Farmacologia Hormonal I

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<p>AULA 5</p><p>FARMACOLOGIA APLICADA III</p><p>Profª Adriana Christoff</p><p>2</p><p>TEMA 1 – EIXO HIPOTÁLAMO/HIPÓFISE E CONTROLE HORMONAL</p><p>A palavra hormônio vem do grego e significa endon (dentro) e krinein</p><p>(libertar). Lembre-se de que o hormônio consiste em um composto proteico, ou</p><p>seja, formado por aminoácidos, produzidos por glândulas e que funcionam como</p><p>reguladores químicos. Esses hormônios são secretados pelas glândulas em</p><p>condições controladas (hipotálamo e hipófise, na grande maioria das vezes),</p><p>caem na corrente sanguínea e atuam em receptores próprios, localizados nos</p><p>tecidos-alvo. Por meio da atuação nos tecidos, os hormônios regulam a</p><p>homeostasia e o metabolismo celular. A relação entre os fatores de liberação</p><p>hipotalâmico e os hormônios da hipófise nem sempre é de 1:1, e tampouco a</p><p>interação ocorre de forma excitatória, pois muitos fatores atuam inibindo o</p><p>tecido-alvo.</p><p>Todos os processos fisiológicos normais do organismo vivo são regulados</p><p>por um ou mais hormônios, como o controle da pressão arterial (PA), o volume</p><p>sanguíneo, o desenvolvimento e reprodução sexual, a fome, o comportamento</p><p>alimentar, a digestão, a secreção ácida, o equilíbrio hidroeletrolítico, o</p><p>metabolismo, o crescimento, entre outros (Nelson; Cox, 2019).</p><p>Pode-se afirmar que a coordenação de todo o metabolismo celular e</p><p>tecidual é controlado pelo sistema neuroendócrino. Basicamente, esse controle</p><p>acontece por meio da liberação de hormônios na corrente sanguínea. O sangue</p><p>é responsável pela circulação desses hormônios, os quais são distribuídos por</p><p>todos os tecidos do corpo até que atinjam seu tecido-alvo que, inclusive, pode</p><p>estar distante do local no qual o hormônio foi produzido e secretado. Os</p><p>hormônios reconhecem seu tecido-alvo por meio do encontro com uma proteína-</p><p>alvo, o receptor. A resposta gerada é a consequência da ativação do receptor.</p><p>Cada tipo celular tem sua própria combinação de receptores que define o</p><p>espectro da sua ação, além do fato de que dois tipos celulares diferentes podem</p><p>apresentar o mesmo receptor, porém, com alvos intracelulares diferentes,</p><p>portanto, terão ações diferentes.</p><p>Normalmente, existe uma interação entre receptor e hormônio de alta</p><p>afinidade, o que provavelmente explica o porquê de alguns tecidos responderem</p><p>à baixa concentração hormonal. O local de encontro pode ser extracelular ou</p><p>intracelular, dependendo do receptor (Brunton et al., 2016).</p><p>3</p><p>As consequências da interação entre um hormônio e um receptor pode</p><p>ser:</p><p>1. alteração no potencial de membrana, que pode resultar na abertura ou</p><p>fechamento de um canal iônico. Isso ocorre por meio da interação do</p><p>hormônio com um receptor localizado na membrana extracelular, como os</p><p>receptores acoplados à proteína G, ou mesmo um receptor do tipo canal</p><p>iônico. Um exemplo dessa interação é a ação da adrenalina, um hormônio</p><p>produzido pela suprarrenal, que atua em receptores de membrana,</p><p>acoplado à proteína Gs, que por meio da ativação da formação do AMPc,</p><p>promove vasoconstrição e aumento da força e frequência cardíaca;</p><p>2. Uma enzima receptora pode ser o alvo de um hormônio, como exemplo,</p><p>temos a insulina, um hormônio produzido pelas células β pancreáticas,</p><p>que atua por meio da interação com receptores enzimáticos tipo tirosina</p><p>quinase, os quais controlam a transcrição da proteína transportadora de</p><p>glicose, chamada de glutt 4;</p><p>3. Um segundo mensageiro é gerado dentro da célula e atua como um</p><p>regulador alostérico e enzimas. Mais uma vez, o exemplo é a adrenalina,</p><p>que atua por meio dos receptores localizados nas células endoteliais e</p><p>que, quando ativa, promove o aumento dos níveis de IP3, levando ao</p><p>aumento do cálcio intracelular, o que gera vasoconstrição;</p><p>4. Um receptor por adesão na superfície celular interage com moléculas</p><p>presentes na matriz extracelular e transmite a informação ao</p><p>citoesqueleto da célula;</p><p>5. O hormônio pode apresentar afinidade por receptores intracelulares,</p><p>como os receptores nucleares, e quando ativa tais receptores, gera uma</p><p>resposta que corresponde ao controle da transcrição gênica. Um exemplo</p><p>são os hormônios esteroidais que atuam em receptores nucleares</p><p>controlando a produção de proteínas relacionadas a características</p><p>sexuais de acordo com o hormônio agonista ligante.