APG hipersensibilidade

Prévia do material em texto

<p>1- Definir o que é hipersensibilidade</p><p>- Definição</p><p>- Causas das doenças de hipersensibilidade</p><p>2- Descrever os tipos de hipersensibilidade e suas manifestações clínicas</p><p>- Imediata (tipo 1)</p><p>- Mediada por anticorpos (tipo 2)</p><p>- Mediada por imunocomplexos (tipo 3)</p><p>- Mediada por células T (tipo 4)</p><p>Hipersensibilidad�</p><p>Definiçã�</p><p>Resposta imunológica exagerada que se desenvolve após a</p><p>exposição a um determinado antígeno. Ocorre em indivíduos</p><p>susceptíveis ou previamente sensibilizados, depende da</p><p>sensibilidade do indivíduo e da natureza do antígeno</p><p>(distúrbios causados pela resposta imune)</p><p>Causas:</p><p>- Autoimunidade: reações contra auto antígenos. Falha nos</p><p>mecanismos de tolerância. Afetam cerca de 2 a 5% da</p><p>população e tem incidência crescente. Faixa etária de 20 a</p><p>40 anos, mais comuns em mulheres. Geralmente são crônicas e</p><p>frequentemente debilitantes</p><p>- Reações contra microrganismos: causada por reações</p><p>excessivas ou microrganismos anormalmente persistentes. As</p><p>cél. T contra microrganismos persistentes podem causar</p><p>inflamação grave.</p><p>- Reações contra antígenos ambientais não microbianos: cerca</p><p>de 20% da população é anormalmente responsiva a uma ou mais</p><p>dessas substâncias e produzem IgE que causa doenças</p><p>alérgicas</p><p>!!! Em todas essas condições, os mecanismos de lesão tecidual</p><p>são os mesmos que normalmente participam da eliminação de</p><p>agentes infecciosos: respostas imunes inatas e adaptativas que</p><p>envolvem fagócitos, anticorpos, linfócitos T, mastócitos e</p><p>várias outras células efetoras, além dos mediadores da</p><p>inflamação.</p><p>Hipersensibilidad� imediat� (tip� I)</p><p>A hipersensibilidade imediata é mediada por anticorpos como o</p><p>IgE, que reconhecem antígenos denominados alérgenos. Quase todos</p><p>os alérgenos são proteínas relativamente pequenas, com alta</p><p>solubilidade em fluidos, se difundem rapidamente pelas mucosas e</p><p>apresentam glicosilações. São exemplos de alérgenos: ácaros,</p><p>fungos, pelos de cães e gatos, baratas, pólens e poluentes</p><p>ambientais</p><p>Agrupadas em alergia ou atropia. Geralmente causada pela</p><p>ativação de células Th2 produtoras de IL-4, IL-5, e IL-13 e</p><p>pelas produção de IgE, que ativam mastócitos e eosinófilos e</p><p>induzem a inflamação</p><p>Só ocorre frente a uma exposição anterior ao antígeno, já</p><p>que os anticorpos foram produzidos anteriormente a esse alérgeno</p><p>específico (sensibilização)</p><p>!!! Mastócitos de conjuntiva e mucosa</p><p>- Atópicos: resposta forte, realizada por linfócitos TH-2, com umas alta produção</p><p>de IgE na exposição dessa substância, já que existe uma predisposição genética</p><p>a alergia. pode ocorrer acúmulo de TH-2 na pele e na mucosa brônquica; alguns</p><p>estímulos como o frio e o exercício podem desencadear uma reação</p><p>A hipersensibilidade imediata trata-se de uma resposta</p><p>imune adaptativa cujos sintomas surgem após 10 a 20 minutos</p><p>(fase imediata) o contato com o alérgeno, acompanhados por uma</p><p>fase mais tardia.</p><p>Mecanismo</p><p>O primeiro contato com alérgenos gera</p><p>uma resposta imune local na mucosa por onde o</p><p>antígeno teve acesso. O alérgeno inicialmente</p><p>reconhecido pelas células do sistema imune é</p><p>processado e apresentado a linfócitos T CD4.