Lipodistrofias Relacionadas ao Gene CAV1

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<p>UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE</p><p>CENTRO DE BIOCIENCIAS</p><p>CURSO DE BIOMEDICINA</p><p>ANA CAROLINA COSTA CAVALCANTE</p><p>LIPODISTROFIAS RELACIONADAS A VARIANTES PATOGÊNICAS DO</p><p>GENE CAV1: UMA ANÁLISE FENOTÍPICA E GENOTÍPICA DE TRÊS TIPOS</p><p>DISTINTOS</p><p>Natal</p><p>2023</p><p>2</p><p>LIPODISTROFIAS RELACIONADAS A VARIANTES PATOGÊNICAS DO GENE</p><p>CAV1: UMA ANÁLISE FENOTÍPICA E GENOTÍPICA DE TRÊS TIPOS</p><p>DISTINTOS</p><p>Por</p><p>ANA CAROLINA COSTA CAVALCANTE</p><p>Monografia apresentada à</p><p>Coordenação do Curso de</p><p>Biomedicina da Universidade</p><p>Federal do Rio grande do Norte,</p><p>como Requisito Parcial à Obtenção</p><p>do Título de Bacharel em</p><p>Biomedicina.</p><p>Orientadora: Profª. Drª. Julliane Tamara Araújo de Melo Campos</p><p>Natal</p><p>2023</p><p>3</p><p>Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN</p><p>Sistema de Bibliotecas - SISBI</p><p>Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Central Zila Mamede</p><p>Cavalcante, Ana Carolina Costa.</p><p>Lipodistrofias relacionadas a variantes patogênicas do gene</p><p>CAV1: uma análise fenotípica e genotípica de três tipos distintos</p><p>/ Ana Carolina Costa Cavalcante. - 2023.</p><p>52f.: il.</p><p>Monografia (Graduação) - Universidade Federal do Rio Grande do</p><p>Norte, Centro de Biociências, Curso de Biomedicina, Natal, 2023.</p><p>Orientadora: Dra. Julliane Tamara Araújo de Melo Campos.</p><p>1. CAV1 - Monografia. 2. Caveolina-1 - Monografia. 3.</p><p>Lipodistrofia Generalizada Congênita do tipo 3 - Monografia. 4.</p><p>Lipodistrofia Parcial Familiar do tipo 7 - Monografia. I.</p><p>Campos, Julliane Tamara Araújo de Melo. II. Título.</p><p>RN/UF/BCZM CDU 61:62</p><p>Elaborado por Raimundo Muniz de Oliveira - CRB-15/429</p><p>4</p><p>ANA CAROLINA COSTA CAVALCANTE</p><p>LIPODISTROFIAS RELACIONADAS A VARIANTES PATOGÊNICAS DO GENE</p><p>CAV1: UMA ANÁLISE FENOTÍPICA E GENOTÍPICA DE TRÊS TIPOS</p><p>DISTINTOS</p><p>Monografia apresentada à</p><p>Coordenação do Curso de</p><p>Biomedicina da Universidade</p><p>Federal do Rio grande do Norte,</p><p>como Requisito Parcial à Obtenção</p><p>do Título de Bacharel em</p><p>Biomedicina.</p><p>Aprovada em 26 de junho de 2023</p><p>BANCA EXAMINADORA</p><p>Profª. Drª. Julliane Tamara Araújo de Melo Campos</p><p>Orientador(a)</p><p>UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE (UFRN)</p><p>Profª. Drª Naissandra Bezerra da Silva Farias</p><p>Membro interno</p><p>UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE (UFRN)</p><p>Me. Aquiles Sales Craveiro Sarmento</p><p>Membro externo</p><p>EMPRESA BRASILEIRA DE SERVIÇOS HOSPITALARES (EBSERH)</p><p>5</p><p>AGRADECIMENTOS</p><p>A minha orientadora, Julliane Tamara Araújo de Melo Campos, que me ajudou e</p><p>guiou durante todo o processo de escrita deste trabalho e fez despertar novamente meu</p><p>amor por genética.</p><p>A minha família por todo o suporte, principalmente aos meus pais, Lidiane Brenda</p><p>Costa Teixeira de Carvalho e Enock da Cunha Cavalcante Júnior, que sempre fizeram de</p><p>tudo por mim e pela minha educação. Ao meu irmão, Miguel Costa Cavalcante, que é</p><p>meu exemplo de força e me motiva nos estudos diariamente. Não seria nada sem vocês,</p><p>obrigada por tanto, espero conseguir retribuir tudo o que vocês fizeram por mim. Amo</p><p>vocês, mais do que ontem e menos do que amanhã.</p><p>Ao meu namorado, Alfredo Henrique Neves Venceslau, que é meu porto seguro</p><p>e me manteve firme durante todo o processo. Te amo infinitamente, obrigada por nunca</p><p>sair do meu lado.</p><p>Aos meus amigos de curso, que foram alicerce durante todo o percurso, em</p><p>especial a Letícia, Izamara, Mariana, Vitória, Estefânia, Gisele, Ludmila. Sem vocês eu</p><p>não seria 1% da biomédica que estou me formando. Desejo todo sucesso do mundo para</p><p>vocês e que nossos caminhos se mantenham unidos. Amo vocês, fiquem com tudo de</p><p>bom.</p><p>Aos meus amigos da adolescência, que ainda me acompanham a cada passo que</p><p>eu dou. Brenna, Ítalo, Beatriz e Gabriela, nada seria possível sem vocês na minha vida,</p><p>obrigada por se fazerem presentes em todos os momentos e por tantos anos de</p><p>companheirismo.</p><p>A todas as pessoas maravilhosas que conheci nos estágios. Sou extremamente</p><p>grata a todos do Banco de Sangue do Hospital Universitário Onofre Lopes e do</p><p>laboratório da UNIMED, vocês me fizeram uma profissional e pessoa melhor, carrego</p><p>todos comigo a cada passo que eu dou e espero reencontra-los em breve.</p><p>A Ana Carolina do passado, que decidiu fazer Biomedicina por amor a genética e</p><p>está realizando o sonho de criança de se tornar uma cientista. Espero que esteja orgulhosa</p><p>de quem nos tornamos.</p><p>6</p><p>“Se eu vi mais longe, foi por estar</p><p>sobre ombros de gigantes”.</p><p>Isaac Newton</p><p>7</p><p>RESUMO</p><p>As lipodistrofias são um grupo heterogêneo de doenças raras em que seus</p><p>portadores apresentam como sintoma principal uma quantidade reduzida de tecido</p><p>adiposo branco subcutâneo, além de apresentarem alterações sistêmicas semelhantes a</p><p>síndrome metabólica relacionada à obesidade, como diabetes mellitus do tipo 2, doença</p><p>hepática gordurosa não alcoólica, hiperinsulinemia e dislipidemia, podendo progredir</p><p>para quadros sistêmicos mais graves. Podem ser classificadas principalmente em dois</p><p>grandes grupos, as lipodistrofias generalizadas congênitas e as lipodistrofias parciais</p><p>familiares. Dentro desses grandes grupos, existem dois tipos que ocorrem devido a</p><p>variantes patogênicas distintas no mesmo gene, CAV1, sendo elas a lipodistrofia</p><p>generalizada congênita do tipo 3 e a lipodistrofia parcial familiar do tipo 7. Recentemente</p><p>foi classificado um novo tipo de lipodistrofia que também apresenta variantes patogênicas</p><p>nesse mesmo gene, chamada de nova síndrome de lipodistrofia associada a síndrome</p><p>progeróide neonatal. Esse gene codifica a proteína caveolina-1, um importante</p><p>componente das caveolas, pequenas invaginações na membrana plasmática com diversas</p><p>funções no metabolismo celular. Por ser uma doença rara, existem poucos estudos que</p><p>correlacionem os genótipos e fenótipos encontrados nos pacientes e pouco se sabe</p><p>também como as mudanças estruturais ocasionadas na proteína caveolina-1 interferem no</p><p>metabolismo desses pacientes. Esse trabalho visa analisar o genótipo e fenótipo de</p><p>pacientes bem descritos na literatura com esses três tipos distintos de lipodistrofias, além</p><p>de abordar sobre o papel da proteína caveolina-1 e das caveolas no metabolismo.</p><p>Palavras-chave: lipodistrofias; lipodistrofia generalizada congênita do tipo 3;</p><p>lipodistrofia parcial familiar do tipo 7; nova síndrome de lipodistrofia associada a</p><p>síndrome progeróide neonatal; CAV1; caveolina-1; caveolas.</p><p>8</p><p>ABSTRACT</p><p>Lipodystrophies are a heterogeneous group of rare diseases. Their carriers present</p><p>a reduced amount of subcutaneous white adipose tissue as the main symptom. However,</p><p>they also experience systemic alterations similar to those seen in obesity-related</p><p>metabolic syndrome, including type 2 diabetes mellitus, non-alcoholic fatty liver disease,</p><p>hyperinsulinemia, and dyslipidemia. In some cases, these conditions can progress to more</p><p>serious systemic complications. Lipodystrophies can be mainly classified into two large</p><p>groups: congenital generalized lipodystrophies and familial partial lipodystrophies.</p><p>Within these large groups, two types occur due to different mutations in the same gene,</p><p>CAV1. These types are known as congenital generalized lipodystrophy type 3 and familial</p><p>partial lipodystrophy type 7. Recently, a new type of lipodystrophy syndrome associated</p><p>with neonatal progeroid syndrome has been classified involving a pathogenic variant in</p><p>CAV1. This gene is responsible for encoding the protein caveolina-1, which plays a</p><p>crucial role as an essential component of caveolae. They are small invaginations in the</p><p>plasma membrane that have diverse functions</p><p>AGPAT2, associado a lipodistrofia generalizada</p><p>congênita do tipo 1, já a terceira variante foi encontrada no gene LPIN1, que está</p><p>relacionada a causar fenótipo de lipoatrofia em camundongos. Entretanto, eles afirmam</p><p>que só foi possível confirmar que a mutação em CAV1 estava relacionada ao quadro</p><p>clínico da paciente, as outras duas mutações encontradas ainda permanecem incertas</p><p>quanto às suas contribuições em qualquer dos sintomas apresentados.</p><p>42</p><p>Figura 15 – Heredogramas e cromatografias mostrando as variantes de CAV1 de cada paciente. A –</p><p>Heredograma do paciente A. Indivíduos afetados são mostrados com símbolos pretos meio preenchidos no</p><p>heredograma, a seta indica o paciente. B – Heredograma do paciente B. Indivíduos afetados são mostrados</p><p>com símbolos pretos meio preenchidos no heredograma, a seta indica a paciente. C – Cromatografia normal</p><p>de parte do éxon 3 do gene CAV1 e o que cada trinca de aminoácidos codifica. D – Cromatografia</p><p>correspondente a mutação do paciente A (c.424C>T). E – Cromatografia normal de parte do éxon 3 do gene</p><p>CAV1. F – Cromatografia correspondente a mutação da paciente B (c.479_480delTT). Fonte: GARG et al,</p><p>2015.</p><p>Com relação à clínica de cada um dos pacientes, o paciente A, que possui 7 anos,</p><p>passou por uma avaliação detalhada na University of Texas Southwestern Medical Center</p><p>aos 26 meses de idade. Ele nasceu de uma gestação normal e sem consanguinidade</p><p>parental, pesando 2,930 kg e medindo 51 cm. Ele é o único dos três filhos do casal a</p><p>apresentar esse tipo de quadro clínico. Foi notado que ele possuía pele fina, face</p><p>dismórfica, má distribuição de gordura corporal e seus pés e mãos eram azulados. Apesar</p><p>de seu crescimento ter sido normal, possuía um baixo ganho de peso. Seu cabelo, cílios e</p><p>sobrancelhas eram finos, loiros e cresciam de forma lenta. Possuía movimentos intestinais</p><p>frequentes, cerca de 4 a 5 vezes ao dia, e sede aumentada associada a poliúria, mas que</p><p>foi resolvida espontaneamente aos 7 anos. Exames revelaram perda generalizada de</p><p>tecido adiposo subcutâneo, exceto nos glúteos, pele fina e seca com vasos dérmicos</p><p>claramente visíveis sugestivos de cútis marmorata. Ademais, ele tinha pouca</p><p>musculatura, abdômen levemente protuberante e fígado palpável abaixo do rebordo</p><p>costal. Entretanto, exames cardiovasculares e pulmonares se revelaram normais. Seus</p><p>níveis séricos de glicose, lipídios, insulina, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato</p><p>43</p><p>aminotransferase (AST) eram normais, mas a fosfatase alcalina e lactato desidrogenase</p><p>estavam aumentados, enquanto a lipoproteína HDL se encontrava abaixo dos valores de</p><p>referência. Aos 30 meses de idade, notou-se a formação de catarata bilateral avançada,</p><p>exigindo cirurgia. Com 7 anos, ele apresenta bochechas afundadas, nariz achatado,</p><p>enrugamento excessivo da face e perda acentuada e generalizada de tecido adiposo</p><p>subcutâneo, exceto no abdômen e nos glúteos.</p><p>A paciente B possuía análises fenotípicas de 3 artigos diferentes. Portanto,</p><p>fazendo uma síntese dos relatos de Garg et al (2015), Han et al (2016) e Schrauwen et al</p><p>(2015) sabemos que, assim como o paciente A, ela não possuía pais consanguíneos e</p><p>também possuía outros dois irmãos saudáveis. Em um exame de imagem no segundo</p><p>trimestre de gestação foi identificado derrame pleural unilateral, que se resolveu na 33ª</p><p>semana gestacional. Ao nascimento, possuía baixa estatura, pesava 2,466 kg e teve</p><p>novamente derrame pleural. Ela tinha uma acentuada perda generalizada de tecido</p><p>adiposo subcutâneo, pele manchada, fontanelas grandes e rosto triangular. Ademais,</p><p>também teve pneumotórax espontâneo bilateral que foi resolvido após 4 dias do seu</p><p>nascimento. Alimentava-se mal e apresentava disfagia e aspiração crônica, além de</p><p>vômitos e diarreias cíclicas, chegando a ser internada duas vezes por desidratação. Foi</p><p>evidenciado, através de exames, a perda generalizada de tecido adiposo subcutâneo,</p><p>exceto nos glúteos, associado a pele fina e manchada, sendo sugestivo de cútis</p><p>marmorata. Seus dentes eram pequenos e amarelados e possuía cabelos finos. Em exames</p><p>laboratoriais seus níveis séricos de glicose, lipídios, cálcio, fósforo, magnésio, vitamina</p><p>D, prolactina, leptina e insulina eram normais, porém, seus níveis de HDL eram baixos.