Terapias antineoplásicas

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<p>DESCRIÇÃO</p><p>Descrição e caracterização dos fármacos. Terapia antineoplásica.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Compreender as principais classes de fármacos utilizados na prática clínica oncológica é essencial para</p><p>entender de forma ampla as modalidades terapêuticas empregadas no tratamento do câncer e embasar os</p><p>cuidados farmacêuticos direcionados ao paciente oncológico.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Definir a terapia-alvo molecular e os princípios fundamentais da terapia farmacológica do câncer</p><p>MÓDULO 2</p><p>Identificar a farmacologia dos inibidores de quinases, agentes citotóxicos, antimetabólitos e</p><p>antimicrotúbulos</p><p>MÓDULO 3</p><p>Reconhecer a farmacologia dos hormônios e antibióticos antitumorais</p><p>MÓDULO 4</p><p>Descrever a farmacoterapia de suporte para os efeitos colaterais associados ao uso de antineoplásicos</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Neste conteúdo, iremos abordar uma temática bastante interessante e que, associada ao aumento da</p><p>expectativa de vida da população, torna-se cada vez mais necessário discutir: o tratamento oncológico.</p><p>O câncer é uma doença complexa, associada a uma série de mitos que causam desconforto para os</p><p>leigos. Precisamos quebrar a barreira do desconhecimento e discutir sobre a importância de estudar este</p><p>tema. Ao final do nosso conteúdo, você poderá entender o tratamento do câncer e as principais formas de</p><p>prevenir ou atenuar suas complicações.</p><p>Vamos discorrer sobre a quimioterapia clássica e construir um racional do que é o tratamento oncológico.</p><p>MÓDULO 1</p><p> Definir a terapia-alvo molecular e os princípios fundamentais da terapia farmacológica do</p><p>câncer</p><p>TERAPIA-ALVO MOLECULAR</p><p>O câncer é um conjunto de mais de 200 doenças que apresentam alguma similaridade entre si. Contudo,</p><p>seria muita ingenuidade nossa acreditar que todas essas doenças apresentam as mesmas características</p><p>referentes à proliferação celular. Trata-se de um conjunto complexo de doenças, de diferentes órgãos, que,</p><p>por essa razão, apresentam inúmeras diferenças no aspecto molecular.</p><p>De forma geral, o câncer é proveniente de uma intensa proliferação celular, entretanto, com algumas</p><p>diferenças das células do tecido de origem. Chamamos de carcinogênese o processo em que ocorre</p><p>alguma modificação no material genético da célula, ocasionando um fenótipo diferenciado, com</p><p>características de sobrevivência e proliferação mais acentuados.</p><p>Podemos atribuir à carcinogênese algumas características, relacionadas ao estímulo que levou à</p><p>modificação celular:</p><p>CARCINOGÊNESE QUÍMICA</p><p>Chamamos de carcinogênese química aquela originária da exposição a agentes químicos, como o</p><p>álcool, o tabaco, o benzeno e muitas outras substâncias que, quando expostas aos mais variados tipos</p><p>celulares, são capazes de induzir mutações em seu material genético, levando à formação de tumores.</p><p>CARCINOGÊNESE FÍSICA</p><p>Chamamos de carcinogênese física aquela na qual as mutações são originárias da exposição ao agente</p><p>físico, como a radiação, fortemente associada ao desenvolvimento de tumores de pele, mas também a</p><p>muitos outros tipos de câncer.</p><p>CARCINOGÊNESE BIOLÓGICA</p><p>Na carcinogênese biológica, vírus e microrganismos induzem o processo tumoral. Um exemplo de</p><p>destaque é a forte associação entre o desenvolvimento de tumores de colo de útero e o vírus do papiloma</p><p>humano (HPV).</p><p> ATENÇÃO</p><p>O que precisa ficar claro neste processo é que nem toda formação tumoral é um câncer.</p><p>A proliferação celular mais acentuada pode ter como resultado a formação de um tumor benigno, que,</p><p>por característica, apresenta crescimento mais lento, estrutura mais organizada, sendo mais facilmente</p><p>removido por um procedimento cirúrgico e sem a capacidade de invasão a outros tipos celulares, como</p><p>vemos no outro tipo de tumor: os tumores malignos. Esses são chamados de malignos pelas suas</p><p>características de crescimento acelerado, capacidade de invasão a outros tecidos e de proliferação em</p><p>local diferente de seu local de origem (metástase), além da dificuldade de tratamento direcionado,</p><p>necessitando de complexos esquemas farmacológicos e não farmacológicos para tratamento.</p><p>ILUSTRAÇÃO REPRESENTATIVA DE UM TUMOR</p><p>BENIGNO.</p><p></p><p>ILUSTRAÇÃO REPRESENTATIVA DE UM TUMOR</p><p>MALIGNO.</p><p>No início do desenvolvimento dos tratamentos oncológicos, foram utilizados medicamentos com pouca</p><p>especificidade, ou seja, medicamentos que tinham seu mecanismo de ação voltado para estruturas que</p><p>atacariam a célula tumoral, destruindo-as e cumprindo o seu papel. Esses medicamentos seriam</p><p>fantásticos e isentos de efeitos adversos se tivessem apenas a célula tumoral como alvo, o que</p><p>claramente não era possível de acontecer dada a limitação de técnicas e de conhecimentos de tempos</p><p>passados.</p><p>Infelizmente, esses medicamentos também exerciam seus efeitos sobre as células sadias, acarretando</p><p>inúmeros efeitos adversos, como: complicações hematológicas, disfunções neurológicas e muitos outros.</p><p>Esse tipo de tratamento ainda é adotado na prática clínica atual, mas vem perdendo espaço ao longo dos</p><p>anos, ou vem sendo incrementado com a utilização de medicamentos mais específicos, com alvos de ação</p><p>mais bem definidos e com certa especificidade.</p><p>Por outro lado, os avanços da biologia molecular surgiram trazendo a elucidação de novas vias de</p><p>sinalização, novas cascatas intracelulares e atribuições para proteínas e estruturas anteriormente</p><p>desconhecidas ou chamadas de sem função. Todos esses avanços, no longo ou curto prazo, trouxeram</p><p>muitos benefícios aos tratamentos oncológicos. Esses benefícios podem ser divididos em dois grandes</p><p>grupos:</p><p>Benefícios diagnósticos</p><p>Permitem evidenciar mínimas alterações com enorme impacto na terapêutica.</p><p></p><p>Benefícios de tratamento</p><p>Uma vez identificada uma mutação ou uma hiperexpressão de determinada proteína induzida pelo tumor,</p><p>é favorecida a utilização de medicamentos voltados para este ligante em específico.</p><p>O que falamos até aqui nos dá uma breve definição de terapia-alvo. Não se trata apenas de um avanço</p><p>no campo molecular, mas de uma mudança de percepção multidisciplinar sobre o câncer. Esse avanço</p><p>permitiu o que encontramos hoje de mais moderno nos tratamentos oncológicos, como as terapias</p><p>inovadoras que trouxeram muitos benefícios aos pacientes, tais como os anticorpos monoclonais, os</p><p>inibidores tirosino-quinase e as imunoterapias.</p><p>Para entrarmos neste conteúdo tão amplo, precisamos nos aprofundar mais no conceito de alvos</p><p>terapêuticos para estes novos agentes antitumorais. De antemão, é fundamental destacar que um bom</p><p>alvo molecular é aquele que somente existe na célula tumoral, ou aquele que, quando existente em</p><p>demais tecidos, apresenta-se em número elevado nas células do tumor. Um excelente exemplo desse</p><p>racional é o domínio de membrana HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), um fator de</p><p>crescimento presente no tecido mamário sadio. Esse fator pode apresentar elevação de sua expressão em</p><p>alguns tumores, o que o torna excelente alvo para a ação de medicamentos direcionados, a nossa terapia-</p><p>alvo.</p><p>Conceitualmente, podemos dizer em linhas gerais que:</p><p>Terapia-alvo é o uso de fármacos direcionados a alvos moleculares específicos, com o intuito de bloquear</p><p>o crescimento e a disseminação de células tumorais, por diferentes vias.</p><p>Conforme falamos anteriormente, câncer é um termo genérico que carrega consigo inúmeras doenças e</p><p>muitas modificações moleculares.</p><p>Essa modalidade de terapia confere ao tratamento oncológico a enorme possibilidade de abordagens</p><p>terapêuticas cada vez mais individualizadas. É possível, atualmente, que um indivíduo portador de alguma</p><p>doença neoplásica faça uma biópsia de seu tumor e encaminhe o material para análise. Dessa forma, é</p><p>feita a identificação de alterações de expressão do perfil genético e das proteínas específicas por eles</p><p>codificadas. Essas proteínas, quando relacionadas à sobrevivência da célula tumoral ou à sua</p><p>proliferação, são excelentes alvos e passíveis da utilização de medicamentos com maior especificidade.</p><p>Felizmente, já é possível a realização desses testes no Brasil, o que é um divisor de águas nos</p><p>tratamentos</p><p>mais atuais.</p><p>Uma forma didática de falar sobre a terapia-alvo é fazer uma correlação entre a sua forma de ação, que</p><p>pode ser sobre a própria célula tumoral, ou sobre o seu redor, o qual chamamos de microambiente</p><p>tumoral. Antigamente, nos livros mais clássicos de oncologia, equivocadamente, um tumor era</p><p>apresentado como uma entidade isolada e sem conexão com o tecido no qual se encontrava. Atualmente,</p><p>esse modo de vê-lo caiu em desuso. Sabemos que os tumores se encontram circundados e até mesmo</p><p>entremeados por um complexo conjunto de células, cofatores e citocinas, que compõem o microambiente</p><p>tumoral, como ilustra a figura ao lado.</p><p>Quando olhamos para a terapia-alvo que visa à célula tumoral, podemos sem medo associar essa</p><p>modalidade de tratamento à indução do processo de apoptose (ou morte celular programada). Os</p><p>fármacos têm como alvo proteínas específicas que regulam a sobrevivência e a proliferação celular. São</p><p>bons exemplos de alvo as proteínas inibidoras de apoptose, as caspases e a proteína Bcl-2. Uma vez</p><p>bloqueados por fármacos, as células tumorais têm vias de sinalização importantes comprometidas e</p><p>entram em processo de apoptose. Um êxito para os fármacos utilizados.</p><p>Quando olhamos para o microambiente tumoral, são inúmeras as possibilidades de utilização de terapia-</p><p>alvo. Nessa região, encontram-se células do sistema imunológico, fibroblastos associados às células</p><p>tumorais, e células endoteliais vasculares. Essas células vizinhas são bastante úteis aos tumores, ao</p><p>propiciarem condições de sobrevivência da célula tumoral no tecido em que se encontra, via liberação de</p><p>citocinas e cofatores de crescimento úteis no processo de nutrição e proliferação tumoral. Suprimir, via</p><p>bloqueio de alvos específicos neste local, também é uma estratégia de terapia-alvo de enorme impacto</p><p>nos tratamentos oncológicos.</p><p>TIPOS DE TERAPIA-ALVO MOLECULAR</p><p>Vejamos alguns tipos de terapias cujo fármaco atua em alvos moleculares.</p><p>INIBIDORES DA PARP</p><p>Fármacos como o Olaparibe e o Niraparibe são classificados como inibidores da enzima PARP (ou poli-</p><p>ADP-polimerase) utilizados atualmente nos tumores de ovário, que têm a mutação dos genes BRCA1 e</p><p>BRCA2. Essa mutação confere maior proliferação celular, justamente onde atua a enzima PARP. Nesse</p><p>caso de superexpressão da enzima, esses inibidores são úteis no tratamento de tal tipo tumoral.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Você já deve ter visto nas mídias sociais que algumas mulheres (em especial, aquelas com casos</p><p>familiares de câncer de mama e ovários) fazem cirurgias de retirada das mamas e outros órgãos, como</p><p>útero e ovários. Isso se deve às mutações de BRCA1 e BRCA2, que podem ser herdadas e já se</p><p>encontram bem descritas na literatura associadas a uma probabilidade mais elevada de apresentar câncer</p><p>nestes órgãos. Esses genes estão envolvidos em processos de reparação celular, recombinação,</p><p>transcrição e controle do ciclo celular. Diante de tudo isso, fica claro que essas mutações podem sem</p><p>dúvida aumentar a susceptibilidade ao câncer</p><p>INIBIDORES DE PROTEASSOMAS</p><p>Fármacos como o Bortezomibe, Carfilzomibe e o Ixazomibe representam os inibidores de proteassoma</p><p>e são especialmente empregados no tratamento do mieloma múltiplo, uma doença oncológica bastante</p><p>expressiva em pacientes idosos.</p><p>O mecanismo desses fármacos consiste em inibir os proteassomas, regulando a proliferação celular,</p><p>levando a célula tumoral à apoptose.</p><p>PROTEASSOMA</p><p>O proteassoma é uma entidade celular dedicada à destruição de estruturas proteicas, especialmente após</p><p>elas terem desenvolvido suas atividades.</p><p>INIBIDORES DE TIROSINO-QUINASES</p><p>Domínios de membrana do tipo tirosina-quinase desempenham um importante papel na regulação de</p><p>muitos eventos celulares, como a proliferação, crescimento, migração e angiogênese, atividades</p><p>javascript:void(0)</p><p>fundamentais para o desenvolvimento dos tumores, mas também de células sadias. Esses domínios</p><p>necessitam ligar-se ao ATP (adenosina trifosfato) para promover seus estímulos intracelulares, e é</p><p>justamente aqui que se encaixam os inibidores de tirosina-quinase. Esses fármacos mimetizam o papel do</p><p>ATP e promovem a inibição de cascatas intracelulares, das mais diversas possíveis. Vamos discutir melhor</p><p>os fármacos deste grupo no próximo módulo.</p><p> Os inibidores de tirosino-quinases e anticorpos monoclonais.</p><p>Todas as classes de fármacos apresentados até o momento representam o que chamamos de pequenas</p><p>moléculas. Fica fácil entendermos o motivo dessa denominação: os fármacos têm alvos muito específicos</p><p>e, geralmente, intracelulares, o que exige que tenham peso molecular reduzido.</p><p>ANTICORPOS MONOCLONAIS</p><p>Este grupo de moléculas representa um divisor de águas no tratamento oncológico. Em virtude de seu</p><p>tamanho, esses agentes atuam em diferentes alvos extracelulares. O entendimento dos mecanismos de</p><p>ação dos anticorpos monoclonais depende de uma breve revisão de imunologia. Chamamos de</p><p>monoclonal aquele anticorpo que possui apenas um epítopo de ligação, ou seja, aquele que se liga a</p><p>apenas um exclusivo ligante (ou antígeno). Ao se ligar, um anticorpo monoclonal impede a ligação e</p><p>interação de um ligante fisiológico com este domínio de membrana extracelular, o que, em linha gerais,</p><p>compromete as mesmas funções das células tumorais que explicamos anteriormente: proliferação,</p><p>crescimento, migração e angiogênese.</p><p>Alguns tipos de tumores apresentam a expressão de domínio de membrana aumentada, ou até mesmo</p><p>com algum tipo de mutação, sendo alvo da ação destes anticorpos. Entretanto, outra forma de ação</p><p>interessante para os anticorpos monoclonais no tratamento do câncer consiste em mobilizar e ativar</p><p>células do sistema imunológico (em especial, linfócitos), para que essas levem à destruição da célula</p><p>tumoral, o que chamamos de imunoterapia.</p><p>Ficaríamos horas aqui falando sobre os anticorpos monoclonais e suas inúmeras aplicabilidades no</p><p>tratamento oncológico, mas, de forma resumida, eles atuam, principalmente, contra estruturas moleculares</p><p>já bem caracterizadas, como: os fatores de crescimento epidermal (EGF), os fatores de crescimento</p><p>vascular endotelial (VEGF) e muitos outros antígenos que podem ser alvos de bloqueio por estas</p><p>estruturas.</p><p>Anticorpos como o Trastuzumabe, Rituximabe e Cetuximabe foram revolucionários e representam um</p><p>divisor de águas, respectivamente, no tratamento do câncer de mama, leucemias e linfomas e tumores de</p><p>cólon. A figura que ilustra “Os inibidores de tirosino-quinases e anticorpos monoclonais” mostra a atuação</p><p>dessas moléculas no ambiente extracelular.</p><p>Para aprofundar um pouco mais as aplicabilidades na clínica dos anticorpos monoclonais conjugados aos</p><p>fármacos, assista ao vídeo a seguir:</p><p>ANTICORPOS MONOCLONAIS CONJUGADOS A</p><p>FÁRMACOS</p><p>O futuro reserva ainda muitas novidades e avanços no tratamento oncológico, em todas as suas</p><p>modalidades. Para que essa afirmativa seja cada vez mais real, faz-se necessário o empenho dos</p><p>estudantes e profissionais em desvendar a farmacologia clássica e todas as suas nuances, que, sem</p><p>dúvida, abrem espaço para novas possibilidades, cada vez com mais assertividade.</p><p>As duas modalidades a seguir mesclam os conhecimentos clássicos com as inovações que</p><p>veremos muito em breve na terapêutica:</p><p>VACINAS TERAPÊUTICAS</p><p>As vacinas são grandes aliadas nos processos de imunização contra patógenos ao longo de muitos anos.</p><p>Entretanto, o tratamento oncológico também pode se beneficiar com isso. As vacinas terapêuticas são</p><p>destinadas a antígenos específicos de cada tumor, sensibilizando as células do sistema imunológico a</p><p>reconhecerem as células tumorais, que apresentam esse antígeno, e atacá-las. Tal abordagem é</p><p>especialmente promissora para pacientes que apresentam mutações já bem descritas, o que</p><p>comprometeria menos os tecidos sadios, sendo o processo de criação da vacina a partir do próprio tumor</p><p>do indivíduo.</p><p> VOCÊ SABIA</p><p>Atualmente, encontra-se disponível para uso a Sipuleucel-T, uma vacina que demanda a coleta de sangue</p><p>do paciente para o isolamento de</p><p>suas células dendríticas, que serão estimuladas in vitro para produzir</p><p>uma resposta imunológica forte contra as células do câncer de próstata. Algumas outras encontram-se</p><p>ainda em fase de testes clínicos, para, em breve, auxiliar o tratamento de outros tipos tumorais.</p><p>TERAPIA GÊNICA</p><p>Até pouco tempo atrás, falar em terapia gênica era pouco provável. No entanto, os avanços da biologia</p><p>molecular nos permitiram compreender que é possível alterar o material genético das células, em especial,</p><p>da célula tumoral. Essa abordagem, de forma simplista, mas com uma complexa metodologia, é baseada</p><p>em introduzir fitas de DNA e RNA na célula tumoral para promover um desajuste em seus processos de</p><p>crescimento e proliferação. Com isso, a célula perde suas capacidades e entra em processo apoptótico.</p><p> EXEMPLO</p><p>Como um exemplo interessante, podemos citar a utilização de silenciadores de RNA, que levarão à</p><p>deficiência de determinados segmentos gênicos, impossibilitando atividades fundamentais para a célula</p><p>tumoral.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>MÓDULO 2</p><p> Identificar a farmacologia dos inibidores de quinases, agentes citotóxicos, antimetabólitos e</p><p>antimicrotúbulos</p><p>INIBIDORES DE QUINASES</p><p>A oncologia depende de muitas descobertas do ponto de vista molecular. A bioquímica clássica nos trouxe</p><p>muita informação sobre as proteínas quinases, que são enzimas que catalisam a fosforilação de outras</p><p>proteínas no ambiente intracelular, dependendo para isso de uma molécula de ATP (adenosina trifosfato).</p><p>Em linhas gerais, essa fosforilação ativa cascatas de sinalização intracelular que culminam em muitos</p><p>eventos celulares, como a proliferação, a diferenciação, a capacidade de sobrevivência e inclusive o</p><p>processo de apoptose.</p><p>Muitos são os domínios de membrana do tipo quinase, que são alvos farmacológicos no tratamento do</p><p>câncer. Neste módulo, vamos apresentar as principais características daquelas mais expressivas do ponto</p><p>de vista clínico, como podemos ver a seguir, e exemplificado na figura:</p><p> Exemplo de ação dos inibidores de quinases.</p><p>INIBIDORES DA RAF-CINASE</p><p>(Vemurafenibe e Dabrafenibe) Fármacos orais utilizados no tratamento do melanoma de pacientes que</p><p>apresentam mutação BRAF, mas também no tratamento do câncer de pulmão que apresente esta</p><p>mutação. Estes fármacos são substratos da CYP3A4, o que lhes confere possibilidades de interações</p><p>medicamentosas. Os efeitos adversos mais comuns do Vemurafenibe incluem distúrbios cutâneos, fadiga</p><p>e náuseas. Já o Dabrafenibe expõe os pacientes usuários a quadros de cefaleia e pirexia. Ambos os</p><p>fármacos estão associados à artralgia, que deve ser monitorada.</p><p>BRAF</p><p>O gene BRAF é um importante gene que regula o crescimento e a proliferação celular. Quando sofre</p><p>mutação, em especial no melanoma, confere maior possibilidade de metástase. Entretanto, é preciso</p><p>destacar, em contrapartida, que essa mutação gera a possibilidade de tratamento com fármacos eficazes,</p><p>como os inibidores da RAF e inibidores da MEK, que veremos a seguir.</p><p>INIBIDORES DA MEK</p><p>(Trametinibe e Cobimetinibe) Fármacos orais que inibem esse complexo enzimático, reduzindo o</p><p>crescimento das células. O Trametinibe inibe de forma reversível a ligação do ATP à proteína MEK, sem</p><p>ser substrato de nenhuma via de biotransformação. Seus efeitos adversos incluem vermelhidão com</p><p>prurido, dermatite acneiforme, diarreia e fadiga. Já o Cobimetinibe inibe, também de forma reversível, a</p><p>atividade da proteína quinase MEK. Trata-se de um fármaco substrato da CYP3A4, sendo necessário</p><p>cautela caso seja necessário o tratamento com outro fármaco também substrato desta via, como o</p><p>Fluconazol e o Cetoconazol. Seus efeitos adversos incluem diarreia, reação de fotossensibilidade,</p><p>náuseas e vômitos.</p><p>INIBIDORES DA JAK</p><p>(Ruxolitinibe) Fármaco oral análogo do ATP que inibe as atividades da proteína JAK, responsável pela</p><p>sinalização de citocinas, fatores de crescimento hematopoiéticos e na função hematológica. Utilizado no</p><p>javascript:void(0)</p><p>tratamento da mielofibrose e da policitemia. Seu uso está associado a quadros de anemia e</p><p>trombocitopenia. Novamente, estamos diante de um fármaco metabolizado pela CYP3A4.</p><p>INIBIDORES DE QUINASES DEPENDENTES DE</p><p>CICLINAS (CDK)</p><p>Fármacos como o Palbociclibe, Abemaciclibe e Ribociclibe são pertencentes a esta classe e são</p><p>classificados como inibidores de CDK, com expressiva atuação frente ao tratamento do câncer de mama</p><p>metastático. Em linhas gerais, seu mecanismo de ação se dá por inibição das ciclinas, que controlam a</p><p>progressão do ciclo celular. Uma célula tumoral que tenha seu ciclo celular interrompido perde sua</p><p>capacidade de proliferação. Seu uso está associado a quadros de neutropenia, leucopenia, infecções e</p><p>diarreia.</p><p>INIBIDORES DE BTK</p><p>(Ibrutinibe) Forma oral que inibe a proteína BTK próximo ao sítio de ação do ATP, com um importante</p><p>papel na função das células B. Utilizado no tratamento das leucemias, este fármaco expõe os pacientes a</p><p>neutropenia, trombocitopenia, hemorragias, anemia, diarreia e intensa fadiga. Também substrato da</p><p>CYP3A4.</p><p>INIBIDOR DA BCR-ABL</p><p>(Imatinibe, Nilotinibe e Dasatinibe) Fármacos orais que inibem o domínio BCR-ABL, utilizados no</p><p>tratamento de leucemia e do GIST (tumor estromal gastrointestinal). Esses fármacos estão associados a</p><p>quadro de diarreia, náuseas e vômitos, sendo que alguns pacientes apresentam um intenso edema após a</p><p>utilização.</p><p>INIBIDORES DA ALK</p><p>(Alectinibe, Crizotinibe e Ceritinibe) Fármacos orais utilizados no tratamento de tumores de pulmão</p><p>metastático, associados a distúrbios gastrointestinais, toxicidade hepática, ocular e neuropatias.</p><p>INIBIDORES DE MÚLTIPLAS QUINASES</p><p>(Cabozantinibe) Fármaco oral que atua frente a múltiplos domínios do tipo quinase, controlando a</p><p>proliferação celular, a manutenção do ambiente tumoral, a angiogênese e a disseminação do tumor.</p><p>Utilizado no câncer renal, sendo substrato para o sistema CYP3A4, apresentando como principais efeitos</p><p>adversos a ocorrência de diarreia, fadiga, náuseas, perda de apetite e podendo levar a quadros de</p><p>hipertensão arterial.</p><p>No vídeo a seguir, você conhecerá as principais pesquisas genéticas realizadas e suas implicações em</p><p>tratamentos cada vez mais assertivos e eficientes.</p><p>FARMACOGENÉTICA E MEDICINA</p><p>PERSONALIZADA</p><p>AGENTES ANTIMETABÓLITOS</p><p>Por característica, as células tumorais apresentam uma intensa capacidade de proliferação. Nesse</p><p>sentido, agentes quimioterápicos capazes de substituir peças-chaves para o processo de proliferação</p><p>tornam-se excelentes ferramentas do controle das doenças neoplásicas. Destacam-se neste complexo</p><p>grupo de fármacos dois grandes grupos, como apresentados a seguir:</p><p>INTERFERENTES DE PRECURSORES DE BASES</p><p>ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS</p><p>INTERFERENTES DE PRECURSORES DE BASES</p><p>Os principais fármacos de destaque deste grupo são os análogos do ácido fólico – Metotrexato,</p><p>Raltitrexede e Pemetrexede – Fármacos que apresentam como mecanismo de ação a inibição da enzima</p><p>dihidrofolato redutase, reduzindo, após outras etapas, a formação de purinas (adenina e guanina). A</p><p>diminuição da produção de nucleosídeos promove descompensações no processo de replicação do</p><p>material genético, levando à redução dos tumores. Diante da baixa seletividade, por inibir também a</p><p>enzima em tecidos sadios, o uso desses fármacos apresenta como efeitos adversos as toxicidades</p><p>hematológicas (em especial, na medula óssea) e gastrointestinais. O Raltitrexede e o Pemetrexede são</p><p>utilizados no tratamento do câncer de pulmão, enquanto o Metotrexato é um quimioterápico versátil</p><p>utilizado no tratamento de muitas doenças oncológicas e não oncológicas, como artrite e psoríase.</p><p>ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS</p><p>Neste grande grupo, observamos muitos fármacos com modificações, mas que mesmo assim apresentam</p><p>semelhança estrutural com as bases de nitrogenadas (as purinas e as pirimidinas). De uma forma geral, o</p><p>mecanismo de ação destes fármacos é alterar as atividades referentes ao material genético (transcrição,</p><p>tradução e função) ao</p><p>se incorporar no local dos nucleotídeos ou nucleosídeos corretos. Dessa forma, as</p><p>principais enzimas que fazem os processos, ou as enzimas de reparo, têm sua atividade interrompida por</p><p>esses fármacos, e a célula tumoral é levada à apoptose.</p><p>O quadro a seguir sintetiza os principais fármacos análogos de nucleosídeos e nucleotídeos , suas bases</p><p>correspondentes e utilização:</p><p>Grupo Fármaco</p><p>Mecanismo de</p><p>ação</p><p>Utilização Via</p><p>Efeitos</p><p>adversos</p><p>Análogos</p><p>de</p><p>pirimidinas</p><p>5-Fluorouracila</p><p>(-) timidilato</p><p>sintase</p><p>Mama, GI, CP IV</p><p>NVIQ, diarreia,</p><p>mucosite, TH</p><p>Capecitabina</p><p>(-) timidilato</p><p>sintase</p><p>Mama e</p><p>colorretal</p><p>VO</p><p>NVIQ, diarreia,</p><p>mucosite, TH</p><p>Citarabina</p><p>(-) DNA-</p><p>polimerase</p><p>Leucemias e</p><p>linfomas</p><p>IV</p><p>IM</p><p>IT</p><p>SC</p><p>Distúrbios GI,</p><p>MS, dermatite</p><p>Gencitabina</p><p>(-) DNA-</p><p>polimerase</p><p>Pâncreas,</p><p>ovários, bexiga</p><p>e pulmão</p><p>IV</p><p>MS,</p><p>hepatotoxicidade</p><p>Azacitidina</p><p>(-) DNA-</p><p>citosina-</p><p>metiltransferase</p><p>Síndrome</p><p>mielodisplásica</p><p>IV</p><p>SC</p><p>MS e NVIQ</p><p>Decitabina</p><p>(-) DNA-</p><p>citosina-</p><p>metiltransferase</p><p>Síndrome</p><p>mielodisplásica</p><p>IV MS e NVIQ</p><p>Análogos</p><p>de Purinas</p><p>Fludarabina</p><p>(-) função do</p><p>DNA e RNA</p><p>Leucemias e</p><p>linfomas</p><p>IV</p><p>VO</p><p>NVIQ, MS,</p><p>mielodisplasia</p><p>Cladribina</p><p>(-) conversão</p><p>de RNA em</p><p>DNA</p><p>Leucemias e</p><p>linfomas</p><p>IV</p><p>VO</p><p>NVIQ, MS,</p><p>febre, síndrome</p><p>de lise tumoral</p><p>6-</p><p>mercaptopurina</p><p>(-) síntese de</p><p>purinas</p><p>Leucemias e</p><p>linfomas,</p><p>doenças</p><p>autoimunes</p><p>VO</p><p>NVIQ, MS,</p><p>neoplasias</p><p>secundárias</p><p> Quadro: Resumo dos antimetabólitos. Adaptado de GOODMAN, 2018.</p><p> Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>AGENTES ANTIMICROTÚBULOS</p><p>Os microtúbulos são estruturas fundamentais em muitos processos celulares, como a manutenção e a</p><p>formação do esqueleto celular, a contratilidade e a formação do fuso mitótico, essencial para a divisão</p><p>celular, vide figura a seguir.</p><p> Os microtúbulos (linhas tracejadas) e a divisão celular.</p><p>Uma estratégia interessante de controle de proliferação de células oncológicas consiste em promover a</p><p>desordem dos microtúbulos, conforme apresentado nas classes a seguir:</p><p>ALCALOIDES DA VINCA</p><p>(Vincristina, Vinorelbina, Vimblastina) Fármacos derivados da planta pervinca que bloqueiam as células</p><p>em mitose, com o mecanismo de ação voltado à ligação a unidades de tubulina, bloqueando sua</p><p>polimerização e evitando a formação do fuso mitótico, o que culmina em incompleta divisão dos</p><p>cromossomos e morte celular. Fármacos associados a uma intensa mielossupressão e toxicidade</p><p>neurológica (principalmente neuropatias), cessadas gradativamente com a interrupção do uso. Esses</p><p>fármacos são utilizados, principalmente, em tumores de mama, pulmão, linfomas e leucemias,</p><p>especialmente, em pacientes pediátricos.</p><p> Pervinca, planta de jardim da qual</p><p>são extraídos potentes quimioterápicos.</p><p>ERIBULINA</p><p>Fármaco derivado da esponja marinha Halichondria okadai. Age pelo mesmo mecanismo de ação dos</p><p>alcaloides da vinca. Utilizada exclusivamente no tratamento do câncer de mama, apresenta como efeitos</p><p>adversos a neuropatia periférica, toxicidade hematológica e gastrointestinal.</p><p>TAXANOS</p><p>(Paclitaxel, Cabazitaxel, Docetaxel) Compostos derivados de produtos naturais da casca do teixo.</p><p>Diferentemente dos fármacos apresentados anteriormente, estes, em vez de inibir a polimerização dos</p><p>microtúbulos, evitam sua desmontagem, interrompendo desta forma o processo de divisão celular e</p><p>levando a célula à morte. Fármacos versáteis, utilizados no tratamento de muitos tipos de tumores, com</p><p>destaque para os de mama, próstata, geniturinários, de cabeça e pescoço e outros. Seus efeitos adversos</p><p>mais comuns incluem toxicidade hematológica, neuropatia periférica intensa e mucosites.</p><p> Taxus brevifolia (Teixo), planta nativa do pacífico que</p><p>deu origem ao quimioterápico Paclitaxel.</p><p>Podemos ver com clareza a principal diferença de mecanismo de ação entre os fármacos alcaloides da</p><p>vinca e os taxanos na figura a seguir.</p><p> Diferença de ação entre os fármacos taxanos e os alcaloides da vinca.</p><p>ESTRAMUSTINA</p><p>Fármaco que promove a desorganização dos microtúbulos, levando a efeito antimitótico. Utilizado no</p><p>câncer de próstata, com pouca aplicabilidade clínica, associado a efeitos adversos como a toxicidade</p><p>hematológica e efeitos estrogênicos.</p><p>OUTROS AGENTES CITOTÓXICOS</p><p>Muitos outros fármacos compõem o enorme grupo dos antineoplásicos, e, dentro dessa classificação,</p><p>muitas outras surgem para reuni-los segundo sua origem química ou tipo de mecanismo de ação. Vejamos</p><p>a seguir:</p><p>ANÁLOGOS DA CAMPTOTECINA</p><p>(Irinotecano e Topotecano) Fármacos que têm um mecanismo de ação centrado na inibição da enzima</p><p>topoisomerase I, enzima que distorce o DNA para que ele seja transcrito. O Irinotecano é</p><p>majoritariamente utilizado no tratamento dos tumores gastrointestinais e do sistema nervoso central,</p><p>enquanto o Topotecano é mais utilizado no tratamento do câncer de pulmão. Ambos os fármacos expõem</p><p>os pacientes principalmente à diarreia e à toxicidade hematológica.</p><p>EPIPODOFILOTOXINAS</p><p>(Etoposido e Teniposido) Estes fármacos inibem a topoisomerase II, impedindo o reparo dos filamentos</p><p>de DNA após transcrição. O Etoposido é utilizado no tratamento de leucemias e linfomas, tumores</p><p>testiculares e de pulmão. Já o Teniposido, pouco utilizado na prática clínica, é utilizado no tratamento de</p><p>leucemias e tumores cerebrais. Esses fármacos expõem os pacientes à diarreia, à alopecia, à toxicidade</p><p>hematológica e à mucosite.</p><p>AGENTES ALQUILANTES</p><p>Esta classe de quimioterápicos é composta por subclasses distintas, de acordo com sua estrutura química</p><p>e origem. Seu mecanismo de ação é centrado em interagir quimicamente com os filamentos de DNA e</p><p>RNA, formando ligações covalentes fortes com estes, impedindo que sejam substratos para as vias</p><p>enzimáticas de transcrição e tradução, além de impedir que esses filamentos sejam substratos das</p><p>enzimas de reparo. Estas atividades levam as células à morte.</p><p>COMPOSTOS METÁLICOS DE PLATINA</p><p>(Carboplatina, Cisplatina e Oxaliplatina) Estes fármacos se assemelham quanto a um centro de</p><p>coordenação com um átomo de platina. Semelhantemente aos agentes alquilantes, estes agentes também</p><p>se ligam ao DNA, impedindo o desenvolvimento de sua função. Apresentam um amplo espectro de ação,</p><p>como o tratamento de tumores gastrointestinais, ovários, cabeça e pescoço e outros. Quanto à toxicidade,</p><p>ambos compartilham características comuns como a mielotoxicidade, nefrotoxicidade e toxicidade</p><p>neurológica, especialmente neuropatias periféricas. É necessária a atenção ao uso de Cisplatina, em</p><p>razão dos riscos de ototoxicidade, especialmente, na infância, quando existe a possibilidade de surdez</p><p>permanente.</p><p>Podemos ver mais detalhes da classe de agentes alquilantes no quadro a seguir.