</p><p>A natureza do alérgeno direciona uma</p><p>resposta do tipo Th2, cuja principal</p><p>característica é a indução da produção de</p><p>anticorpos da classe IgE(que se associam a</p><p>mastócitos/basófilos eosinófilos),</p><p>ativando-os e induzindo uma resposta</p><p>inflamatória, e citocinas do perfil Th2</p><p>(IL-5, IL-4, IL-13, etc.)</p><p>Neste processo ocorre a liberação de</p><p>substâncias biologicamente ativas: aminas</p><p>biogênicas, mediadores lipídicos, citocinas,</p><p>enzimas.</p><p>A partir do momento que os Linfócitos</p><p>Th0 são apresentados aos alérgenos via MHC</p><p>(complexo de histocompatibilidade) de classe</p><p>II das APCs (células apresentadoras de</p><p>antígeno), há uma interação celular que induz</p><p>a produção de células Th2, responsáveis por</p><p>gerar micro ambientes ricos em IL-4,</p><p>IL-13(que ativam linfócitos B e os induzem a</p><p>produzir IgE) e IL-5 (que é um importante</p><p>ativador e recrutador de eosinófilos).</p><p>Os mastócitos, basófilos e eosinófilos</p><p>recrutados e ativados por tais citocinas</p><p>apresentam receptor da IgE (FcεRI) e, quando</p><p>se ligarem ao IgE+antígeno, sintetizam e</p><p>secretam moléculas pró-inflamatórias.</p><p>!!!Os eosinófilos são as células responsáveis pelas lesões teciduais que</p><p>ocorrem na reação tardia</p><p>A IgE, produzida no primeiro contato, se associa a</p><p>receptores para FC de IgE na membrana de mastócitos e de</p><p>basófilos. A partir do segundo contato os alérgenos se associam</p><p>às regiões Fab das IgEs ligadas aos receptores FcεRI nos</p><p>mastócitos e basófilos causando agregação das Ig e alterações</p><p>intracelulares e exocitose de grânulos de histamina</p><p>pré-estocados.</p><p>A ativação dos mastócitos e basófilos leva a ativação das</p><p>vias da fosfolipase C e fosfolipase A2, responsáveis pela</p><p>degranulação dos mastócitos/basófilos e pela síntese de</p><p>mediadores da resposta inflamatória.</p><p>Os eosinófilos que apresentam receptores Fc de IgE são</p><p>ativados por complexos Ag-IgE e secretam moléculas tóxicas, como</p><p>a proteína básica principal, a neurotoxina e a peroxidase,</p><p>responsáveis pelas lesões teciduais.</p><p>Receptores de IgE e ativação de mastócitos e basófilos</p><p>Mastócitos e basófilos expressam na sua membrana receptores de</p><p>alta afinidade para fragmentos Fc De IgE denominados FcεRI.</p><p>Esses receptores são tetrâmeros compostos por uma cadeia alfa,</p><p>uma cadeia beta e duas cadeias gama (αβ2γ).</p><p>- cadeia α do FcεRI: associação ao fragmento Fc da IgE;</p><p>- cadeia β: aumenta a estabilidade e a capacidade de</p><p>sinalização intracelular</p><p>- cadeia γ: está associado a dois ITAMs (imunorreceptor com</p><p>motivo de ativação associado à tirosina) que propiciam a</p><p>propagação do sinal de ativação no meio intracelular.</p><p>Quando o indivíduo está</p><p>sensibilizado a um determinado</p><p>alérgeno, as IgEs específicas se</p><p>associam aos FcεRI na membrana dos</p><p>mastócitos e basófilos, mas não</p><p>propiciam a ativação celular. Num</p><p>segundo contato com o mesmo alérgeno,</p><p>ocorre agregação dos complexos</p><p>Ag-IgE-FcεRI, o que induz à ativação</p><p>dos mastócitos e basófilos.</p><p>Esta agregação leva a ativação dos</p><p>resíduos de tirosinas quinases</p><p>intracelular de forma semelhante ao que</p><p>ocorre quando os linfócitos T:</p><p>reconhecem peptídeos associados às</p><p>moléculas do MHC.