NCS7- SP 2 2

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NCS7- SP 2.2 Linconfá Andrade Fontes Filho 
1 Morfologia dos músculos estriados e a inervação com o sistema nervos o (relacionando à locomoção)
O sistema muscular é formado por todos os músculos do corpo. Os músculos esqueléticos voluntários constituem a grande maioria dos músculos. Todos os músculos esqueléticos são formados por um tipo específico de tecido muscular. No entanto, outros tipos de tecido muscular formam alguns músculos (p. ex., os músculos ciliar e detrusor, além dos músculos eretores dos pelos) e importantes componentes dos órgãos de outros sistemas, aí incluídos os sistemas circulatório, digestório, genital, urinário, tegumentar e visual.
Tipos de músculo (tecido muscular) 
As células musculares, que frequentemente são denominadas fibras musculares porque são longas e estreitas quando relaxadas, são células contráteis especializadas. São organizadas em tecidos que movimentam as partes do corpo ou causam a modificação temporária do formato dos órgãos internos (reduzem a circunferência de todo o órgão ou de parte dele). O tecido conjuntivo associado conduz fibras nervosas e capilares para as células musculares e une-as em feixes ou fascículos. Três tipos de músculo são descritos tomando como base diferenças relacionadas a(o):
· Controle normalmente pela vontade (voluntário versus involuntário) 
· Aparência estriada ou não estriada ao exame microscópio (estriado versus liso ou não estriado) 
· Localização na parede do corpo (soma) e nos membros ou formação de órgãos ocos (vísceras, por exemplo, o coração) das cavidades do corpo ou de vasos sanguíneos (somático versus visceral).
Existem três tipos de músculo (Quadro 1.1): 
· O músculo estriado esquelético é o músculo somático voluntário que forma os músculos esqueléticos que compõem o sistema muscular, movendo ou estabilizando ossos e outras estruturas (p. ex., os bulbos dos olhos) 
· O músculo estriado cardíaco é um músculo visceral involuntário que forma a maior parte das paredes do coração e partes adjacentes dos grandes vasos, como a aorta, e bombeia o sangue 
· O músculo liso (músculo não estriado) é o músculo visceral involuntário que forma parte das paredes da maioria dos vasos sanguíneos e órgãos ocos (vísceras), deslocando substâncias através deles por meio de contrações sequenciais coordenadas (pulsações ou contrações peristálticas).
CONTRAÇÃO DOS MÚSCULOS 
Os músculos esqueléticos atuam por meio da contração; eles puxam e nunca empurram. No entanto, alguns fenômenos – como o “estalido nas orelhas” para igualar a pressão e a bomba musculovenosa (ver Figura 1.26) – tiram vantagem da expansão dos ventres musculares durante a contração. Quando um músculo contrai e encurta, uma de suas inserções geralmente permanece fixa, enquanto a outra inserção (mais móvel) é puxada em direção a ele, muitas vezes resultando em movimento. As fixações dos músculos costumam ser descritas como origem e inserção; a origem geralmente é a extremidade proximal do músculo, que permanece fixa durante a contração muscular, e a inserção geralmente é a extremidade distal do músculo, que é móvel. 
No entanto, isso nem sempre ocorre. Alguns músculos conseguem agir nas duas direções em circunstâncias diferentes. Por exemplo, no exercício de flexão de braços no solo, a extremidade distal do membro superior (a mão) está fixa (no solo) e a extremidade proximal do membro e o tronco (do corpo) estão se movimentando. Portanto, este livro geralmente usa os termos proximal e distal ou medial e lateral ao descrever a maioria das fixações musculares. Observe que se forem conhecidas as fixações de um músculo, geralmente é possível deduzir (em vez de memorizar) sua ação. Ao estudar as fixações musculares, execute a ação; é mais fácil aprender o que você experimentou.
Contração reflexa. Embora os músculos esqueléticos também sejam denominados músculos voluntários, alguns aspectos da sua atividade são automáticos (reflexos) e, portanto, não são controlados pela vontade. Os exemplos são os movimentos respiratórios do diafragma, controlados na maioria das vezes por reflexos estimulados pelos níveis sanguíneos de oxigênio e dióxido de carbono (embora possa haver controle voluntário dentro de limites), e o reflexo miotático, que resulta em movimento após alongamento muscular produzido pela percussão de um tendão com um martelo de reflexo.
Contração tônica. Mesmo quando estão “relaxados” os músculos de um indivíduo consciente estão quase sempre levemente contraídos. Essa leve contração, denominada contração tônica ou tônus muscular, não produz movimento nem resistência ativa (como o faz a contração fásica), mas confere ao músculo certa firmeza, ajudando na estabilidade das articulações e na manutenção da postura, enquanto mantém o músculo pronto para responder a estímulos apropriados. Geralmente o tônus muscular só está ausente quando a pessoa está inconsciente (como durante o sono profundo ou sob anestesia geral) ou após uma lesão nervosa que acarrete paralisia.
Contração fásica. Existem dois tipos principais de contrações musculares fásicas (ativas): (1) contrações isotônicas, nas quais o músculo muda de comprimento em relação à produção de movimento, e (2) contrações isométricas, nas quais o comprimento do músculo permanece igual – não há movimento, mas a força (tensão muscular) aumenta acima dos níveis tônicos para resistir à gravidade ou a outra força antagônica (Figura 1.20). O segundo tipo de contração é importante para manter a postura vertical e quando os músculos atuam como fixadores ou sustentadores, conforme descrição adiante.
Existem dois tipos de contrações isotônicas. O tipo no qual pensamos com maior frequência é a contração concêntrica, na qual o movimento decorre do encurtamento muscular – por exemplo, ao levantar uma xícara, empurrar uma porta ou dar um soco. Normalmente, é a capacidade de aplicar força excepcional por meio da contração concêntrica que distingue um atleta de um amador. O outro tipo de contração isotônica é a contração excêntrica, na qual um músculo se alonga ao contrair – isto é, sofre relaxamento controlado e gradual enquanto exerce força (reduzida) contínua, como ao desenrolar uma corda. Embora não sejam tão conhecidas, as contrações excêntricas são tão importantes quanto as contrações concêntricas para os movimentos coordenados e funcionais como caminhar, correr e depositar objetos no chão ou sentar-se
Muitas vezes, quando o principal músculo associado a determinado movimento (o agonista) está sofrendo uma contração concêntrica, seu antagonista está sofrendo uma contração excêntrica coordenada. Ao caminhar, há contração concêntrica para levar o centro de gravidade para a frente e depois, quando este passa na frente do membro, há contração excêntrica para evitar que a pessoa cambaleie durante a transferência de peso para a outra perna. As contrações excêntricas exigem menos energia metabólica com a mesma carga, mas, com uma contração máxima, são capazes de gerar níveis de tensão muito maiores do que as contrações concêntricas – até 50% maiores (Marieb, 2016).
Enquanto a unidade estrutural de um músculo é a fibra de músculo estriado esquelético, a unidade funcional de um músculo é a unidade motora, formada por um neurônio motor e pelas fibras musculares que ele controla (Figura 1.21). Quando um neurônio motor na medula espinal é estimulado, inicia um impulso que causa a contração simultânea de todas as fibras musculares supridas por aquela unidade motora. O número de fibras musculares em uma unidade motora varia de uma a várias centenas. O número de fibras varia de acordo com o tamanho e a função do músculo. As grandes unidades motoras, nas quais um neurônio supre várias centenas de fibras musculares, estão nos grandes músculos do tronco e da coxa. Nos pequenos músculos dos olhos e das mãos, onde são necessários movimentos de precisão, as unidades motoras incluem apenas algumas fibras musculares. O movimento (contração fásica) resulta da ativação de um número crescente de unidades motoras, acima do nívelOs pacientes podem ter hipertrofia muscular e miocardiopatia. 
A LGMD 2J é uma forma rara, também conhecida como distrofia muscular tibial; ela é causada por anomalias do gene enorme da titina. Essa proteína do sarcômero desempenha várias funções supostas e interage diretamente com várias outras proteínas descritas nesta seção. Miopatia distal e miocardiopatia dilatada familiar também são titinopatias. Até hoje, foram descritos poucos casos de LGMD 2K. Essa doença está associada às mutações do gene POMT1, que codifica a proteína O-manosiltransferase. Os indivíduos afetados têm fraqueza muscular a partir dos primeiros anos da infância e atraso do desenvolvimento global com níveis de CK entre 20 e 40 vezes acima do normal. A LGMD 2L é causada por mutações do gene ANO5 e evidencia-se por fraqueza dos membros inferiores de início tardio (em média, a doença começa em torno da idade de 35 anos). Os pacientes com LGMD 2L têm níveis de CK acentuadamente elevados, geralmente entre 10 e 50 vezes acima do limite superior normal. 
Na população do Reino Unido, cerca de 25% dos casos de LGMD são atribuídos às mutações do gene ANO5. As LGMD 2M, 2N e 2O são causadas por anomalias da glicosilação dos distroglicanos em consequência de mutações dos genes FKTN, POMT2 e POMGNT1, respectivamente. Na população turca, uma mutação primordial ancestral do gene PLEC causa a LGMD 2Q, que se evidencia nos primeiros anos da infância com fraqueza muscular. Contudo, outras mutações do gene PLEC causam epidermólise bolhosa simples com distrofia muscular de início tardio, ou síndrome miastênica com miopatia de início tardio. Esse gene codifica uma proteína de sustentação essencial à formação da estrutura da fibra muscular. 
Distrofias musculares da cintura e membros autossômicas dominantes 
As formas autossômicas dominantes são menos comuns (10% das LGMD), mas têm heterogeneidade clínica mais ampla. 