</p><p>É importante salientar que existem os hormônios com ação endócrina, os</p><p>quais são liberados na corrente sanguínea e distribuídos até chegar na célula-</p><p>alvo, e os hormônios parácrinos, que são liberados no espaço extracelular por</p><p>uma célula e se difundem até as células vizinhas, como o tromboxano e os</p><p>autócrinos, os quais são liberados por uma célula e afetam a ela mesma pela</p><p>ligação a receptores de superfície (Nelson; Cox, 2019).</p><p>4</p><p>Quase todo o controle hormonal relaciona-se basicamente com o sistema</p><p>nervoso central (SNC). Esse sistema recebe informações de vários sensores</p><p>internos e externos, como sinais de perigo, fome, temperatura, entre outros. Por</p><p>meio desses sinais, o SNC comanda as respostas hormonais apropriadas,</p><p>sendo que o hipotálamo e a hipófise são os principais coordenadores desse</p><p>processo (Golan et al., 2016; Nelson; Cox, 2019).</p><p>O hipotálamo e a hipófise formam uma unidade que exerce controle sobre</p><p>a função de várias glândulas, como as adrenais, tireoide, suprarrenal, ovários,</p><p>testículos, entre outros (Aires, 1999).</p><p>O controle hipotalâmico da adeno-hipófise se dá por meio do sistema</p><p>vascular porta hipotalâmico hipofisário. O leito capilar inicial é constituído por</p><p>ramos da artéria hipofisária superior que se distribuem ao redor do hipotálamo.</p><p>Esses capilares se transformam em veias curtas que descem até a hipófise e lá</p><p>se ramificam, formando um segundo leito que banha as células endócrinas da</p><p>adeno-hipófise com hormônios secretados pelo hipotálamo (Golan et al., 2016).</p><p>TEMA 2 – GH E IGF1</p><p>O GH é produzido pela adeno-hipófise e sua ação é intensificada pela</p><p>liberação hipotalâmica de GHRH. Além disso, a grelina, um peptídeo endógeno</p><p>secretado na maior parte pelas células do fundo gástrico também é capaz de</p><p>promover a sua secreção. A grelina e o GHRH atuam de maneira sinérgica em</p><p>diferentes receptores nos somatotrofos, promovendo a liberação de GH. Em</p><p>relação ao controle negativo, o hipotálamo libera a somatostatina, que exerce</p><p>efeito inibitório sobre a sua secreção.</p><p>A secreção de GH varia ao longo da vida. Seus níveis são considerados</p><p>elevados em crianças desde o nascimento até perto dos 4 anos de vida. Após os</p><p>4 anos, seus níveis caem para valores intermediários e após, diminui de acordo</p><p>com o padrão relacionado com a idade no adulto (Brunto et al., 2016). Na</p><p>puberdade, também são esperados altos níveis de GH. Independentemente da</p><p>idade, a liberação de GH é dada em pulsos distintos e irregulares. Sabe-se que</p><p>o período no qual são secretados maiores quantidades de GH é à noite, logo</p><p>após o início do sono profundo.</p><p>O GHRH produzido pelos neurônios hipotalâmicos encontrados no núcleo</p><p>arqueado estimulam a secreção de GH por meio da sua ligação em receptores</p><p>acoplados à proteína Gs, elevando os níveis de AMPc e cálcio, o que estimula a</p><p>5</p><p>liberação do GH. O GH cai na circulação sanguínea e se difunde para os</p><p>tecidos, exercendo seus efeitos atuando como agonista dos receptores do tipo</p><p>tirosina quinase, por meio da via jack/stat, o que gera a produção de proteínas</p><p>relacionadas ao crescimento celular. Mas o principal alvo do GH está nos</p><p>hepatócitos. Os hepatócitos, na presença do GH, liberam o IGF1 (fator de</p><p>crescimento semelhante à insulina). O IGF1 exerce efeito inibitório sobre a</p><p>secreção do GH, pois atua diretamente na adeno-hipófise, estimulando a</p><p>secreção de somatostatina. A somatostatina, por sua vez, exerce seus efeitos</p><p>inibitórios sobre a secreção de GH por meio da sua interação com receptores</p><p>acoplados à proteína Gi e reduz os níveis de AMPc, aumentando o influxo de</p><p>potássio. Além disso, o próprio GH</p><p>atua no hipotálamo, reduzindo também a</p><p>secreção de GHRH.