</p><p>A tirosina quinase Lyn(constitutivamente associada à cadeia</p><p>β do FcεRI), quando ocorre a agregação, associa-se aos ITAMs da</p><p>cadeia γ. A Tirosina quinase Syk associa-se ao ITAM e torna-se</p><p>ativada, fosforilando e ativando a fosfolipase C, responsável</p><p>pela liberação de grânulos de histamina. A ativação da Syk</p><p>também induz à síntese de citocinas, como TNF-α, IL-4, IL-5 e</p><p>IL-6.</p><p>A ativação dos ITAMs ativa as MAP quinases que, em</p><p>associação com o aumento nos níveis de cálcio intracelular,</p><p>propiciam a ativação da fosfolipase A2 e a síntese de mediadores</p><p>lipídicos oriundos do ácido araquidônico (A.A.).</p><p>Via fosfolipase C: leva à clivagem da fosfatidilinositol</p><p>bifosfato(PIP2) da membrana fosfatidil inositolo trifosfato</p><p>(IP3) e diacilglicerol (DAG).</p><p>- O IP3 provoca o aumento dos níveis de cálcio citoplasmático</p><p>que junto com o DAG ativam a proteína quinase C(PKC). Esta</p><p>leva à fosforilação da cadeia leve da miosina, permitindo</p><p>que os grânulos de histamina associam ao citoesqueleto e à</p><p>membrana plasmática, fazendo com que seu conteúdo seja</p><p>extravasado</p><p>Via Fosfolipase A2: atua sobre fosfolipídio de membrana</p><p>específicos (fosfatidilcolina) originando A.A., que é</p><p>metabolizado por duas vias: A via da cicloxigenase (COX) que</p><p>origina as prostaglandinas e tromboxanos e a via da</p><p>lipoxigenase, que origina os leucotrienos (LTB4, LTB5, LTD4e</p><p>LTE4)</p><p>Mediadores de mastócitos e basófilos</p><p>- Histamina: amina vasoativa que se encontra pré-estocada em</p><p>grânulos de basófilos e mastócitos. A associação da</p><p>histamina no endotélio vascular leva ao aumento da</p><p>permeabilidade vascular e consequente edema; a histamina</p><p>induz as células endoteliais a produzir óxido nítrico e</p><p>prostaciclina, responsáveis pela vasodilatação.</p><p>!!Apesar dos efeitos broncoconstritores, a histamina não é um mediador clássico</p><p>da asma, haja vista que os anti-histamínicos não apresentam efeitos plenamente</p><p>satisfatórios nesses casos.</p><p>liberada</p><p>por célula� T o� tardi� (tip� IV).</p><p>Mediada por linfócitos é a única em que ocorre ativação</p><p>exclusiva de linfócitos. A partir do segundo contato os</p><p>linfócitos Th1 e macrófagos migram para esse local</p><p>desencadeando, após 48-72 horas, uma reação que se manifesta de</p><p>acordo com o tecido onde ela se desenvolveu inicialmente.</p><p>Trata-se de uma resposta imune exacerbada mais tardia cujos</p><p>danos teciduais acontecem devido a ativação supra-fisiológica de</p><p>linfócitos T.</p><p>Esse tipo de hipersensibilidade pode apresentar-se de</p><p>quatro formas diferentes: a reação do tipo Jones-Mote</p><p>(observadas em animais após a administração intradérmica de</p><p>albumina de ovo e caracteriza-se pela migração de basófilos), a</p><p>hipersensibilidade de contato, a tipo tuberculina, e a</p><p>granulomatosa.</p><p>Mecanismo</p><p>Para que esta se desenvolva, deve haver uma fase de</p><p>sensibilização ao alérgeno e o desencadeamento dos sintomas após</p><p>o segundo contato.</p><p>- Fase de sensibilização: fase em que acontece o contato de</p><p>um hapteno com a pele e a sua associação a proteínas da</p><p>epiderme, adquirindo capacidade de induzir uma resposta</p><p>imune. Os linfócitos T CD4 são apresentados aos antígenos</p><p>por meio das APCs, polarizam a resposta Th1 e secretam</p><p>IFN-γ (ativa macrófagos)e IL-2.