</p><p>Grupo químico Fármaco Utilização Via Efeitos adversos</p><p>Mostardas</p><p>nitrogenadas</p><p>Ciclofosfamida</p><p>Tumores sólidos</p><p>e hematológicos</p><p>IV</p><p>VO</p><p>MS, NVIQ, mucosite,</p><p>cistite hemorrágica</p><p>Ifosfamida</p><p>Tumores</p><p>hematológicos</p><p>IV</p><p>Melfalano</p><p>Tumores</p><p>hematológicos,</p><p>pré-TMO</p><p>IV</p><p>VO</p><p>Bendamustina</p><p>Tumores</p><p>hematológicos</p><p>IV</p><p>Clorambucila</p><p>Tumores</p><p>hematológicos</p><p>IV</p><p>VO</p><p>Semelhantes a</p><p>classe / toxicidade</p><p>reprodutiva</p><p>Alquilsulfonatos Bussulfano Leucemias</p><p>IV</p><p>VO</p><p>MS, NVIQ,</p><p>hepatotoxicidade</p><p>Nitrosureias Carmustina Linfomas IV MS, fibrose pulmonar</p><p>Lomustina</p><p>Tumores</p><p>cerebrais e</p><p>linfomas</p><p>VO NVIQ, TH</p><p>Estreptozotocina</p><p>Tumores de</p><p>células beta</p><p>IV</p><p>Diabetes, NVIQ,</p><p>nefrotoxicidade</p><p>Triazenos</p><p>Dacarbazina</p><p>Melanoma e</p><p>linfomas</p><p>IV</p><p>MS, alopecia,</p><p>hepatotoxicidade,</p><p>síndrome gripal</p><p>Temozolomida</p><p>Tumores</p><p>cerebrais</p><p>IV</p><p>VO</p><p>Metil-hidrazinas Procarbazina</p><p>Linfomas e</p><p>gliomas</p><p>VO</p><p>MS, NVIQ,</p><p>infertilidade e</p><p>tumores secundários</p><p> Quadro: Agentes alquilantes. Adaptado de GOODMAN, 2018.</p><p> Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>MÓDULO 3</p><p> Reconhecer a farmacologia dos hormônios e antibióticos antitumorais</p><p>HORMONIOTERAPIA</p><p>Muitos tipos tumorais dependem da atividade de hormônios ou são regulados por estas moléculas</p><p>secretadas por glândulas. Esses são capazes</p><p>de estimular a proliferação e o crescimento de muitos tipos</p><p>celulares, inclusive os tumores. De posse dessas informações, pode-se entender como estratégia eficiente</p><p>no tratamento de algumas doenças neoplásicas o bloqueio dos receptores hormonais (tanto androgênicos</p><p>quanto estrogênicos) e a inibição de sua produção a nível central, no eixo hipotálamo-hipófise.</p><p>Vamos ver mais sobre este eixo.</p><p>Essas duas estratégias norteiam o que chamamos de terapia hormonal.</p><p>Os glicocorticoides (como a Dexametasona e Prednisona) são utilizados no tratamento de doenças</p><p>oncológicas em razão de sua capacidade antiproliferativa.</p><p>Os receptores para glicocorticoide (GR), quando ativados, são translocados para o núcleo das células e</p><p>levam a alterações da expressão gênica, em especial aquelas que estimulam a apoptose e outras</p><p>respostas que inibam a proliferação celular.</p><p>São fármacos utilizados especialmente no tratamento de linfomas e leucemias e relacionados a quadros</p><p>de edema, irritabilidade e vermelhidão. Falaremos mais à frente sobre os demais benefícios dos</p><p>glicocorticoides como terapia de suporte.</p><p>Quando pensamos em hormônios sexuais, precisamos dar ênfase à farmacologia dos estrogênios e</p><p>androgênios, e sua variada utilização nos tratamentos do câncer de mama, útero e ovários e próstata.</p><p>Para melhor compreensão, vamos caracterizar esses agentes hormonais e classificá-los segundo seu</p><p>mecanismo de ação direto.</p><p>CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS</p><p>DIRECIONADOS A RECEPTORES HORMONAIS:</p><p>RECEPTORES ESTROGÊNICOS</p><p>Nesta classe, encontram-se duas modalidades de fármacos:</p><p>Moduladores seletivos</p><p>Aqueles que modulam os receptores estrogênicos diretamente ao se ligarem.</p><p></p><p>Infrarreguladores seletivos</p><p>Aqueles que regulam sua expressão.</p><p> EXEMPLO</p><p>Tamoxifeno, Raloxifeno e Toremifeno, são exemplos de moduladores seletivos, sendo o primeiro o</p><p>fármaco mais utilizado desta classe. Seu mecanismo de ação consiste em inibir competitivamente o</p><p>receptor dos estrogênios, antagonizando a proliferação que o hormônio endógeno induz nas células</p><p>tumorais, especialmente as de mama. Ao se ligar ao receptor, este se dimeriza e acessa o núcleo das</p><p>células e sua ligação com filamentos de DNA específicos relacionados à proliferação.</p><p>O Tamoxifeno é utilizado no tratamento de tumores de mama feminino do tipo estrogênio positivos, ou</p><p>seja, aqueles que apresentam receptores estrogênicos expressos após a observação do tecido (biópsia).</p><p>Sua utilização é restrita a mulheres pré-menopausa, nas quais a ação do estrogênio sobre as células</p><p>mamárias é mais evidente, sendo utilizado por no mínimo cinco anos com o objetivo de evitar recidivas.</p><p>Trata-se de um fármaco com boa absorção oral, biotransformado por CYP hepáticas (em especial CYP3A4</p><p>e CYP2D6), com tempo de meia vida em torno de 7h.</p><p>Apesar de o sistema de biotransformação ser comum a outros fármacos, não foram identificados ainda na</p><p>literatura interações medicamentosas significativas para essa classe. Sua toxicidade é característica de</p><p>uma inibição estrogênica, como ondas de calor e fogachos, ressecamento vaginal, irregularidades</p><p>menstruais, além de elevar a possibilidade de câncer endometrial.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>O Tamoxifeno age também como agonista parcial em receptores estrogênicos no útero, sendo seu uso</p><p>relacionado à possibilidade de estimular a proliferação no endométrio de duas a três vezes mais</p><p>intensamente.</p><p>Já os fármacos infrarreguladores seletivos, como o Fulvestranto, não agem como agonistas estrogênicos</p><p>e são indicados para o tratamento de tumores de mama feminino do tipo estrogênio positivos, que</p><p>falharam em tratamento anterior com os moduladores seletivos. Seu mecanismo de ação consiste em</p><p>inibir a ligação do estrogênio ao seu receptor, além de alterar sua estrutura e inibir sua dimerização.</p><p>O somatório destas ações resulta em redução da transcrição gênica mediada pelo estrogênio, levando a</p><p>célula tumoral à morte. Trata-se de um fármaco administrado por via intramuscular (IM), com meia vida</p><p>plasmática de 40 dias, com o mesmo padrão de biotransformação que o estrogênio. Sua toxicidade está</p><p>em geral atribuída a náuseas, astenia, dor, artralgias e cefaleia.</p><p>INIBIDORES DE AROMATASE</p><p>Fármacos indicados para o tratamento de tumores de mama feminino do tipo estrogênio positivos, pós</p><p>menopausa ou pós falha com Tamoxifeno.</p><p>Anastrozol, Letrozol, Aminoglutetimida, Formestano e Exemestano, são exemplos desta classe. Seu</p><p>mecanismo de ação consiste em inibir a enzima aromatase, responsável por converter androgênios</p><p>(androstenodiona e testosterona) em estrogênios (estrona e estradiol), reduzindo assim a disponibilidade</p><p>de hormônios femininos para as pacientes que os utilizam. Trata-se de fármacos com boa</p><p>biodisponibilidade oral, que compartilham efeitos adversos como artralgia, ressecamento vaginal e</p><p>disfunções sexuais. Diferentemente do Tamoxifeno, estes fármacos estão pouco relacionados ao</p><p>desenvolvimento de neoplasias secundárias.</p><p>A figura a seguir traz a via de síntese de esteroides mais detalhadas.</p><p> Síntese de esteroides.</p><p>A seguir, acompanhe mais algumas classes de fármacos direcionados a receptores hormonais:</p><p>AGONISTAS GNRH</p><p>Destacam-se nesta classe os fármacos Gosserrelina, Leuprorrelina e Triptorrelina. Seu mecanismo de</p><p>ação consiste em suprimir os receptores de GnRH na hipófise, o que diminui a liberação de FSH e LH,</p><p>além de impedir a maturação folicular no ovário. Esses fármacos são úteis no tratamento de tumores de</p><p>mama feminina e no tratamento do câncer de próstata. São fármacos administrados por via subcutânea</p><p>(SC) profunda, com perfil de toxicidade considerável, incluindo os já conhecidos sintomas de privação</p><p>hormonal, além de diminuição da libido e osteoporose.</p><p>AGENTES PROGESTACIONAIS</p><p>A ação da progesterona em tecidos como mama e endométrio é do tipo antiproliferativa, sendo útil sua</p><p>utilização em tumores previamente tratados com as outras linhas de tratamento mencionadas</p><p>anteriormente. Destacam-se os fármacos Medroxiprogesterona e Acetato de Megestrel nesta classe.</p><p>Seu uso vem sendo reduzido ao longo dos anos, em virtude de maiores benefícios clínicos vistos com</p><p>outras classes.