</p><p>O IGF1 também possui importante papel no crescimento periférico. Seu</p><p>alvo é o receptor tirosina quinase, mas leva também à ativação de muitas</p><p>proteínas intracelulares, como a Ras, Raf e Erk, até que seja ativado um fator de</p><p>transcrição responsável pela presença do IGF1, que leva à produção de</p><p>proteínas com efeitos anabólicos e de promoção de crescimento. Embora a</p><p>maior parte do IGF1 circulante seja proveniente do fígado, há produção local em</p><p>muitos tecidos, a qual inclusive é crítica para promover o crescimento.</p><p>2.1 Deficiência de GH</p><p>Basicamente, a incapacidade de secretar o GH ou o IGF1 resulta em</p><p>retardo do crescimento. O principal papel do IGF1 durante o processo de</p><p>crescimento é evidenciado por meio de pacientes que apresentam mutações de</p><p>perda de função de ambos os alelos do gene IGF1, que está relacionado à</p><p>produção de grave atraso no crescimento intrauterino e não responde ao</p><p>tratamento com o GH, apenas com o IGF1 recombinante (Walenkamp et al.,</p><p>2003).</p><p>Entre as causas mais comuns na deficiência de GH está a incapacidade</p><p>de secretar o GHRH pelo hipotálamo, o que é chamado de doença terciária.</p><p>Ainda, pode haver deficiência ou incapacidade da hipófise em secretar o GH,</p><p>chamado de doença secundária, e incapacidade do próprio hepatócito de</p><p>secretar o IGF1, o que é conhecido como doença primária ou nanismo de Laron.</p><p>Como comentado anteriormente, na doença de Laron, a causa mais provável é a</p><p>mutação do receptor para GH localizado no hepatócito.</p><p>6</p><p>2.1.2 Tratamento farmacológico da deficiência de crescimento</p><p>Quando o diagnóstico é realizado e fica determinado por meio de exames</p><p>laboratoriais e clínicos que a criança apresenta doença terciária, o tratamento</p><p>considerado de escolha consiste na administração da Sermorrelina, a qual</p><p>representa ser um análogo sintético do GHRH humano. É utilizada pela via</p><p>parenteral, tanto como teste desafio quanto para tratamento. O teste desafio</p><p>consiste na administração da Sermorrelina após a dosagem de GH para</p><p>identificar a presença de doença secundária ou terciária. Quando os valores de</p><p>GH permanecem baixos após o desafio com Sermorrelina, suspeita-se de</p><p>doença secundária, mas se os níveis normalizarem, acredita-se ser doença</p><p>terciária.</p><p>Em casos nos quais foi diagnosticado a doença secundária, é utilizado o</p><p>GH recombinante, conhecido como Somatropina. Outro congênere é o</p><p>Somatrem, que contém resíduos de metionina na sua estrutura (Golan et al.,</p><p>2016). Nos casos de diagnóstico de doença terciária, a Sermorrelina passa a ser</p><p>o tratamento.</p><p>Mais recentemente, foi desenvolvido o IGF1 recombinante, chamado de</p><p>Mecasermina, que durante a fase clínica, mostrou-se efetivo para o tratamento</p><p>de pacientes com doença primária que apresentam insensibilidade ao GH. No</p><p>entanto, os estudos mostraram que o uso de IGF1 promove hipoglicemia e</p><p>hipertensão intracraniana (Golan, et al., 2016).</p><p>2.3 Excesso de GH</p><p>De uma forma geral, os excessos na produção do GH estão relacionados</p><p>a um adenoma somatrotrófico. Em geral, o excesso pode ocorrer em dois níveis:</p><p>no primeiro, acomete crianças (gigantismo), pois o crescimento acontece antes</p><p>das epífises dos ossos longos se fecharem. Quando há o excesso de GH nesses</p><p>casos, há um aumento da liberação do IGF1, o que promove o crescimento</p><p>longitudinal ósseo. No segundo nível, o aumento da liberação do GH ocorre na</p><p>idade adulta ou na adolescência (Turner), após o fechamento das epífises, o que</p><p>é conhecido como acromegalia. Nesse caso, também ocorre aumento do IGF1,</p><p>que nessa fase, não pode mais estimular o crescimento de ossos longos, mas</p><p>pode promover o crescimento dos pequenos, como as falanges dos dedos dos</p><p>pés e das mãos, e o estímulo do crescimento de órgãos e tecidos cartilaginosos.</p><p>7</p><p>Esse quadro é conhecido como acromegalia, que possui como característica</p><p>básica o crescimento da língua, pés e mãos, estruturas faciais grandes e</p><p>hepatomegalia.</p><p>2.3.1 Tratamento farmacológico</p><p>O tratamento da acromegalia é cirúrgico, para a remoção do adenoma.</p><p>Mas em muitos casos, é incluído a terapia farmacológica. A Ocreotida,</p><p>Lancreotida e Vapreotida são opções de tratamento, pois são análogas da</p><p>somatostatina. Essas opções de tratamento também podem ser usadas no</p><p>gigantismo.