</p><p>Ademais seus níveis de triglicerídeos em jejum estavam elevados aos 27 meses de idade,</p><p>mas ao repetir o teste 3 meses depois esse índice se apresentava normal. Uma tomografia</p><p>computadorizada do tórax aos 18 meses revelou uma malformação arteriovenosa</p><p>pulmonar no lobo inferior esquerdo e uma biopsia de pulmão revelou hipertensão arterial</p><p>pulmonar. Aos 27 meses foi visto também sinais de infiltração de gordura no fígado. Ao</p><p>longo do seu desenvolvimento, seu peso e altura permaneceram abaixo do esperado para</p><p>sua idade (FIGURAS 16 e 17). Com o passar dos anos, os níveis séricos de leptina durante</p><p>jejum eram muito abaixo dos valores de referência.</p><p>44</p><p>Figura 16 – Aspectos físicos dos pacientes A e B com a nova síndrome de lipodistrofia neonatal</p><p>associada a síndrome progeróide neonatal. Vista anterior (A) e posterior (B) do paciente A, aos 26 meses</p><p>de idade, mostrando perda de tecido adiposo, exceto na região dos glúteos, e um rosto triangular com</p><p>aparência progeróide. Vista anterior (A) e posterior (B) da paciente B aos 22 meses de idade, mostrando</p><p>diminuição de tecido adiposo subcutâneo exceto na região dos glúteos, mostrando um rosto triangular com</p><p>aparência progeróide. Fonte: GARG et al, 2015.</p><p>Figura 17 – Aspectos físicos dos pacientes A e B perto do seu nascimento. Vista anterior (A) e lateral</p><p>(B) da cabeça do paciente A, aos 4 meses de idade, mostrando perda de tecido adiposo nas extremidades</p><p>superiores, um rosto triangular com pouco cabelo e veias proeminentes, além de mostrar cútis marmorata.</p><p>Vista anterior (C e D) da cabeça e região superior da paciente B a 1 mês (C) e 3 meses (D) de idade,</p><p>mostrando diminuição de tecido adiposo subcutâneo no tórax e extremidade superior, um rosto triangular</p><p>com pouco cabelo e vasos sanguíneos proeminentes. Fonte: GARG et al, 2015.</p><p>45</p><p>Após a descrição dos pacientes é possível observar semelhanças em seus sintomas.</p><p>Para melhor visualização, a tabela 5 traz de forma resumida a clínica desses pacientes.</p><p>Começando a comparação com histórico familiar, ambos os pacientes possuem pais não</p><p>consanguíneos, outros irmãos saudáveis e nenhum relato semelhante na família, se</p><p>diferenciando dos casos de FPLD 7 e CGL 3, que dependem da herança da mutação, e</p><p>trazendo um novo tipo de mutação capaz de gerar um quadro de lipodistrofia em um gene</p><p>já anteriormente associado a essa patologia.</p><p>Tabela 5 - Sinais e sintomas em pacientes com a nova síndrome de lipodistrofia</p><p>neonatal associada a síndrome progeróide</p><p>Características Paciente A Paciente B</p><p>Variantes patogênicas encontradas c.424C>T c.479_480delTT</p><p>Idade na avaliação 2 anos e 2 meses 1 ano e 8 meses</p><p>Cabelo Fino Fino</p><p>Cílios e sobrancelhas esparsos Presente Ausente</p><p>Desenvolvimento mental Normal Normal</p><p>Fontanela anterior aberta Ausente Presente</p><p>Macrocefalia Presente Presente</p><p>Baixo ganho de peso Presente Presente</p><p>Quilotórax Ausente Presente</p><p>Pneumotórax bilateral Ausente Presente</p><p>Hipertensão pulmonar Ausente Presente</p><p>Má formação arteriovenosa NR Presente</p><p>Atrofia cerebral NR Presente</p><p>Rosto triangular Presente Presente</p><p>Polidipsia Presente NR</p><p>Pele seca Presente NR</p><p>Pele manchada Presente Presente</p><p>Hipoplasia mandibular Presente NR</p><p>Veias proeminentes Presente Presente</p><p>Tecido adiposo reduzido Presente Presente</p><p>Tecido adiposo nos glúteos Presente Presente</p><p>Nariz fino e boca pequena Presente Ausente</p><p>Aumento do fígado 1 cm Ausente</p><p>Catarata Presente Ausente</p><p>Colesterol (mg/dL) 211 78</p><p>HDL (mg/dL) 39 23</p><p>Triglicerídeos (mg/dL) 131 52</p><p>Insulina (µU/mL) 3 2.2</p><p>Glicose (mg/dL) 82 77</p><p>NR – Não relatado no artigo. Fonte: Traduzida e adaptada pela autora</p><p>com base em Garg et al (2015).</p><p>46</p><p>É visto também em ambos os pacientes o aspecto de fios de cabelo fino, mas</p><p>apenas o paciente A expande esse fenótipo para os outros fios do corpo, como</p><p>sobrancelhas e cílios. Ambos também tiveram certos comprometimentos na região do</p><p>crânio, como por exemplo a presença de macrocefalia e rosto triangular. De forma</p><p>individual, o paciente A apresentou hipoplasia mandibular, nariz fino, boca pequena e</p><p>catarata. Já a paciente B apresentou fontanela anterior aberta e possível atrofia cerebral.</p><p>Muitas das características encontradas estão mais relacionadas à síndrome progeróide do</p><p>que com características já descritas em lipodistrofias, porém a catarata foi um sintoma</p><p>relatado em pacientes com FPLD 7. Portanto, vê-se a necessidade de entender melhor</p><p>como o gene CAV1 pode afetar o aparelho ocular de determinados pacientes com</p><p>lipodistrofias.</p><p>Com relação ao tecido adiposo, ambos apresentaram um padrão de distribuição</p><p>semelhante tanto de perda quanto de conservação de gordura e que, com relação a</p><p>conservação, se assemelha a alguns casos de FPLD 7, em que alguns pacientes tinham a</p><p>região glútea com quantidades normais de gordura. Outra semelhança com outros casos</p><p>de lipodistrofias é a dificuldade de ganhar peso dos pacientes devido a toda alteração</p><p>metabólica, principalmente do processamento e armazenamento da gordura no corpo.</p><p>Problemas sistêmicos relatados nos artigos foram com relação ao quilotórax,</p><p>pneumotórax bilateral, hipertensão pulmonar e má formação arteriovenosa, todos</p><p>encontrados na paciente B. Outros pacientes com lipodistrofias parciais relatam alguns</p><p>problemas de hipertensão, mas os outros sintomas citados não são comuns para esses</p><p>pacientes. Apesar da caveolina estar bem presente nas células pulmonares, não é possível</p><p>afirmar com certeza que essas características decorrem apenas da mutação de gene CAV1.</p><p>Em contrapartida, o paciente A desde muito novo apresenta um dos principais sintomas</p><p>sistêmicos encontrados em pacientes com lipodistrofias, a hepatomegalia. Devido ao mau</p><p>armazenamento de gordura, gerando a sua deposição ectópica, outros órgãos menos</p><p>especializados para essa função se tornam depósitos de gordura, mais comumente</p><p>afetando o fígado. Ambos os pacientes também apresentam pele manchada, se</p><p>assemelhando a cútis marmorata, e apenas o paciente A apresenta pele seca, mesmo</p><p>também sendo relatado polidipsia.</p><p>Analisando os exames bioquímicos dos pacientes, ambos apresentaram valores</p><p>normais de glicose, apesar dos níveis de insulina, hormônio que tem como função</p><p>metabolizar a glicose, se encontrarem baixos. O paciente A apresenta altos índices de</p><p>colesterol e triglicerídeos e índices normais de HDL, enquanto a paciente B apresenta um</p><p>47</p><p>quadro diferente com índices de colesterol e triglicerídeos normais, enquanto seus níveis</p><p>de HDL se encontram baixos. Devido à pouca idade dos pacientes, é possível que esses</p><p>parâmetros sofram variação ao longo do tempo e se estabilizem em valores normais no</p><p>futuro. Porém, devido a presença de lipodistrofia, o mais provável é que esses pacientes</p><p>desenvolvam quadros de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e baixos níveis de</p><p>HDL. Também devido à pouca idade, não é possível determinar se esse novo tipo de</p><p>lipodistrofia neonatal segue o padrão de ser mais agressivo em mulheres do que em</p><p>homens, o ideal é que mais análises futuras possam ser feitas para descobrir e entender</p><p>melhor como essa nova lipodistrofia atua e funciona nos pacientes ao longo dos anos.</p><p>5.4 Genótipo e caveolina-1</p><p>O gene CAV1 gera bastante interesse devido a sua relação direta a três lipodistrofias</p><p>distintas, como já foi abordado. Entretanto, ainda é desconhecido como a proteína</p><p>caveolina-1 alterada afeta os indivíduos a nível metabólico e causa os sinais e sintomas</p><p>vistos na CGL3, FPLD7 e na nova síndrome de lipodistrofia neonatal associada a</p><p>síndrome progeróide neonatal. Na figura 18 é mostrado todas as variantes patogênicas</p><p>comentadas nesse trabalho e as isoformas da caveolina-1, sendo possível assim analisar</p><p>de forma gráfica os locais da proteína em que cada mutação atua.</p><p>Figura 18 – O gene CAV1 e as isoformas da caveolina-1. As mutações escritas em vermelho são</p><p>associadas com CGL3, quando presentes em homozigose, enquanto as mutações escritas em azul estão</p><p>relacionadas a FPLD7 quando presentes em heterozigose. Ademais, em preto estão destacadas as mutações</p><p>48</p><p>associadas com a nova síndrome de lipodistrofia neonatal associada a síndrome progeróide neonatal. Fonte:</p><p>adaptada de CAMPOS et al, 2021.</p><p>Analisando o local que as mutações ocorrem, as que estão relacionadas com CGL3</p><p>ambas resultam em uma parada antecipada na produção da proteína, gerando perda de</p><p>grande parte do gene, além de serem mutações que afetam ambas as isoformas da</p><p>caveolina-1. Essa perda massiva de nucleotídeos pode ter relação direta com a gravidade</p><p>da perda de tecido adiposo, característica das lipodistrofias congênitas, além de poder ter</p><p>relação com a severidade dos sintomas analisados nos pacientes. Entretanto, as mutações</p><p>relacionadas com FPLD7 estão localizadas em dois locais opostos do gene, enquanto a</p><p>mutação -88delC ocorre antes mesmo do primeiro éxon, na região 5’UTR, a mutação</p><p>c.400del ocorre apenas no éxon 3. Com isso, espera-se que a primeira mutação cause</p><p>maiores danos ao paciente do que a segunda, mas não é isso que ocorre, os dois pacientes</p><p>que apresentam a mutação c.400del apresentam sinais e sintomas mais graves que o outro</p><p>paciente, ademais a paciente do sexo feminino apresenta um quadro clínico ainda mais</p><p>complicado que os outros. Portanto não é possível afirmar que uma perda maior da</p><p>estrutura do gene resulte em sintomas mais graves. Outra hipótese para o aparecimento</p><p>mais grave de sintomas na CGL3 é o fato da doença só ocorrer quando a mutação ocorre</p><p>em homozigose, ou seja, a mutação está presente em ambos os alelos, o que pode gerar</p><p>um maior impacto metabólico no paciente. Essa hipótese também esclarece o fenótipo da</p><p>FPLD7, pois essa patologia ocorre quando a mutação está presente em heterozigose, o</p><p>que pode diminuir a gravidade dos sinais e sintomas pelos pacientes ainda possuírem uma</p><p>cópia não mutada do gene. Porém mais estudos se fazem necessários para compreender</p><p>os impactos, mecanismos e alterações que essas mutações realizam nos indivíduos.</p><p>Ao analisar as mutações relacionadas com a nova síndrome de lipodistrofia neonatal</p><p>associada a síndrome progeróide neonatal, apesar se ser caracterizada como uma CGL,</p><p>devido ao seu aparecimento ao nascimento ou primeira infância e alguns sintomas</p><p>semelhantes, as alterações genéticas ocorrem apenas no final do éxon 3, afetando apenas</p><p>a região C-terminal da proteína, ou seja, apenas uma pequena parte do gene é perdida.</p><p>Ademais, essa mutação ocorre em heterozigose, diferente das mutações de CGL que são</p><p>homozigotas. Apesar dessas diferenças, é importante ressaltar que essa nova lipodistrofia</p><p>também possui características da síndrome progeróide, portanto são necessários mais</p><p>estudos com esses pacientes para entender quais desses sintomas é possível correlacionar</p><p>com as mutações em CAV1 e quais são relacionadas a essa outra síndrome.</p><p>49</p><p>Também se faz necessário estudos que elucidem como a diferença entre os sexos</p><p>biológicos afetam a gravidade de todos os sinais e sintomas nas lipodistrofias, pois essa</p><p>diferença fenotípica é evidenciada até mesmo entre pacientes do sexo masculino e</p><p>feminino que possuem a mesma mutação.