</p><p>AGENTES ANTIANDROGÊNICOS</p><p>Os androgênios estimulam o crescimento celular tanto na próstata sadia quanto na próstata com doença</p><p>neoplásica. Nesse sentido, os antiandrogênicos, os inibidores da esteroidogênese ou os estrogênios são</p><p>comumente utilizados nos tratamentos de tumores de próstata, podendo ser associados a radioterapia e</p><p>outros tratamentos. Os antiandrogênicos podem ser de dois tipos: esteroides (Ciproterona) ou não</p><p>esteroides (Enzalutamida, Flutamida, Nilutamida e Bicalutamida), ambos utilizados por via oral. O</p><p>mecanismo de ação central destes fármacos é inibir a translocação do receptor androgênico para o núcleo</p><p>das células, induzindo a sua apoptose. Esses agentes compartilham como efeitos adversos a redução da</p><p>função sexual masculina, ginecomastia, dor mamária, fadiga e cefaleia.</p><p>FÁRMACOS INIBIDORES DA SÍNTESE DE</p><p>ANDROGÊNIOS</p><p>Dois fármacos destacam-se nesta classe: o Cetoconazol e a Abiraterona, que compartilham uma função</p><p>interessante – a supressão da produção de hormônios masculinos de fontes não gonadais, como a</p><p>suprarrenal e as células tumorais de próstata.</p><p>Cetoconazol</p><p>Antifúngico clássico, também inibe a esteroidogênese, sendo útil no tratamento dos tumores testiculares e</p><p>de próstata, tendo seu uso limitado por pouca evidência científica e possibilidade de efeitos adversos.</p><p></p><p>Abiraterona</p><p>É utilizada apenas no tratamento de câncer de próstata. Seu mecanismo de ação consiste em inibir a</p><p>enzima 17a-hidroxilase e a C-17,20-liase nos testículos, suprarrenal e próstata, levando à diminuição dos</p><p>precursores e da própria testosterona. Seus efeitos adversos mais comuns são diarreia, edema nas</p><p>articulações, arritmias cardíacas e a hepatotoxicidade, que pode sobretudo a contraindicar.</p><p>ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS</p><p>Você já deve ter ouvido falar sobre os antibióticos para o tratamento das doenças de origem</p><p>infecciosa, entretanto,</p><p>existem também aqueles que agem frente às células tumorais. Esses agentes são</p><p>considerados quimioterápicos clássicos, já bastante utilizados na prática clínica, tanto no tratamento de</p><p>adultos quanto de crianças.</p><p>O primeiro antibiótico, a Dactinomicina (ou Actinomicina D), é um fármaco extraído de bactérias</p><p>Streptomyces, de uso parenteral, que é utilizado no tratamento de tumores sólidos pediátricos e de</p><p>tumores germinativos em adultos.</p><p>Seu mecanismo de ação consiste em se ligar ao DNA de dupla hélice, intercalando-se entre os pares de</p><p>base, impedindo sua transcrição pela RNA-polimerase. É atribuída também à Dactinomicina a ligação a</p><p>fitas simples de DNA.</p><p>Tal mecanismo sugere sua ação frente a células em constante proliferação (como as neoplásicas) e</p><p>também sobre as células sadias, o que implica em efeitos adversos como náuseas e vômitos, anorexia,</p><p>toxicidade hematológica, mucosite, alopecia, além de complicações relacionadas ao tecido vascular, como</p><p>flebites e lesões graves se ocorrido o extravasamento.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Questões comerciais e de interesse industrial levaram à descontinuidade da fabricação desse fármaco no</p><p>Brasil.</p><p>Outros antibióticos de enorme importância no cenário dos quimioterápicos são as antraciclinas, grupo que</p><p>tem como representantes os fármacos:</p><p>DOXORRUBICINA</p><p>DAUNORRUBICINA</p><p>EPIRRUBICINA</p><p>IDARRUBICINA</p><p>Esses fármacos são versáteis e utilizados nos tratamentos de doenças oncológicas de origens distintas,</p><p>como tumores de mama, hematológicos e de tecido conjuntivo (sarcomas etc.). Suas estruturas são</p><p>semelhantes e são derivadas do fungo Streptomyces peucetius, entretanto, seus espectros de utilização</p><p>são um pouco distintos e carecem de explicação mais detalhada caso a caso.</p><p>Seu mecanismo de ação consiste em formar um complexo com a enzima topoisomerase II e o DNA. A</p><p>topoisomerase II é a enzima que promove a desespiralização do DNA, permitindo que ele seja replicado,</p><p>religando-as após este processo. Como as antraciclinas se ligam neste momento, o processo de</p><p>replicação é interrompido e a célula é induzida à apoptose. Por esta razão, os mecanismos de reparo</p><p>podem levar à resistência desses fármacos.</p><p>Todas as antraciclinas são de coloração laranja-avermelhado e administradas por via parenteral, sendo</p><p>majoritariamente biotransformadas no fígado. Este fato requer atenção com pacientes hepatopatas. Os</p><p>efeitos adversos também são comuns entre os fármacos da classe e envolvem alopecia,</p><p>mielossupressão, mucosite, distúrbios do sistema gastrointestinal e cardiotoxicidade, principal toxicidade</p><p>de longo prazo do uso destes fármacos e tema do nosso vídeo complementar deste módulo.</p><p>MIELOSSUPRESSÃO</p><p>A mielossupressão é classificada como uma emergência oncológica. Sua origem está provavelmente</p><p>relacionada ao mecanismo de ação das antraciclinas nas células hematopoéticas, que têm por</p><p>característica ser altamente proliferantes. De 20 a 70% dos pacientes em tratamento com antraciclina</p><p>desenvolvem esta toxicidade hematológica, que pode ir desde uma leucopenia simples até quadros mais</p><p>intensos e graves como a neutropenia febril, principal causa de atraso entre as infusões da quimioterapia e</p><p>de reduções de doses das antraciclinas.</p><p>A Doxorrubicina é utilizada no tratamento de tumores de mama, linfomas, leucemias e tumores de tecidos</p><p>moles.</p><p>Uma formulação específica, a Doxorrubicina Lipossomal é utilizada no tratamento de sarcomas ósseos</p><p>e sarcomas de Kaposi.</p><p>A Epirrubicina é utilizada restritamente no tratamento de tumores de mama e se assemelha à</p><p>Doxorrubicina no padrão de efeitos adversos.</p><p>Por último, no grupo dos antibióticos antitumorais, mas não menos importante, temos a Mitoxantrona.</p><p>Esse fármaco pode ser utilizado no tratamento de tumores pediátricos e de próstata em pacientes adultos.</p><p>É um fármaco de cor azul intenso, administrada por via intravenosa exclusiva, associada a quadros de</p><p>mucosite, mielossupressão, cardiotoxicidade (menos que as antraciclinas), náuseas, vômito e diarreia.</p><p>Assista ao vídeo a seguir para aprofundar seus conhecimentos a respeito dos principais fármacos que</p><p>causam a cardiotoxicidade e as opções de manejo desta complicação:</p><p>javascript:void(0)</p><p>CARDIOTOXICIDADE RELACIONADA AO</p><p>TRATAMENTO ONCOLÓGICO</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>MÓDULO 4</p><p> Descrever a farmacoterapia de suporte para os efeitos colaterais associados ao uso de</p><p>antineoplásicos</p><p>Vimos até o momento as principais formas de tratamento do câncer e suas peculiaridades. Entretanto, é</p><p>preciso atenção especial também aos efeitos adversos que esse conjunto de terapias pode oferecer aos</p><p>pacientes. Todos os profissionais de saúde que atendam um paciente oncológico devem estar atentos,</p><p>pois efeitos adversos como náusea, vômito, diarreia ou constipação, dor (oncológica e neuropática),</p><p>mucosite, reações alérgicas e outras problemáticas, além de diminuir muito a qualidade de vida do</p><p>paciente, oferece risco à eficácia do tratamento oncológico.</p><p>É possível que, mesmo diante de franco sucesso da terapia antineoplásica, um tratamento seja</p><p>descontinuado (ou que as doses sejam reduzidas) em razão dos desconfortos apresentados por tais</p><p>efeitos adversos. Neste cenário, fica inquestionável a importância de estudar a farmacoterapia dos</p><p>medicamentos de suporte.</p><p>Para facilitar o nosso entendimento, vamos desmembrar a terapia de suporte de acordo com os efeitos</p><p>adversos que podem ocorrer e correlacioná-los com os principais medicamentos antineoplásicos utilizados</p><p>na prática clínica.</p><p>NÁUSEAS E VÔMITOS</p><p>Talvez sejam os mais expressivos efeitos associados a um tratamento quimioterápico. Entretanto, os</p><p>avanços da farmacologia não se concentraram apenas no tratamento de doenças complexas. Atualmente,</p><p>temos disponível na prática clínica uma série de medicamentos para controle de náuseas e vômitos, os</p><p>antieméticos.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Antes de entrar na farmacologia dessa enorme classe, é preciso compreender que os quimioterápicos,</p><p>assim como outros medicamentos antineoplásicos, são classificados de acordo com o potencial de causar</p><p>náusea e vômito. É de posse dessa classificação que são eleitos os medicamentos de suporte.</p><p>Risco</p><p>emético</p><p>Frequência Fármacos</p><p>Alto > 90%</p><p>Cisplatina Dacarbazina Streptozotocina</p><p>Mecloretamina Doxorrubicina Carmustina</p><p>Moderado 30 - 90%</p><p>Azacitidina Daunorrubicina Melfalano</p><p>Carboplatina Irinotecano Temozolomida</p><p>Baixo 10 - 30% Docetaxel Eribulina Etoposido</p><p>5-Fluorouracil Gencitabina Paclitaxel</p><p>Mínimo < 10%</p><p>Vincristina Vimblastina Bleomicina</p><p>Nivolumabe Trastuzumabe Tensirolimus</p><p> Quadro: Potencial emetogênico dos fármacos antineoplásicos. Adaptado de NCCN, 2021.</p><p> Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>A fisiologia do processo emético induzida por fármacos antineoplásicos é bastante interessante e</p><p>complexa. Destacam-se como atuantes duas estruturas – uma central e uma periférica. A parte central</p><p>atribuímos ao centro do vômito, uma estrutura localizada na medula que recebe informações de outras</p><p>estruturas próximas, como zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ). Já a via periférica é representada por</p><p>órgãos como estômago e o intestino, que são capazes de ser sensibilizados por fármacos e induzirem a</p><p>êmese. Toda a comunicação entre os mecanismos centrais e periféricos se dá via neurotransmissores,</p><p>como a histamina, dopamina, serotonina, acetilcolina, substância P e outros. Muitos fármacos são capazes</p><p>de irritar as mucosas dos órgãos periféricos e promover a liberação desses neurotransmissores. E são</p><p>justamente esses que norteiam a utilização de medicamentos para o controle destes sintomas tão</p><p>inconvenientes aos pacientes.</p><p>A seguir, apresentaremos os fármacos antieméticos de destaque na prática clínica e suas principais</p><p>características:</p><p>ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1</p><p>(Difenidramina, Prometazina, Dimenidrato, Hidroxizina, Cinarizina) Fármacos cujo mecanismo de</p><p>ação está centrado em competir com o neurotransmissor histamina pelos receptores H1. Esses são</p><p>especialmente úteis, pois, além de auxiliar</p><p>no controle de náuseas e vômitos, também atuam frente às</p><p>possibilidades de quadros alérgicos, de que falaremos a seguir.</p><p>ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS D2</p><p>(Bromoprida, Domperidona, Metoclopramida, Alizaprida e Trimetobenzamida) Também chamados de</p><p>pró-cinéticos, estes fármacos têm seu mecanismo de ação centrado em antagonizar os efeitos da</p><p>dopamina na ZGQ e na periferia do organismo, inibindo o processo emético e suavizando a motilidade</p><p>gastrointestinal.</p><p>ANTAGONISTA DOS RECEPTORES 5-HT3</p><p>(Ondansetrona, Palonosetrona, Granisetrona, Tropizetrona e Dolasetrona) Fármacos que bloqueiam</p><p>os receptores de serotonina do tipo 5-HT3. Fármacos de destaque no tratamento da náusea e vômito</p><p>induzido pela quimioterapia, com excelente controle frente à utilização de fármacos antineoplásicos de</p><p>risco moderado.</p><p>ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NK1</p><p>(Aprepitanto, Fosaprepitanto, Netupitanto, Rolapitanto)</p><p>Estes fármacos promovem o bloqueio da substância P (ou neuropeptídeo P) em receptores NK1,</p><p>reduzindo drasticamente os quadros de náuseas e vômitos. São, atualmente, os mais eficazes no</p><p>tratamento desse efeito adverso.</p><p>Os fármacos apresentados até o momento apresentam-se disponíveis para o uso parenteral e oral, e o</p><p>seu racional de utilização se baseia na capacidade do fármaco utilizado no tratamento oncológico causar</p><p>êmese, como mostra a tabela.</p><p>Compreenda o impacto desses efeitos adversos no sucesso do tratamento oncológico, com foco na</p><p>qualidade de vida dos pacientes.</p><p>NÁUSEAS E VÔMITOS NO TRATAMENTO</p><p>ONCOLÓGICO</p><p>DIARREIA</p><p>Outro efeito adverso de enorme impacto na qualidade de vida e sucesso das terapias oncológicas são os</p><p>quadros de diarreia. Todos nós sabemos o quanto é importante o equilíbrio entre o que ingerimos e o que</p><p>excretamos.</p><p>Manter um bom padrão de evacuação é importante na manutenção do balanço hídrico corporal e da</p><p>concentração de importantes eletrólitos como sódio, potássio e magnésio no organismo. Quadros</p><p>diarreicos são capazes de levar pacientes a desidratação, perda de apetite, perda de peso e intenso mal-</p><p>estar.</p><p>Alguns fármacos quimioterápicos, como o Irinotecano, a Capecitabina e o 5-Fluorouracil, são capazes</p><p>de estimular quadros diarreicos, de diferentes formas. Esses fármacos podem desencadear quadros</p><p>irritativos e inflamatórios nos intestinos, levando ao desbalanço entre a secreção e a concentração de</p><p>água local (sobrecarga osmótica), além de contribuírem para a disfunção da microbiota intestinal, efeitos</p><p>simultâneos que levam a quadros diarreicos. Para o tratamento dessa condição, estão disponíveis</p><p>fármacos antidiarreicos, como os apresentados a seguir.</p><p>Fármacos antidiarreicos</p><p>Formadores de bolo fecal Fármacos derivados opioides</p><p>Fármacos sequestradores de ácidos biliares Análogos da Somatostatina</p><p> Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p>FORMADORES DE BOLO FECAL</p><p>Substâncias que absorvem a água, aumentando o volume e melhorando a consistência do bolo fecal.</p><p>Exemplos: Carboximetilcelulose e Policarbofílica cálcica.</p><p>FÁRMACOS DERIVADOS OPIOIDES</p><p>Fármacos utilizados quando se faz necessário um intenso controle da diarreia ocasionada por</p><p>medicamentos. Agem bloqueando os receptores opioides que controlam a motilidade e a secreção</p><p>intestinal, os receptores µ e receptores δ, respectivamente.</p><p>Exemplo: Loperamida, Difenoxina e Difenoxilato, Codeína, Racecadotrila.</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>javascript:void(0)</p><p>FÁRMACOS SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS</p><p>BILIARES</p><p>Fármacos que se ligam aos ácidos biliares e algumas toxinas bacterianas, levando à redução de quadros</p><p>de diarreia.</p><p>Exemplos: Colesevelam, Colestiramina e Colestipol.</p><p>ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA</p><p>Fármaco utilizado como antagonista de somatostatina em quadros de diarreia secretora grave, mais</p><p>relacionado a tumores que secretam essa substância no pâncreas e no tubo gastrointestinal, refletindo em</p><p>intensos quadros diarreicos.</p><p>Exemplo: Octreotida.</p><p>Neste contexto, faz-se importante a atenção multiprofissional, no qual o paciente seja acompanhado por</p><p>diferentes especialistas, com destaque aos profissionais nutricionistas, para o auxílio no tratamento não</p><p>farmacológico e para evitar quadros de constipação. Sabemos de antemão que esses podem causar</p><p>distensão abdominal, dor, dificuldade de evacuação e lesões, como fissuras anais, além de exacerbação</p><p>de quadros hemorroidários.</p><p>DOR</p><p>A dor é uma experiência sensorial ou emocional desagradável, associada a um dano tecidual. Para</p><p>entender melhor a dor, precisamos falar de um fenômeno chamado nocicepção. Esse fenômeno consiste</p><p>na transmissão de um sinal nervoso gerado em resposta a um estímulo a receptores chamados</p><p>nociceptores, localizados em terminações nervosas em todo o corpo (pele, órgãos internos etc.). Fatores</p><p>como temperatura (frio ou calor), estímulos químicos (diversas substâncias e até mesmo fármacos), além</p><p>de pressões mecânicas, podem estimular a liberação de mediadores (prostaglandinas, bradicinina, GABA,</p><p>eletrólitos, histamina, entre outros), que estimulam nossos nociceptores e iniciam o processo doloroso.</p><p> Ilustração representando a transmissão do impulso doloroso.</p><p>Chamamos as moléculas capazes de estimular os nociceptores de mediadores inflamatórios, que se</p><p>ligam, excitam os neurônios que conduzem a informação de dor com maior frequência e rapidez.</p><p>Conhecer esses receptores e os mediadores que os estimulam é fundamental no tratamento desta</p><p>condição, levando à possibilidade de bloqueio da interação do receptor com o ligante, proporcionando a</p><p>interrupção da dor.</p><p>As abordagens farmacológicas mais utilizadas consistem, de forma resumida, em duas metodologias</p><p>principais: reduzir a disponibilidade de um mediador ou antagonizar a ligação desses aos seus receptores.