</p><p>Também existe a possibilidade da utilização do Pegvisomanto, um</p><p>antagonista dos receptores do GH. O uso do Pegvisomanto produz uma redução</p><p>dos níveis de IGF1 (Golan et al., 2016). Muitas pesquisas vêm sendo</p><p>desenvolvidas para entender as complicações do diabetes em pacientes que</p><p>usam o Pegvisomanto.</p><p>TEMA 3 – FARMACOLOGIA DA TIREOIDE</p><p>A tireoide é uma glândula endócrina localizada no pescoço, logo abaixo</p><p>da laringe, mais precisamente na superfície ventral da traqueia. Essa glândula</p><p>exerce efeitos variados e extremamente importantes para a manutenção da</p><p>homeostasia metabólica das células, tendo ação sobre o metabolismo celular,</p><p>como a regulação do gasto energético da célula, consumo de oxigênio,</p><p>contração muscular, controle da atividade do sistema nervoso autônomo</p><p>simpático (SNAs), entre outros.</p><p>O tecido glandular é formado por células foliculares, nas quais acontece a</p><p>síntese dos hormônios tireoidianos, sendo eles: o T3 (triiodotironina), T4</p><p>(tiroxina) e a calcitonina.</p><p>Estruturalmente, o T3 e T4 são constituídos por um arcabouço de duas</p><p>moléculas de tirosina, as quais são iodadas e unidas por ligação éster.</p><p>Cerca de 90% da produção de hormônios tireoidianos ocorre na forma de</p><p>T4. Esse também apresenta um tempo de meia-vida alto, mas apresenta-se</p><p>inativo nos tecidos periféricos, pois precisa ser convertido em T3 para ter</p><p>atividade. Essa reação acontece nos tecidos que apresentam a enzima tirosina</p><p>8</p><p>desiodinase. Estima-se que a produção diária normal de tiroxina seja em torno</p><p>de 80 a 100 µg, e do T3, em torno de 30 a 40µg.</p><p>Toda a produção hormonal da tireoide é comandada pelo TSH. O TSH é</p><p>um fator hipofisário que sofre controle hipotalâmico por meio da liberação do</p><p>TRH. Mas no caso específico de controle hormonal, o TSH atua muito além do</p><p>que um mero controlador da secreção de T3 e T4. Isso porque o TSH atua em</p><p>receptores acoplados à proteína Gq, o que resulta na formação do IP3 e DAG. O</p><p>DAG formado nos folículos tireoidianos tem como função ativar a PKC (proteína</p><p>quinase do tipo C), que controla a transcrição do transportador de iodo, para</p><p>promover a entrada de iodo e, consequentemente, dar subsídio para a produção</p><p>de T3 e T4. Ele também gera a tireoperoxidase, que tem importantes funções no</p><p>processo, como já discutido; promove a transcrição da tireoglobulina e, por fim,</p><p>com a produção do IP3, leva ao aumento de cálcio intracelular oriundo do</p><p>retículo endoplasmático liso, que resulta na exocitose das vesículas contendo T3</p><p>e T4. O próprio T4 atua no controle do eixo hipotálamo-hipófise, pois com o</p><p>aumento das concentrações de T4, há uma inibição da secreção de TRH que,</p><p>por fim, reduz a liberação do TSH.</p><p>Outro ponto importante é que os DITs e MITs sofrem rápida desiodação, o</p><p>que libera os iodetos para a produção de novos hormônios. Além disso, as</p><p>outras glândulas sintetizam e liberam hormônios, enquanto que a tireoide</p><p>armazena grande parte da sua produção (Golan et al., 2016). Isso explica o fato</p><p>de, em condições normais, sempre ser possível manter os níveis plasmáticos de</p><p>T3 e T4, ao contrário do que se observa com outros hormônios, que sofrem</p><p>variações nas suas concentrações, como é o caso da insulina.</p><p>Quando presentes na corrente sanguínea, os hormônios circulam ligados</p><p>a uma proteína chamada TGB (globulina de ligação à tiroxina), e essa ligação</p><p>protege do metabolismo e da excreção, o que explica o tempo de meia-vida alto</p><p>apresentado pelo T4. Em função da concentração plasmática, o T4 pode se</p><p>desligar e atuar no tecido-alvo, pois só a forma livre é capaz de provocar um</p><p>efeito.</p><p>A ação do T3 e T4 é mediada pela ligação do T3 nos receptores</p><p>nucleares, chamados de TRα e TRβ. Esses receptores estão localizados no</p><p>citosol nas células-alvo (quase todas as células do organismo), e os hormônios</p><p>precisam atravessar a membrana plasmática através de difusão passiva e</p><p>transporte ativo. Os receptores TR apresentam estrutura clássica de receptores</p><p>9</p><p>nucleares, que consiste em um domínio amino-terminal, uma região de ligação</p><p>ao DNA e um domínio de ligação ao ligante (T3), o qual fica na porção</p><p>carboxiterminal. Após a ligação do T3 ao receptor (lembre-se de que o T4</p><p>precisa ser convertido em T3 no citosol das células), os TR ligam-se a</p><p>sequências específicas de DNA nas regiões promotoras dos genes alvos.