</p><p>6. CONCLUSÃO</p><p>O gene CAV1 possui relação direta com as lipodistrofias, especialmente a CGL3,</p><p>FPLD7 e a nova síndrome de lipodistrofia neonatal associada a síndrome progeróide</p><p>neonatal. Apesar dos avanços e pesquisas na área, é notório a necessidade de mais estudos</p><p>genéticos, bioquímicos e fisiológicos para um melhor entendimento de como</p><p>determinadas mutações acarretam os sintomas</p><p>apresentados pelos pacientes e entender o</p><p>motivo de três subtipos distintos dessa doença serem ocasionados por diferentes mutações</p><p>no mesmo gene. Esses estudos auxiliam na construção do conhecimento sobre essa</p><p>doença rara, além de ajudar profissionais da saúde com diagnósticos corretos e melhor</p><p>tratamento desses pacientes.</p><p>Apesar do pequeno número amostral, foi possível perceber que em cada um dos</p><p>subtipos estudados houve padrões sintomáticos, mesmo com cada paciente apresentando</p><p>singularidades. É importante ressaltar que entre os indivíduos do mesmo subtipo, as</p><p>mutações são diferentes apesar de encontradas no mesmo gene, o que favorece essa</p><p>diversidade de características clínicas encontradas. Ademais, é relevante destacar também</p><p>a explícita e ainda mal compreendida diferença de gravidade de sintomas entre pacientes</p><p>do sexo feminino e masculino.</p><p>Faz-se necessário também estudos voltados para a compreensão das funções das</p><p>caveolas e da proteína caveolina-1, bem como das proteínas que atuam juntamente a ela:</p><p>as outras caveolinas e o grupo das cavinas. Ainda se sabe muito pouco sobre a atuação e</p><p>interação que esses componentes realizam dentro e fora das células, mais conhecimento</p><p>sobre eles poderia ser de extrema importância para o melhor entendimento de alguns</p><p>subtipos de lipodistrofias.</p><p>Esse trabalho possui a intenção de analisar genotipicamente e fenotipicamente</p><p>pacientes com três subtipos de lipodistrofias para melhor compreender essa doença rara</p><p>e incitar mais pesquisas e estudos sobre o assunto, visando melhorar o diagnóstico e a</p><p>qualidade de vida de pacientes com CGL3, FPLD7 e a nova síndrome de lipodistrofia</p><p>neonatal associada a síndrome progeróide neonatal.</p><p>50</p><p>7. REFERÊNCIAS</p><p>ARAÚJO-VILAR, D., SANTINI, F. Diagnosis and treatment of lipodystrophy: a step-</p><p>by-step approach. Journal of Endocrinological Investigation, v. 42, n. 1, p. 61–73, 27</p><p>abr. 2019.</p><p>BEN-AICHA, S. et al. Advances in HDL: Much More than Lipid Transporters.</p><p>International Journal of Molecular Sciences, v. 21, n. 3, p. 732, 22 jan. 2020.</p><p>BROWN, R. J. et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A</p><p>Multi-Society Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology &</p><p>Metabolism, v. 101, n. 12, p. 4500–4511, 6 out. 2016.</p><p>CAMPOS, J. T. A. M. et al. Endoplasmic reticulum stress and muscle dysfunction in</p><p>congenital lipodystrophies. Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of</p><p>Disease, v. 1867, n. 6, 1 jun. 2021.</p><p>CAMPOS, J. T. A. M. et al. Síndrome de Berardinelli-Seip: Aspectos genéticos e</p><p>morfofisiológicos. 1. ed. Natal: EDUFRN, 2020. 102 p. ISBN 978-65-5569-002-6.</p><p>CAO, H. et al. Heterozygous CAV1 frameshift mutations (MIM 601047) in patients with</p><p>atypical partial lipodystrophy and hypertriglyceridemia. Lipids in Health and Disease,</p><p>v. 7, n. 3, 31 jan. 2008.</p><p>CHIQUETTE, E. et al. Estimating the prevalence of generalized and partial</p><p>lipodystrophy: findings and challenges. Diabetes Metab Syndr Obes, v. 10, p. 375-383,</p><p>13 set. 2017.</p><p>DANTAS, V. K. C. et al. Nurses' knowledge about Berardinelli-Seip Congenital</p><p>Lipodystrophy. PLoS ONE, v. 13, n. 6, 4 jun. 2018.</p><p>DAS, A. et al. Acanthosis nigricans: A review. Journal of Cosmetic Dermatology, v.</p><p>19, n. 8, p. 1857–1865, 9 jun. 2020.</p><p>FANG, H., JUDD, R. L. Adiponectin Regulation and Function. Comprehensive</p><p>Physiology, v. 8, n. 3, p. 1031–1063, 3 jul. 2018.</p><p>FERNÁNDEZ-POMBO, A. et al. Familial partial lipodystrophy syndromes. La Presse</p><p>Médicale, v. 50, n. 3, 3 nov. 2021.</p><p>51</p><p>FERNANDEZ-ROJO, M. A., RAMM, G. A. Caveolin-1 Function in Liver Physiology</p><p>and Disease. Trends in Molecular Medicine, v. 22, n. 10, p. 889–904, 12 set. 2016.</p><p>FRIEDMAN, J. M. Leptin and the endocrine control of energy balance. Nature</p><p>Metabolism, v. 1, n. 8, p. 754-764, 12 ago. 2019.</p><p>GARG, A., AGARWAL, A. K. Lipodystrophies: Disorders of adipose tissue biology.</p><p>Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids, v. 1791</p><p>n. 6, p. 507–513, jun. 2009.</p><p>GARG, A. Gender differences in the prevalence of metabolic complications in familial</p><p>partial lipodystrophy (Dunnigan variety). The Journal of Clinical Endocrinology and</p><p>Metabolism, v. 85, n. 5, p. 1776–1782, 1 mai. 2000.</p><p>GARG, A. et al. Whole exome sequencing identifies de novo heterozygous CAV1</p><p>mutations associated with a novel neonatal onset lipodystrophy syndrome. American</p><p>Journal of Medical Genetics Part A, v. 167, n. 8, p. 1796–1806, 21 abr. 2015.</p><p>GUPTA, N. et al. Clinical Features and Management of Non-HIV–Related</p><p>Lipodystrophy in Children: A Systematic Review. The Journal of Clinical</p><p>Endocrinology & Metabolism, v. 102, n. 2, p. 363–374. 14 dez. 2016.</p><p>HAN, B. et al. Characterization of a caveolin-1 mutation associated with both pulmonary</p><p>arterial hypertension and congenital generalized lipodystrophy. Traffic, v. 17, n. 12, p.</p><p>1297–1312, 26 set. 2016.</p><p>ILHA, Mariana. A caveolina-1 como reguladora fisiológica na ativação de células</p><p>estreladas hepáticas: Um novo modelo in vitro de doenças hepáticas. 2019. Tese</p><p>(Doutorado) – Curso de Ciências Biológicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul,</p><p>Porto Alegre, 2019.</p><p>JUNQUEIRA L.C., CARNEIRO J. Histologia básica. 13ª edição. Rio de Janeiro – RJ:</p><p>Guanabara Koogan, 2017.</p><p>KARHAN, A. N. et al. Biallelic CAV1 null variants induce congenital generalized</p><p>lipodystrophy with achalasia. European Journal of Endocrinology, v. 185, n. 6, p. 841–</p><p>854, 10 nov. 2021.</p><p>52</p><p>KIM, C. A. et al. Association of a Homozygous Nonsense Caveolin-1 Mutation with</p><p>Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy. The Journal of Clinical Endocrinology &</p><p>Metabolism, v. 93, n. 4, p. 1129–1134, 1 abr. 2008.</p><p>LIM, K. et al. Lipodystrophy: A paradigm for understanding the consequences of</p><p>“overloading” adipose tissue. Physiological Reviews, 21 jun. 2021.</p><p>OBRADOVIC, M et al. Leptin and Obesity: Role and Clinical Implication. Frontiers in</p><p>Endocrinology, v. 12, 18 mai. 2021.</p><p>PARTON, R. G. et al. Caveolae: The FAQs. In Traffic, v. 21, n. 1, p. 181–185, 26 ago.</p><p>2019.</p><p>PATNI, N., GARG, A. Congenital generalized lipodystrophies – new insights into</p><p>metabolic dysfunction. Nature Reviews Endocrinology, v. 11, n. 9, p. 522–534, 4 ago.</p><p>2015</p><p>PATNI, N. et al. Caveolar dysfunction and lipodystrophies. European Journal of</p><p>Endocrinology, v. 186, n. 3, p. C1–C4, 28 jan. 2022.</p><p>RAZANI, B., LISANTI, M. P. Caveolina-deficient mice: insights into caveolas function</p><p>human disease. The Journal of clinical investigation. v. 108, n. 11, p. 1553–1561, dez.</p><p>2001;</p><p>SCHRAUWEN, I. et al. A Frame-Shift Mutation in CAV1 Is Associated with a Severe</p><p>Neonatal Progeroid and Lipodystrophy Syndrome. PLOS ONE, v. 10, n. 7, 15 jul. 2015.</p><p>SOUSA, J. B. et al. Você conhece esta síndrome? Anais Brasileiros de Dermatologia,</p><p>v. 81, n. 1, p. 87–90, fev. 2006.</p><p>UniProt – UniProtKB, Protein knowledgebase. Disponível em http://www.uniprot.org/.</p><p>Acesso em Janeiro de 2023</p><p>http://www.uniprot.org/</p><p>in cell metabolism. Due to the rarity of this</p><p>disease there have been limited studies correlating the genotypes and phenotypes</p><p>observed in patients. Consequently, the understanding of how the structural changes</p><p>caused by mutations in the caveolina-1 protein interfere with the metabolism of affected</p><p>individuals remains limited. The objective of this study is to analyze the genotype and</p><p>phenotype of patients who have been well-documented in the literature with these three</p><p>different types of lipodystrophies, as well to understand the role of caveolina-1 and</p><p>caveolae in metabolism.</p><p>Keywords: lipodystrophies; congenital generalized lipodystrophy type 3; familial partial</p><p>lipodystrophy type 7; new lipodystrophy syndrome associated with neonatal progeroid</p><p>syndrome; CAV1; caveolin-1; caveolae.</p><p>9</p><p>LISTA DE FIGURAS</p><p>Figura 1 – Aparência física de pacientes com os quatro principais subtipos de</p><p>lipodistrofias.</p><p>Figura 2 – Correlação entre a distribuição e disfunção do tecido adiposo e a severidade da</p><p>resistência à insulina e outras complicações.</p><p>Figura 3 – Principais tecidos/órgãos comumente afetados em lipodistrofias.</p><p>Figura 4 – Exemplos de características físicas encontradas em indivíduos com</p><p>lipodistrofia.</p><p>Figura 5 – Características clínicas de pacientes com CGL.</p><p>Figura 6 – Aparência física de pacientes com diferentes tipos de lipodistrofias.</p><p>Figura 7 – Caveolina-1 localizada em diferentes locais na célula.</p><p>Figura 8 – Componentes das caveolas.</p><p>Figura 9 – Mutação em CAV1 em uma paciente com CGL3.</p><p>Figura 10 – Paciente A com CGL3 aos 8 anos e 10 meses de idade (esquerda) e aos 20</p><p>anos de idade (direita).</p><p>Figura 11 – Imagens de ressonância magnética da paciente A (esquerda) comparadas com</p><p>um sujeito controle (direita) compatível em idade, gênero e etnia.</p><p>Figura 12 – Heredograma da família analisada.</p><p>Figura 13 – Fotografias dos pacientes com CGL3.</p><p>Figura 14 – Varredura de eletroferograma mostrando as mutações heterozigóticas em</p><p>CAV1 nos pacientes com lipodistrofias.</p><p>Figura 15 – Heredogramas e cromatografias mostrando as variantes de CAV1 de cada</p><p>paciente.</p><p>Figura 16 – Aspectos físicos dos pacientes A e B com a nova síndrome de lipodistrofia</p><p>neonatal associada a síndrome progeróide neonatal.</p><p>Figura 17 – Aspectos físicos dos pacientes A e B perto do seu nascimento.</p><p>Figura 18 – O gene CAV1 e as isoformas da caveolina-1.</p><p>10</p><p>LISTA DE TABELAS</p><p>Tabela 1 – Classificação das Lipodistrofias Generalizadas Congênitas (CGL).</p><p>Tabela 2 – Classificação das Lipodistrofias Parciais Familiares (FPLD).</p><p>Tabela 3 – Sinais e sintomas em pacientes com CGL 3 bem descritos na literatura.</p><p>Tabela 4 – Sinais e sintomas em pacientes com FPLD7 bem descritos na literatura.</p><p>Tabela 5 – Sinais e sintomas em pacientes com a nova síndrome de lipodistrofia neonatal</p><p>associada a síndrome progeróide.</p><p>11</p><p>SUMÁRIO</p><p>1- INTRODUÇÃO ................................................................................................ 11</p><p>1.1. Lipodistrofias ....................................................................................... 11</p><p>1.2. Lipodistrofia Generalizada Congênita .............................................. 15</p><p>1.3. Lipodistrofia Generalizada Congênita do tipo 3 ............................... 17</p><p>1.4.Lipodistrofia Parcial Familiar ............................................................. 18</p><p>1.5. Lipodistrofia Parcial Familiar do tipo 7 ............................................. 20</p><p>1.6. Nova Síndrome de Lipodistrofia Associada a Síndrome progeroide</p><p>neonatal................................................................................................. 21</p><p>1.7. CAV1 e Caveolina-1 ............................................................................ 21</p><p>2- JUSTIFICATIVA ............................................................................................. 23</p><p>3- OBJETIVOS ..................................................................................................... 24</p><p>3.1. GERAL ................................................................................................. 24</p><p>3.2. ESPECÍFICOS .................................................................................... 24</p><p>4- MATERIAIS E MÉTODOS ............................................................................ 24</p><p>5- RESULTADOS E DISCUSSÃO ..................................................................... 25</p><p>5.1 Pacientes com CGL3 ........................................................................... 25</p><p>5.2 Pacientes com FPLD7 .......................................................................... 34</p><p>5.3 Pacientes com a nova síndrome de lipodistrofia neonatal associada a</p><p>síndrome progeroide neonatal ............................................................. 