DISTROFIA MUSCULAR DA CINTURA E MEMBROS 1A 
A LGMD 1A é rara e está associada às anomalias da miotilina, que se localiza perto da teletonina do disco Z. Os pacientes têm um padrão de fala disártrica bem definido. As anomalias da miotilina também causam miopatia miofibrilar e, em um modelo experimental de camundongos, a expressão excessiva desta proteína causa as duas doenças. 
DISTROFIA MUSCULAR DA CINTURA E MEMBROS 1B 
A LGMD 1B é causada por mutações do gene LMNA, que codifica as laminas A e C (formas de splicing alternativas). Mutações desse gene produzem vários fenótipos diferentes, inclusive DMED autossômica dominante, miocardiopatia hipertrófica, lipodistrofia parcial familiar, displasia mandibuloacral, progéria de Hutchinson-Gilford e LGMD. As laminas A e C estão localizadas na membrana nuclear interna e interagem com outras proteínas que compõem a membrana nuclear, inclusive emerina, conforme foi descrito antes. O fenótipo da LGMD é relativamente brando, mas comumente inclui miocardiopatia significativa e distúrbios da condução cardíaca semelhantes aos que ocorrem com a DMED ligada ao X; algumas também causam contraturas, embora menos graves que as da DMED. Para acentuar ainda mais a heterogeneidade e a confusão, esse gene também sofre mutações em um tipo da doença de Charcot-Marie-Tooth axonal (tipo 2C). 
DISTROFIA MUSCULAR DA CINTURA E MEMBROS 1C 
As caveolinas são invaginações vesiculares da membrana plasmática importantes para o tráfego e a sinalização celulares. A caveolina-3 (CAV3) é uma proteína relacionada com a caveolina específica dos músculos esquelético, liso e cardíaco. Além da LGMD, as mutações desse gene podem causar doença muscular ondulante não distrófica, elevações assintomáticas idiopática e familiar da CK sérica e um tipo de miopatia distal. Em muitos casos, a LGMD começa em torno da idade de 5 anos com cãibras, fraqueza branda e hipertrofia das panturrilhas, mas também existem casos brandos sem fraqueza detectável clinicamente. A caveolina-3 parece interagir com a disferlina e, em alguns pacientes com LGMD 2B (disferlina), os níveis de CAV3 estão reduzidos secundariamente. 
DISTROFIA MUSCULAR DA CINTURA E MEMBROS 1D 
A LGMD 1D (ou 1E) (6q) era descrita anteriormente como miocardiopatia dilatada familiar com distúrbio da condução e miopatia e é causada por mutações do gene DES, que codifica a proteína desmina. Nos casos típicos, as mutações desse gene causam miopatia miofibrilar ou miocardiopatia dilatada. 
DISTROFIA MUSCULAR DA CINTURA E MEMBROS 1E 
Em duas famílias com LGMD autossômica dominante e vacúolos nos músculos esqueléticos, foram detectadas mutações do gene DNAJB6, que codifica uma cochaperona molecular envolvida na proteção das proteínas contra a agregação irreversível. 
DISTROFIA MUSCULAR DA CINTURA E MEMBROS 1F 
Em uma família espanhola numerosa com distrofia muscular de início juvenil ou na idade adulta e em um paciente com LGMD esporádica, foram identificadas mutações do gene TNPO3. A transportina 3 é uma proteína nuclear, que faz parte da família da importina-β/transportina. As biopsias de músculo dos pacientes espanhóis demonstraram núcleos anormalmente grandes. 
DISTROFIAS MUSCULARES DA CINTURA E MEMBROS 1G E 1H 
Essas doenças ainda não têm seus genes identificados e mapeados cromossomicamente. A distrofia muscular orofaríngea (DMOF) é uma doença autossômica dominante de início tardio com ptose e disfagia progressivas e fraqueza dos segmentos proximais dos membros com início tardio. Também são conhecidas formas autossômicas recessivas. Embora tenha sido reconhecida originalmente em famílias franco-canadenses, existem casos registrados em todas as partes do mundo. Entretanto, o acometimento bulbar inicial geralmente é confundido mais comumente com miastenia gravis que outras miopatias. Inclusões intranucleares filamentosas musculares constituem a anormalidade patológica característica, mas vacúolos margeados também são marcantes. O nível de CK é normal ou ligeiramente elevado. A doença foi associada ao cromossomo 14q11.2-q13 e é causada por uma expansão da repetição GCG da proteína 2 de ligação da poliadenilação (PABP2). 
Em geral, o número de repetições que causa a doença é pequeno. Nos indivíduos normais, o número de repetições é 6, mas a doença resulta na repetição de 7 a 13 vezes, mais comumente 9 a 10 repetições. Nos pacientes homozigóticos, há um fenótipo autossômico recessivo mais grave com início mais precoce. A distrofia muscular oculodistal é ainda menos comum que a DMOF e difere quanto à distribuição da fraqueza dos membros, embora seu gene ainda não esteja mapeado. Os distúrbios relacionados com o colágeno tipo VI abrangem um espectro de fenótipos, que inclui a miopatia de Bethlem (MIM 1588810) e a DMC de Ullrich (MIM 254090). A miopatia de Bethlem é uma distrofia muscular progressiva autossômica dominante, que começa na lactância ou na infância. As contraturas são marcantes, mas o nível de CK aumenta apenas ligeiramente e, em contraste com a DMED, os pacientes não têm miocardiopatia. A DMC de Ullrich é uma doença autossômica recessiva relacionada com o colágeno tipo VI. Essa doença caracteriza-se por hipotonia congênita, fraqueza e contraturas articulares proximais e frouxidão excessiva das articulações distais. A análise do colágeno tipo VI na biopsia de pele pode confirmar o diagnóstico.
Outras distrofias raras 
Vários tipos de fraqueza escapulofibular com patologia muscular distrófica não estão relacionados com o sítio FSHD. Alguns formam corpos hialinos. Os padrões hereditários descritos são autossômico dominante, autossômico recessivo e dominante ligado ao X. Um fenótipo semelhante é neurogênico (atrofia muscular escapulofibular). Mutações do gene FHL1 causam miopatia escapulofibular dominante ligada ao X; mutações do gene da desmina e da cadeia pesada 7 de miosina foram detectadas nos casos autossômicos dominantes. Outras doenças raras e bem definidas são epidermólise bolhosa simples com distrofia muscular de início tardio relacionada com mutações do gene da plectina; e miopatia associada à desmina, uma com anomalia do gene da cristalina α-β do cromossomo 11q e outrasformas dominantes e recessivas ligadas ao gene da desmina do cromossomo 2q. Apesar de todas as anomalias genéticas identificadas, outros tipos de LGMD estão relacionados com loci cromossômicos ainda desconhecidos e novos genes patogênicos. 
Miopatias distais (distrofias musculares distais) 
As miopatias distais (distrofias musculares distais) são definidas por manifestações clínicas referidas aos pés e às mãos, antes que os músculos proximais dos membros sejam acometidos. Porque são doenças hereditárias com manifestações miopáticas e progressão lenta, elas são consideradas adequadamente como distrofias musculares. A diferenciação entre essas doenças e as neuropatias hereditárias é facilitada pela preservação da sensibilidade e pelos aspectos histológicos e eletrodiagnósticos indicativos de miopatia. A maioria das miopatias distais é atribuída a diferentes posições no mapa cromossômico, confirmando as diferenças clínicas entre os padrões de hereditariedade, acometimento inicial das pernas ou das mãos, fraqueza predominante nos compartimentos anteriores ou posteriores das pernas, presença ou ausência de vacúolos e níveis altos de CK sérica (Tabela 142.4). A forma mais comum é a miopatia distal de Welander (MIM 604454), que foi descrita primeiramente na Suécia; o padrão hereditário é autossômico dominante. Os sintomas começam na adolescência ou na vida adulta e progridem lentamente. As pernas são afetadas antes que as mãos. As anormalidades histológicas são brandas, mas as inclusões filamentosas podem ser semelhantes às que ocorrem na distrofia oculofaríngea ou na miosite com corpos de inclusão. 
A CK sérica está apenas ligeiramente aumentada. O gene foi mapeado no cromossomo 2p13, mas a doença pode não ser atribuída ao gene da disferlina adjacente. Com a variante Nonaka autossômica recessiva (MIM 605820), há uma miopatia vacuolar, os músculos gastrocnêmicos são preservados e os níveis das enzimas séricos estão apenas ligeiramente elevados. A miopatia distal de Nonaka e a miopatia hereditária com corpos de inclusão têm algumas semelhanças morfológicas e clínicas; ambas resultam de anomalias do gene da UDP-N-acetilglicosamina-2-epimerase/N-acetilmanosaminaquinase (GNE). A miopatia distal de Miyoshi (MIM 254130) também é autossômica recessiva, mas difere da miopatia de Nonaka em que as anormalidades histológicas são inespecíficas (sem vacúolos), os músculos gastrocnêmicos são afetados primeiramente e os níveis séricos de CK estão acentuadamente altos; os níveis altos de CK podem ser detectados antes que surjam sintomas de fraqueza. A miopatia de Miyoshi e a LGMD tipo 2B (fraqueza proximal dos membros) são alélicas, o gene está localizado no cromossomo 2p17 e ambas estão associadas a mutações da disferlina (ver Figura 142.1). A miopatia de Miyoshi tipo 3 é atribuída às mutações do gene ANO5. Algumas famílias com miopatia de Miyoshi não têm mutações de um desses genes e isto significa heterogeneidade de locus ainda maior. Existem outras variantes de miopatias distais descritas e é provável que outras sejam identificadas.
4 Importância da equipe multidisciplinar em doenças relacionadas a motilidade.
Uma equipe multidisciplinar é essencial no manejo de doenças relacionadas à motilidade gastrointestinal, pois essas condições envolvem múltiplos sistemas e exigem uma abordagem integrada para diagnóstico, tratamento e reabilitação. O médico gastroenterologista é responsável por identificar e tratar distúrbios como acalasia, gastroparesia e síndrome do intestino irritável, enquanto o fisioterapeuta contribui com técnicas para melhorar a função muscular e a postura, facilitando a motilidade intestinal. O fonoaudiólogo desempenha um papel crucial no manejo da disfagia, auxiliando na adaptação alimentar e no fortalecimento da musculatura envolvida na deglutição. 