</p><p>Recentemente, foi descoberto que além dos receptores nucleares, os</p><p>hormônios tireoidianos podem promover efeitos não genômicos por meio da sua</p><p>ligação aos TR, que podem atuar sobre a PI3K (fosfatidil inusitol 3 cinase), o que</p><p>resulta na fosforilação da AKT, proteína intracelular que possui várias funções,</p><p>como a de estimular a produção de óxido nítrico (NO) pelas células endoteliais, o</p><p>que promove efeito vasodilatador (Brunton et al., 2016).</p><p>O resultado das interações dos hormônios com esses receptores são:</p><p>• Crescimento e desenvolvimento: o T3 e T4 são importantes para o</p><p>crescimento e desenvolvimento do SNC e outras células de uma forma</p><p>geral. Isso porque esses hormônios regulam o metabolismo corporal geral</p><p>e o consumo de energia. Muitas enzimas presentes no catabolismo e</p><p>anabolismo sofrem regulação por meio desses hormônios;</p><p>• Efeitos termogênicos: a termogênese é altamente sensível às ações do</p><p>T3, tanto no controle da termogênese facultativa quanto da adaptativa;</p><p>• SNAs: o T3 aumenta a atividade desse sistema, resultando em aumento</p><p>dos níveis de noradrenalina circulantes, o que, a nível de SNC, pode</p><p>resultar em aumento de períodos de agitação, nervosismo e insônia, e a</p><p>nível periférico, pode resultar em aumento da PA;</p><p>• Efeitos cardiovasculares: os efeitos observados são em consequência à</p><p>ativação do SNAs, ou seja, o aumento da noradrenalina circulante</p><p>promove vasoconstrição e aumento da força e frequência cardíaca;</p><p>• Efeitos metabólicos: a expressão de receptores de LDL é induzida pelos</p><p>hormônios tireoidianos, o que resulta em aumento na captação do</p><p>colesterol e reduz o acumulo de LDL nos tecidos.</p><p>Dessa forma, as doenças da tireoide envolvem distúrbios relacionados ao</p><p>eixo hipotálamo-hipófise-tireoide e resultam em afecções caracterizadas pelo</p><p>aumento ou diminuição na produção e liberação de T3 e T4, sendo conhecidas</p><p>como hiper e hipotireoidismo.</p><p>10</p><p>3.1 Hipotireoidismo</p><p>O hipotireoidismo é caracterizado pela redução da circulação plasmática</p><p>de T3 e T4, condição também chamada de mixedema. De acordo com</p><p>investigação clínica, o hipo pode ter diversas causas, entre elas a redução do</p><p>consumo de iodo; produção endógena de um anticorpo dirigido contra a</p><p>tireoglobulina, o que reduz a produção endógena desses hormônios, caso em</p><p>que a doença é conhecida como tireoidite de Hashimoto; e presença de</p><p>anticorpos que bloqueiam o receptor de TSH. Ainda, existe o hipotireoidismo</p><p>congênito, no qual a criança nasce com incapacidade de secretar os hormônios,</p><p>condição conhecida como cretinismo. A detecção precoce dessa situação é</p><p>essencial para evitar retardo do desenvolvimento normal e, por essa razão, na</p><p>gota coletada 48 horas após o nascimento das crianças, é realizado o teste do</p><p>pezinho, no qual é feita a dosagem plasmática de TSH e T4 livre no plasma.</p><p>Os sintomas do hipotireoidismo consistem em intolerância ao frio,</p><p>preguiça mental e física, hipotensão, constipação, pele seca, sonolência, entre</p><p>outros. Esses sintomas estão relacionados a uma redução do metabolismo basal</p><p>das células. Ainda, pode-se observar ganho de peso nos pacientes, em função</p><p>do metabolismo desacelerado. Já no cretinismo, há um comprometimento do</p><p>crescimento linear e da maturação óssea (Brunton et al., 2016).</p><p>Existe uma condição conhecida como hipotireoidismo subclínico, o qual</p><p>refere-se à presença de uma concentração sérica ligeiramente elevada de TSH</p><p>com níveis normais de T4 e paciente sem sintomas. Parece ser uma condição</p><p>muito comum na população, com uma prevalência que chega a 25% na</p><p>população idosa.