</p><p>!!! Hapteno é uma molécula pequena que não apresentam capacidade de desencadear</p><p>resposta imune, porém quando ligada a uma proteína (substância transportadora)</p><p>adquire a capacidade de desencadear a resposta imune</p><p>- Resposta inflamatória desencadeada no segundo contato: após</p><p>o primeiro contato com o alérgeno, os linfócitos T efetores</p><p>morrem por apoptose e os linfócitos T de memória passam a</p><p>fazer parte da população recirculante. Quando ocorre um</p><p>segundo contato com o mesmo alérgeno, nas primeiras 4 horas</p><p>observa-se aumento na migração de neutrófilos, típico de</p><p>respostas inflamatórias. Essa migração depende da interação</p><p>da E-selectina e do ICAM-1, moléculas presentes no</p><p>endotélio com o ligante da E-selectina e o LFA-1 nos</p><p>neutrófilos. Linfócitos T de memória com receptores para o</p><p>complexo peptídeo-MHC II associam-se ao endotélio,</p><p>induzindo-o a produzir PGI2, TNF-α e óxido nítrico,</p><p>moléculas responsáveis pelo aumento da permeabilidade</p><p>vascular.</p><p>Outras citocinas agem no local da inflamação, tais como: a</p><p>IL-2, o TNF-β e o IFN-γ). A Presença de linfócitos T ativados no</p><p>tecido mantém a ativação dos macrófagos que produzem citocinas</p><p>pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1 e IL-12), mediadores lipídicos</p><p>(prostaglandinas, leucotrienos, fator ativador de plaquetas-PAF)</p><p>e produtos tóxicos derivados do oxigênio (ROI) e do nitrogênio</p><p>(RNI)</p><p>Existe 3 formas de atuação:</p><p>1- Contato com reação de 48-72h: a substância é absorvida</p><p>pela pele e se liga a uma proteína do indivíduo formando um</p><p>complexo Ag-At que é apresentado aos LT e desencadeia as</p><p>respostas inflamatórias (dermatites locais)</p><p>A dermatite de contato é causada normalmente pelos chamados</p><p>haptenos. Ocorre após o contato da epiderme com moléculas</p><p>provenientes de metais, borracha, couro, plantas e de outras</p><p>procedências.</p><p>!!!No caso de dermatite causada pelo contato com protetores solares, como as</p><p>moléculas só se tornam sensibilizantes e desencadeiam reações após contato com</p><p>a luz ultravioleta, é denominada dermatite fotoalérgica de contato.</p><p>As células de Langerhans (APCs da pele) reconhecem o</p><p>complexo hapteno-proteína carreadora e o fagocitam. A APC</p><p>processa este antígeno, cai na circulação linfática e passa a</p><p>apresentar o antígeno aos linfócitos T CD4 no linfonodos</p><p>drenantes mais próximos. Os linfócitos polarizam, então, a</p><p>resposta Th1 e recrutam outras células do processo inflamatório:</p><p>macrófagos e polimorfonucleares, causando um processo</p><p>inflamatório nesta área</p><p>2- Reação granulomatosa de</p><p>21-28 dias: Ocorre quando o</p><p>antígeno se torna persistente pela</p><p>incapacidade das células do</p><p>sistema imune em destruí-lo.</p><p>Os macrófagos se tornam</p><p>cronicamente ativados e levam à</p><p>fibrose tecidual com um infiltrado</p><p>de células do sistema imune em</p><p>torno deste antígeno, formando</p><p>granulomas.</p><p>Em caso de persistência do</p><p>antígeno, ativação crônica dos</p><p>macrófagos faz tornarem células</p><p>com aspecto de célula epitelial,</p><p>razão pela qual são chamadas de</p><p>células epitelióides.</p><p>Os macrófagos, quando se</p><p>tornam essas células, mantêm seu</p><p>potencial secretor, sobretudo de</p><p>TNF-α e de PGF. Esses macrófagos</p><p>ativados cronicamente podem ainda</p><p>se fundir formando células</p><p>gigantes multinucleadas. As</p><p>células epitelióides, e células</p><p>gigantes, os monócitos, os</p><p>macrófagos normais e os linfócitos</p><p>T podem se aglomerar em torno do</p><p>antígeno, formando nódulos</p><p>palpáveis de tecido inflamatório</p><p>aos quais se dá o nome de</p><p>granuloma.