39</p><p>5.4 Genótipo e caveolina-1 ......................................................................... 45</p><p>6- CONCLUSÃO .................................................................................................. 47</p><p>7- REFERÊNCIAS ............................................................................................... 48</p><p>12</p><p>1. INTRODUÇÃO</p><p>1.1. Lipodistrofias</p><p>O tecido adiposo é uma especialização do tecido conjuntivo, no qual se observa,</p><p>em maior quantidade, células denominadas de adipócitos. Esse tecido é o maior depósito</p><p>corporal de energia sob a forma de triglicerídeos, mas atualmente também é conhecido</p><p>por ser um tecido de funcionalidade dinâmica. Suas funções são variadas e além da</p><p>reserva energética, sabe-se que esse tecido é responsável pela absorção de choques</p><p>mecânicos, isolamento térmico, preenchimento de espaços entre tecidos, auxílio na</p><p>manutenção de determinados órgãos em suas posições normais, possui atividade secretora</p><p>de hormônios e auxílio na imunidade inata (JUNQUEIRA et al, 2013; LIM et al, 2020).</p><p>Com o passar dos anos, o tecido adiposo ganhou notoriedade em estudos voltados à sua</p><p>associação com diversas doenças metabólicas, como a obesidade, diabetes mellitus e</p><p>resistência à insulina (CAMPOS et al, 2021). Outro grupo de doenças também</p><p>relacionado a esse tecido são as lipodistrofias que, mesmo existindo casos reportados há</p><p>mais de 65 anos na literatura, são desconhecidas por grande parcela dos profissionais de</p><p>saúde ao redor do mundo (DANTAS et al, 2018).</p><p>Historicamente, lipodistrofias são consideradas um grupo de doenças muito raras,</p><p>com prevalência estimada de 0,2 a 1,0 casos por 1 milhão de pessoas para lipodistrofias</p><p>classificadas como generalizadas e de 1,7 a 2,8 casos por 1 milhão de pessoas para as</p><p>classificadas como parciais. Uma tentativa de estimar a sua prevalência sugeriu uma</p><p>frequência geral populacional entre 1,3 e 4,7 em 1 milhão para todos os tipos de</p><p>lipodistrofias (CHIQUETTE et al, 2017). Doenças raras são complexas, crônicas, com</p><p>condições pouco conhecidas que podem ter consequências debilitantes para a saúde e que</p><p>podem prejudicar a qualidade de vida do indivíduo. Elas são pouco compreendidas por</p><p>clínicos gerais, em parte por causa da sua baixa prevalência e frequente heterogeneidade</p><p>fenotípica. A falta de conhecimento sobre doenças raras frequentemente leva a longos</p><p>atrasos no diagnóstico ou diagnósticos errados, o que pode ser muito prejudicial para os</p><p>pacientes (ARAÚJO-VILAR et al, 2019).</p><p>As lipodistrofias são um grupo heterogêneo de doenças raras em que seus</p><p>portadores apresentam uma quantidade reduzida de tecido adiposo branco subcutâneo</p><p>(FIGURA 1). Esse grupo de doenças tende a gerar um interesse considerável, pois, apesar</p><p>de parecer a “antítese” da obesidade, ambas estão associadas com disfunções do tecido</p><p>adiposo e são tipicamente associadas com diversas manifestações da síndrome metabólica</p><p>13</p><p>relacionada à obesidade, incluindo a diabetes mellitus do tipo 2, doença hepática</p><p>gordurosa</p><p>não alcoólica, hiperinsulinemia, dislipidemia - altos níveis de triglicerídeos</p><p>associado a baixos níveis de HDL-c -, hipertensão e síndrome do ovário policístico</p><p>(FIGURA 2). Em casos de falta de acompanhamento médico, essas desordens</p><p>metabólicas podem progredir para comorbidades mais severas associadas às</p><p>lipodistrofias, como pancreatite aguda, cirrose hepática, carcinoma hepático,</p><p>insuficiência renal, doenças cardiovasculares e sepse (FIGURA 3). Pode parecer</p><p>paradoxal que, embora a obesidade seja uma condição definida pelo excesso de tecido</p><p>adiposo e as lipodistrofias sejam condições de perda desse tecido, ambas culminem na</p><p>síndrome metabólica (CAMPOS et al, 2021; LIM et al, 2020; ARAÚJO-VILAR et al,</p><p>2019).</p><p>Figura 1 – Aparência física de pacientes com os quatro principais subtipos de lipodistrofias. A – Vista</p><p>lateral de uma mulher com lipodistrofia generalizada congênita do tipo 1. B – Vista lateral de uma mulher</p><p>com lipodistrofia parcial familiar da variante de Dunnigan. C – Vista anterior de um garoto com</p><p>lipodistrofia generalizada adquirida. D – Vista anterior de uma mulher com lipodistrofia parcial adquirida</p><p>(Síndrome de Barraquer-Simons). Fonte: BROWN et al, 2016.</p><p>14</p><p>Figura 2 – Correlação entre a distribuição e disfunção do tecido adiposo e a severidade da resistência</p><p>à insulina e outras complicações. APL – Lipodistrofia parcial adquirida. FPLD – Lipodistrofia parcial</p><p>familiar. AGL – Lipodistrofia generalizada adquirida. CGL – Lipodistrofia generalizada congênita. Fonte:</p><p>adaptado e traduzido de LIM et al, 2020.</p><p>Figura 3 – Principais tecidos/órgãos comumente afetados em lipodistrofias. Fonte: adaptado e</p><p>traduzido de LIM et al, 2020.</p><p>As quantidades reduzidas de tecido adiposo branco nas lipodistrofias são a causa</p><p>principal dos baixos níveis séricos de leptina e adiponectina, hormônios produzidos por</p><p>15</p><p>este tecido que atuam na regulação metabólica do indivíduo. Essas concentrações</p><p>hormonais podem diferir dependendo do tipo de lipodistrofia, concentrações baixas de</p><p>leptina, o “hormônio da saciedade”, pode resultar em um comportamento alimentar</p><p>aumentado, chamado de hiperfagia, devido à falta de sensação de saciedade que esse</p><p>hormônio gera quando encontrado em concentrações normais (CAMPOS et al, 2021).</p><p>Devido à maior ingestão de calorias e a falha em armazenar os triglicerídeos no seu local</p><p>adequado, quase todos os pacientes manifestam acúmulo de gordura em órgãos menos</p><p>otimizados para essa função. Esse processo, conhecido como acúmulo ectópico de</p><p>gordura, ocorre principalmente no fígado, pâncreas e músculo esquelético, mas pode</p><p>ocorrer em outros tecidos (LIM et al, 2020).</p><p>As características físicas desses indivíduos, além da redução na quantidade de</p><p>tecido adiposo, variam entre os subtipos de lipodistrofias existentes, podendo incluir:</p><p>problemas de crescimento, veias e musculaturas proeminentes, acantose nigricans,</p><p>xantomas eruptivos, acromegalia e entre outras características (FIGURA 4). A depender</p><p>do paciente, essas manifestações podem ter início na infância ou na vida adulta, de forma</p><p>súbita ou gradual, apresentando sintomas graves ou brandos, mas, com poucas exceções,</p><p>a principal característica desse distúrbio é que a perda de gordura não pode ser recuperada</p><p>(ARAÚJO-VILAR et al, 2019).</p><p>Figura 4 – Exemplos de características físicas encontradas em indivíduos com lipodistrofia. A –</p><p>Xantomas eruptivos na região do cotovelo. B – Acantose nigricans na região da axila. C – Hipertrofia</p><p>16</p><p>muscular; escassez do tecido subcutâneo; mamas hipotróficas. D – Proeminência do mento (acromegalia);</p><p>ausência de gordura de Bichat. Fonte: adaptado de SOUSA et al, 2006.</p><p>1.2 Lipodistrofia Generalizada Congênita</p><p>Também conhecida como Síndrome de Berardinelli-Seip, devido aos</p><p>pesquisadores que primeiro descreveram essa doença, em 1954, em dois irmãos</p><p>brasileiros, a lipodistrofia generalizada congênita (do inglês Congenital Generalized</p><p>Lipodystrophy, CGL) é uma doença autossômica recessiva rara caracterizada por</p><p>importantes alterações no metabolismo dos carboidratos e lipídios. Tal desordem resulta</p><p>na quase completa ausência de tecido adiposo, no desenvolvimento de uma aparência</p><p>acromegálica, resistência à insulina, com acantose nigricans, diabetes mellitus,</p><p>dislipidemias, dentre outras possíveis complicações (CAMPOS et al, 2020; PATNI et al,</p><p>2015). As CGLs representam a forma mais extrema de lipodistrofia e, como o próprio</p><p>nome sugere, seus sinais e sintomas fenotípicos e metabólicos se manifestam logo após o</p><p>nascimento ou nos primeiros anos de vida (LIM et al, 2020; GARG et al, 2009).</p><p>Os casos de CGL são predominantemente de origem autossômica recessiva e</p><p>quatro genes são conhecidos por causar esse distúrbio através de mutações bialélicas,</p><p>sendo eles AGPAT2 causando a CGL1, BSCL2 causando a CGL2, CAV1 causando a</p><p>CGL3 e PTRF causando a CGL4 (TABELA 1) (LIM et al, 2020). Diversos casos são</p><p>reportados em famílias consanguíneas do Brasil, Líbano e Escandinávia, assim como em</p><p>famílias com ascendência africana. A prevalência de algumas mutações e aumento da</p><p>ocorrência de consanguinidade e endogamia provavelmente explicam o aumento da</p><p>frequência de CGL nessas regiões e grupos étnicos, devido à falta de variabilidade</p><p>genética que essa prática causa. A penetrância dessa lipodistrofia em homozigotos</p><p>recessivos ou heterozigotos compostos é de 100%, entretanto, a severidade metabólica</p><p>aumenta conjuntamente com a idade e, comparativamente, se apresenta de forma mais</p><p>grave em mulheres do que em homens (PATNI et al, 2015).</p><p>Tabela 1 - Classificação das Lipodistrofias Generalizadas Congênitas (CGL)</p><p>Código da doença</p><p>(código #OMIM)</p><p>Nome da doença</p><p>Código de gene</p><p>(código *OMIM)</p><p>Nome da</p><p>proteína</p><p>BSCL 1 ou CGL 1</p><p>(#608594)</p><p>Lipodistrofia</p><p>Generalizada Congênita</p><p>do tipo 1</p><p>AGPAT2</p><p>(*603100)</p><p>1-AGPAT 2</p><p>17</p><p>BSCL 2 ou CGL 2</p><p>(#269700)</p><p>Lipodistrofia</p><p>Generalizada Congênita</p><p>do tipo 2</p><p>BSCL2 (*606158) Seipina</p><p>BSCL 3 ou CGL 3</p><p>(#612526)</p><p>Lipodistrofia</p><p>Generalizada Congênita</p><p>do tipo 3</p><p>CAV1 (*601047) Caveolina-1</p><p>BSCL 4 ou CGL 4</p><p>(#613327)</p><p>Lipodistrofia</p><p>Generalizada Congênita</p><p>do tipo 4</p><p>CAVIN1</p><p>(*603198)</p><p>Cavina-1</p><p>Legenda: OMIM do inglês Online Mendelian Inheritance in Man. Fonte: Traduzida e adaptada pela autora</p><p>com base em CAMPOS et al, 2021.</p><p>Os distúrbios metabólicos presentes neste tipo de lipodistrofia são diversos, como</p><p>o aumento do nível sérico de triglicerídeos, níveis reduzidos da lipoproteína de alta</p><p>densidade (HDL, do inglês High Density Lipoprotein), leptina e adiponectina. Ademais,</p><p>quadros de resistência à insulina, hiperinsulinemia, diabetes mellitus,</p><p>hepatoesplenomegalia e esteatose hepática são comuns (CAMPOS et al, 2021).</p><p>A nível morfológico, os pacientes apresentam falta quase total de gordura</p><p>corporal, principalmente nas regiões do rosto, pescoço, abdômen, tórax e membros</p><p>superiores e inferiores, musculatura proeminente, prognatismo, protrusão umbilical,</p><p>acantose nigricans, aparência acromegalóide, abdômen proeminente, flebomegalia,</p><p>hipertricose e xantomas eruptivos (FIGURA 5). Distúrbios cardiovasculares,</p><p>respiratórios e musculares também são comumente descritos em pacientes com CGL</p><p>(CAMPOS et al, 2021; GARG et al, 2009; PATNI et al, 2015). As crianças com esse</p><p>distúrbio podem apresentar alterações no crescimento e aumento acentuado do apetite,</p><p>devido aos baixos níveis de leptina. No início da vida o aumento do fígado e/ou do</p><p>pâncreas decorrente de depósitos de gordura pode ser notado com facilidade e pode</p><p>acarretar cirrose no futuro. Além disso, casos de pancreatite são recorrentes,</p><p>principalmente em pacientes com diabetes mellitus não controladas. Mulheres com esse</p><p>tipo de lipodistrofia podem apresentar hirsutismo, clitoromegalia, oligomenorreia e</p><p>ovários policísticos. O desenvolvimento de glândulas mamárias ocorre normalmente,</p><p>porém</p><p>a camada de gordura subcutânea sobrejacente ao redor do tecido está ausente. A</p><p>maioria das mulheres com CGL são incapazes de engravidar, entretanto, há casos de</p><p>gestações bem-sucedidas descritas na literatura, apesar de serem de alto risco. Pacientes</p><p>do sexo masculino não apresentam alterações reprodutivas, mas um caso de</p><p>teratozoospermia já foi confirmado. Após a puberdade, alguns pacientes desenvolvem</p><p>18</p><p>lesões líticas focais nos ossos longos. Ademais, cardiomiopatia hipertrófica,</p><p>glomeruloesclerose segmentar focal e alterações cognitivas leves podem ser observados</p><p>em alguns pacientes (GARG et al, 2009; PATNI et al, 2015).