O nutricionista, por sua vez, elabora planos alimentares que minimizam sintomas, evitam deficiências nutricionais e melhoram a qualidade de vida do paciente. O enfermeiro é essencial no cuidado de pacientes que beneficiam de suporte nutricional via sonda ou nutrição parenteral, além de fornecer orientações sobre o manejo domiciliar da condição. Já o psicólogo e a psiquiatra são fundamentais no suporte emocional, especialmente porque distúrbios psicológicos, como ansiedade e depressão, podem agravar sintomas gastrointestinais. A interação entre esses profissionais garante um tratamento mais eficaz e humanizado, focado não apenas na doença, mas no bem-estar global do paciente.
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image3.pngnecessário para manter o tônus.
Funções dos músculos 
Os músculos têm funções específicas de movimento e posicionamento do corpo: 
Um músculo agonista é o principal músculo responsável pela produção de um movimento específico do corpo. Ele se contrai concentricamente para produzir o movimento desejado, fazendo a maior parte do trabalho (gastando a maior parte da energia) necessário. Na maioria dos movimentos, há apenas um músculo agonista, mas alguns movimentos empregam dois agonistas em igual medida 
Um músculo fixador estabiliza as partes proximais de um membro mediante contração isométrica, enquanto há movimento nas partes distais 
Um músculo sinergista complementa a ação de um agonista. Pode ser um auxiliar direto de um músculo agonista, atuando como componente mais fraco ou mecanicamente menos favorável do mesmo movimento, ou pode ser um auxiliar indireto, servindo como fixador de uma articulação interposta quando um agonista passa sobre mais de uma articulação, por exemplo. Não é incomum que haja vários sinergistas auxiliando um agonista em determinado movimento 
Um músculo antagonista é aquele que se opõe à ação de outro. Um músculo antagonista primário se opõe diretamente ao agonista, mas os sinergistas também podem ser opostos por antagonistas secundários. Quando há contração concêntrica dos agonistas ativos para produzir um movimento, há contração excêntrica dos antagonistas, que relaxam progressivamente, de forma coordenada, para produzir um movimento suave.
2 Diagnóstico diferencial de fraqueza muscular associado a anatomia (local da lesão).
O diagnóstico diferencial de fraqueza muscular pode ser dividido conforme o nível anatômico da lesão, considerando estruturas como o sistema nervoso central (SNC), sistema nervoso periférico (SNP), junção neuromuscular e músculo.
1. Lesões no Sistema Nervoso Central (SNC)
🔹 Córtex Motor (Lobo Frontal - Giro Pré-Central)
· AVC isquêmico ou hemorrágico → Fraqueza súbita, hemiparesia contralateral, alterações sensoriais, afasia (se hemisfério dominante).
· Tumores cerebrais → Déficit motor progressivo, sintomas associados como cefaleia e vômitos.
· Esclerose múltipla → Fraqueza intermitente, sintomas sensitivos e disfunção visual.
🔹 Trato Corticoespinhal (Via Piramidal)
· Lesões do tronco encefálico → Hemiparesia contralateral, disfunção de pares cranianos ipsilaterais (Síndrome de Weber, Wallenberg).
· Lesão medular (mielopatia compressiva, trauma, espondilose) → Paraparesia ou tetraparesia, nível sensitivo bem delimitado, hiperreflexia.
2. Lesões no Sistema Nervoso Periférico (SNP)
🔹 Motoneurônio Inferior (Corno Anterior da Medula)
· Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) → Fraqueza assimétrica, fasciculações, sem comprometimento sensitivo.
· Poliomielite/Síndrome Pós-Poliomielite → Fraqueza focal, atrofia muscular.
🔹 Plexo Braquial ou Lombossacral
· Plexopatia (trauma, radiação, diabetes) → Fraqueza segmentar, dor associada.
🔹 Nervos Periféricos (Mononeuropatias e Polineuropatias)
· Síndrome de Guillain-Barré (SGB) → Fraqueza ascendente simétrica, arreflexia.
· Polineuropatia diabética → Fraqueza distal em "bota e luva", parestesias.
· Neuropatia compressiva (ex: Síndrome do túnel do carpo) → Fraqueza restrita ao território do nervo afetado.
3. Lesões na Junção Neuromuscular
· Miastenia Gravis → Fraqueza flutuante, piora ao longo do dia, acometimento ocular (ptose, diplopia).
· Síndrome de Eaton-Lambert → Fraqueza proximal, melhora com exercício, associada a neoplasias (ex: câncer de pulmão de pequenas células).
· Botulismo → Fraqueza descendente simétrica, disautonomia, paralisia craniana.
4. Doenças Musculares (Miopatias)
· Distrofias musculares (ex: Duchenne, Becker, Cinturas) → Fraqueza proximal progressiva, sinais como sinal de Gowers.
· Miopatias inflamatórias (Dermatomiosite, Polimiosite) → Fraqueza proximal, mialgia, lesões cutâneas (dermatomiosite).
· Rabdomiólise → Fraqueza aguda, mioglobinúria, aumento de CPK.
3 Epidemiologia, fisiopatologia, quadro clínico (anamnese + exame físico), diagnóstico e tratamento das miopatias (modelo: distrofias musculares).
Definição 
Uma distrofia muscular tem cinco características essenciais: 
1. É uma miopatia, conforme definido por critérios clínicos, histológicos e eletromiográficos (EMG). Não há sinais de desenervação ou déficit sensitivo aparente, a menos que exista alguma doença diferente associada. 
2. Todos os sinais e sintomas são consequências da fraqueza dos músculos cranianos ou dos membros. (Os músculos do coração e dos órgãos internos também podem ser afetados.). 
3. Os sintomas pioram progressivamente. 
4. As anormalidades histológicas indicam degeneração e regeneração do músculo, mas não há acumulação anormal de algum produto metabólico. 
5. A doença é comprovadamente hereditária, ainda que não existam outros casos na família em questão. 
Embora não faça parte dessa definição, ainda existem duas características adicionais que, assim esperamos, devem ser solucionadas futuramente: 
1. Ainda não está completamente definido porque os músculos são fracos em todas essas doenças, mesmo que o produto do gene afetado seja conhecido. 
2. Ainda não há tratamento curativo para quaisquer distrofias e a terapia gênica ainda não foi bem-sucedida.
Os avanços da medicina e as técnicas de reabilitação modernas ampliaram a expectativa de vida e as oportunidades disponíveis às crianças com distrofia muscular. Além disso, a prednisona foi estabelecida como um fármaco modificador da distrofia muscular de Duchenne (DMD), porque retarda a perda da capacidade de andar. Hoje em dia, estratégias terapêuticas mais novas estão em fase inicial de experiência clínica. A prevenção é outra estratégia importante, porque o aconselhamento genético e os testes pré-natais permitem que os pais façam escolhas conscientes. 
A definição das distrofias musculares requer qualificações. Por exemplo, algumas miopatias familiares causam outros sintomas além da fraqueza dos membros, mas estas doenças não são conhecidas como distrofias. Um exemplo é a mioglobinúria recidivante familiar, que é considerada uma miopatia metabólica. As diversas formas de paralisia periódica familiar não se qualificam como distrofias, ainda que causem fraqueza progressiva dos membros, porque fraqueza transitória é a manifestação predominante na maioria dos casos. As síndromes que incluem miotonia incorporam este termo ao nome da doença (p. ex., miotonia congênita), mas são descritas como distrofias musculares apenas quando há fraqueza progressiva dos membros, como ocorre com a distrofia muscular miotônica (DMM). Além disso, as doenças estacionárias como as miopatias congênitas não são descritas como distrofias, porque a fraqueza não se agrava progressivamente. Essa distinção permite algumas exceções: uma distrofia lentamente progressiva pode parecer estacionária e algumas miopatias congênitas pioram lentamente. Outra exceção é o termo distrofia muscular congênita (DMC), que pode ser grave e estacionária desde o nascimento.
Classificação 
A classificação das distrofias musculares baseia-se nas características genéticas e clínicas e começa com os três tipos principais: DMD, distrofia muscular fascioescapuloumeral (DFEU) e DMM. Cada tipo difere dos outros quanto à idade de início, à distribuição da fraqueza, à velocidade de progressão, à existência ou inexistência de hipertrofia das panturrilhas ou à elevação dos níveis séricos de creatinoquinase (CK) e ao padrão hereditário (Tabela 142.1). Pesquisadores mais antigos reconheceram que esses três tipos não incluíam todas as distrofias musculares comuns e, por esta razão, eles incluíram um quarto subtipo de distrofia muscular, ou seja, distrofia muscular de membro e cintura (limb-girdle muscular dystrophy, ou LGMD, em inglês). Os pacientes com LGMD comumente têm fraqueza dos músculos dos ombros e da cintura pélvica. Com alguns tipos de LGMD, o comprometimento dos músculos cardíacos e respiratórios pode ser marcante. 
A identificação dos diversos genes associados a um fenótipo semelhante à LGMD resultou na reclassificaçãodestas distrofias com base no padrão hereditário da doença: autossômico dominante ou recessivo. As distrofias musculares recessivas são causadas por diversas anormalidades das proteínas musculares associadas à matriz extracelular (colágeno tipo VI, merosina); da membrana celular e proteínas associadas (distrofina, sarcoglicano, caveolina-3, disferlina, integrinas); das enzimas celulares (capaína-3), organelas ou função do sarcômero (teletonina, miotilina, titina); e do envelope nuclear (laminas, emerina) (Figura 142.1).