</p><p>O granuloma consiste em uma estratégia natural de formação</p><p>de uma barreira de isolamento do antígeno, o qual está sendo</p><p>mantido dentro do organismo sem ser destruído.</p><p>3- Reação tuberculínica de 48-72h: caracterizada por</p><p>eritema no local de lesão. Causada pelo inflitrato de</p><p>neutrófilos, macrofagos, linfócitos e plaquetas na pele ou local</p><p>onde foi inoculada a substância.</p><p>Desenvolve-se em indivíduos</p><p>que tiveram tuberculose ou foram</p><p>vacinados e apresentam linfócitos</p><p>Th1 de memória específicos para</p><p>antígenos. Quando os antígenos</p><p>purificados oriundos desse</p><p>bacilo–tuberculina são</p><p>administrados por via</p><p>intradérmica, essas células migram</p><p>para o local, onde ativam</p><p>macrófagos levando a uma reação</p><p>nodular e pruriginosa.</p><p>Quando o indivíduo é vacinado</p><p>(por meio da BCG), o bacilo</p><p>atenuado na vacina ativa o sistema</p><p>imune, o qual passa a produzir</p><p>células e anticorpos de memória</p><p>contra o agente etiológico da</p><p>tuberculose, comprovando que o</p><p>indivíduo está imune contra a</p><p>doença.</p><p>Manifestações clínicas:</p>por célula� T o� tardi� (tip� IV).
Mediada por linfócitos é a única em que ocorre ativação
exclusiva de linfócitos. A partir do segundo contato os
linfócitos Th1 e macrófagos migram para esse local
desencadeando, após 48-72 horas, uma reação que se manifesta de
acordo com o tecido onde ela se desenvolveu inicialmente.
Trata-se de uma resposta imune exacerbada mais tardia cujos
danos teciduais acontecem devido a ativação supra-fisiológica de
linfócitos T.
Esse tipo de hipersensibilidade pode apresentar-se de
quatro formas diferentes: a reação do tipo Jones-Mote
(observadas em animais após a administração intradérmica de
albumina de ovo e caracteriza-se pela migração de basófilos), a
hipersensibilidade de contato, a tipo tuberculina, e a
granulomatosa.
Mecanismo
Para que esta se desenvolva, deve haver uma fase de
sensibilização ao alérgeno e o desencadeamento dos sintomas após
o segundo contato.
- Fase de sensibilização: fase em que acontece o contato de
um hapteno com a pele e a sua associação a proteínas da
epiderme, adquirindo capacidade de induzir uma resposta
imune. Os linfócitos T CD4 são apresentados aos antígenos
por meio das APCs, polarizam a resposta Th1 e secretam
IFN-γ (ativa macrófagos)e IL-2.
!!! Hapteno é uma molécula pequena que não apresentam capacidade de desencadear
resposta imune, porém quando ligada a uma proteína (substância transportadora)
adquire a capacidade de desencadear a resposta imune
- Resposta inflamatória desencadeada no segundo contato: após
o primeiro contato com o alérgeno, os linfócitos T efetores
morrem por apoptose e os linfócitos T de memória passam a
fazer parte da população recirculante. Quando ocorre um
segundo contato com o mesmo alérgeno, nas primeiras 4 horas
observa-se aumento na migração de neutrófilos, típico de
respostas inflamatórias. Essa migração depende da interação
da E-selectina e do ICAM-1, moléculas presentes no
endotélio com o ligante da E-selectina e o LFA-1 nos
neutrófilos. Linfócitos T de memória com receptores para o
complexo peptídeo-MHC II associam-se ao endotélio,
induzindo-o a produzir PGI2, TNF-α e óxido nítrico,
moléculas responsáveis pelo aumento da permeabilidade
vascular.