</p><p>3.1.1 Tratamento farmacológico</p><p>Aparentemente, o tratamento do hipotireoidismo é simples e envolve a</p><p>reposição dos hormônios tireoidianos, mesmo que a doença possa ser terciária</p><p>ou secundária. Mas o problema envolve a dose correta dessa reposição. Doses</p><p>baixas podem não ser suficientes para tratar os sintomas do hipo, e doses mais</p><p>altas podem retirar o paciente da condição de hipo e mudar o curso da doença</p><p>para hipertireoidismo.</p><p>É por essa razão que existe na clínica uma variação larga de</p><p>concentrações de tiroxina e triiodotironina disponíveis. É fato que a tiroxina é</p><p>11</p><p>mais prescrita, uma vez que, fisiologicamente, temos uma produção maior de</p><p>T4, portanto, seria natural uma reposição com tiroxina. Além disso, o tempo de</p><p>meia-vida do T4 é maior, o que para aspectos farmacocinéticos, é mais</p><p>favorável, pois permite ao paciente uma posologia mais agradável, com maior</p><p>adesão ao tratamento (Brunton et al., 2016; Golan e tal., 2016).</p><p>O acompanhamento é realizado por meio de dosagens seriadas de T4</p><p>livre e TSH, e também com avaliação clínica dos pacientes com a remissão da</p><p>sintomatologia apresentada. O TSH representa a medida mais fidedigna do</p><p>acompanhamento desses pacientes, visto que a liberação do TSH é</p><p>extremamente sensível à concentração de hormônios livres. Os hormônios</p><p>exógenos são produzidos sinteticamente e são idênticos aos hormônios</p><p>fisiológicos.</p><p>A terapia de combinação de levotiroxina com liotironina, um sal de</p><p>triiodotironina, pode ser muito benéfica para o paciente, visto que a glândula</p><p>tireoide secreta T3 e T4. Mas, como já comentado, a relação de T4 para T3 é de</p><p>11:1 em comparação com a relação das preparações comerciais, que é de 4:1.</p><p>Além disso, o fato de o T3 apresentar uma meia-vida menor exige a</p><p>administração de várias doses por dia para que sejam obitdas concentrações</p><p>plasmáticas ideais e uniformes de T3. Os estudos randomizados já realizados</p><p>com a terapia de combinação foram pouco conclusivos sobre diferenças clínicas</p><p>observadas entre pacientes em uso apenas de levotiroxina e pacientes em</p><p>terapia combinada (Grozinsky-Glasberg et al., 2006).</p><p>3.2 Hipertireoidismo</p><p>Ao contrário do hipotireoidismo, o hiper é caracterizado pelo aumento das</p><p>concentrações plasmáticas de T3 e T4, condição conhecida como tireotoxicose.</p><p>Muitas são as causas dessa elevação. Uma delas é mais conhecida como</p><p>doença de Graves, um distúrbio autoimune caracterizado pelo aumento da</p><p>produção de hormônios tireoidianos em função da produção de uma</p><p>imunoglobulina do tipo IgG, que possui afinidade pelos receptores de TSH,</p><p>portanto, promovem aumento da captação de iodo, geração da tireoperoxidase,</p><p>tireoglobulina e liberação dos hormônios para a corrente sanguínea. Essa</p><p>doença é mais comum entre a faixa etária de 20 a 50 anos. Uma das</p><p>características clínicas mais especificas da doença de Graves é a exoftalmia ou</p><p>protrusão ocular. Trata-se de uma inflamação do tecido conectivo periorbitário e</p><p>12</p><p>dos músculos extraoculares mediada por mecanismos autoimunes (Brunton et</p><p>al., 2016).</p><p>Outra causa é o bócio tóxico nodular, a qual está relacionada com o</p><p>aumento do tamanho da tireoide devido à presença de um nódulo, o qual pode</p><p>ser benigno ou maligno, o que de fato determina os procedimentos de</p><p>tratamento. Corresponde a cerca de 10% a 40% dos casos de hipertireoidismo,</p><p>sendo mais comum em idosos.</p><p>Estudos mostram que a exposição à radiação imunizante pode ser a</p><p>causa do desenvolvimento dos nódulos. No geral, esses nódulos são</p><p>assintomáticos, embora possam causar algum desconforto no</p><p>pescoço, disfagia</p><p>e sensação de sufocação. Os exames complementares, além das dosagens</p><p>hormonais, incluem ultrassonografia e biópsia com aspiração (Brunton et al.,</p><p>2016).</p><p>Os sinais e sintomas provêm da produção excessiva de calor, aumento da</p><p>atividade motora e aumento da sensibilidade às catecolaminas produzidas pelo</p><p>sistema nervoso simpático. Normalmente, a pele apresenta-se ruborizada,</p><p>quente e úmida, e a frequência cardíaca aumenta, assim como os da PA. Como</p><p>há aumento no metabolismo celular, normalmente os pacientes relatam fome e</p><p>apresentam perda de peso. Podem ocorrer insônia, ansiedade, inquietude,</p><p>nervosismo, tremores, intolerância ao calor, instabilidade emocional e aumento</p><p>da frequência das evacuações. Pacientes idosos podem apresentar angina,</p><p>arritmias e aumento da frequência cardíaca.</p><p>Para fins diagnósticos, normalmente são úteis as dosagens de T4 livre no</p><p>plasma e dosagem de TSH. O resultado padrão encontrado é o aumento do T3 e</p><p>T4 com baixos níveis de TSH, dada a retroalimentação negativa. O</p><p>desenvolvimento de radioimunoensaio e ensaios de quimiluminescência</p><p>melhoram o diagnóstico. Ainda, é importante avaliar os sintomas clínicos e o</p><p>toque da tireoide.</p><p>3.2.1 Tratamento farmacológico</p><p>O tratamento consiste em reduzir a função, liberação ou produção desses</p><p>hormônios. O tratamento de combate ao hiper mais efetivo é a administração de</p><p>I131. A administração é realizada por meio de dosagem única pela via oral. O I131</p><p>é um isótopo radioativo que emite partículas β tóxicas dentro do folículo</p><p>tireoidiano. Sua administração culmina com a destruição local e seletiva da</p><p>13</p><p>glândula tireoide. Após esse tratamento, muitos pacientes desenvolvem</p><p>hipotireoidismo, por essa razão, é comum o médico prescrever levotiroxina após</p><p>o procedimento. No entanto, a meta desse tratamento é provocar a redução dos</p><p>hormônios sem causar hipotireoidismo.</p><p>O paciente que faz a terapia com o iodo radioativo precisa ficar isolado</p><p>por aproximadamente sete dias, utilizando banheiro, pratos e talheres próprios.</p><p>A prescrição de tiaminas também é comum. São elas: propiltiouracil e</p><p>tiamazol. Esses fármacos são inibidores da produção dos hormônios. Eles</p><p>possuem na sua estrutura um grupamento S-C-N que ocupa o lugar do iodo nos</p><p>resíduos de tirosina da tireoglobulina, o que reduz a produção dos hormônios</p><p>tireoidianos. São utilizados pela via oral, no entanto, levam semanas para</p><p>produzir seus efeitos, pois a tireoide estoca hormônios. Além disso, lembre-se de</p><p>que o tempo de meia-vida do T4 é alta.</p><p>Também há a opção de inibidores da captação do iodo, sendo eles:</p><p>perclorato, tiocianato e pertecnetato. Esses fármacos competem com o iodo pela</p><p>sua captação por meio da ligação com a proteína de transporte localizada no</p><p>ápice das células da membrana do folículo.</p><p>O ipodato é um inibidor da enzima que converte o T4 em T3, por essa</p><p>razão, esse fármaco reduz os efeitos dos hormônios tireoidianos, porém, não</p><p>está mais disponível comercialmente. Da mesma maneira, atuam os</p><p>glicocorticoides.</p><p>TEMA 4 – FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS SEXUAIS FEMININOS</p><p>A mulher, ao nascer, já apresenta cerca de 40.000 óvulos imaturos que</p><p>permanecem estáveis e imutáveis durante toda a infância, período no qual a</p><p>criança não produz hormônios sexuais. Quando chega a puberdade, no caso</p><p>das meninas, inicia-se o processo de seleção de alguns folículos primordiais,</p><p>cerca de 6 a 12, e um deles e, em algumas vezes, mais de um, passa a evoluir.</p><p>A evolução do folículo é guiada pela liberação do FSH que atua nos</p><p>folículos pré-selecionados, participando do processo de evolução que vai</p><p>garantir a formação e maturação do óvulo. Enquanto esse processo acontece, o</p><p>FSH estimula o folículo de graff, assim chamado após a sua seleção, a produzir</p><p>níveis consideráveis de estrogênio. Quando acontece a ovulação, há um pico de</p><p>LH que promove a liberação do óvulo pelo folículo de graff, que passa a ser</p><p>chamado de corpo lúteo, passando a produzir progesterona. O óvulo liberado</p><p>14</p><p>fica cerca de 3 dias nas tubas uterinas aguardando a fecundação, que pode ou</p><p>não acontecer.</p><p>Dessa forma, sabe-se que o ciclo teórico da mulher é de 28 dias, sendo o</p><p>dia um aquele no qual inicia a menstruação, o dia 14 marca o dia da ovulação.</p><p>Nos 14 primeiros dias do ciclo, há maiores níveis circulantes de estrogênio, o</p><p>qual é responsável pela promoção e manutenção das características sexuais</p><p>femininas.</p><p>Os receptores de estrogênio são fatores de transcrição ativados por</p><p>ligante, que aumentam ou diminuem a transcrição de genes alvos.</p><p>Entre os dias 14 a 28 do ciclo, há uma prevalência de progesterona, afinal</p><p>de contas, o corpo já liberou o óvulo e agora precisa haver um preparo para que,</p><p>caso ocorra a fecundação, o útero esteja preparado para a nidação. Dessa</p><p>forma, a progesterona promove eventos como a vasodilatação, aumento da</p><p>irrigação sanguínea, espessamento do endométrio, aumento do volume das</p><p>glândulas mamarias, entre outros. Essas ações são mediadas por meio da</p><p>interação da progesterona com receptores nucleares conhecidos como PR.</p><p>Caso não haja fecundação, toda essa preparação é perdida na forma de</p><p>menstruação, e inicia-se o dia 1 do ciclo.</p><p>TEMA 5 – ANTICONCEPCIONAIS</p><p>A contracepção revolucionou a farmacologia na década de 1970.</p><p>Atualmente, temos uma grande variedade de contraceptivos basicamente</p><p>formados por uma combinação de estrógenos e progestina, e contraceptivos</p><p>compostos apenas de progestina. Esses apresentam uma eficácia teórica de</p><p>99% e são muito prescritos para mulheres no período da amamentação.</p><p>Também existem os dispositivos intrauterinos que, a exemplo do Mirena, libera</p><p>levonorgestrel por cinco anos em pequenas quantidades.</p><p>Os contraceptivos orais combinados atuam evitando a ovulação por meio</p><p>de uma supressão da liberação de FSH e LH e, assim, o pico de LH requerido</p><p>para a liberação do óvulo é inibido. É certo que os componentes isolados podem</p><p>promover esse efeito, mas a combinação provoca efeito sinérgico da redução da</p><p>gonadotropina e suprime a ovulação de modo mais consistente (Brunton et al.,</p><p>2016). Ainda, esses agentes podem provocar efeitos centrais, como no</p><p>hipotálamo. Os derivados de progesterona são responsáveis pela redução dos</p><p>15</p><p>pulsos de GnRH. Os estrogênios suprimem a liberação de FSH a partir da</p><p>hipófise durante a fase folicular do ciclo menstrual.</p><p>Os estrógenos mais utilizados são: etinil estradiol ou o mestranol, já as</p><p>progestinas podem ser: norgestrel, levonorgestrel, norentidrona, etinidiol,</p><p>norgestimato, etonogestrel e a drospirenona.</p><p>Os anticoncepcionais atuais orais podem ser encontrados na forma</p><p>combinada em esquemas monofásicos, os quais contêm comprimidos com a</p><p>mesma concentração de hormônios bifásicos que apresentam diferenças na</p><p>concentração, mantendo doses constantes de estrogênio, enquanto que a</p><p>progestina é baixa nos primeiros comprimidos, aumentando na segunda metade</p><p>do ciclo, mimetizando a fisiologia. Já os trifásicos possuem aumento da</p><p>progestina na segunda metade do ciclo e aumento de estrogênio na segunda</p><p>metade do ciclo com o objetivo de evitar o sangramento inesperado (Golan et al.,</p><p>2016).</p><p>Normalmente, a cartela é composta por 21 comprimidos, sendo que</p><p>existem as preparações com 28 comprimidos, sendo sete inertes, utilizados sem</p><p>pausa.</p><p>5.1 Efeitos Colaterais</p><p>Muitos estudos mostram aumento da incidência de trombose venosa e</p><p>embolia pulmonar (em fumantes a prevalência é maior). Também parecem</p><p>aumentar as chances de doença vesicular biliar, pois o estrogênio aumenta a</p><p>concentração biliar de colesterol com redução da sua solubilidade, o que</p><p>provoca a formação de cálculos. Há mulheres que podem relatar perda ou ganho</p><p>de peso, aumento ou redução da oleosidade da pele e perda da libido.</p><p>16</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L.; GILMA, A. As bases</p><p>farmacológicas da Terapêutica.</p><p>12. ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 2016.</p><p>GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, J. E.; ARMSTRONG, A. W.</p><p>Princípios de farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed.</p><p>Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.</p><p>GROZINSKY-GLASBERG, S.; FRASER, A.; NAHSHONI, E. Thyroxine-</p><p>triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical</p><p>hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin.</p><p>Endocrinol. Metab. v. 91, n. 7, p. 25-92, 2007.</p><p>RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J. Farmacologia. 8. ed.</p><p>Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>WALENKAMP, G.; LEWIS, I.; ALBERT, R. et al. Opportunities in somatostatin</p><p>research: biological, chemical, and therapeutic aspects. Nat. Rev. Drug. Discov,</p><p>v. 2, n. 12, p. 999-1017, dec. 2003.</p>