Diagnostico laboratorial 
Hoje em dia, a análise do DNA dos leucócitos comumente evita a necessidade de realizar EMG e biopsia de músculo. Existem no mercado testes genéticos disponíveis para as seguintes distrofias: Duchenne, Becker, fascioescapuloumeral, escapulofibular, distrofias miotônicas e LGMD. A identificação de uma causa genética da distrofinopatia revolucionou nossa abordagem diagnóstica a esta doença. Em um menino com atraso motor grave, níveis altos de CK e exame físico sugestivo de fraqueza da musculatura proximal, os primeiros exames devem enfatizar deleções grandes e mutações por duplicação do gene da distrofina. O sequenciamento desse gene pode ser necessário em alguns casos para confirmar o diagnóstico. Quando os testes genéticos de um paciente supostamente portador de distrofinopatia são negativos ou inconclusivos, a biopsia de músculo pode ser realizada para estabelecer o diagnóstico. Nesses casos, pode ser necessário usar imunocitoquímica e/ou Western blot para quantificar o nível da proteína distrofina. Nos pacientes com desproporção entre o fenótipo clínico da distrofinopatia e o fenótipo genético, pode-se realizar o sequenciamento do mRNA do músculo.
Nos pacientes com LGMD, a biopsia de músculo pode ser útil à identificação do gene apropriado aos exames. A análise histoquímica e os testes eletroforéticos da distrofina, das glicoproteínas associadas à distrofina e de outras proteínas potencialmente anormais podem ser necessários à confirmação do diagnóstico definitivo. Quando a biopsia demonstra anormalidades singulares, pode-se consultar um centro de pesquisa regional. A biopsia de músculo é necessária para caracterizar a maioria das miopatias congênitas e metabólicas. A dosagem do nível sérico de CK e o eletrocardiograma (ECG) devem ser incluídos na investigação diagnóstica de todos os pacientes com quadro suspeito de miopatia. A ultrassonografia e a ressonância magnética (RM) dos músculos têm sido usadas com frequência crescente como parte da investigação diagnóstica. 
A ultrassonografia muscular é indolor, menos dispendiosa em comparação com a RM e possibilita a obtenção de imagens dinâmicas. O exame de imagem dos músculos pode demonstrar o padrão de acometimento muscular seletivo associado a algumas distrofias musculares. Por exemplo, com a miopatia da selenoproteína N1 (SEPN1), há acometimento seletivo dos músculos sartório e adutor longo, com preservação do músculo grácil. A RM também pode permitir a diferenciação clara entre infiltração gordurosa e músculo esquelético e pode orientar a escolha do músculo a ser biopsiado.
Distrofias musculares ligadas ao X 
As distrofias musculares de Duchenne e Becker (MIM 310200) são distrofinopatias atribuídas às mutações do gene da distrofina, que está localizado no cromossomo Xp21. As mutações por deleção ou duplicação grande, que rompem o quadro de leitura (outofframe), resultam na ausência da proteína distrofina que, por sua vez, acarreta um fenótipo clínico grave (Duchenne), enquanto as mutações por deleção ou duplicação, que não rompem o quadro de leitura (in-frame) e nas quais há alguma quantidade da proteína distrofina, causam fenótipo clínico mais brando (Becker) (ver Tabela 142.1). Mutações pontuais podem causar distrofia muscular de Duchenne ou Becker. Em muitos casos, há superposição dos fenótipos clínicos e estas crianças podem ser classificadas como portadoras de um fenótipo “intermediário”. Os meninos são afetados e as meninas são portadoras assintomáticas das mutações. As doenças que não estão associadas à distrofina e cujos genes estão na mesma posição são conhecidas como miopatias do Xp21.7
Prevalência e incidência 
A incidência da DMD é de cerca de 1 caso em 3.500 recém-nascidos do sexo masculino, sem qualquer variação étnica ou geográfica. Cerca de um terço dos casos é causado por mutações de novo, enquanto os restantes têm padrão familiar mais nítido. Como a sobrevida dos pacientes com DMD é menor, a prevalência também é menor – cerca de 1 em 18.000 homens. A distrofia muscular de Becker (DMB) é muito menos comum, com frequência estimada em 1 caso em 20.000.
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE 
A doença pode ser evidenciada no período de lactância quando as enzimas são dosadas por alguma outra razão (p. ex., uma infecção respiratória ocasional). A história familiar positiva também pode alertar o médico sagaz, que pode chegar ao diagnóstico precoce do atraso motor. Frequentemente, os especialistas afirmam que os sintomas não começam antes da idade de 3 a 5 anos, mas este conceito pode ser um reflexo da imprecisão do exame da musculatura dos lactentes. Os bebês têm escores de DMD mais baixos nas escalas que avaliam a função motora grosseira. Alguns meninos têm musculatura hipertrofiada nas panturrilhas. Em geral, as crianças começam a andar mais tarde e os meninos provavelmente nunca chegam a correr normalmente; a marcha sobre os dedos dos pés e a marcha bamboleante são evidentes. Em seguida, a doença agrava-se e a criança apresenta dificuldade inequívoca de andar, subir escadas e levantar-se da cadeira. Para manter o equilíbrio, a criança assume uma postura em lordose exagerada. Os meninos tendem a cair facilmente quando são empurrados e, em seguida, têm dificuldade para levantar-se do chão. Quando o fazem, eles realizam uma manobra característica conhecida como sinal de Gowers (Figura 142.2). Eles rolam sobre os joelhos, firmam-se no chão com os antebraços estendidos para levantar os quadris e retificar as pernas e, em seguida, levam as mãos aos joelhos e empurram o corpo para cima até ficar na posição de pé. O processo também é descrito como escalar o próprio corpo. Esse sinal também ocorre com outras doenças que acarretam fraqueza do tronco e dos segmentos proximais dos membros, inclusive atrofia muscular espinal. Nesse estágio, os reflexos patelares podem estar abolidos, enquanto os reflexos do tornozelo ainda são detectáveis; esta discrepância é um reflexo da fraqueza predominantemente proximal. 
À medida que a doença avança, os braços e as pernas são afetados. Alguns pacientes podem ter fraqueza facial discreta, mas a fala, a deglutição e os movimentos oculares são preservados. As contraturas iliotibiais limitam a extensão do quadril, enquanto as contraturas do tendão do calcâneo são parcialmente responsáveis pela marcha sobre os dedos dos pés. Os pacientes deixam de andar em torno da idade de 9 a 12 anos ou mais, quando são tratados com corticoides. Em seguida, os meninos ficam limitados a uma cadeira de rodas. Mais tarde, a escoliose pode agravar-se e comprometer os membros e a função respiratória. As contraturas dos cotovelos e joelhos contribuem para as limitações físicas. A fraqueza dos músculos respiratórios causa declínio progressivo da capacidade pulmonar, que começa a partir da idade aproximada de 8 anos. Alguns pacientes podem ter hipoventilação noturna, que causa cefaleias e fadiga durante o dia, quando não é tratada. Com cerca de 20 anos, a respiração é gravemente dificultada e o paciente necessita de suporte ventilatório. A expectativa de vida dos pacientes com DMD aumentou expressivamente nas últimas três décadas, provavelmente em razão dos cuidados médicos coordenados e da ventilação noturna domiciliar mais eficazes. Alguns atribuem essa melhora ao tratamento com prednisona. 
Em geral, o coração não é afetado clinicamente até os estágios avançados da doença, quando o paciente pode ter insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e arritmias. O ECG não é normal na maioria dos casose as anormalidades são amplitude aumentada do QRS na derivação V1 e ondas Q estreitas e profundas nas derivações precordiais esquerdas. A ecocardiografia demonstra redução progressiva da contratilidade. Os sinais de miocardiopatia podem não ser evidentes porque o paciente não consegue exercitar-se, mas são detectados em alguns casos. O sistema gastrintestinal geralmente é preservado, mas hipomotilidade intestinal e dilatação gástrica aguda são complicações raras, provavelmente relacionadas com a deficiência de distrofina na musculatura lisa. A osteoporose começa enquanto o paciente ainda consegue andar, é mais grave nos membros inferiores e pode predispor às fraturas. Um terço dos meninos com DMD têm déficit intelectual com dificuldades predominantemente verbais e o QI médio encontra-se cerca de 1 desvio padrão abaixo do valor normal. Por essa razão, alguns meninos com DMD têm inteligência mediana ou abaixo da média.
Complicações anestésicas fatais podem ocorrer nos pacientes com hiperpotassemia, níveis de CK extremamente altos (até mais de 20 vezes acima do máximo normal), acidose, insuficiência cardíaca, hipertermia e rigidez. O risco pode ser reduzido evitando-se o uso de anestésicos gerais inalatórios e relaxantes musculares despolarizantes, principalmente succinilcolina. Essa suscetibilidade pode ser considerada um tipo de hipertermia maligna.
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER 
Essa doença é definida por fraqueza mais branda da musculatura esquelética que dos pacientes com DMD. Os pacientes têm hipertrofia das panturrilhas, a fraqueza é predominantemente proximal e os níveis séricos de CK estão elevados. A EMG mostra sinais miopáticos e a biopsia de músculo demonstra certo grau de coloração da distrofina. As duas manifestações clínicas que a diferenciam da DMD são as diferenças de idade por ocasião do início (nos casos típicos, depois da idade de 10 anos) e a taxa de progressão (os pacientes ainda andam depois da idade de 16 anos, geralmente até uma idade mais avançada). A disfunção cognitiva é menos comum que na DMD. Em geral, a miocardiopatia desenvolve-se mais tarde, mas pode ofuscar a fraqueza dos membros. As complicações cardíacas contribuem com até 50% das mortes dos pacientes com DMB, em comparação com 20% dos casos de DMD. Entretanto, alguns pacientes têm miocardiopatia grave e fraqueza muscular discreta. Outro distúrbio alélico – miocardiopatia dilatada ligada ao X – causa pouca ou nenhuma fraqueza dos músculos esqueléticos.