</p><p>Figura 5 – Características clínicas de pacientes com CGL. A – Vista lateral de uma mulher com CGL</p><p>1; essa paciente tem falta generalizada de gordura corporal, extrema musculatura, proeminência umbilical,</p><p>acantose nigricans nas axilas e pescoço. B – Vista anterior de um garoto com CGL 2, esse paciente tem</p><p>uma falta generalizada de gordura e musculatura extrema. C – Vista lateral de um garoto com CGL 4, esse</p><p>paciente tem falta de gordura generalizada, musculatura proeminente, características acromegálicas, como</p><p>mãos e pés grandes e abdômen protuberante. D – A palma da mão esquerda de um paciente com CGL 1</p><p>mostrando gordura subcutânea normal. E – A planta do pé direito de um paciente com CGL 1 mostrando</p><p>gordura subcutânea normal. F – A palma da mão esquerda de um paciente com CGL 2 mostrando perda de</p><p>gordura subcutânea. G – A planta do pé do paciente com CGL 2 mostrando perda de gordura subcutânea.</p><p>H – A seta aponta para o acúmulo muscular induzido por percussão no bíceps de um paciente com CGL 4.</p><p>Fonte: PATNI et al, 2015.</p><p>1.3. Lipodistrofia Generalizada Congênita do tipo 3</p><p>A lipodistrofia generalizada congênita do tipo 3, ou CGL3, ocorre devido a</p><p>variantes patogênicas no gene CAV1, localizado no cromossomo 7q31 e que codifica a</p><p>proteína caveolina-1, importante componente das caveolas, sendo elas invaginações</p><p>especializadas na membrana de diversos tipos celulares como adipócitos, células</p><p>endoteliais, fibroblastos, endotélio e em diferentes tipos celulares no pulmão. Esse tipo</p><p>de CGL é bastante raro e na literatura existem menos de 10 casos reportados. As mutações</p><p>associadas a esse distúrbio são homozigóticas e localizadas no éxon 2 e 3 do gene CAV1</p><p>e seu padrão de herança é autossômico recessivo. Na maioria dos casos, a relação entre a</p><p>19</p><p>variante patogênica e a formação e função da caveola ainda é desconhecida (CAMPOS</p><p>et al, 2021; LIM et al, 2020; PATNI et al, 2015; CAMPOS et al, 2020).</p><p>De maneira geral, pacientes com CGL3 apresentam características clínicas como</p><p>baixa estatura marcante, catarata congênita, aspectos progeróides, hiperandrogenismo,</p><p>hepatoesplenomegalia, severa resistência à insulina, hipertrigliceridemia, alteração da</p><p>homeostase do cálcio, pele fina e manchada com cutis marmorata, hipertensão arterial</p><p>pulmonar e hiperlipoproteinemia do tipo 5, além do padrão de perda de tecido adiposo</p><p>característico das lipodistrofias generalizadas congênitas (LIM et al, 2020; CAMPOS et</p><p>al, 2020). Ao longo deste trabalho, o fenótipo e genótipo de pacientes bem relatados na</p><p>literatura serão expostos e analisados.</p><p>1.4 Lipodistrofia parcial familiar</p><p>Esse outro grupo de lipodistrofias é uma desordem metabólica heterogênea</p><p>caracterizada pela distribuição anormal de tecido adiposo no final da infância ou no</p><p>começo da fase adulta. Durante a primeira infância nenhum fenótipo ou alteração</p><p>metabólica é demonstrado pelos pacientes. Indivíduos acometidos por lipodistrofias</p><p>parciais familiares (do inglês Familial Partial Lipodystrophy, FPLD) perdem gordura</p><p>gradualmente nos membros inferiores e superiores, além da região dos glúteos, resultando</p><p>na visualização facilitada de músculos e veias superficiais mais proeminentes (FIGURA</p><p>6). Em alguns pacientes, o tecido adiposo pode se acumular ou permanecer em quantidade</p><p>normal no rosto, pescoço, região intra-abdominal e, em mulheres, na região da vulva.</p><p>Anormalidades metabólicas incluem resistência à insulina, diabetes mellitus, acantose</p><p>nigricans, hipertrigliceridemia, pancreatite, hirsutismo, anormalidades menstruais e</p><p>ovário policístico ocorrem com frequência (GARG et al, 2000; CAMPOS et al, 2021;</p><p>GUPTA et al, 2017).</p><p>20</p><p>Figura 6 – Aparência física de pacientes com diferentes tipos de lipodistrofias. A foto a esquerda mostra</p><p>um paciente com lipodistrofia generalizada congênita e, na direita, uma paciente com lipodistrofia parcial</p><p>familiar. Fonte: adaptado de ARAÚJO-VILAR et al, 2019.</p><p>Existem oito subtipos de FPLD descritos na literatura, cada um associado a uma</p><p>causa genética: FPLD1 é poligênico, FPLD2 é causado por mutações no gene LMNA,</p><p>algumas variantes patogênicas em PPARγ podem causar FPLD3, a displasia</p><p>mandibuloacral com lipodistrofia tipo B ocorre pelo ZMPSTE24, a FPLD4 ocorre devido</p><p>a mutações em PLIN1, o gene CIDEC mutado pode causar FPLD5, a FPLD6 ocorre por</p><p>mutações gene LIPE e, por fim, o mesmo gene relacionado a CGL3, CAV1 possui</p><p>variantes patogênicas associadas a casos de FPLD7 (TABELA 2). Foi evidenciado que o</p><p>seu padrão de herança é normalmente autossômico dominante, mas alguns casos podem</p><p>ser autossômicos recessivos (CAMPOS et al, 2021; FERNÁNDEZ-POMBO et al, 2021;</p><p>LIM et al, 2020).</p><p>Tabela 2 - Classificação das Lipodistrofias Parciais Familiares (FPLD)</p><p>Código da doença</p><p>(código #OMIM)</p><p>Nome da doença</p><p>Código de gene</p><p>(código *OMIM)</p><p>Nome da</p><p>proteína</p><p>FPLD 2 (#151660)</p><p>Lipodistrofia Parcial</p><p>Familiar do tipo 2</p><p>LMNA (*150330) Lamina-A/C</p><p>21</p><p>FPLD 3 (#604367)</p><p>Lipodistrofia Parcial</p><p>Familiar do tipo 3</p><p>PPARG</p><p>(*601487)</p><p>PPARγ</p><p>FPLD 4 (#613877)</p><p>Lipodistrofia Parcial</p><p>Familiar do tipo 4</p><p>PLIN1 (*170290) Perilipina-1</p><p>FPLD 5 (#615238)</p><p>Lipodistrofia Parcial</p><p>Familiar do tipo 5</p><p>CIDEC (*612120)</p><p>CIDE-3 (ativador</p><p>de morte celular)</p><p>FPLD 6 (#615980)</p><p>Lipodistrofia Parcial</p><p>Familiar do tipo 6</p><p>LIPE (*151750)</p><p>Lipase sensível a</p><p>hormônios</p><p>FPLD 7 (#606721)</p><p>Lipodistrofia Parcial</p><p>Familiar do tipo 7</p><p>CAV1 (*601047) Caveolina-1</p><p>MSL (#151800)</p><p>Síndrome de</p><p>Lipomatose Simétrica</p><p>Múltipla</p><p>MFN2 (*608507) Mitofusina 2</p><p>Fonte: Traduzida e adaptada pela autora com base em CAMPOS et al, 2021.</p><p>Estudos mostraram que essa doença é mais prevalente em mulheres. Ademais,</p><p>mulheres são afetadas metabolicamente de forma mais severa por essa lipodistrofia do</p><p>que homens, tendendo a desenvolver diabetes mellitus, dislipidemia e doença coronária</p><p>cardíaca com mais facilidade. Devido a esses fatores, é mais fácil diagnosticar mulheres</p><p>do que homens afetados por FPLDs (GARG et al, 2009; GUPTA et al, 2017).</p><p>1.5 Lipodistrofia Parcial Familiar do tipo 7</p><p>O subtipo 7 de lipodistrofia parcial familiar está associado a variações patogênicas</p><p>no gene CAV1, localizado no cromossomo 7q31, que codifica a proteína caveolina-1, o</p><p>principal componente das caveolas, localizada na membrana de alguns tipos celulares</p><p>como adipócitos, células endoteliais e células musculares. Diferente da lipodistrofia</p><p>generalizada congênita do tipo 3, que também está relacionada com esse mesmo gene, a</p><p>FPLD7 ocorre devido a mutações em heterozigose nas regiões 5’ UTR (do inglês</p><p>Untranslated Region) e no éxon 3 (CAMPOS et al, 2021).</p><p>Pacientes com esse tipo de lipodistrofia podem apresentar alguns sinais e sintomas</p><p>além da perda de gordura em locais característicos, como por exemplo micrognatia,</p><p>catarata congênita, hiperlipoproteinemia, pancreatite recorrente, resistência à insulina,</p><p>22</p><p>diabetes mellitus, acantose nigricans, retinite pigmentosa, fraqueza e perda de</p><p>sensibilidade nos membros inferiores, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (CAO</p><p>et al, 2008).</p><p>Assim como a CGL3, existem poucos casos reportados sobre esse tipo de</p><p>lipodistrofia. Ao longo deste trabalho, o fenótipo e genótipo de pacientes bem relatados</p><p>na literatura</p><p>serão expostos e analisados.</p><p>1.6 Nova síndrome de lipodistrofia associada à síndrome progeróide</p><p>neonatal</p><p>Além das lipodistrofias já citadas, um novo tipo de lipodistrofia generalizada com</p><p>início neonatal foi descrita envolvendo o gene CAV1, especificamente com variantes</p><p>patogênicas na região do éxon 3 (CAMPOS et al, 2021). Síndromes progeroides humanas</p><p>são um grupo de transtornos que apresentam alguns aspectos clínicos que imitam o</p><p>envelhecimento fisiológico em uma idade precoce (SCHRAUWEN et al, 2015).</p><p>Contrastando com a natureza genética recessiva das lipodistrofias congênitas, essa</p><p>síndrome, quando associada a perda de tecido adiposo, podem ser dominantes,</p><p>normalmente ocorrendo mutações de novo, mas em alguns casos podem ser recessivas</p><p>(ARAÚJO-VILAR et al, 2019).</p><p>Essa nova síndrome é bastante heterogênea e se manifesta com perda de tecido</p><p>adiposo nas regiões dos glúteos, mãos e pés, baixa estatura, baixa massa muscular,</p><p>pigmentação manchada da pele, alopécia ou hipotricose na região do cabelo, sobrancelhas</p><p>e cílios, pelos grisalhos ou muito loiros quando presentes, atrofia da pele, rosto triangular,</p><p>mandíbula pequena, dentes tortos, micrognatia, osteoporose, acro-osteólise, contraturas</p><p>articulares, rigidez nas regiões articulares e outras variações clínicas como displasia da</p><p>orelha e laringomalácia. No entanto, Complicações metabólicas são menos comuns de</p><p>acontecerem (PATNI et al, 2015; ARAÚJO-VILAR et al, 2019). Ao longo deste trabalho,</p><p>o fenótipo e genótipo de pacientes bem relatados na literatura serão expostos e</p><p>analisados.</p><p>1.7 CAV1 e caveolina-1</p><p>O gene CAV1 é de bastante interesse no estudo das lipodistrofias, pois é relacionado</p><p>a três tipos diferentes dessa patologia. Entretanto, ainda é preciso entender como a</p><p>proteína caveolina-1, seu produto, em formas anormais, causa diferentes distúrbios</p><p>metabólicos e fenotípicos. Como já explanado anteriormente, esse gene está localizado</p><p>23</p><p>no cromossomo 7q31 e codifica a proteína caveolina-1 (PATNI et al, 2015). Essa proteína</p><p>possui 178 aminoácidos e pode se apresentar em duas isoformas, alfa e beta. Possui dois</p><p>domínios topológicos voltados à região citoplasmática e um domínio intramembrana. Na</p><p>célula, pode ser encontrada no aparato de Golgi, na membrana celular, na mitocôndria,</p><p>no lisossomo, no retículo endoplasmático, na gota lipídica e formando especificamente</p><p>as caveolas na membrana celular (FIGURA 7). Essa proteína pode chegar a ocupar até</p><p>30% da superfície de alguns tipos celulares, como em células do músculo esquelético,</p><p>adipócitos, fígado, estômago, pulmão, rins, coração e até mesmo alguns subtipos de</p><p>células da retina (UniProt; PARTON et al, 2020; ILHA, 2019; PATNI et al, 2022).</p><p>Figura 7 – Caveolina-1 localizada em diferentes locais na célula. Desenho esquemático retratando a</p><p>localização da proteína caveolina-1 na membrana celular e nas várias organelas intracelulares para regular</p><p>múltiplos processos celulares. Fonte: Imagem autoral.</p><p>A caveolina-1 é o principal componente da caveola, que são microdomínios</p><p>especializados da membrana plasmática que aparecem como invaginações vesiculares de</p><p>50-100 nm. Juntamente com outras proteínas da família da caveolina e das cavinas, essas</p><p>estruturas são formadas e realizam suas funções na célula (FIGURA 8). Essa estrutura</p><p>mantém a integridade e funcionalidade das gotículas lipídicas, são responsáveis por ligar,</p><p>transportar e/ou armazenar ácidos graxos e colesterol, aumentar a sinalização de insulina,</p><p>regular o metabolismo energético e as cascatas de transdução de sinal, além de regular a</p><p>endocitose e a entrada viral e bacteriana na célula. Ademais, também ocorre a</p><p>24</p><p>interferência na composição de fosfolipídios e proteínas de superfície das gotículas</p><p>lipídicas e permite a expansão de seu tamanho. Um fato interessante sobre essa proteína</p><p>é que mesmo com a ausência de outras proteínas, como a cavina-1, a caveolina-1 pode</p><p>formar domínios funcionais não-caveolares denominados "scaffolds", que já foram</p><p>caracterizados bioquimicamente e por microscopia de super resolução de molécula única</p><p>(PATNI et al, 2015; CAO et al, 2008; PARTON et al, 2020).</p><p>Figura 8 – Componentes das caveolas. Exemplificação das caveolas e seus componentes proteicos. Fonte:</p><p>adaptado de ILHA, 2019.</p><p>Estudos realizados com camundongos CAV1 -/- mostraram roedores hiperfágicos</p><p>com resistência à obesidade induzida por dieta. Com o aumento da idade, uma</p><p>descompensação sistemática no acúmulo de lipídios ocorreu resultando em redução da</p><p>gordura corporal, redução do diâmetro dos adipócitos e um parênquima adiposo branco</p><p>pouco diferenciado e/ou hipercelular. Análises bioquímicas mostraram concentrações de</p><p>insulina, glicose e colesterol normais, entretanto os níveis de triglicerídeos e ácidos</p><p>graxos livres estavam elevados, especialmente no período pós-prandial. Ademais, foi</p><p>visto níveis reduzidos de adiponectina e uma capacidade reduzida de alterar o uso do</p><p>substrato em resposta às condições de alimentação e jejum. Esses camundongos também</p><p>evidenciaram doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, câncer de mama, aterosclerose,</p><p>hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar (PATNI et al, 2015; RAZANI et al, 2001).</p><p>Outros estudos também mostraram que camundongos com deficiência induzida a CAV1</p><p>possuíam adipócitos anormais e esgotados, resistência à insulina e hipertrigliceridemia</p><p>severa (CAO et al, 2008). A geração de modelos de camundongos deficientes em CAV1</p><p>e a identificação de mutações humanas nesse mesmo gene revelaram uma gama mais</p><p>ampla de funções das caveolas em múltiplos processos celulares. Desde então, as caveolas</p><p>têm sido implicadas na transdução de sinal, na homeostase da membrana e na</p><p>mecanoproteção celular (LIM et al, 2020).</p><p>25</p><p>2. JUSTIFICATIVA</p><p>Mediante aos fatos citados, é notável a importância de compreender mais sobre como</p><p>gene CAV1, a caveolina-1, e as caveolas atuam e como variantes patogênicas em um único</p><p>gene podem ocasionar três lipodistrofias distintas: CGL3, FPLD7 e a síndrome</p><p>progeróide neonatal. Ademais, por serem doenças raras, é importante a melhor</p><p>compreensão dos sinais e sintomas presentes em cada uma delas para um entendimento</p><p>mais claro das lipodistrofias, facilitando seu diagnóstico e acompanhamento por</p><p>profissionais da área da saúde, além de dar destaque a doenças raras já que, infelizmente,</p><p>são pouco conhecidas pela população geral.</p><p>3. OBJETIVOS</p><p>3.1. GERAL</p><p>O presente trabalho tem como objetivo compreender mais sobre o gene CAV1, a</p><p>caveolina-1 e as caveolas em doenças específicas, além de analisar sinais e sintomas de</p><p>pacientes com três tipos de lipodistrofias presentes na literatura.</p><p>3.2 ESPECÍFICOS</p><p> Introduzir sobre as lipodistrofias e seus subtipos com enfoque nas lipodistrofias</p><p>que possuam relação com o gene CAV1, evidenciando os genótipos e fenótipos</p><p>encontrados em cada paciente bem relatados na literatura;</p><p> Comparar as características clínicas encontradas nos relatos de caso para</p><p>encontrar padrões fenotípicos;</p><p> Questionar como o mesmo gene e proteína estão relacionados a síndromes</p><p>distintas;</p><p>4. MATERIAIS E MÉTODOS</p><p>Para realização dos objetivos propostos, foi realizada uma revisão da literatura no</p><p>período de agosto de 2022 à maio de 2023, buscando artigos científicos na base de dados</p><p>digital PubMed (disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/). Os critérios de</p><p>inclusão utilizados foram de artigos publicados nos últimos 23 anos, ou seja, entre os anos</p><p>de 2000 e 2023, que abordassem relatos de casos de pacientes com lipodistrofia</p><p>generalizada congênita do tipo 3, lipodistrofia parcial familiar do tipo 7 e a nova síndrome</p><p>de lipodistrofia associada a síndrome progeróide neonatal, que possuíssem análises</p><p>genotípicas conclusivas associando essas doenças ao gene CAV1, utilizando as seguintes</p><p>26</p><p>palavras-chave em língua inglesa: “congenital</p><p>generalized lipodystrophy”, “congenital</p><p>generalized lipodystrophy type 3”, “familial partial lipodystrophy”, “familial partial</p><p>lipodystrophy type 7”, “novel neonatal onset lipodystrophy syndrome”, “CAV1”,</p><p>“Caveolin-1”.</p><p>Ademais, foi realizado uma busca no mesmo período em registros de bancos de dados</p><p>digitais que relacionam genes e doenças hereditárias, OMIM, e que reúnem dados sobre</p><p>sequências e funcionalidades de proteínas, UniProt, para esclarecer as funcionalidades do</p><p>gene e proteína estudados nesse trabalho e tentar elucidar o que ocorre nos pacientes</p><p>relatados. Diante disso, as informações encontradas foram lidas, analisadas e revisadas</p><p>de forma completa na íntegra.</p><p>5. RESULTADOS E DISCUSSÃO</p><p>5.1 Pacientes com CGL3</p><p>Nas pesquisas realizadas para encontrar relatos de casos com análises genotípicas e</p><p>fenotípicas bem reportadas, foram encontrados dois artigos. No primeiro artigo, Kim et</p><p>al (2008) relatam o caso de uma paciente brasileira com uma alteração homozigota no</p><p>éxon 2 do gene CAV1. A mudança de nucleotídeo c.112G→T leva a uma substituição do</p><p>ácido glutâmico na posição 38 por um códon de parada (p.Glu38X). Essa mutação sem</p><p>sentido afeta ambas as isoformas existentes da proteína caveolina-1. Uma descoberta</p><p>interessante foi que essa mesma mutação foi encontrada em heterozigose na mãe e em</p><p>dois irmãos da paciente, porém sem presença de fenótipo, evidenciando que a CGL 3 só</p><p>ocorre em casos de mutação homozigótica (FIGURA 9). Nessa pesquisa, o DNA</p><p>genômico foi obtido dos leucócitos por procedimentos padrões. Os éxons e “splice</p><p>junctions” do gene CAV1 foram amplificados por PCR usando primers específicos.</p><p>27</p><p>Figura 9 – Mutação em CAV1 em uma paciente com CGL3. A – Cromatogramas do éxon 2 do gene</p><p>CAV1 mostrando a sequência do tipo selvagem com o nucleotídeo normal G (seta) e alelos mutantes com</p><p>mutação homozigótica G > T (seta) no estado homozigoto na paciente e no estado heterozigoto na mãe. B</p><p>– A seta marca a paciente. Indivíduos afetados com lipodistrofia (preto), hipertensão (azul),</p><p>hipertrigliceridemia (verde), hipercolesterolemia (amarelo) e diabetes do tipo 2 (vermelho) são indicados.</p><p>A mutação homozigótica Glu38X é designada X/X, a mutação heterozigótica Glu/X e o tipo selvagem</p><p>Glu/Glu. C – Esquema do gene CAV1 de tipo selvagem, mRNA e proteína com isoformas alfa e beta. Fonte:</p><p>KIM et al, 2008.</p><p>Sobre o histórico médico da paciente A é relatado que ela nasceu de pais</p><p>consanguíneos, pesando 2,9 kg. Lipoatrofia facial foi notificada aos 3 meses de idade.</p><p>Seu desenvolvimento foi normal exceto por episódios recorrentes de pneumonia, diarreia</p><p>crônica e crescimento deficiente. Não foi registrado nenhuma alteração cognitiva. Uma</p><p>avaliação clínica aos 8 anos revelou lipoatrofia generalizada com hipertrofia muscular,</p><p>organomegalia e características físicas correspondentes a severa resistência à insulina,</p><p>incluindo acantose nigricans e hirsutismo (FIGURA 10). Uma ultrassonografia</p><p>abdominal mostrou severa hepatoesplenomegalia e esteatose hepática. Aos 9 anos, foi</p><p>observado hipocalcemia. Aos 13 anos, foi diagnosticada com diabetes mellitus com um</p><p>mau controle glicêmico. Foi visto também severa hipertrigliceridemia associada a</p><p>hipercolesterolemia e concentrações plasmáticas quase indetectáveis de leptina e</p><p>adiponectina. Aos 19 anos, a extensão da lipodistrofia foi estudada usando ressonância</p><p>magnética no corpo todo (FIGURA 11). Comparando os resultados obtidos com um</p><p>controle, foi analisado que tanto o tecido adiposo subcutâneo quanto o tecido adiposo</p><p>visceral estavam quase ausentes. Apenas traços de tecido adiposo subcutâneo foram</p><p>28</p><p>detectados na região posterior do pescoço e costas, nas bochechas estavam ausentes e nas</p><p>têmporas sua quantidade era reduzida. Tecido adiposo visceral era insignificante nas</p><p>regiões intratorácica e intra-abdominal. Em contrapartida, a gordura da medula óssea, que</p><p>geralmente é reduzida em pacientes com lipodistrofias congênitas, estava bem</p><p>preservada. Os chamados depósitos adiposos mecânicos foram menos afetados, sendo</p><p>reduzidos no couro cabeludo, mas preservados na região retro orbital. Nas extremidades,</p><p>o tecido adiposo foi bem preservado nos dedos e na região plantar. Investigações aos 20</p><p>anos mostraram níveis séricos baixos de cálcio e magnésio, mas níveis normais de fosfato</p><p>e paratormônio. Havia também proteinúria leve. Sua estatura permaneceu abaixo da</p><p>média desde os 8 anos até a idade adulta, possuindo apenas 1,46 m. Ainda aos 20 anos,</p><p>foi diagnosticada com amenorreia primária, sem evidência de neoplasias, cardiopatias ou</p><p>doenças pulmonares.</p><p>Figura 10 – Paciente A com CGL3 aos 8 anos e 10 meses de idade (esquerda) e aos 20 anos de idade</p><p>(direita). Nota-se a hipertrofia muscular, acantose nigricans particularmente no pescoço e nas axilas, o</p><p>abdome protuberante (fígado e baço), hirsutismo e veias periféricas proeminentes nos membros. Fonte:</p><p>KIM et al, 2008.</p><p>29</p><p>Figura 11 – Imagens de ressonância magnética da paciente A (esquerda) comparadas com um sujeito</p><p>controle (direita) compatível em idade, gênero e etnia. A – Imagens sagitais do cérebro e região superior</p><p>do pescoço; B – Imagens coronais dos quadris; C – Imagens sagitais dos joelhos; D – Imagens axiais do</p><p>cérebro; E – Imagens axiais do peitoral e braços; F – Imagens axiais do abdômen; G – Imagens axiais da</p><p>pélvis; H – Imagens axiais do pescoço; I – Imagens axiais das pernas; J – Imagens coronais da mão</p><p>esquerda; K – Imagens coronais do pé esquerdo. Fonte: KIM et al, 2008.</p><p>No segundo artigo encontrado, Karhan et al (2021) realizaram o relato de quatro</p><p>membros de uma grande família consanguínea da Turquia. Foi identificada uma nova</p><p>deleção homozigota de dois pares de bases (c.237_238del) no éxon 3 do gene CAV1,</p><p>resultando em um “frameshift” e terminação prematura. Essa mutação, que foi</p><p>identificada por sequenciamento de um painel de 23 genes envolvidos em lipodistrofias</p><p>e/ou síndromes de resistência à insulina, foi vista também em 7 parentes de forma</p><p>heterozigota e nenhum deles apresentava sintomas, reforçando novamente que é uma</p><p>doença que requer mutação em homozigose. Essa variante foi confirmada pelo</p><p>sequenciamento Sanger. Essa família demonstrou uma herança autossômica recessiva</p><p>(FIGURA 12).</p><p>30</p><p>Figura 12 – Heredograma da família analisada. Pacientes de 1 a 4 (P1, P2, P3 e P4) possuem diagnóstico</p><p>de CGL e possuem a variante homozigota de CAV1 (M/M), sendo representados pelos símbolos</p><p>preenchidos com a cor preta; símbolos preenchidos pela metade são heterozigotos para a variante</p><p>patogênica (+/M); símbolos brancos representam pessoas sem variantes patogênicas e lipodistrofia; a</p><p>paciente B (P1) é indicada pela seta. Fonte: Karhan et al (2021).</p><p>Se o transcrito for expresso, prevê-se que resulte na síntese de uma forma anormal</p><p>da caveolina-1. Estudando culturas de fibroblastos epiteliais de um dos pacientes, foi</p><p>encontrado a ausência total da proteína caveolina-1, caveolina-2 e cavina-1 juntamente</p><p>com ausência de caveolas nas membranas plasmáticas. Os fibroblastos também</p><p>demonstraram possuir resistência à insulina, aumento do estresse oxidativo e senescência</p><p>prematura.</p><p>A paciente B foi encaminhada aos 15 anos de idade para a Mersin University com</p><p>dificuldade para engolir líquidos e sólidos. Seus pais eram primos de primeiro grau. Ao</p><p>nascimento, ela pesava 2,800 kg e possuía 48 cm, já nos exames realizados na</p><p>universidade seu índice de massa corporal era de 17,9 e sua altura era de 1,53m. Ela</p><p>apresentava rosto triangular e acromegálico, com perda generalizada de gordura nas mãos</p><p>e região plantar, uma pele tensa, fina e manchada com vasos dérmicos visíveis, acantose</p><p>nigricans nas virilhas e axilas, musculatura proeminente e mãos e pés aumentados. Ela</p><p>também se queixou de hirsutismo e amenorreia secundária desde os 14 anos. A família</p><p>notou o aparecimento dos seus traços</p><p>dismórficos durante a primeira infância. Apesar do</p><p>baixo crescimento e ganho de peso deficiente durante a infância, ela foi descrita por ter</p><p>um apetite voraz. Ela não apresentava nenhuma deformidade esquelética, contraturas</p><p>articulares, defeito na função muscular ou atraso cognitivo. Parâmetros laboratoriais</p><p>mostraram hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL, hiperinsulinemia em jejum mas</p><p>níveis normais de glicemia e hemoglobina glicada (HbA1c). Testes hepáticos, renais e</p><p>tireoidianos estavam normais. Níveis séricos de cálcio e paratormônio estavam normais,</p><p>31</p><p>com diminuição na concentração de vitamina D e densidade óssea. CGL foi confirmada</p><p>por ressonância magnética e pelos baixos níveis de leptina, consistentes com hiperfagia.