Outras citocinas agem no local da inflamação, tais como: a
IL-2, o TNF-β e o IFN-γ). A Presença de linfócitos T ativados no
tecido mantém a ativação dos macrófagos que produzem citocinas
pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1 e IL-12), mediadores lipídicos
(prostaglandinas, leucotrienos, fator ativador de plaquetas-PAF)
e produtos tóxicos derivados do oxigênio (ROI) e do nitrogênio
(RNI)
Existe 3 formas de atuação:
1- Contato com reação de 48-72h: a substância é absorvida
pela pele e se liga a uma proteína do indivíduo formando um
complexo Ag-At que é apresentado aos LT e desencadeia as
respostas inflamatórias (dermatites locais)
A dermatite de contato é causada normalmente pelos chamados
haptenos. Ocorre após o contato da epiderme com moléculas
provenientes de metais, borracha, couro, plantas e de outras
procedências.
!!!No caso de dermatite causada pelo contato com protetores solares, como as
moléculas só se tornam sensibilizantes e desencadeiam reações após contato com
a luz ultravioleta, é denominada dermatite fotoalérgica de contato.
As células de Langerhans (APCs da pele) reconhecem o
complexo hapteno-proteína carreadora e o fagocitam. A APC
processa este antígeno, cai na circulação linfática e passa a
apresentar o antígeno aos linfócitos T CD4 no linfonodos
drenantes mais próximos. Os linfócitos polarizam, então, a
resposta Th1 e recrutam outras células do processo inflamatório:
macrófagos e polimorfonucleares, causando um processo
inflamatório nesta área
2- Reação granulomatosa de
21-28 dias: Ocorre quando o
antígeno se torna persistente pela
incapacidade das células do
sistema imune em destruí-lo.
Os macrófagos se tornam
cronicamente ativados e levam à
fibrose tecidual com um infiltrado
de células do sistema imune em
torno deste antígeno, formando
granulomas.
Em caso de persistência do
antígeno, ativação crônica dos
macrófagos faz tornarem células
com aspecto de célula epitelial,
razão pela qual são chamadas de
células epitelióides.
Os macrófagos, quando se
tornam essas células, mantêm seu
potencial secretor, sobretudo de
TNF-α e de PGF. Esses macrófagos
ativados cronicamente podem ainda
se fundir formando células
gigantes multinucleadas. As
células epitelióides, e células
gigantes, os monócitos, os
macrófagos normais e os linfócitos
T podem se aglomerar em torno do
antígeno, formando nódulos
palpáveis de tecido inflamatório
aos quais se dá o nome de
granuloma.
O granuloma consiste em uma estratégia natural de formação
de uma barreira de isolamento do antígeno, o qual está sendo
mantido dentro do organismo sem ser destruído.
3- Reação tuberculínica de 48-72h: caracterizada por
eritema no local de lesão. Causada pelo inflitrato de
neutrófilos, macrofagos, linfócitos e plaquetas na pele ou local
onde foi inoculada a substância.
Desenvolve-se em indivíduos
que tiveram tuberculose ou foram
vacinados e apresentam linfócitos
Th1 de memória específicos para
antígenos. Quando os antígenos
purificados oriundos desse
bacilo–tuberculina são
administrados por via
intradérmica, essas células migram
para o local, onde ativam
macrófagos levando a uma reação
nodular e pruriginosa.
Quando o indivíduo é vacinado
(por meio da BCG), o bacilo
atenuado na vacina ativa o sistema
imune, o qual passa a produzir
células e anticorpos de memória
contra o agente etiológico da
tuberculose, comprovando que o
indivíduo está imune contra a
doença.
Manifestações clínicas: