Unidade 2 Fisiopatologia da Reprodução

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<p>Unidade 2 - Neuroendocrinologia da reprodução</p><p>Interrelação entre o SNC e os fenômenos reprodutivos</p><p>Nos mamíferos, a regulação e o controle da maior parte das funções do organismo acontecem por meio de hormônios, que são substâncias produzidas pelas glândulas endócrinas. Eles se comunicam com as células do corpo ao se ligarem a receptores celulares localizados na membrana ou no núcleo das células, provocando alterações na função celular ou na sua expressão gênica.</p><p>Uma característica importante das glândulas endócrinas é que elas não possuem ductos, ou seja, os hormônios produzidos por elas são liberados no tecido intersticial e chegam aos vasos sanguíneos por difusão. Isso permite que, por exemplo, um hormônio produzido por uma glândula localizada no cérebro possa ter ação nas gônadas de machos e fêmeas.</p><p>É assim que acontece o controle e a regulação dos processos reprodutivos:  hormônios produzidos pelas glândulas localizadas no sistema nervoso central, como o hipotálamo, a hipófise e a glândula pineal, regulam e estimulam diversos eventos nas gônadas femininas e masculinas, como a ovulação e a produção de espermatozoides, além controlarem o comportamento sexual das fêmeas.</p><p>HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE</p><p>O hipotálamo é uma região do sistema nervoso central localizado na parede e assoalho do terceiro ventrículo. É composto por diversos grupos de neurônios com a mesma função, conhecidos como núcleos, que recebem informações de todas as regiões do cérebro e produzem substâncias neuroendócrinas que vão influenciar a liberação e síntese de hormônios pela hipófise.</p><p>Segundo Goff (2017), “trata-se do local onde o sistema nervoso entra em contato com o sistema endócrino”, já que esses núcleos hipotalâmicos estão associados ao sistema nervoso visceral e à regulação hormonal (DYCE, 2010). É no hipotálamo onde é produzido o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), o qual tem um papel importante na reprodução.</p><p>A hipófise, ou glândula pituitária, é conhecida como glândula mestra, pois é a principal responsável pela regulação do sistema endócrino. Ela está localizada logo abaixo do hipotálamo, suspensa por uma haste frágil, de acordo com König e Liebich (2016), “sob o diencéfalo na fossa hipofisial do osso basisfenoide, entre o quiasma óptico e o corpo papilar”. Podemos dividir a hipófise em duas porções principais: a neuro-hipófise (lobo posterior) e a adeno-hipófise (lobo anterior).</p><p>A neuro-hipófise, também denominada pars nervosa ou lobo posterior, é uma proeminência neural do hipotálamo, ou seja, ela é composta por axônios cujos corpos celulares estão localizados no hipotálamo, mais precisamente nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo. Esses neurônios que compõem a neuro-hipófise são considerados neurossecretores e têm diferenças significativas de outros neurônios, já que não inervam outros neurônios e os produtos secretados por eles são liberados na corrente sanguínea, tendo ação em locais distantes da hipófise (DYCE, 2010; KLEIN, 2014; GOFF, 2017).</p><p>Esses neurônios neurossecretores são denominados magnocelulares por possuírem grandes corpos celulares. Para que ocorra a liberação dos hormônios produzidos por esses neurônios, há uma despolarização provocada pelo estímulo dos neurônios aferentes, gerando um potencial de ação que chega ao terminal do axônio e se encerra com a liberação de grânulos secretores por exocitose. Um importante hormônio para a reprodução liberado pela neuro-hipófise é a ocitocina.</p><p>A adeno-hipófise é composta pela pars intermedia (ou lobo intermediário da hipófise) e a pars distalis (ou lobo anterior da hipófise) e está localizada distalmente à neuro-hipófise. É no lobo anterior da hipófise que se encontram diversas células endócrinas responsáveis pela síntese e secreção de vários hormônios no sangue, como o FSH (hormônio folículo estimulante) e o LH (hormônio luteinizante), produzidos pelos gonadotrofos e com papel importante na reprodução (KLEIN, 2014; KÖNIG; LIEBICH, 2016; GOFF, 2017).</p><p>O hipotálamo não tem apenas uma relação direta com a neuro-hipófise, mas mantém uma relação estreita com a adeno-hipófise, controlando a produção de hormônios. Isso é possível, pois no hipotálamo temos a produção de hormônios reguladores que chegam na hipófise por meio de vasos sanguíneos. A comunicação do hipotálamo com a adeno-hipófise se dá, portanto, pelo sistema porta hipotálamo-hipofisário (KLEIN, 2014; GOFF, 2017).</p><p>Na Figura 2, temos a representação da relação entre hipotálamo e o lobo anterior da hipófise:</p><p>De acordo com Goff (2017), definimos o sistema porta como “um sistema de veias que drenam um leito capilar e transportam o sangue para um segundo leito capilar”. No caso do sistema porta hipotálamo-hipofisário, os neuro-hormônios produzidos pelos núcleos hipotalâmicos são liberados no primeiro leito capilar que se encontra na porção ventral do hipotálamo. Esses neuro-hormônios entram nas vênulas porta e são transportados para um endotélio altamente fenestrado da adeno-hipófise (o segundo leito capilar), onde se difundem para o líquido extracelular dessa glândula, regulando a produção de hormônios hipofisários (KLEIN, 2014; GOFF, 2017).</p><p>Dentre os hormônios de interesse para a reprodução que são transportados do hipotálamo para a hipófise por esse sistema porta, temos o GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina), que é produzido na área pré-óptica do hipotálamo; o PRF (fator regulador da prolactina); e o PIH (hormônio inibidor da prolactina). O GnRH é o hormônio responsável por estimular a adeno-hipófise a produzir o FSH (hormônio folículo estimulante) e o LH (hormônio luteinizante), os quafghthis têm um papel fundamental no ciclo reprodutivo de machos e fêmeas (HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014; GOFF, 2017).</p><p>MECANISMOS DE CONTROLE HORMONAL: FEEDBACK POSITIVO E NEGATIVO</p><p>A maior parte dos hormônios envolvidos na reprodução animal são hormônios esteroides. Esses hormônios têm como principal característica não possuírem um local de armazenamento, ou seja, a sua produção é estimulada ou inibida de acordo com a necessidade. Para que isso aconteça, é imprescindível, portanto, que haja um controle sobre essa produção por meio dos mecanismos de feedback positivo e negativo (KLEIN, 2014; GOFF, 2017).</p><p>O mecanismo de feedback (ou retroalimentação) permite a manutenção da homeostasia do organismo, pois consegue reconhecer mudanças fisiológicas dos tecidos-alvos e, assim, estimula ou inibe a produção de hormônios, fazendo com que o organismo volte a um ponto fisiológico inicial (KLEIN, 2014; GOFF, 2017).</p><p>Há dois tipos de controle de liberação dos hormônios: um é o feedback positivo, em que a produção do hormônio estimula a liberação de outro hormônio; e o outro é o feedback negativo, quando a produção de um hormônio inibe a produção de outro.</p><p>Para facilitar a compreensão, vamos entender como funcionam os mecanismos de feedback positivo e negativo envolvendo o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal das fêmeas mamíferas. Como vimos, o hipotálamo vai produzir o GnRH, hormônio que estimula a produção de FSH e LH pela hipófise. O FSH é um hormônio que atua no ovário estimulando a produção de estrógeno e, desta forma, o nível de estrógeno circulante pode ter um efeito estimulador ou inibidor do FSH:</p><p>Níveis intermediários de estrógeno: Feedback positivo sobre o FSH. O estrógeno circulante estimula a hipófise a liberar e produzir cada vez mais FSH, que, por sua vez, vai aumentar a produção de estrógeno pelo ovário (NOAKES; PARKINSON; ENGLAND, 2001; HAFEZ; HAFEZ, 2013; GOFF, 2017; SILVERTHORN, 2017);</p><p>Altos níveis de estrógeno: Feedback negativo sobre o FSH e feedback positivo sobre o LH. Quando o nível de estrógeno aumenta muito, inibe a produção e liberação de FSH pela hipófise, caracterizando o feedback negativo. Por outro lado, isso estimula a hipófise a liberar grandes níveis de LH, indicando, portanto, um feedback positivo (NOAKES; PARKINSON; ENGLAND, 2001; HAFEZ; HAFEZ, 2013; GOFF, 2017).</p><p>Os fenômenos reprodutivos são bastante complexos e envolvem diversas glândulas e hormônios. Para compreendê-los,</p><p>é de fundamental importância estabelecer as relações entre os hormônios e seus mecanismos de retroalimentação, assim como conhecer os hormônios envolvidos e suas funções no processo reprodutivo.</p><p>Origem e mecanismos hormonais</p><p>Os hormônios podem ser definidos como mensageiros químicos produzidos por órgãos específicos, transportados pelo sistema vascular e que atuam em órgãos-alvos distantes daqueles em que são produzidos. Quando um hormônio chega ao seu tecido-alvo, ele se liga a um receptor na célula e, desta forma, consegue provocar mudanças como estimular a produção de uma proteína pela célula, por exemplo (KLEIN, 2014; GOFF, 2017; HALL, 2017).</p><p>Na reprodução, temos dois tipos principais de hormônios: peptídicos e esteroides. Além da estrutura química, esses hormônios também diferem entre si quanto à localização dos receptores no tecido-alvo e na sua forma de armazenamento (KLEIN, 2014; GOFF, 2017).</p><p>Os hormônios peptídicos são formados a partir de uma cadeia de aminoácidos. Dentre os principais representantes desta categoria na reprodução, temos os hormônios hipotalâmicos (GnRH) e os hipofisários (FSH e LH). Esses hormônios ficam armazenados em vesículas secretoras das suas células produtoras na forma de pró-hormônios, e antes de serem liberados sofrem uma clivagem e a vesícula secretora se funde com a membrana plasmática, processo conhecido como exocitose (KLEIN, 2014; GOFF, 2017; HALL, 2017).</p><p>Por serem hidrofílicos, ao serem liberados no líquido extracelular, os hormônios peptídicos são transportados dissolvidos no plasma por todo o corpo, mas não conseguem se difundir para dentro da célula-alvo. É por isso que nas células-alvos existem receptores de membrana que permitem a ligação do hormônio peptídico para provocar a transformação na célula (KLEIN, 2014; HALL, 2017; SILVERTHORN, 2017).</p><p>Na Figura 4, temos, em 1, a representação da ligação do hormônio ao seu receptor de membrana; em 2, a ativação da proteína GTP ligada ao receptor de membrana; em 3, a ativação da enzima adenilciclase; em 4, a ativação do AMP cíclico; e em 5, as mudanças na função celular.</p><p>Os hormônios peptídicos precisam, portanto, de um segundo mensageiro para conseguir provocar transformações na célula. De acordo com Silverthorn (2017), “as mudanças desencadeadas por hormônios peptídicos incluem a abertura ou o fechamento de canais da membrana e a modulação de enzimas metabólicas ou de proteínas transportadoras”. Por terem meia-vida curta, para que esses hormônios tenham ação permanente sobre as células-alvos, é preciso que a liberação e produção também seja constante.</p><p>Os hormônios esteroides são hormônios lipofílicos produzidos a partir do colesterol. Os principais representantes desses hormônios na reprodução são o estrógeno, a progesterona e a testosterona.</p><p>Ao contrário dos hormônios peptídicos, que são armazenados em vesículas secretoras e liberados quando necessário, os hormônios esteroides não são armazenados, ou seja, eles são sintetizados, se difundem pela membrana plasmática da célula produtora e chegam na corrente sanguínea à medida que são solicitados (HALL, 2017).</p><p>Outra diferença importante entre hormônios peptídicos e esteroides é que os hormônios esteroides são transportados no sangue acoplados em proteínas e, pela sua característica lipossolúvel, conseguem atravessar a membrana plasmática por difusão (KLEIN, 2014; GOFF, 2017; HALL, 2017; SILVERTHORN, 2017).</p><p>EXPLICANDO A membrana plasmática é uma estrutura formada por uma bicamada de fosfolipídeos. Sendo assim, substâncias que são solúveis em lipídeos (como os hormônios esteroides) conseguem atravessá-la sem o auxílio de proteínas e sem gastar energia por um tipo de transporte na membrana denominado difusão simples (HALL, 2017).</p><p>Desta maneira, os hormônios esteroides passam pela membrana plasmática, onde encontram um receptor no citoplasma ou no núcleo e formam um complexo hormônio-receptor. Esse complexo, então, se liga no DNA da célula, ativando ou inibindo determinados genes que vão influenciar na produção de proteínas da célula. Desta forma, podemos dizer que os hormônios esteroides possuem um efeito genômico (HALL, 2017; SILVERTHORN, 2017).</p><p>HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS E HIPOFISÁRIOS</p><p>Como vimos, o hipotálamo é uma região do SNC responsável pela produção do GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina). O GnRH é um hormônio peptídico composto por uma cadeia de dez aminoácidos que é sintetizado e armazenado na área pré-óptica do hipotálamo e liberado de forma pulsátil no sistema porta hipotálamo-hipofisário em resposta a sinais neuronais. O GnRH se liga a receptores presentes nos gonadotrofos e estimulam, então, a liberação do FSH (hormônio folículo estimulante) e do LH (hormônio luteinizante) pela adeno-hipófise (HAFEZ; HAFEZ, 2013; MAGGI et al., 2016; COSS, 2018).</p><p>CURIOSIDADE Os feromônios podem influenciar a produção de GnRH pelo hipotálamo. Isso porque os neurônios produtores desse hormônio têm sua origem embrionária na placa olfatória, fora ao encéfalo e, durante seu desenvolvimento, migram pela rota dos nervos olfatórios até chegarem no encéfalo anterior (DYCE, 2010; MAGGI et al., 2016).</p><p>A adeno-hipófise sintetiza três hormônios importantes para a reprodução: o hormônio folículo-estimulante (FSH), o hormônio luteinizante (LH) e a prolactina. O FSH e LH são conhecidos como gonadotrofinas, pois são hormônios que estimulam as gônadas. Eles são compostos por glicoproteínas que possuem duas subunidades: a alfa, que é comum a ambos, e a beta, que confere uma função distinta a cada gonadotrofina (HAFEZ; HAFEZ, 2013).</p><p>Nos machos, o FSH estimula a espermatogênese, atuando nas células germinativas dos túbulos seminíferos. Nas fêmeas, o FSH tem como função estimular o desenvolvimento e a maturação do folículo ovariano. Além disso, o FSH, junto com o LH, estimula a produção do estrógeno pelas células granulosas do folículo ovariano (HAFEZ; HAFEZ, 2013).</p><p>O hormônio luteinizante tem como principal função nas fêmeas desencadear a ovulação e a luteinização das células da granulosa do ovário, importante para a formação do corpo lúteo. Nos machos, o LH estimula a produção de testosterona pelas células de Leydig (HAFEZ; HAFEZ, 2013; REECE, 2017b)</p><p>A secreção das gonadotrofinas tem um padrão pulsátil, assim como o GnRH. De acordo com Klein (2014), “a liberação pulsátil do hormônio de liberação da gonadotrofina (GnRH) induz a produção pulsátil crítica das gonadotrofinas, hormônio estimulador de folículos (FSH) e hormônio luteinizante (LH)”.</p><p>A prolactina é um hormônio peptídico secretado pela adeno-hipófise cuja principal função é iniciar e manter a lactação, principalmente quando há manipulação da teta pela ordenha ou amamentação, já que a informação desses estímulos é levada ao hipotálamo, local em que pode ocorrer a secreção de dopamina, que é um fator inibidor da prolactina, ou de peptídeo vasoativo intestinal, que estimula a secreção da prolactina (HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014).</p><p>A ocitocina é um hormônio sintetizado pelos núcleos supraópticos do hipotálamo e é armazenado pelos terminais dos axônios localizados na neuro-hipófise. A principal função da ocitocina é provocar a contração uterina, importante para a fecundação, pois facilita o transporte dos espermatozoides até a tuba uterina e também durante o parto, pois permite a expulsão do feto. Além disso, promove a contração das células mioepiteliais das glândulas mamárias, provocando a descida do leite (HAFEZ; HAFEZ, 2013).</p><p>HORMÔNIOS GONADAIS</p><p>Estrógeno, testosterona e progesterona são os principais hormônios produzidos pelas gônadas. Eles são hormônios esteroides, sintetizados a partir do colesterol e lipossolúveis. Estrógeno e progesterona são os hormônios produzidos pelos ovários, as gônadas femininas, enquanto a testosterona é produzida pelo testículo.</p><p>O estrógeno, também denominado estrogênio ou estradiol, é produzido principalmente pelas células da granulosa do folículo ovariano, mas também pode ser produzido pela placenta e pelo córtex da adrenal. O estrógeno possui uma grande variedade de funções fisiológicas</p><p>nas fêmeas (HAFEZ; HAFEZ, 2013; REECE, 2017a). No Quadro 1, destacamos as alterações provocadas pelo estrógeno nos diferentes tecidos do organismo:</p><p>A progesterona é outro hormônio esteroidal importante no processo reprodutivo das fêmeas. Ela é produzida principalmente pelo corpo lúteo ovariano, mas pode ser sintetizada pelo útero e pelo córtex da glândula adrenal. Sua principal função é auxiliar na manutenção da gestação (HAFEZ; HAFEZ, 2013; REECE, 2017a). No Quadro 2, apresentamos as principais ações da progesterona nos diversos tecidos do corpo:</p><p>A testosterona é o principal hormônio esteroide masculino. Ela é produzida pelas células de Leydig, localizadas na região intersticial do testículo sob o estímulo do LH. Dentre as funções da testosterona, temos o estímulo das fases finais da espermatogênese; promover o crescimento, desenvolvimento e atividade secretória dos órgãos sexuais masculinos; e manter a libido do macho.</p><p>HORMÔNIOS PLACENTÁRIOS</p><p>A placenta é um órgão que surge durante a gestação e que permite a ligação entre a mãe e o feto, tendo como função proteger e nutrir o feto durante o período gestacional. Nas diversas espécies domésticas, a placenta tem como função produzir estrógeno e progesterona. De acordo com Klein (2014), a produção de progesterona pela placenta é uma das suas funções endócrinas mais importantes, principalmente em gatas, porcas e éguas, em que a placenta produz progesterona suficiente para manter a gestação.</p><p>A placenta da égua tem a particularidade de produzir a gonadotrofina coriônica equina (eCG) e a relaxina, hormônio que também é produzido pela placenta de gatas e cadelas (HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014).</p><p>A gonadotrofina coriônica equina é uma glicoproteína com duas subunidades muito semelhantes ao FSH e LH. Ela é produzida pelas células do trofoblasto que vão formar os cálices endometriais e tem como funções aumentar a produção de progesterona pelo corpo lúteo e auxiliar na formação de um corpo lúteo secundário promovendo a luteinização de folículos ovarianos pré-formados (HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014).</p><p>CURIOSIDADE A gonadotrofina coriônica também é um hormônio produzido pela placenta das mulheres. Assim como o hormônio equino, a hCG (gonadotrofina coriônica humana) é uma glicoproteína de duas subunidades produzida pelo trofoblasto. Esse hormônio pode ser encontrado no sangue e na urina das mulheres gestantes a partir do oitavo dia de gestação, sendo, portanto, utilizado para o diagnóstico de gestação (HAFEZ; HAFEZ, 2013).</p><p>A relaxina é um hormônio produzido pela placenta de cadelas e gatas a partir do 20º dia de gestação e pela placenta de éguas a partir do septuagésimo dia de gestação. Ela tem uma função primordial no parto, pois permite o relaxamento das vias fetais moles, possibilitando a passagem do feto. Além disso, durante a gestação, ela pode atuar em conjunto com a progesterona auxiliando na manutenção da gestação. Em outras espécies, como vacas e porcas, a relaxina é produzida pelo corpo lúteo e liberada antes do parto (KLEIN, 2014).</p><p>Ciclo reprodutivo nos animais domésticos</p><p>Após conhecermos as principais glândulas e os principais hormônios envolvidos nos processos reprodutivos de machos e fêmeas, vamos, então, entender como esses hormônios se relacionam nas diferentes fases de vida dos mamíferos.</p><p>As fases da vida reprodutiva dos mamíferos podem ser divididas como pré-púbere, puberdade, maturidade sexual e senescência. Do nascimento à puberdade, o animal passa por um período de inatividade sexual. Alguns estudos foram realizados em fêmeas de ovelhas com idades anteriores à puberdade e foi identificado que, nesse período, as fêmeas possuem ondas de crescimento folicular, o hipotálamo é capaz de secretar o GnRH, há síntese de FSH e LH pela hipófise e há produção de estrógeno pelas células granulosas do folículo. Entretanto, percebeu-se que os pulsos de LH necessários para provocar a ovulação ocorrem em uma frequência menor. Nos machos, diferente do que ocorre em fêmeas, esse é um período em que não há nenhum tipo de atividade para a produção de espermatozoides (EVANS; ADAMS; RAWLINGS, 1994; NOAKES; PARKINSON; ENGLAND, 2001; HAFEZ; HAFEZ, 2013).</p><p>Alguns fatores são considerados para explicar o comportamento das gônadas e dos hormônios nessa fase da vida. Um primeiro fator está relacionado aos efeitos do estrógeno na produção de LH, pois há uma alta sensibilidade do hipotálamo a esse hormônio, e mesmo os baixos níveis de estrógeno produzidos pelos folículos não são capazes de gerar um aumento de LH necessário para a ovulação. Há, ainda, mudanças morfológicas do cérebro e da arquitetura neuronal, ou seja, uma maturação de determinadas regiões cerebrais que ocorre com a idade e que pode estar ligada a esse comportamento específico dos hormônios durante o período pré-púbere (EVANS; ADAMS; RAWLINGS, 1994; NOAKES; PARKINSON; ENGLAND, 2001; HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014).</p><p>PUBERDADE NA FÊMEA</p><p>A puberdade é o período de início da atividade sexual, em que machos e fêmeas são capazes de produzir gametas e de se reproduzir. Do ponto de vista endócrino, a puberdade é caracterizada como o declínio do feedback negativo do estrógeno no hipotálamo para a liberação de LH e, consequentemente, aumento de LH e da secreção de GnRH pelo hipotálamo levando, então, à ovulação (DAY; NOGUEIRA, 2013).</p><p>No Gráfico 1, podemos identificar as alterações que acontecem no sistema reprodutivo das fêmeas do momento pré-púbere até a puberdade, quando acontece a primeira ovulação. Destaca-se, portanto, o declínio do feedback negativo do estrógeno para a secreção de GnRH, a maior frequência de pulsos de liberação de GnRH, níveis maiores de secreção de estrógeno e de LH.</p><p>Todas essas alterações permitem o crescimento do folículo ovariano para que a ovulação seja possível:</p><p>Até os dez meses de idade, considera-se que a fêmea está no período pré-púbere, dos dez aos 12 meses temos o período peripúbere e a puberdade se inicia aos 12 meses de idade.</p><p>A puberdade é uma fase que acontece em diferentes idades nas diferentes espécies e é determinada por diversos fatores, como peso, genética e fotoperíodo (HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014). Na Tabela 1, encontramos as idades da puberdade das diferentes espécies domésticas:</p><p>O início da puberdade está mais relacionado ao peso do animal do que à idade. Assim, animais que recebem uma quantidade maior de alimento e têm um maior ganho de peso, entram na puberdade mais precocemente do que os que têm uma dieta com maior restrição calórica. Em cadelas, sabe-se que o animal deve atingir 75% do peso adulto, enquanto as ovelhas, podem entrar na puberdade quando atingem um peso de 40 a 65% do peso adulto, dependendo da raça. Em vacas, também se evidencia esta diferença de porcentagem do peso adulto em vacas leiteiras e de corte. Vacas leiteiras iniciam a puberdade quando atingem um peso correspondente a 40% do peso adulto, enquanto em vacas de corte essa porcentagem é de 55%, indicando um componente genético também de idade à puberdade (HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014)</p><p>Muitos autores indicam que estimular a puberdade precoce em vacas, principalmente por meio de um aumento no fornecimento de alimentos, leva a um aumento na vida produtiva do animal e a um ganho econômico para o produtor (DAY; NOGUEIRA, 2013; HAFEZ; HAFEZ, 2013). Day e Nogueira (2013), entretanto, alertam que vacas com um primeiro parto muito jovens tendem a ter maiores índices de aborto, distocia e um tempo maior de recuperação pós-parto.</p><p>O fotoperíodo e a exposição ao macho também são fatores importantes para determinar o início da puberdade em algumas espécies. Gatas, éguas e ovelhas são espécies sazonais, ou seja, têm o seu ciclo determinado pelo fotoperíodo (período de luminosidade ao qual estão expostas durante o dia). Sendo assim, a puberdade desses animais terá o seu início dependendo da estação do ano (NOAKES; PARKINSON; ENGLAND, 2001).</p><p>Em éguas e porcas, a exposição constante ao macho pode adiantar o início da puberdade, demonstrando uma influência de feromônios e de outros estímulos sensoriais</p><p>na secreção de GnRH pelo hipotálamo (NOAKES; PARKINSON; ENGLAND, 2001).</p><p>CICLO REPRODUTIVO NA FÊMEA</p><p>Após a entrada na puberdade e a primeira ovulação, as fêmeas mamíferas domésticas entram em um ciclo reprodutivo denominado ciclo estral. Esse ciclo acompanha diversas alterações na secreção de hormônios e de crescimento folicular, sendo dividido em duas fases: fase folicular e fase lútea (CONCANNON et al., 2009; FORDE et al., 2011; HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014; REECE, 2017a).</p><p>Na fase folicular, temos o desenvolvimento dos folículos ovarianos, influenciado por diversos fatores. Sabe-se que os folículos primários e secundários não dependem das gonadotropinas, mais precisamente do FSH para crescerem. Quando esses folículos atingem o estágio de folículo pré-antral, crescem com o estímulo do FSH. O crescimento do folículo é determinado pelo aumento de células da granulosa e pela formação do antro (cavidade repleta por uma substância viscosa) (CRAIG et al., 2007; HAFEZ; HAFEZ, 2013; REECE, 2017a). Na Figura 7, podemos identificar os diferentes estágios do folículo ovariano e sua resposta às gonadotropinas:</p><p>Conforme os folículos vão crescendo, as células intersticiais do ovário começam a circundar as células da granulosa do folículo, formando a teca. Nas células da teca interna temos a formação de receptores de LH, enquanto nas células da granulosa temos a formação de receptores de FSH. Assim, com a produção basal de LH, as células da teca sintetizam os androgênios, eles se difundem para as células da granulosa e são transformados em estrógeno pelas células da granulosa (REECE, 2017a).</p><p>O aumento dos níveis de estrógeno circulante provoca um feedback negativo na hipófise e inibe a secreção de FSH, mas tem uma ação positiva sobre a secreção de LH, estimulando um aumento na secreção desse hormônio (o chamado pico de LH). É o pico na secreção de LH que provoca a ovulação e a formação do corpo lúteo. Além disso, ele diminui os receptores de FSH nas células da granulosa, o que diminui a produção de estrógeno (REECE, 2017a).</p><p>No Gráfico 2, podemos observar os níveis de LH e de estrógeno durante a fase folicular das ovelhas. É possível identificar que a liberação de LH durante toda essa fase é pulsátil e basal, mas com o aumento dos níveis de estrógeno, isso provoca um grande aumento da liberação de LH pela hipófise. O pico de LH acontece por volta de 24 horas antes da ovulação:</p><p>A fase lútea acontece, então, logo após a ovulação. A ovulação é o processo em que há a liberação do ovócito circundado pelas células da granulosa na cavidade abdominal. O ovócito é capturado pelas fímbrias da tuba uterina, onde vai permanecer até ser fecundado (HAFEZ; HAFEZ, 2013; REECE, 2017a).</p><p>Em gatas, a ovulação não acontece de forma espontânea como nas outras espécies domésticas. Elas precisam do estímulo das espículas do pênis do macho para que ocorra o pico do LH, sendo mais provável que a ovulação aconteça quando houver duas ou mais cópulas em um dia (CONCANNON et al., 2009; REECE, 2017a).