FENÓTIPO INTERMEDIÁRIO 
Alguns pacientes têm um fenótipo intermediário, que pode ser considerado uma forma grave da DMB ou uma forma branda da DMD. Esses pacientes mantêm a capacidade de andar até depois dos 12 anos, mas usam cadeira de rodas antes da idade de 16 anos. Eles conservam a força antigravitária dos flexores do pescoço por mais tempo que os pacientes típicos com DMD.
PORTADORES SINTOMÁTICOS 
A DMD é uma doença recessiva ligada ao X. As mulheres portadoras da mutação geralmente são assintomáticas, mas as “portadoras sintomáticas” podem ter fraqueza dos membros, hipertrofia das panturrilhas, miocardiopatia ou níveis séricos altos de CK.
Diagnóstico 
Em geral, o diagnóstico da distrofia de Duchenne é evidente com base nas manifestações clínicas. Nos casos esporádicos e atípicos, a atrofia muscular espinal pode ser confundida com DMD. Contudo, fasciculações e indícios de desenervação à EMG confirmam que o distúrbio é neurogênico. Em alguns casos, os exames bioquímicos do sangue realizados por alguma outra razão detectam níveis altos de CK; independentemente das manifestações clínicas, isto pode levar ao diagnóstico equivocado de distrofia de Duchenne. Entretanto, os valores de CK típicos da DMD ou da DMB estão no mínimo 20 vezes acima do normal; além destas, poucas doenças alcançam estes valores, nem mesmo a deficiência de fosforilases interictal ou a deficiência de maltase ácida. Do mesmo modo, quando uma criança com infecção coexistente faz exames sanguíneos de rotina, os níveis séricos altos das enzimas hepáticas podem sugerir o diagnóstico de hepatite; nestes casos, a concentração sérica de CK deve ser dosada e, se estiver alta, devese considerar uma miopatia, em vez de uma doença hepática. Nos pacientes com DMD, os níveis séricos de CK são mais altos nos anos que precedem o início dos sintomas, mas depois diminuem progressivamente com a idade. 
Níveis altos de CK também ocorrem nas meninas e mulheres portadoras de mutações do gene da distrofina, em alguns pacientes com atrofia muscular espinal e – por motivos desconhecidos – em alguns indivíduos assintomáticos sob outros aspectos (elevação idiopática ou assintomática da CK sanguínea). Mesmo antes que surjam sintomas miopáticos, níveis altos de CK são detectados nos pacientes com disferlinopatias (LGMD 2B ou miopatia de Miyoshi), que estão descritas adiante neste capítulo. Do mesmo modo, mutações do gene da caveolina-3 (LGMD 1C) podem causar níveis séricos altos de CK antes que surjam sintomas de distrofia da cintura e membros.
Genética molecular 
O gene da distrofina está envolvido nas distrofias de Duchenne e Becker, que são doenças alélicas. A distrofina é uma proteína do citoesqueleto, que se localiza na membrana plasmática. O cérebro e outros órgãos têm isoformas ligeiramente diferentes. No músculo, a distrofia está associada às glicoproteínas da membrana, que ligam o citoesqueleto às proteínas da membrana e, em seguida, à laminina e à matriz extracelular (ver Figura 142.1). Essa proteína provavelmente desempenha um papel essencial à manutenção da integridade das fibras musculares. Quando a distrofina está ausente (p. ex., distrofia de Duchenne) ou é anormal (p. ex., distrofia de Becker), o sarcolema torna-se instável durante a contração e o relaxamento e esta anormalidade permite a entrada de cálcio em excesso que, deste modo, provoca necrose das células musculares. Quando glicoproteínas específicas são anormais ou estão ausentes, os mesmos problemas ocorrem, como se observa com algumas LGMD (descritas adiante neste capítulo). 
Essas descobertas foram colocadas em prática no diagnóstico das distrofias de Duchenne e Becker e no aconselhamento genético. A análise do DNA demonstra uma deleção ou duplicação do cromossomo Xp21 em cerca de 65% dos pacientes com DMD e 85% dos pacientes com DMB. Nos casos típicos, os pacientes com DMD têm mutações frameshift (que alteram o quadro de leitura do DNA e, consequentemente, modificam os aminoácidos subsequentes à mutação), enquanto os pacientes com DMB têm recombinações in-frame mais brandas, que mantêm a sequência dos aminoácidos situados ao lado da mutação. Mutações pontuais ou recombinações pequenas são responsáveis pelos casos restantes e podem ser detectadas pelo sequenciamento genético. A existência de uma deleção ou mutação pontual em um paciente com manifestações clínicas compatíveis confirma o diagnóstico. Os portadores podem ser diagnosticados da mesma forma e esse exame também pode ser usado para estabelecer o diagnóstico pré-natal (Figura 142.3). 
A investigação inicial de um menino supostamente portador de distrofinopatia inclui uma dosagem da CK sérica, seguida da triagem genética para mutações da distrofina nos leucócitos do sangue periférico. As mutações que interferem com a expressão da distrofina causam DMD, enquanto as que acarretam anormalidades qualitativas ou quantitativas da distrofina causam DMB. A biopsia de músculo é realizada em casos esporádicos com fenótipo duvidoso, mesmo quando foi detectada uma deleção, porque o exame de imunocitoquímica para distrofina e o Western blot para análise quantitativa da distrofina podem confirmar e refinar o diagnóstico desses casos questionáveis. Se não for detectada deleção e o sequenciamento do gene da distrofina não estiver disponível, a biopsia de músculo torna-se necessária.
Com a distrofia de Duchenne, não há coloração da distrofina no exame de imunocitoquímica e no Western blot. Com a distrofia de Becker, o exame imunocitoquímico demonstra um padrão de coloração interrompido na membrana de superfície,enquanto o Western blot mostra níveis reduzidos de distrofina ou proteína de tamanho alterado. Os portadores apresentam um padrão misto; algumas fibras têm coloração normal para distrofia e outras são negativas. O modelo animal experimental mais amplamente utilizado para estudar a DMD é o camundongo mdx-23, que tem uma mutação espontânea do éxon 23 do gene da distrofina murina.
Tratamento 
O tratamento padronizado para DMD são corticosteroides orais. Prednisona (0,75 mg/kg/dia) ou deflazacort (0,9 a 1,2 mg/kg/dia) pode ser usado para tratar esses pacientes. O tratamento com prednisona melhorou a função e a força muscular em experiências controladas por placebo, mas os efeitos colaterais da administração crônica – principalmente aumento do peso, atraso do crescimento e distúrbios comportamentais – podem limitar o uso dos corticosteroides. Se não houver contraindicações associadas aos efeitos colaterais, a prednisona geralmente é oferecida aos pacientes ambulatoriais com mais de 5 anos e pode ser mantida até que eles cheguem ao estágio de necessitar de uma cadeira de rodas. Ainda não existem dados suficientes quanto ao uso da prednisona antes da idade de 5 anos, ou durante o período em que o paciente necessita usar cadeira de rodas. 
As tentativas experimentais de substituir o gene anormal por meio de mioblastos implantados não foram bem-sucedidas até hoje. Os fármacos que estimulam a “leitura detalhada” das mutações nonsense estão em processo de investigação como tratamento potencial para a minoria dos pacientes com DMD e mutação pontual que resulta em um códon de parada prematura. Outras abordagens terapêuticas avaliadas atualmente incluem a correção mediada por salto de éxons e terapia genética. As medidas de suporte têm como objetivo manter a função e a independência, evitar complicações e melhorar a qualidade de vida. 
As intervenções ortopédicas e as técnicas de reabilitação incluem exercícios de alongamento e uso órteses para tornozelo-pé durante o sono para evitar contraturas. Mais tarde, as atividades de ficar de pé e caminhar podem ser preservadas com órteses para tornozelo-pé ou joelho-tornozelo-pé combinadas com dispositivos para facilitar a marcha ou andadores. A liberação cirúrgica das contraturas é realizada apenas em alguns casos por motivos funcionais, inclusive manter a postura de pé ou a capacidade de andar. Durante os anos na cadeira de rodas, a estabilização cirúrgica da escoliose pode ajudar a manter uma posição sentada confortável e reduzir o risco de atelectasia e pneumonia. 
A função respiratória deve ser monitorada regularmente nos pacientes com sintomas respiratórios e nos que não conseguem andar, de forma a detectar declínios da força da musculatura respiratória ou da capacidade de tossir. A redução da força para tossir 1. 2. 3. aumenta o risco de atelectasia e infecções respiratórias. Por essa razão, fisioterapia respiratória e inaladores/expiradores mecânicos são úteis. Quando há suspeita de sintomas de respiração anormal durante o sono, a oximetria domiciliar durante a noite ou os estudos do sono realizados no laboratório podem confirmar que há hipoventilação noturna. Nesses casos, deve-se considerar o uso de ventilação mecânica noturna não invasiva. Nos estágios mais avançados da doença, quando a fraqueza dos músculos respiratórios se agrava, a ventilação não invasiva contínua é necessária comumente e, em alguns casos, chega-se à decisão difícil de realizar ou não uma traqueostomia. 
A função cardíaca deve ser avaliada antes de qualquer procedimento cirúrgico significativo nos pacientes com insuficiência respiratória ou sintomas cardíacos e ao menos uma vez por ano nos estágios mais avançados da doença. O perindopril (2 a 4 mg/dia) parece retardar a progressão da doença cardíaca dos pacientes com DMD. Alguns pacientes com DMB foram submetidos a transplante de coração. Outras medidas incluem precauções com anestesia geral, vacinação contra influenza e pneumococos, controle do peso, avaliação neuropsicológica para orientar decisões educacionais e apoio social para melhorar o estado emocional e financeiro. O aconselhamento genético das famílias é fundamental.
Distrofinopatias 
A deleção de um gene próximo pode estender-se até o gene da distrofina e causar miopatia. A síndrome resultante pode ser marcada predominantemente pelas alterações do gene adjacente, inclusive insuficiência suprarrenal congênita ou deficiência de glicerolquinase, bem como por miopatia branda a grave. Em geral, essas síndromes são descritas como variantes de Becker quando são detectadas anormalidades correspondentes da distrofina. Entretanto, essa nomenclatura pode ser confusa, porque a definição original da distrofia de Becker estava baseada em critérios clínicos e essas síndromes são clinicamente diferentes. Entre elas, estão as miopatias que afetam meninas ou mulheres, não apenas em portadoras sintomáticas, mas também em meninas com síndrome de Turner ou translocações compensadas que afetam o cromossomo Xp21, assim como síndromes com distribuições atípicas de fraqueza (p. ex., miopatia distal ou miopatia do quadríceps). Algumas síndromes não têm fraqueza dos membros, mas se evidenciam por outros sinais e sintomas como mioglobinúria recidivante ou cãibras ligadas ao X sem fraqueza. Todas essas síndromes atípicas devem ser investigadas por exames da distrofina. 
Miopatias ligadas ao Xp21, mas não relacionadas com a distrofina 
A síndrome de McLeod (MIM 300842) é uma doença multissistêmica descoberta inicialmente nos bancos de sangue, porque alguns doadores não tinham um antígeno eritrocitário (antígeno Kell). Estudos demonstraram que esses indivíduos tinham hemácias com formato anormal (acantócitos) e seus níveis séricos de CK geralmente estavam 29 vezes ou mais acima do normal. Além disso, alguns tinham fraqueza miopática dos membros e a anomalia foi mapeada no cromossomo Xp21. A distrofina está normal nesses casos. Deleções do gene XK causam a síndrome de McLeod e uma análise de microarray cromossômica pode ser útil. Essa síndrome também está descrita no Capítulo 134 (acantócitos).
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss
A distrofia muscular de Emery-Dreifuss (DMED) é uma distrofia muscular com várias manifestações bem definidas: 
1. A distribuição umerofibular típica da fraqueza não é comum. Isto é, o bíceps e o tríceps são mais afetados que os músculos da cintura escapular e os músculos distais das pernas são acometidos mais gravemente que os proximais. A fraqueza dos membros pode ser leve ou grave. As contraturas são desproporcionalmente graves e são detectadas antes que seja percebida fraqueza significativa. 
2. As contraturas afetam os cotovelos, joelhos, tornozelos, dedos da mão e coluna vertebral. O paciente desenvolve rigidez vertebral e a flexão do pescoço é limitada. 
3. Bloqueio cardíaco, paralisia atrial e fibrilação atrial são detectados em 95% dos pacientes em torno da idade de 30 anos e requerem a colocação de um marca-passo. Cerca de 35% de todos os pacientes desenvolvem miocardiopatia dilatada. 
A DMED foi associada a seis genes. Nos casos típicos, a doença é recessiva ligada ao X (MIM 310300) e está associada às mutações do gene EMD ou emerin do cromossomo Xq28. A emerina está localizada na membrana nuclear dos músculos e outros órgãos. Em outros casos, o fenótipo é transmitido como traço autossômico dominante (MIM 181350) ou recessivo (MIM 604929) ligado ao gene LMNA do cromossomo 1q21, que codifica a lamina A/C. A lamina A/C está localizada na lâmina nuclear interna e também está relacionada com várias doenças alélicas, conforme está descrito adiante neste capítulo. As mutações do gene FHL1 que codifica a proteína 1 do domínio LIM quatro e meio também causa DMED ligada ao X. A DMED autossômica dominante também pode ser causada pelos seguintes genes: SYNE1, SYNE2 e TMEM43. 
Os sinais e sintomas da DMED comumente começam antes da idade de 5 anos com dificuldade de andar. Nos casos típicos, o 1. 2. 3. 4. exame demonstra contraturas simétricas e fraqueza sem pseudohipertrofia. Osreflexos tendíneos estão hipoativos ou abolidos e pode haver fraqueza facial branda. A atividade da CK sérica pode estar ligeiramente aumentada até níveis inferiores a 10 vezes o normal. Em geral, o diagnóstico é confirmado pela análise do DNA. A ausência da emerina pode ser demonstrada por exame imunocitoquímico de uma biopsia de músculo. A coloração para emerina é negativa não apenas nos núcleos das células musculares, como também nos leucócitos circulantes e na pele. Por essa razão, a biopsia de pele, os leucócitos ou raspados da mucosa interna da bochecha para obter células mucosas esfoliadas podem ser examinados com finalidade diagnóstica, em vez da biopsia de músculo. Contudo, a análise do DNA ou do produto do gene é preferível para estabelecer o diagnóstico definitivo. O monitoramento da função cardíaca (inclusive ECG de 24 h e ecocardiografia) é crucial. 
A DMED deve ser diferenciada de outras doenças. A síndrome da coluna vertebral rígida inclui contraturas das vértebras e dos membros, mas não miocardiopatia ou atrofia muscular. Como as anormalidades cardíacas podem não ser evidentes na infância, alguns pacientes com síndrome da coluna vertebral rígida podem ser diagnosticados como portadores de DMED. Conforme está descrito adiante, os distúrbios associados ao colágeno tipo VI (miopatia de Bethlem/DMC de Ullrich – MIM 158810/254900) incluem contraturas e miopatia, mas não miocardiopatia. 
O tratamento é sintomático e pode incluir fisioterapia e liberação cirúrgica dos tendões para atenuar contraturas. A implantação de um marca-passo e o tratamento da miocardiopatia geralmente são fundamentais. As mulheres portadoras estão sujeitas a desenvolver arritmias e devem fazer avaliações cardiológicas periódicas. 
DISTROFIA MUSCULAR FASCIOESCAPULOUMERAL 
Definição 
A distrofia muscular fascioescapuloumeral (DFEU – MIM 158900) é definida por suas manifestações genéticas e clínicas, que diferem da DMD. O padrão hereditário é autossômico dominante. O nome da doença designa a distribuição típica da fraqueza, que causa sintomas diferentes dos que ocorrem na DMD. A face quase sempre é afetada. A gravidade é variável e alguns dos pacientes afetados são assintomáticos, embora tenham sinais diagnósticos. A progressão é lenta. Em geral, os sintomas começam na adolescência, mas os sinais podem ser evidentes na infância. Os níveis séricos de CK são normais ou ligeiramente elevados. 
Genética molecular 
A doença é autossômica dominante com penetrância praticamente completa. Quase todos os pacientes com DFEU têm deleção da fileira subtelomérica de elementos repetidos de 3,3 quilobases (conhecida como D4Z4) do cromossomo 4q35. Os indivíduos normais têm 11 a 150 repetições, enquanto os pacientes com DFEU têm menos de 11. A deleção resulta na expressão anormal do gene que contém um homeobox duplo DUX4 nas células musculares. Essa forma comum é conhecida como DFEU 1. Cerca de 5% dos pacientes com DFEU têm relaxamento da cromatina em D4Z4, sem contração de D4Z4; estes casos são devidos às mutações do gene modificador de cromatina SMCHD1. Essa forma rara é conhecida como DFEU 2. 
Manifestações clínicas 
As manifestações clínicas descritas a seguir são típicas da DFEU: 
1. A fraqueza facial é evidente não apenas em razão da limitação dos movimentos dos lábios, como também nos lábios ligeiramente evertidos e nas fissuras palpebrais amplas. Os pacientes podem referir que nunca conseguiram assoviar ou encher um balão. Os pais de alguns pacientes dizem que eles dormem com os olhos abertos. 
2. A abertura alar das escápulas é marcante. A protrusão escapular é mais evidente quando o paciente tenta empurrar o corpo contra a parede com os cotovelos estendidos e as mãos apoiadas no nível do ombro. A abertura alar torna-se mais evidente quando o paciente tenta levantar os braços lateralmente. Ele não consegue levantar os braços até o nível do ombro, mesmo que não haja fraqueza dos deltoides ao exame manual. Essa limitação é causada pela fixação inadequada das escápulas à parede torácica. 
3. A cintura escapular tem aspecto característico. Quando são examinadas de frente, as clavículas parecem estar descaídas e as pontas das escápulas projetam-se acima da fossa supraclavicular. Essa anormalidade torna-se mais acentuada quando o paciente tenta levantar os braços lateralmente até o nível do ombro. A pequenez dos músculos peitorais afeta a dobra axilar anterior, que comumente é diagonal, mas assume uma posição vertical. 
4. A fraqueza dos músculos abdominais pode causar protrusão do abdome e lordose lombar exagerada. Os músculos do abdome inferior são mais fracos que os superiores e isto é responsável pelo sinal de “Beevor” positivo, no qual o umbigo move-se na direção da cabeça quando o pescoço é flexionado na posição supina. A fraqueza dos músculos dos membros comumente é assimétrica. A fraqueza das pernas pode afetar os músculos proximais ou, mais comumente, os músculos tibiais anteriores e fibulares, resultando em ptose do pé. 
Nos estudos das famílias afetadas, os indivíduos assintomáticos podem ser identificados por versões brandas desses sinais. Na mesma família, a doença pode variar significativamente. Contudo, a progressão é lenta e a doença pode não abreviar a longevidade. Por fim, cerca de 20% dos pacientes precisam usar uma cadeira de rodas. Insuficiência respiratória é rara. Os homens podem ser afetados mais gravemente que as mulheres. 
Anormalidades associadas 
Déficit de audição neurossensitivo brando e retinopatia vascular, assim como sintomas orofaríngeos, doença de Coats (telangiectasia exsudativa da retina) e, possivelmente, retardo mental são detectados ocasionalmente nas crianças com DFEU. Contudo, essas anormalidades nem sempre ocorrem e não está claro como elas estão relacionadas com a anomalia genética. As arritmias cardíacas são raras nos pacientes com DFEU. 