</p><p>A ressonância magnética também mostrou ovários policísticos aumentados.</p><p>Eletrocardiograma e ecocardiograma mostraram resultados normais. Foi diagnosticado,</p><p>por ultrassonografia, esteatose hepática. Exames de imagem também mostraram a</p><p>presença de estágios iniciais de acalasia.</p><p>O paciente C, primo de 18 anos da paciente B, foi encaminhado por dificuldade</p><p>de deglutição. Lipodistrofia generalizada e características dismórficas leves estavam</p><p>presentes desde a primeira infância. Seus sintomas e exames físicos foram bastantes</p><p>similares ao da paciente B. Entretanto, suas anormalidades metabólicas eram mais leves,</p><p>com baixos níveis de HDL, mas com trigliceridemia normal. Apresentava altos índices</p><p>de insulina após 2 horas de jejum e de peptídeo C, sugerindo resistência à insulina.</p><p>Exames cardíacos, hepáticos, renais e tireoidianos se encontravam normais. Acalasia do</p><p>tipo 2 foi diagnosticada após exames de imagem. Esse paciente também relatou</p><p>dificuldade para enxergar à noite e foi constatado uma possível retinite pigmentosa</p><p>atípica.</p><p>A paciente D, uma menina de 10 anos de idade, e a paciente E, uma menina de 8</p><p>meses de idade, foram analisadas durante a triagem familiar sistemática. Assim como os</p><p>pacientes anteriores, nasceram de pais consanguíneos, de gestações normais, com peso e</p><p>tamanho normais, porém com atraso de crescimento, presença de aparência dismórfica e</p><p>lipoatrofia generalizada durante a primeira infância. Suas avaliações físicas eram</p><p>normais, entretanto investigações laboratoriais encontraram altos níveis de triglicerídeos</p><p>e insulina, além de baixos níveis de HDL (FIGURA 13).</p><p>Figura 13 – Fotografias dos pacientes com CGL3. Fotografias da paciente B (imagens A, B e C), paciente</p><p>C (imagem D), paciente D (imagem E) e paciente E (imagem F); rosto triangular, com bochechas flácidas</p><p>32</p><p>e lipoatrofia generalizada são observados em todos os pacientes; hipertrofia muscular são visíveis nos</p><p>pacientes B, C e D; as imagens da paciente B também mostram pele manchada, traços acromegaloides e</p><p>acantose nigricans. Fonte: Karhan et al (2021).</p><p>Com o relato desses pacientes, foi possível observar algumas similaridades entre</p><p>todos os 5 indivíduos, como por exemplo a consanguinidade dos progenitores. Por ser</p><p>uma doença de herança autossômica recessiva, é necessário que ambos os alelos do gene</p><p>CAV1 presentes na pessoa tenham variantes patogênicas que causem CGL3. Em famílias</p><p>consanguíneas, a prevalência de determinadas sequências gênicas é maior devido à falta</p><p>de variabilidade genética entre os indivíduos, conservando mutações ao longo das</p><p>gerações e tornando mais provável o aparecimento de doenças hereditárias.</p><p>Ademais, algumas características clínicas se repetem nos pacientes do primeiro e</p><p>segundo artigo, apesar de possuírem mutações distintas. Podemos observar na tabela 3</p><p>que todos possuíam tamanho e peso normais ao nascimento, entretanto, com o passar dos</p><p>anos, tiveram deficiência nos seus crescimentos e ganho de peso, apesar de relatos de</p><p>apetite voraz. Esse aumento da fome é compatível com os baixos níveis de leptina</p><p>encontrados em alguns pacientes, tendo em vista que esse hormônio regula a sensação de</p><p>fome e saciedade e sua ausência causa aumento do apetite (FRIEDMAN, 2019). Na</p><p>primeira infância, todos mostraram aparecimento de características de perda de tecido</p><p>adiposo, principalmente na região da face, e aparência dismórfica, padrões compatíveis</p><p>com a CGL3, tendo em vista ser uma doença congênita. Musculatura proeminente</p><p>também foi vista em todos os casos, o que pode ser explicado pela falta de tecido adiposo</p><p>recobrindo os músculos, dando mais destaque e apresentando mais definição para esse</p><p>tecido.</p><p>Tabela 3 - Sinais e sintomas em pacientes com CGL 3 bem descritos na literatura</p><p>Características</p><p>Paciente</p><p>A</p><p>Paciente B Paciente C Paciente D Paciente E</p><p>Variantes patogênicas</p><p>encontradas</p><p>c.112G</p><p>→T</p><p>c.237_238</p><p>del</p><p>c.237_238</p><p>del</p><p>c.237_238</p><p>del</p><p>c.237_238</p><p>del</p><p>Consanguinidade dos</p><p>pais</p><p>Presente Presente Presente Presente Presente</p><p>Peso e tamanho ao</p><p>nascimento</p><p>Normal Normal Normal Normal Normal</p><p>Crescimento deficiente Presente Presente NR NR NR</p><p>Ganho de peso</p><p>Deficient</p><p>e</p><p>Deficiente NR NR NR</p><p>33</p><p>Apetite NR Voraz NR NR NR</p><p>Lipoatrofia nos</p><p>primeiros meses</p><p>Presente Presente Presente NR NR</p><p>Lipodistrofia</p><p>Rosto Ausente NR NR NR NR</p><p>Pescoço Ausente NR NR NR NR</p><p>Tronco Ausente NR NR NR NR</p><p>Mãos e pés Presente Ausente NR NR NR</p><p>Hipertrofia muscular Presente Presente NR NR NR</p><p>Diabetes mellitus Presente NR NR NR NR</p><p>Resistência à insulina NR NR Presente NR NR</p><p>Acantose nigricans Presente Presente NR NR NR</p><p>Hirsutismo Presente Presente NR NR NR</p><p>Dificuldade de</p><p>deglutição</p><p>NR Presente Presente NR NR</p><p>Rosto triangular NR Presente NR NR NR</p><p>Acromegalia/traços</p><p>dismórficos</p><p>NR Presente Presente NR NR</p><p>Pele</p><p>Fina NR Presente NR NR NR</p><p>Manchada NR Presente NR NR NR</p><p>Vasos visíveis NR Presente NR NR NR</p><p>Sintomas sistêmicos</p><p>Retinite</p><p>pigmentosa</p><p>NR NR Presente NR NR</p><p>Pneumonia Presente NR NR NR NR</p><p>Diarreia Presente NR NR NR NR</p><p>Organomegalia Presente NR NR NR NR</p><p>Esteatose</p><p>hepática</p><p>Presente Presente NR NR NR</p><p>Amenorréia Presente Presente NR NR NR</p><p>Ovários</p><p>policísticos</p><p>NR Presente NR NR NR</p><p>Bioquímica</p><p>Hipertriglicerid</p><p>emia</p><p>Presente Presente Ausente Presente Presente</p><p>Hipercolesterol</p><p>emia</p><p>Presente NR NR NR NR</p><p>Hiperinsulinemi</p><p>a em jejum</p><p>NR Ausente Presente Presente Presente</p><p>34</p><p>HDL-c NR Baixo Baixo Baixo Baixo</p><p>Peptídeo C NR NR Alto NR NR</p><p>Cálcio Baixo Normal NR NR NR</p><p>Magnésio Baixo NR NR NR NR</p><p>Fosfato Normal NR NR NR NR</p><p>Vitamina D NR Baixo NR NR NR</p><p>Proteinúria Leve NR NR NR NR</p><p>Hormônios</p><p>Leptina Baixo Baixo NR NR NR</p><p>Adiponectina Baixo NR NR NR NR</p><p>Paratormônio Normal Normal NR NR NR</p><p>NR – Não relatado nos artigos. Fonte: Elaborada pela autora com base em Kim et al (2008) e Karhan et al</p><p>(2021).</p><p>Diabetes mellitus foi diagnosticada apenas em uma das pacientes, assim como a</p><p>resistência à insulina. Entretanto, características que são associadas a resistência à</p><p>insulina, como a acantose nigricans e hirsutismo, são encontradas em outras duas</p><p>pacientes que não foram relatadas com esse diagnóstico. Mas ambas são características</p><p>de causas multifatoriais, portanto suas aparições podem ser explicadas pela presença de</p><p>ovário policístico na paciente B e pela presença de diabetes mellitus na paciente A, mesmo</p><p>sem a resistência à insulina (DAS et al, 2020).</p><p>Com relação aos sintomas sistêmicos, muitos pacientes apresentam características</p><p>isoladas, como retinite pigmentosa, pneumonia, diarreia e organomegalia. Entretanto, as</p><p>pacientes A e B apresentaram esteatose hepática, o que faz sentido com a patogenia da</p><p>doença tendo em vista que há um aumento na ingestão de calorias, devido aos baixos</p><p>níveis de leptina, porém seu armazenamento é falho, fazendo com que a gordura se</p><p>acumule em outros órgãos não especializados como o fígado (LIM et al, 2020).</p><p>Outro sintoma em comum das duas pacientes acima de 14 anos do sexo feminino</p><p>é a alteração nos órgãos reprodutivos. Ambas apresentam amenorreia, ou seja, ausência</p><p>de menstruação,</p><p>e apenas uma apresenta ovários policísticos. Atualmente, na literatura,</p><p>já é conhecido que os baixos níveis de leptina em mulheres podem causar amenorreia e</p><p>problemas de fertilidade, principalmente em mulheres abaixo do peso (FRIEDMAN,</p><p>2019), o que faz sentido com os exames laboratoriais de ambas quanto aos níveis de</p><p>leptina e massa corporal.</p><p>35</p><p>Com relação aos exames bioquímicos, os parâmetros mais importantes com</p><p>relação a lipodistrofias de um modo geral são: o aumento da quantidade de triglicerídeos,</p><p>que está presente em 4 dos 5 pacientes analisados, e o aumento de insulina circulante no</p><p>corpo que indica a resistência à insulina, presente em 3 dos 5 pacientes, apesar de que</p><p>apenas um paciente recebeu o diagnóstico definitivo dessa condição, esse exame leva ao</p><p>entendimento que os pacientes C, D e E também possuam essa resistência. Um parâmetro</p><p>específico para pacientes com lipodistrofias generalizadas congênitas é o baixo nível de</p><p>HDL-c, que foi presente em 4 dos 5 pacientes nesse estudo. Devido aos baixos níveis</p><p>dessa lipoproteína, é comum a ocorrência de aumento de triglicerídeos e colesterol nestes</p><p>pacientes, pois não há o manejo correto desses compostos pelo corpo.</p><p>Por fim, com relação aos exames hormonais, temos dois hormônios relacionados</p><p>diretamente ao tecido adiposo sendo medido em 2 dos 5 pacientes descritos. A leptina,</p><p>que possui função de inibir vias neurais ativadas por estímulos de apetite, para reduzir a</p><p>ingestão de energia e ativar vias relacionadas à supressão do apetite (OBRADOVIC et al,</p><p>2021). Devido ao fato das pacientes apresentarem redução desse hormônio, espera-se</p><p>aumento na ingestão de calorias, devido a não ativação de vias de supressão de apetite,</p><p>como ocorre também em pacientes obesos. Porém, diferente dos pacientes com</p><p>obesidade, pacientes com lipodistrofia não apresentam o mesmo fenótipo corporal devido</p><p>a falhas no armazenamento de tecido adiposo. Ademais, como já foi explanado</p><p>anteriormente, esse hormônio possui outras interações com outros sistemas e tecidos,</p><p>como por exemplo com o sistema reprodutor, principalmente o feminino (FRIEDMAN,</p><p>2019). Outro hormônio importante é a adiponectina, que possui inúmeras funções como</p><p>aumentar a sensibilidade à insulina, proteger contra diabetes mellitus e problemas</p><p>cardiovasculares e induzir o bronzeamento do tecido adiposo. É conhecido como o</p><p>“hormônio da fome” pois seus níveis séricos aumentam durante o período de jejum,</p><p>agindo de forma antagônica a leptina (FANG et al, 2018). Infelizmente, esse parâmetro</p><p>apenas foi mensurado em uma paciente, que apresentou baixos níveis séricos. Esse baixo</p><p>índice pode explicar o surgimento do diabetes mellitus e características secundárias como</p><p>hirsutismo e acantose nigricans. Porém, mais análises com outros pacientes são</p><p>necessárias para entender melhor as consequências da diminuição de ambos os hormônios</p><p>a nível tecidual e sistêmico.</p><p>Com essa análise de dados dos pacientes que possuem genótipo e fenótipo bem</p><p>relatados na literatura, podemos concluir que os sinais e sintomas, apesar de algumas</p><p>vezes serem semelhantes, se apresentam de formas distintas entre os pacientes. Porém, as</p><p>36</p><p>características “clássicas” se manifestam na maioria, como a consanguinidade parental,</p><p>lipoatrofia detectada nos primeiros meses de vida, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia</p><p>em jejum. Com relação aos parâmetros vistos em pacientes acima de 15 anos, é presente</p><p>na maioria um crescimento deficiente, hipertrofia muscular, acantose nigricans,</p><p>hirsutismo, acromegalia, traços dismórficos, esteatose hepática, amenorreia em pacientes</p><p>do sexo feminino e baixos níveis de leptina. Apesar do pequeno número amostral, também</p><p>é possível perceber que os sinais e sintomas são mais agressivos em mulheres. Algumas</p><p>explicações para tal acontecimento podem ser interferências genéticas, estilo de vida ou</p><p>epigenética. Ademais, alguns estudos mostram que a severa deficiência de leptina pode</p><p>levar a perda de secreção de gonadotrofinas, o que poderia resultar em problemas</p><p>relacionados aos órgãos reprodutores femininos, mas até então não existem estudos</p><p>específicos documentados com pacientes com CGL (PATNI et al, 2015). Vê-se assim a</p><p>necessidade de realizar mais análises com esses pacientes para entender melhor a</p><p>patologia da CGL 3 e o motivo do sexo biológico poder ser um agravante dos sinais e</p><p>sintomas com o passar dos anos.