</p><p>Após a liberação do óvulo, ainda permanecem no ovário algumas camadas das células da granulosa. O pico de LH secretado pela hipófise faz com que as células da granulosa, que antes produziam o estrógeno, passem a produzir a progesterona. Esse processo é conhecido como luteinização da granulosa e indica a formação do corpo lúteo. Desta forma, o corpo lúteo é composto pelas células da granulosa, que faziam parte do folículo ovulatório, que passaram a produzir a progesterona. É, portanto, a presença de um corpo lúteo que marca a fase lútea do ciclo ovariano (REECE, 2017a).</p><p>O corpo lúteo permanece ativo produzindo progesterona durante o ciclo reprodutivo das fêmeas até a confirmação da gestação. Caso esta não aconteça aproximadamente 14 dias após a ovulação, o útero produz a prostaglandina dois alfa (PGF2α) que vai provocar a regressão do corpo lúteo, processo conhecido como luteólise. Com a regressão do corpo lúteo, diminui-se os níveis de progesterona e o ciclo ovariano retorna à sua fase folicular (REECE, 2017a).</p><p>Em bovinos, equinos, caprinos e ovinos o crescimento folicular acontece em ondas. Em cada onda, os folículos passam por uma fase de emergência, seleção e dominância, que podem culminar na atresia dos folículos ou na ovulação. Em bovinos, temos de duas a três ondas foliculares para que aconteça a ovulação. A primeira onda folicular acontece logo após a ovulação, quando há a emergência de folículos de quatro a cinco milímetros. A segunda e terceira ondas foliculares acontecem nos dias dez e 16 após a ovulação. Cada onda folicular tem um folículo dominante maior do que dez milímetros, mas apenas o folículo da terceira onda vai ser ovulatório, os outros sofrerão atresia. A atresia folicular é mediada pela apoptose das células da granulosa e células da teca (LEDEZMA et al., 2006; CRAIG et al., 2007; FORDE et al., 2011; GINTHER et al., 2013; REECE, 2017a).</p><p>A Figura 8 representa as ondas foliculares que acontecem no ciclo ovariano das vacas. Podemos perceber que logo após a ovulação acontece a primeira onda folicular que vai resultar na atresia do folículo dominante. Nesta representação, a ovulação acontece após a terceira onda folicular. É possível também identificar os altos níveis de progesterona durante a fase lútea e o aumento na produção e secreção de estrógeno durante a fase folicular.</p><p>PUBERDADE E CICLO REPRODUTIVO NO MACHO</p><p>Nos machos, a puberdade é reconhecida como o momento em que ele é capaz de emprenhar uma fêmea, ou seja, em que ele produz 50 ∙ 106 espermatozoides e 10% ou mais têm motilidade. De acordo com Klein (2014), “a puberdade parece ser o resultado final de um processo contínuo de alterações endócrinas iniciadas logo após o nascimento”.</p><p>Como nas fêmeas, o peso, a raça e a época do nascimento são fatores importantes para determinar a idade da puberdade dos machos. Após o nascimento, o eixo hipotálamo–hipófise–testículo fica inibido devido à alta sensibilidade do hipotálamo a baixos níveis de hormônios andrógenos por feedback negativo. Neste período, há poucas alterações no parênquima testicular, composto principalmente por tecido intersticial e células de Sertoli indiferenciadas (RAWLINGS et al., 2008; BRITO, 2021).</p><p>No período pré-púbere há um aumento intenso na secreção de gonadotrofinas e um pequeno aumento no nível de testosterona. Além disso, uma grande mudança no parênquima testicular também pode ser notada, com o lúmen dos túbulos seminíferos começando a se formar e os gonócitos se diferenciando em espermatogônias (BRITO, 2021).</p><p>Quando o animal atinge a puberdade há uma diminuição acentuada das gonadotropinas e um rápido aumento da testosterona, o que coincide com o aumento do diâmetro testicular. Neste período, o lúmen do túbulo seminífero é bem marcado e já existe uma diferenciação das células de Sertoli (RAWLINGS et al., 2008; HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014; REECE, 2017b; MCGOWAN; HOLLAND; BOE-HANSEN, 2018).</p><p>Na Figura 9, temos o desenvolvimento do parênquima testicular ao longo das semanas de vida de um touro. Observe a mudança nos túbulos seminíferos na oitava semana de vida e na quadragésima semana de vida, quando os touros atingem a maturidade sexual. Além disso, é possível perceber a diferenciação das células de Sertoli:</p><p>Diferente das fêmeas, em que a produção dos seus gametas acontece de forma cíclica, nos machos a produção de espermatozoides é contínua. Entretanto o processo se assemelha ao que ocorre nas fêmeas, pois há influência das gonadotrofinas. O FSH está ligado às fases mais precoces da produção dos espermatozoides, enquanto a testosterona estimula as fases mais tardias desta produção. De acordo com Klein (2014), “embora o LH seja necessário continuamente à espermatogênese (meiose sustentada pela testosterona), o FSH não é essencial à sua manutenção depois que ela começa”.