Exames laboratoriais 
Na maioria dos casos, o diagnóstico pode ser confirmado pela análise do DNA leucocitário, de forma a detectar uma contração da fileira de repetição subtelomérica do cromossomo 4q35. O diagnóstico pré-sintomático é possível nas famílias com mais de um membro acometido, mas os exames devem ser realizados apenas se também houver aconselhamento genético apropriado. Por definição, a EMG e a biopsia de músculo devem mostrar um padrão miopático. As anormalidades histológicas são brandas e inespecíficas. Células inflamatórias são demonstradas em alguns pacientes, sugerindo a possibilidade de polimiosite, mas o tratamento imunossupressor sempre é ineficaz nesses pacientes. O diagnóstico por análise do DNA esclarece essa dúvida potencial e pode evitar uma biopsia de músculo. Alguns pacientes com manifestações típicas não apresentam a mutação clássica e isto pode significar heterogeneidade do locus (mutação de algum outro locus) ou poderia exceder os limites de sensibilidade dos testes para mutações disponíveis hoje em dia. 
Diagnóstico diferencial 
O diagnóstico diferencial inclui síndromes escapulofibulares miogênicas e neurogênicas raras, especialmente quando não há fraqueza facial. Além disso, a DMED é confundida algumas vezes com DFEU, mas as manifestações clínicas essenciais são diferentes. A disponibilidade crescente dos testes genéticos para DFEU, LGMD e DMED provavelmente esclarecerá esses dilemas diagnósticos. A DFEU raramente começa no período de lactância, mas a fraqueza facial pode ser suficientemente grave para simular a síndrome de Möbius com diplegia facial congênita. 
Tratamento 
O albuterol (um agente simpaticomimético agonista β2) foi avaliado em um estudo-piloto aberto seguido de uma experiência clínica randômica com 90 pacientes portadores de DFEU, que se estendeu por 12 meses e comparou duas doses (8 e 16 mg de albuterol 2 vezes/dia) com placebo. O parâmetro principal – uma diferença na força global – não foi alcançado, mas o albuterol aumentou dois outros parâmetros secundários: força de preensão palmar e massa muscular. As medidas terapêuticas de suporte incluem fisioterapia, analgésicos para dor articular e órtesesde tornozelo-pé para corrigir ptose do pé. A fixação cirúrgica das escápulas com suturas metálicas à parede torácica foi realizada para facilitar o uso dos braços, mas os dados disponíveis não parecem ser suficientes para justificar seu uso generalizado. 
DISTROFIA MUSCULAR MIOTÔNICA E MIOPATIA MIOTÔNICA PROXIMAL 
Definição 
Distrofia miotônica (DM 1; MIM 160900) é uma doença multissistêmica autossômica dominante com distribuição singular, que inclui distrofia muscular, miotonia, miocardiopatia, cataratas e endocrinopatia. A miopatia miotônica proximal (MMPRO ou DM 2; MIM 602668) tem algumas características em comum com a DM 1, mas difere quanto à sua causa genética. 
Epidemiologia 
A DM 1 é compatível com vida longa e a penetrância do gene é de quase 100%. Em razão dessas características, a DM 1 é uma doença com prevalência alta (cerca de 5 por 100.000) em todo o mundo, sem qualquer variação étnica ou geográfica específica. Essa provavelmente é o tipo mais comum de distrofia muscular e sua incidência gira em torno de 13,5 casos por 100.000 nascimentos. 
Manifestações clínicas 
Com a DM 1, como também em muitas outras doenças autossômicas dominantes, as variações da idade de início e da gravidade são marcas características. Alguns indivíduos afetados são assintomáticos, mas apresentam sinais da doença ao exame clínico. A miopatia tem padrão de distribuição bem definido (Figura 142.4). Ao contrário de quaisquer outros tipos principais de distrofia muscular, a DM 1 afeta vários músculos cranianos. Ptose é comum; os movimentos oculares podem ser dificultados; e disartria e disfagia podem causar problemas. Os músculos temporais são pequenos e o aspecto resultante é característico: face longa e magra com ptose. Nos homens, a calvície frontal contribui para essa impressão. Médicos insensíveis perpetuam os termos descorteses usados para descrever esse aspecto facial. Nos casos típicos, os músculos esternomastoides são pequenos e fracos. A fraqueza dos membros é mais acentuada nos segmentos distais e afeta igualmente mãos e pés. Essa distrofia é uma das poucas doenças neuromusculares nas quais a fraqueza dos flexores dos dedos das mãos é proeminente. A fraqueza dos segmentos distais dos membros inferiores pode causar ptose do pé ou marcha escarvante (elevação exagerada da perna para que a ponta do pé não arraste no chão). Em geral, a maioria dos pacientes é magra e a atrofia muscular focal não é marcante. Os reflexos tendíneos são abolidos proporcionalmente à gravidade da fraqueza.
Os músculos respiratórios podem ser afetados, mesmo antes que haja fraqueza dos membros; este sintoma pode contribuir para a hipersonolência associada a DMM. A sensibilidade aos anestésicos gerais pode ser intensificada, com hipoventilação prolongada no período pós-operatório. Entretanto, a DMM não é uma doença muscular que tende a causar hipoventilação alveolar. A taxa de progressão é lenta e a longevidade pode não ser alterada, ainda que haja variação evidente; alguns indivíduos são praticamente assintomáticos, enquanto outros desenvolvem limitações físicas graves. 
A miotonia pode ser definida de duas formas. Em primeiro lugar, clinicamente a miotonia é um fenômeno caracterizado por relaxamento reduzido. Em segundo lugar, a EMG demonstra um padrão bem definido de descargas intermitentes de alta frequência, que continuam depois que o relaxamento começa, deste modo prolongando e impedindo o esforço. O padrão eletromiográfico é essencial à definição, porque existem outros tipos de dificuldade de relaxamento (ver Capítulo 94). 
A miotonia é mais evidente nas mãos. Quanto aos sintomas clínicos, a doença pode dificultar os movimentos delicados ou pode envergonhar o paciente, complicando as tentativas de apertar as mãos de outras pessoas ou girar a maçaneta de uma porta, porque lhe é difícil soltá-las. Como sinal da doença ao exame físico, o relaxamento lento pode ser detectado percutindo-se a eminência tenar ou, no antebraço, os ventres dos músculos extensores dos dedos. Por motivos desconhecidos, pode ser difícil desencadear miotonia por percussão de outros músculos dos membros, mas a miotonia lingual pode ser evidente. 
A miotonia também pode ser desencadeada pedindo-se ao paciente para cerrar o punho com força e depois relaxar, que uma pessoa normal pode fazer rapidamente. Contudo, em alguns pacientes com miotonia, a preensão palmar é seguida de relaxamento lento. A atividade muscular é anormal porque a resposta à percussão persiste no músculo curarizado destes pacientes; isto é, a atividade persiste depois do bloqueio da transmissão neuromuscular. As cataratas ocorrem em quase todos os casos, mas se desenvolvem ao longo de alguns anos. Os primeiros indícios incluem opacidades iridescentes típicas e opacidades posteriores. 
A endocrinopatia é detectada mais facilmente nos homens. A calvície frontal acomete quase todos os pacientes e a atrofia testicular é comum; entretanto, a fertilidade não é muito afetada, de forma que a doença propaga-se na família. Irregularidades menstruais e insuficiência ovariana não são tão frequentes e a fertilidade das mulheres é praticamente mantida. Diabetes melito pode ser mais comum na população em geral e, deste modo, deve-se considerar a realização de dosagens anuais da glicose e da hemoglobina glicosilada. Hipotireoidismo é raro, mas deve ser considerado, de forma que o hipotireoidismo não tratado não agrave a fraqueza muscular. 
A doença cardíaca é evidenciada por distúrbios da condução, fibrilação e flutter atriais e taquiarritmias ventriculares. Mais de 50% dos pacientes adultos têm anormalidades no ECG. Entretanto, eles comumente são assintomáticos e apenas cerca de 5% precisam usar marca-passo. ICC e síncope ou morte súbita podem ser mais comuns nos pacientes com DM 1. Os distúrbios gastrintestinais incluem deglutição dificultada, pseudo-obstrução ou megacolo. Disfunção cognitiva é comum com a forma congênita da DM 1, mas alguns pacientes com DM 1 de início adulto são socialmente bem adaptados. Entretanto, podem ser detectados déficits cognitivos leves e transtornos neuropsiquiátricos. A sonolência diurna excessiva é atribuída à hipoventilação noturna e pode melhorar com tratamento à base de modafinila ou metilfenidato. Os distúrbios respiratórios podem ser causados pela fraqueza do diafragma e dos músculos intercostais e também pela depressão do drive respiratório. Pilomatrixomas e epiteliomas foram associados à DM 1. 
Distrofia miotônica congênita 
Cerca de 5% das crianças nascidas de mães com DM 1 têm sinais e sintomas ao nascer e esta condição é conhecida como distrofia miotônica congênita. A doença afeta crianças de ambos os sexos, que nascem de mães com a forma adulta clássica e que frequentemente é tão branda, que podem ser assintomáticas, embora tenham sinais da doença; em quase todos os casos, a mãe é o genitor afetado, mas existem relatos de transmissão paterna. Os bebês têm dificuldade de mamar e respirar no período neonatal, desenvolvem-se lentamente, em geral têm retardo mental e apresentam anomalias do desenvolvimento da face e das mandíbulas, além de fraqueza grave dos membros e pés tortos. 