</p><p> EXEMPLO</p><p>Para exemplificar esse processo, podemos destacar os anti-inflamatórios não esteroides (AINES), que</p><p>diminuem a oferta do mediador prostaglandina e os fármacos opioides, que antagonizam receptores</p><p>endógenos, levando à diminuição da dor.</p><p>Muitos pacientes com câncer apresentam intensos quadros dolorosos no decorrer da doença. A dor é um</p><p>sintoma multifatorial absolutamente limitante para a qualidade de vida dos indivíduos que a experimentam.</p><p>Sua origem pode ser dividida em dois grandes grupos: na dor relacionada ao próprio tumor, seu</p><p>tamanho e localização são responsáveis por este sintoma, como por exemplo tumores que comprimem</p><p>vértebras, nervos ou que promovam alterações morfofuncionais incapacitantes. Também existe outro tipo</p><p>de dor que muitos pacientes apresentam: a dor neuropática.</p><p>Dor relacionada ao próprio tumor</p><p>As dores relacionadas aos tumores são tratadas geralmente com opioides, que, dentre os fármacos eleitos</p><p>para o tratamento da dor, apresentam maior controle deste sintoma. Destacam-se em quadros mais leves</p><p>a utilização de Tramadol e codeína, podendo, à medida do avanço do sintoma, serem escolhidos fármacos</p><p>com atividade mais intensa, como a morfina, metadona e a fentanila. Todos esses fármacos agem</p><p>bloqueando os diferentes receptores opioides, reduzindo as respostas nociceptivas, ou seja, as respostas</p><p>dolorosas.</p><p></p><p>Dor neuropática</p><p>Diversos grupos de quimioterápicos que vimos anteriormente promovem a dor neuropática induzida pela</p><p>quimioterapia (NPIQ), como os alcaloides da vinca, os taxanos, a talidomida, os inibidores de proteassoma</p><p>e os compostos derivados de platina. Estes quadros comprometem a eficácia do tratamento, podendo</p><p>postergar os intervalos entre administrações, modificar protocolos, reduzir doses e até levar à</p><p>descontinuação.</p><p> ATENÇÃO</p><p>Aqui, cabe uma atenção especial a um efeito adverso comum à classe de fármacos que atua no</p><p>tratamento das dores do próprio tumor: a constipação, relacionada a desconfortos e sensações dolorosas</p><p>na região abdominal.</p><p>As dores podem ser dos tipos:</p><p>AGUDO</p><p>Quando se manifesta durante a infusão intravenosa.</p><p>CRÔNICO</p><p>Podendo ser evidenciada por até meses após o término do tratamento.</p><p>Fisiologicamente, sua origem ainda</p><p>carece de explicações mais rebuscadas, mas a literatura científica já</p><p>associa esta condição a desbalanços eletrolíticos que levam à hiperexcitabilidade dos neurônicos que</p><p>conduzem informações de dor. Estas evidências baseiam os tratamentos disponíveis atualmente, como</p><p>antidepressivos, anticonvulsivantes, bloqueadores de canais iônicos e formulações tópicas, os quais são</p><p>eficazes no controle dos sintomas.</p><p>Quanto aos anticonvulsivantes, a Gabapentina e a Pregabalina são dois fármacos orais análogos do</p><p>neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico) bastante utilizados nos quadros de dor neuropática.</p><p>Esses fármacos agem de forma similar em receptores gabaérgicos, reduzindo a excitabilidade neuronal e</p><p>reduzindo o influxo de cálcio e de sódio nas células neuronais. Tais eventos moleculares reduzem assim a</p><p>condução de estímulos dolorosos. Esses dois fármacos apresentam excreção renal, devendo ser</p><p>administrados com cautela em pacientes nefropatas. Seus efeitos adversos mais comuns envolvem</p><p>sonolência, tontura e fadiga.</p><p>Ainda relacionado a canais iônicos, o uso tópico de fármacos como cremes de capsaicina e lidocaína em</p><p>formulações transdérmicas têm se mostrado útil também ao longo dos anos, levando ao bloqueio de</p><p>canais de sódio e reduzindo as sensações dolorosas.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Fármacos como a duloxetina e a venlafaxina são antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina</p><p>e noradrenalina utilizados no tratamento de polineuropatias dolorosas, inclusive aquelas relacionadas à</p><p>quimioterapia.</p><p>TOXICIDADE HEMATOLÓGICA</p><p>Por característica intrínseca à maioria dos mecanismos de ação, os quimioterápicos tendem a agir em</p><p>células com intensa proliferação. Isso seria perfeito para sua ação frente às células tumorais, entretanto,</p><p>outras células, também com intensa proliferação, porém sadias, acabam sofrendo os efeitos dos fármacos</p><p>antineoplásicos.</p><p>Aqui, destacamos as células hematológicas, como as hemácias, as plaquetas e as células de linhagem</p><p>granulocítica (especialmente os neutrófilos). As células sanguíneas apresentam inúmeras funções</p><p>indispensáveis para o organismo. Sua destruição pode levar a distúrbios energéticos (hemácias), de</p><p>coagulação (plaquetas) e de defesa (leucócitos) do organismo.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Tempos atrás, as disfunções hematológicas eram solucionadas com transfusões de sangue, o que, além</p><p>de ser limitado pela dependência de doação compatível, ainda representava chances de complicações.</p><p>Atualmente, temos disponível na prática clínica fatores de crescimento e precursores das principais</p><p>linhagens celulares que são impactadas pelos fármacos quimioterápicos, como a linhagem das hemácias</p><p>e dos neutrófilos.</p><p>Fármacos como a Eritropoetina e a Alfadarbepoetina estimulam o amadurecimento das hemácias,</p><p>renovando-as em substituição àquelas lesadas pela quimioterapia. Fármacos como a Filgrastima,</p><p>Pegfilgrastima e Lipegfilgrastima exercem a mesma ação, entretanto como precursores de outra</p><p>linhagem, a de neutrófilos. Ainda estão em fase de testes os precursores de plaquetas, tendo os pacientes</p><p>que se encontram com população reduzida deste tipo de componente sanguíneo que realizar transfusões</p><p>periódicas.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>CONCLUSÃO</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>Em nosso conteúdo, construímos uma trajetória bastante interessante sobre o tratamento farmacológico</p><p>das doenças neoplásicas.</p><p>Como vimos, a terapia antineoplásica pode ser bastante diversa, passando por tratamentos pouco</p><p>seletivos e repletos de efeitos adversos, mas que também têm evoluído com o tempo e com os avanços</p><p>da biologia molecular, levando-nos a tratamentos cada vez mais promissores e seguros. Falamos sobre</p><p>terapia-alvo e suas nuances, sobre os fármacos mais utilizados na prática clínica, como os</p><p>quimioterápicos, sobre os hormônios e suas aplicabilidades, além dos principais efeitos adversos da</p><p>terapia.</p><p>Por último, foi possível fazer uma reflexão sobre o quão importante é estudar oncologia e o quanto esse</p><p>conteúdo será importante em sua formação.</p><p>PODCAST</p><p>Para encerrar o conteúdo, o podcast traz um resumo explicitando as principais formas de tratamento</p><p>farmacológico das neoplasias.</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>GOODMAN et al. As bases farmacológicas da terapêutica. 13. ed. Porto Alegre: AMHG, 2018.</p><p>LEE, Y. T.; TAN, Y. J.; OON, C. E. Molecular targeted therapy: Treating cancer with specificity. European</p><p>Journal of Pharmacology, v. 834, p. 188–196, 2018.</p><p>NCCN Guidelines. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in</p><p>Oncology: Antiemesis. Version 1, 2021.</p><p>RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>SALLUSTIO, B. C.; BODDY, A. V. Is there scope for better individualization of anthracycline cancer</p><p>chemotherapy? British Journal of Clinical Pharmacology, v. 87, n. 2, p. 295–305, 2021.</p><p>SANDRA E. FILIPPINI.; ANA VEGA. Breast cancer genes: beyond BRCA1 and BRCA2. Frontiers in</p><p>Bioscience, v. 1, p. 1358–1372, 2013.</p><p>EXPLORE+</p><p>A cada dois anos, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) publica a estimativa de casos novos de câncer no</p><p>Brasil. O material faz uma excelente análise demográfica sobre a doença e a distribuição dos casos em</p><p>sexo, regiões geográficas, estados, dentre outras. Veja este conteúdo acessando o material da Instituição</p><p>– Estimativa 2020: incidência de câncer no Brasil.</p><p>CONTEUDISTA</p><p>João Raphael Leite Castello Branco Maia</p><p> CURRÍCULO LATTES</p><p>https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/document/estimativa-2020-incidencia-de-cancer-no-brasil.pdf</p><p>javascript:void(0);</p>