</p><p>Nos machos, então, o eixo hipotálamo–hipófise–testículos funciona com hipotálamo produzindo GnRH de maneira pulsátil, o que estimula a hipófise a produzir e secretar FSH e LH. Pulsos baixos e irregulares de GnRH estimulam</p><p>a liberação de FSH de maneira constante, que vai atuar sobre as células de Sertoli. Pulsos de alta frequência de GnRH induzem a secreção de LH de maneira pulsátil, que vai agir nas células de Leydig, permitindo que elas transformem o colesterol em testosterona (HAFEZ; HAFEZ, 2013; KLEIN, 2014; REECE, 2017b).</p><p>A testosterona, junto com o FSH, atua nas células de Sertoli e permite que elas desempenhem diversas funções, como a produção de ABP (proteínas ligadoras de andrógenos), inibinas, estrógenos e diversas outras substâncias necessárias para a produção de espermatozoides (KLEIN, 2014).</p><p>A inibina tem um papel importante na regulação do eixo hipotálamo–hipófise–testículo, já que, aliada à testosterona, vai provocar um feedback negativo na liberação de FSH. O controle da secreção de LH se dá pela testosterona e pelo estrógeno por meio também de um feedback negativo (KLEIN, 2014).</p><p>Na Figura 10, temos uma representação esquemática do eixo hipotálamo–hipófise–testículo e como os diversos hormônios estimulam ou inibem a síntese e secreção dos outros:</p><p>Na Figura 10, as setas contínuas indicam um efeito estimulador e setas tracejadas indicam um efeito de inibição. Como o excesso de testosterona tem um efeito inibitório para a espermatogênese, assim como a inibina, Klein (2014) alerta para os problemas da administração exógena desse hormônio, já que isso impediria a secreção de fatores que permitem a espermatogênese.</p><p>SINTETIZANDO</p><p>O eixo hipotálamo–hipófise–gônadas é quem vai controlar o processo reprodutivo de machos e fêmeas. O hipotálamo é uma região do sistema nervoso central que possui neurônios neurosecretores, os quais vão ser responsáveis pela síntese do GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina). A hipófise é uma glândula localizada logo abaixo do hipotálamo e é dividida em duas partes: adeno-hipófise e neuro-hipófise. A adeno-hipófise é estimulada a produzir duas gonadotrofinas importantes para a reprodução, o FSH (hormônio folículo-estimulante) e o LH (hormônio luteinizante). Esses hormônios atuam de forma diferente sobre as gônadas de machos e fêmeas.</p><p>Nas fêmeas, o FSH vai estimular o desenvolvimento dos folículos ovarianos durante a fase folicular do ciclo ovariano. Além disso, estimula também a produção de estrógeno pelas células da granulosa do folículo. O LH é um hormônio que, quando secretado em níveis elevados, provoca a ovulação e a luteinização das células da granulosa. As células da granulosa passam a formar o corpo lúteo, que produz a progesterona na fase conhecida como fase lútea.</p><p>A progesterona é o hormônio responsável por manter a gestação, já que inibe a contração uterina. Caso não haja a fecundação, o útero produz a prostaglandina 2α (PGF2α) que provoca a regressão do corpo lúteo, fenômeno conhecido como luteólise. A regressão do corpo lúteo diminui os níveis de progesterona e faz com que o ciclo ovariano recomece com o desenvolvimento dos folículos.</p><p>O estrógeno regula a secreção de FSH e LH pelo mecanismo de feedback. No caso do FSH, altos níveis de estrógeno têm um efeito negativo sobre a adeno-hipófise, inibindo a secreção desse hormônio. Níveis altos de estrógeno, por outro lado, exercem um feedback positivo sobre a liberação do LH, causando um aumento grande na secreção do hormônio que leva à ovulação.</p><p>Nos machos, o FSH atua nas células de Sertoli, estimulando o início da espermatogênese. O LH atua nas células de Leydig, fazendo com que elas transformem o colesterol em testosterona. A testosterona é o hormônio que vai produzir um efeito de feedback negativo no eixo hipotálamo–hipófise–testículo, diminuindo a secreção de FSH e LH pela adeno-hipófise.</p><p>A puberdade é o período conhecido pelo início da atividade sexual. Nas fêmeas, é o período em que acontece a primeira ovulação, nos machos é quando há uma produção de 50 ∙ 106 espermatozoides, sendo que 10% deles têm motilidade. Muitos fatores influenciam a idade da puberdade de machos e fêmeas, como o peso, a genética e a estação do ano, já que muitas espécies têm seu ciclo reprodutivo regulado pelo fotoperíodo.</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image9.png</p><p>image10.png</p><p>image11.png</p><p>image12.png</p><p>image13.png</p><p>image14.png</p><p>image15.png</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p>