</p><p>5.2 Pacientes com FPLD7</p><p>Nas pesquisas realizadas para encontrar relatos de casos com análises genotípicas e</p><p>fenotípicas de pacientes com FPLD7, foi encontrado apenas um artigo. Nessa pesquisa,</p><p>Cao et al (2008) relatam o caso de três pacientes, todos possuíam mutações raras e</p><p>heterozigota no gene CAV1. Dois pacientes (A e B), a filha e seu pai respectivamente,</p><p>possuíam a mutação c.400del (p.l134Lfs*5), que ocorre no éxon 3 desse gene, resultando</p><p>em um término prematuro com perda da porção carboxiterminal do produto proteico. Já</p><p>o terceiro paciente (C) possui a mutação -88delC que ocorre na região 5’ UTR (FIGURA</p><p>14). Nesse trabalho foi relatado que o gene CAV1 foi amplificado e sequenciado</p><p>bidireccionalmente usando primers descritos no artigo. Todas as mutações foram</p><p>confirmadas por uma segunda reação de sequenciamento e comparadas com indivíduos</p><p>saudáveis pertencentes ao grupo controle.</p><p>37</p><p>Figura 14 – Varredura de eletroferograma mostrando as mutações heterozigóticas em CAV1 nos</p><p>pacientes com lipodistrofias. A metade esquerda da figura mostra uma porção do éxon 3 de CAV1 do</p><p>DNA genômico de um indivíduo controle e do paciente A. A metade direita da figura mostra uma porção</p><p>da região 5’ não traduzida de CAV1 (5’UTR) do DNA genômico de um indivíduo controle e do paciente C.</p><p>A posição de cada nucleotídeo inserido é indicada pelas setas para as respectivas mutações c.400del e -</p><p>88delC. Fonte: CAO et al, 2008.</p><p>Iniciando os relatos clínicos pela paciente A, possui origem do Norte da Europa,</p><p>foi avaliada aos 28 anos e desde o início da fase adulta fazia uso de cadeira de rodas. Ao</p><p>nascimento, foi notada falta de tecido adiposo subcutâneo em seu rosto e tronco,</p><p>micrognatia e catarata congênita. Anos mais tarde foi notado diplopia, zunido nos ouvidos</p><p>e defeito no processamento auditivo central. Ela possuia hiperlipoproteinemia do tipo 5</p><p>de forma severa, pancreatite recorrente, além de resistência à insulina, porém sem</p><p>presença de diabetes. Ao longo de mais exames, foi notado que ela possuía hipotensão</p><p>ortostática, um palato arqueado e alto, pele esticada com pouco tecido adiposo subcutâneo</p><p>na região dos glúteos, quadris e coxas. Ademais, foi visto a presença de dedos palmados,</p><p>acantose nigricans, retinite pigmentosa, nistagmo acentuado, dismetria ocular,</p><p>disdiadococinesia, marcha espástico-atáxica, clônus espontâneo das pernas, sinais</p><p>bilaterais de Babinski, potência reduzida na extremidade inferior, perda da sensação de</p><p>vibração nas mãos e pés, parestesia e desequilíbrio e incontinência urinária. Investigações</p><p>laboratoriais mostraram plasma lipêmico com elevados níveis séricos de colesterol e</p><p>triglicerídeos.</p><p>O paciente B, pai da paciente A, também é do Norte da Europa, possui 55 anos de</p><p>idade, era diabético e possui uma distribuição de gordura corporal semelhante à de sua</p><p>filha. Ele possuía catarata congênita e retinite pigmentosa, entretanto não possuía mais</p><p>c.400del</p><p>38</p><p>nenhuma queixa de sintomas neurológicos. Em exames, foi notada falta de tecido adiposo</p><p>subcutâneo no rosto, pescoço e membros, embora na região inferior das costas e</p><p>abdominal tenha havido um aumento desse tecido. Ele também possuía sensação</p><p>diminuída em ambas as pernas, mas com potência muscular normal, apesar de apresentar</p><p>uma marcha instável. O paciente possui anormalidades bioquímicas menos severas que</p><p>sua filha, como uma hipertrigliceridemia mais leve e nenhum histórico de pancreatite.</p><p>Registros médicos mostraram que</p><p>aos 18 anos apresentava uma clínica semelhante a</p><p>paciente A, com a mesma distribuição de gordura, fraqueza nas pernas e ataxia, sendo</p><p>necessário o uso de cadeira de rodas por um tempo.</p><p>Por fim, o paciente C possuía 35 anos ao ser avaliado. Ele notou que no início dos</p><p>seus 20 anos possuía reservas de gordura redistribuídas com relativa perda de tecido</p><p>adiposo subcutâneo nos braços, glúteos, coxas e panturrilhas, entretanto seu tecido</p><p>adiposo visceral se apresentava aumentado na região abdominal. Ele possuía</p><p>hipertrigliceridemia severa, que surgiu também por volta dos seus 20 anos, junto com</p><p>episódios recorrentes de pancreatite. Aos 33 anos foi diagnosticado com diabetes. Exames</p><p>físicos mostraram ainda redistribuição de gordura, sem achados oculares, neurológicos,</p><p>dermatológicos ou musculoesqueléticos.</p><p>Com o relato desses pacientes, é possível observar similaridades em seus</p><p>sintomas. Para melhor comparação na tabela 4 podemos observar melhor os sinais e</p><p>sintomas de cada um. Algo que é possível perceber em análises superficiais é que os</p><p>pacientes A e B, parentes que possuem a mesma mutação, apresentam um quadro clínico</p><p>parecido. Porém é possível notar também que de forma semelhante ao que ocorre na CGL</p><p>3, a mulher apresenta um quadro mais grave em relação aos homens, mesmo quando</p><p>apresenta a mesma mutação. Não é de conhecimento geral os motivos que levam essa</p><p>diferença entre os gêneros, podendo ser fatores genéticos ou não genéticos, portanto faz-</p><p>se necessário a realização de mais pesquisas para entender como o sexo biológico pode</p><p>estar relacionado a essa diferença fenotípica.</p><p>Tabela 4 - Sinais e sintomas em pacientes com FPLD7 bem descritos na literatura</p><p>Características Paciente A Paciente B Paciente C</p><p>Variantes patogênicas</p><p>encontradas</p><p>c.400del c.400del -88delC</p><p>Gênero Feminino Masculino Masculino</p><p>Começo da lipodistrofia Nascimento Nascimento Adulto</p><p>39</p><p>Tecido adiposo</p><p>subcutâneo</p><p>Rosto Diminuído Diminuído Aumentado</p><p>Braços Diminuído Diminuído Diminuído</p><p>Glúteos Aumentado Aumentado Diminuído</p><p>Coxas Aumentado Aumentado Diminuído</p><p>Panturrilha Aumentado Aumentado Diminuído</p><p>Vísceras Aumentado Aumentado Aumentado</p><p>Idade do início da</p><p>diabetes</p><p>Não possui 30 anos 33 anos</p><p>Idade do início da</p><p>hipertensão</p><p>Não possui Não possui 33 anos</p><p>Hiperlipoproteinemia Tipo 5 Tipo 4 Tipo 5</p><p>Pancreatite Recorrente Não possui Recorrente</p><p>Maior nível de</p><p>triglicerídeos</p><p>plasmáticos</p><p>20,4 mmol/L 80,0 mmol/L 16,5mmol/L</p><p>Acantose nigricans Presente Ausente Presente</p><p>Catarata congênita Bilateral Bilateral Ausente</p><p>Retinite pigmentosa Bilateral Bilateral Ausente</p><p>Zunido Moderado Ausente Ausente</p><p>Nistagmo Severo Ausente Ausente</p><p>Ataxia espástica Severa Moderada Ausente</p><p>Disdiadococinesia Severa Moderada Ausente</p><p>Potência muscular nos</p><p>membros inferiores</p><p>Diminuída Normal Normal</p><p>Perda da sensação de</p><p>vibração</p><p>Severa Moderada Ausente</p><p>Sinais de Babinski Bilateral Ausente Ausente</p><p>Outros comentários</p><p>Usa cadeira de roda</p><p>desde os 20 anos; sua</p><p>tia paterna possuía</p><p>sintomas parecidos</p><p>(falecida)</p><p>Pai da paciente</p><p>A; legalmente</p><p>cego</p><p>Necessita de 120</p><p>U de insulina</p><p>diariamente</p><p>Fonte: Traduzida e adaptada pela autora com base em Cao et al (2008).</p><p>Em lipodistrofias parciais familiares é possível notar o início da falta de tecido</p><p>adiposo tanto na infância quanto apenas na fase adulta. É possível perceber essa diferença</p><p>entre os pacientes A e B, que desde o nascimento já haviam começado a perda de tecido</p><p>adiposo, e o paciente C, que só começou a ocorrer na fase adulta. A distribuição de tecido</p><p>40</p><p>adiposo também segue um padrão de semelhança entre os indivíduos, enquanto A e B</p><p>possuem perda de tecido apenas na região da face e braços, o indivíduo C apresenta perda</p><p>nos braços, glúteos, coxas e panturrilhas. Essas diferenças relacionadas ao tecido podem</p><p>ocorrer devido a diferença das mutações que ocorrem entre eles, tendo em vista que</p><p>apenas o paciente C possui uma mutação diferente dos demais. Outros fatores genéticos</p><p>e não genéticos também podem causar essa diferenciação, porém para melhor</p><p>compreensão mais estudos são necessários.</p><p>Com relação a exames laboratoriais, foi constatado apenas nos pacientes do sexo</p><p>masculino a presença de diabetes mellitus a partir dos 30 anos de idade, entretanto o</p><p>aparecimento de acantose nigricans, que pode decorrer da diabetes mellitus, foi visto nos</p><p>pacientes A e C. O aparecimento na paciente A pode ser explicado pela presença de</p><p>resistência à insulina (DAS et al, 2020). Apenas o paciente C apresentou problemas com</p><p>hipertensão. Hiperlipoproteinemia, ou dislipidemia, dos tipos 4 e 5 foram diagnosticados</p><p>em todos os pacientes. Segundo a classificação de Fredrickson, dislipidemias do tipo 4</p><p>geram elevação da lipoproteína VLDL, resultando em aumento de triglicerídeos, já as</p><p>dislipidemias do tipo 5 geram aumento tanto de quilomícrons quanto de VLDL,</p><p>resultando em aumento de triglicerídeos e colesterol na corrente sanguínea. É possível</p><p>perceber esse aumento de compostos gordurosos no sangue através da medição de</p><p>triglicerídeos plasmáticos realizada pelos pacientes. O valor de referência normal para</p><p>esse parâmetro é de <150 mg/dL, ou seja, <1,7 mmol/L, e todos os pacientes apresentaram</p><p>valores pelo menos 9 vezes maiores que o normal, evidenciando esse aumento exacerbado</p><p>de triglicerídeos característico das lipodistrofias.</p><p>Quanto as queixas relacionadas ao sistema nervoso, é notada a predominância de</p><p>sintomas na paciente do sexo feminino, reiterando que o sexo biológico do portador pode</p><p>ter alguma relação com a gravidade das lipodistrofias, tanto CGLs quanto FPLDs, porém</p><p>estudos mais aprofundados sobre o assunto se fazem necessários para melhor</p><p>entendimento. Enquanto o paciente C não apresenta nenhuma alteração nesse quesito, os</p><p>pacientes A e B compartilham algumas queixas, como a presença de catarata congênita e</p><p>retinite pigmentosa bilateral, ataxia espástica, disdiadococinesia e perda da sensação de</p><p>vibração. Entretanto, é sempre notado que o quadro dos sintomas compartilhados pela</p><p>paciente A é sempre mais severo que o do paciente B, mesmo possuindo a mesma</p><p>mutação. De forma isolada, a paciente A ainda apresenta zunido nos ouvidos, nistagmo,</p><p>potência muscular diminuída nos membros inferiores e sinais de Babinski bilaterais. Não</p><p>se sabe ao certo os motivos dessa mutação dos pacientes A e B influenciar tanto no</p><p>41</p><p>sistema nervoso dos portadores, enquanto o paciente C não apresenta nenhuma influência.</p><p>Mais estudos são necessários para melhor compreensão desse fenômeno.</p><p>5.3 Pacientes com a nova síndrome de lipodistrofia neonatal associada a</p><p>síndrome progeróide neonatal</p><p>Nas pesquisas realizadas para encontrar relatos de casos com análises genotípicas e</p><p>fenotípicas, foram encontrados três artigos relatando um mesmo caso. Entretanto, apenas</p><p>dois desses artigos realizaram análises genotípicas mais rebuscadas e apenas um trouxe</p><p>consigo um paciente a mais. Analisando as mutações, Garg et al (2015) relata sobre dois</p><p>pacientes, o primeiro (paciente A) sendo um menino caucasiano da Espanha que possuía</p><p>uma mutação de novo em heterozigose no éxon 3 do gene CAV1, a c.424C>T, que resulta</p><p>em perda de função da proteína. Já a segunda (paciente B) era uma menina de quase 2</p><p>anos de idade, também caucasiana, mas que possuía outra mutação de novo em</p><p>heterozigose, a c.479_480delTT, que também resulta em perda de função (FIGURA 15).</p><p>Para a identificação dessas mutações, foi realizada a amplificação do gene CAV1 através</p><p>de primers específicos. A PCR foi realizada e seu produto foi purificado para remoção</p><p>dos primers e dNTP’s para em seguida ser sequenciada usando a técnica de Sanger.</p><p>Schrauwen et al (2015) relata também ter encontrado três mutações de interesse na</p><p>paciente B. A primeira mutação é a mesma relatada no artigo anterior no gene CAV1, a</p><p>segunda mutação foi encontrada no gene</p>