A base genética dessa síndrome está descrita adiante. A síndrome clínica pode ser confundida com outras anomalias congênitas e, por esta razão, a detecção da doença da mãe é essencial; isto pode ser difícil, porque a mãe pode ser assintomática ou apresentar anormalidades brandas. A criança pode não ter sinais de miotonia na EMG, mas a mãe sim. 4
Miopatia miotônica proximal 
Quando a mutação responsável pela DM 1 foi descoberta em 1992, ficou evidente que alguns pacientes não eram portadores da mutação. Seus sinais e sintomas são semelhantes em muitos aspectos aos da DM 1, inclusive miopatia autossômica dominante, miotonia, cataratas e fraqueza dos músculos esternocleidomastoides. Contudo, ela difere quanto à distribuição da fraqueza dos membros, porque a DM 1 é basicamente uma miotonia distal e, na DM 2, a fraqueza dos músculos da cintura pélvica é mais marcante que a dos segmentos distaisdos membros inferiores. Outras diferenças são menos evidentes. Por exemplo, é mais difícil desencadear miotonia, os sintomas são menos graves e pode haver hipertrofia das panturrilhas. A DM 1 congênita foi descrita nas famílias com DM 2. O mais importante é que a síndrome não está associada ao cromossomo 19, mas foi relacionada com o cromossomo 3q. 
Exames laboratoriais 
A EMG demonstra indícios de miopatia e descargas miotônicas típicas. A biopsia de músculo mostra alterações brandas e inespecíficas. O nível sérico de CK pode estar normal ou ligeiramente elevado. Hoje em dia, a análise do DNA é obrigatória para estabelecer o diagnóstico definitivo, mas pode suscitar questões delicadas na família e os indivíduos em risco podem não desejar fazer este exame. Quando realizam o teste, eles devem receber aconselhamento genético e apoio psicossocial adequados. 
Genética molecular e fisiopatologia 
O gene da DM 1 foi localizado no cromossomo 19q13.2. A mutação é uma expansão da repetição do tripleto CTG dentro do gene DMPK. Os indivíduos normais têm 5 a 30 repetições de CTG, enquanto os pacientes têm mais de 50. Os lactentes com DM 1 congênita têm mais de 80 repetições, mas sob outros aspectos não há qualquer relação direta entre a quantidade de repetições e a gravidade clínica. Dois pacientes com o mesmo número de repetições podem ter doença com gravidades diferentes. Entretanto, quanto maior é o número de repetições, menor tende a ser a idade por ocasião do início (fenômeno descrito como antecipação) e mais grave tende a ser a síndrome. 
Ainda não está claro como a expansão das repetições causa a doença. Os pacientes não têm anomalia do gene DMPK, mas o mRNA mutante pode ser conservado no núcleo das estruturas conhecidas como inclusões ribonucleares. Isso pode reduzir a expressão do gene DMPK, mas os camundongos “suprimidos” (knockout) não desenvolvem miopatia ou miotonia. Por essa razão, alguns autores sugeriram que o próprio mRNA mutante possa ser tóxico – esta suspeita foi confirmada pelos camundongos transgênicos, que apresentam expansão das repetições de CUG e inclusões ribonucleares com miotonia. O mRNA mutante pode ligar-se e sequestrar proteínas essenciais (p. ex., proteína muscleblind), que são encontradas nas inclusões das células do paciente. Os camundongos que têm esse gene suprimido apresentam anormalidades dos músculos, dos olhos e do splicing do RNA, que são típicas da DM. 
A heterogeneidade de locus indica que outro gene deva estar envolvido nos casos de DM 2, cujo gene foi localizado no cromossomo 3q21. Uma expansão da repetição CCTG foi detectada no gene que codifica uma proteína do dedo de zinco (ZNF9), que é uma proteína de ligação do RNA. Qualquer que seja a deficiência fundamental dessas doenças, é preciso explicar como a mutação pode provocar essa doença pleiotrópica, que causa manifestações em tantos órgãos diferentes. 
Diagnóstico 
As manifestações clínicas da DM 1 são tão características, que o diagnóstico geralmente é evidente de imediato quando se observa a face magra e longa, a calvície dos homens, os músculos esternocleidomastoides pequenos, a miopatia distal e a miotonia. O início precoce da ptose do pé pode sugerir a doença de Charcot-Marie-Tooth, mas os padrões da EMG diferenciam estas duas doenças. A detecção de um padrão familiar autossômico dominante geralmente é útil e o diagnóstico materno é especialmente importante com a DM 1 congênita, que pode ser confundida com outras causas de retardo mental ou anomalias cromossômicas. A análise do DNA pode confirmar o diagnóstico na maioria dos casos. 
As “miotonias não distróficas” estão descritas em outros capítulos: paralisia periódica hiperpotassêmica e paramiotonia congênita no Capítulo 93 e miotonia congênita e síndrome de Schwartz-Jampel no Capítulo 94. A “pseudomiotonia” (ou relaxamento reduzido sem descargas miotônicas reais) é encontrada na síndrome de Isaac ou neuromiotonia (ver Capítulo 94). Descargas aparentemente miotônicas, embora sem miotonia clínica, são detectadas nos pacientes com deficiência de maltase ácida. As miopatias com corpúsculos de inclusão e doença de Paget e demência frontoparietal podem estar associadas a miotonia. Contudo, nenhuma dessas outras síndromes miotônicas causa a miopatia típica e o acometimento multissistêmico da DM 1 e, por esta razão, raramente trazem dificuldade diagnóstica. 
Tratamento e aconselhamento genético 
A miotonia pode ser atenuada com mexiletina (150 a 1.000 mg/dia), fenitoína sódica (300 a 400 mg/dia) ou outros anticonvulsivantes. Entretanto, a miotonia apenas raramente causa sintomas que incomodem, em contraste com outras síndromes miotônicas; a fraqueza é que causa limitações físicas incapacitantes. As técnicas de reabilitação ajudam a manter a função muscular da melhor forma possível e facilitam as atividades da vida diária do paciente. As órteses ajudam a corrigir a ptose do pé. Os sintomas oculares e cardíacos são tratados como os de qualquer outro paciente. O ECG deve ser realizado anualmente nos adultos e o exame com lâmpada de fenda também deve ser efetuado periodicamente. O metabolismo da glicose, a função tireóidea e, nos homens sintomáticos, os níveis de testosterona devem ser dosados periodicamente e, quando houver anormalidades, elas devem ser corrigidas. 
Fadiga é comum e frequentemente melhora com fármacos como modafinila (200 a 400 mg/dia). Dor é uma queixa comum e deve ser tratada com fármacos e outras abordagens terapêuticas. Anestesia geral deve ser evitada quando possível, em vista da incidência mais alta de complicações pulmonares pós-operatórias. Nos pacientes com DM 1 congênita, suporte respiratório e tubos de alimentação são necessários comumente. A intervenção precoce com fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala e educação especial está indicada para tratar os problemas associados ao atraso do desenvolvimento global. As famílias devem ser instruídas quanto à natureza da doença, ao seu padrão hereditário e à disponibilidade do diagnóstico por análise do DNA para adultos e avaliação pré-natal. 
DISTROFIA DA CINTURA E MEMBROS 
Distrofia muscular da cintura e membros é uma expressão criada originalmente para diferenciar as distrofias musculares progressivas que não estavam ligadas ao X (Duchenne/Becker) ou outras distrofias clinicamente bem definidas (p. ex., DFEU ou DM 1). Esse grupo inclui um conjunto heterogêneo de outras distrofias musculares progressivas, que afetam predominantemente os músculos dos ombros e da cintura pélvica, têm padrão autossômico dominante ou recessivo e produzem um produto normal do gene da distrofina. As miopatias metabólicas foram separadas, especialmente as deficiências de maltase ácida e enzimas desramificadoras; outras síndromes da cintura e membros foram classificadas como distrofia de Becker, miopatias mitocondriais, polimiosite, miosite com corpúsculos de inclusão ou outras doenças (Tabela 142.2). Era esperado que o grupo restante tivesse causas genéticas diferentes e, nos últimos 15 anos no mínimo, as anomalias genéticas ou os loci cromossômicos específicos foram descobertos para a maioria das síndromes restantes; hoje em dia, a contagem chega a 27. Em geral, esses distúrbios não são diferenciáveis clinicamente, em razão da variabilidade acentuada da gravidade e da idade de início, ainda que na mesma família. Contudo, determinadas anomalias causam algumas manifestações típicas (Tabela 142.3). A identificação das anomalias genéticas novas resultou não apenas no refinamento desse grupo, como também ampliou nossos conhecimentos acerca da biologia celular básica do músculo. Entre as proteínas recémidentificadas estão algumas, que antes não pareciam desempenhar um papel importante na função muscular normal. 
Manifestações clínicas 
Essas doenças são divididas em dois grupos: autossômicas dominantes (tipo 1) e autossômicas recessivas (tipo 2). Cada anormalidade das proteínas recebe uma letra descritiva adicional, que corresponde à ordem em que foram descobertas. Em geral, as formas recessivas são mais comunse mais graves e começam mais cedo. Algumas têm manifestações típicas, mas nenhuma pode ser diagnosticada conclusivamente com base apenas no quadro clínico. Todas essas doenças caracterizam-se por fraqueza proximal dos músculos da cintura escapular ou pélvica e sinais distróficos à biopsia muscular; algumas também causam miocardiopatia. As doenças que causam fraqueza predominantemente distal são agrupadas separadamente como miopatias distais. A gravidade pode variar na mesma família e entre as diferentes famílias. Em muitos casos, os primeiros sintomas são fraqueza muscular proximal evidenciada por dificuldade de subir escadas ou se levantar de uma cadeira baixa. Em seguida, o paciente desenvolve marcha bamboleante. Também pode haver dificuldade de levantar os braços e abertura alar das escápulas. Os reflexos do joelho tendem a ser abolidos antes que os do tornozelo. Em geral, os músculos cranianos não são afetados. Os níveis séricos de CK quase sempre estão elevados nos tipos recessivos e comumente são altos nas formas dominantes. A progressão da doença é lenta. O exame de EMG com agulha demonstra alterações miopáticas e a biopsia de músculo é marcada por inflamação e alterações distróficas.
Genética molecular 
A disponibilidade de anticorpos marcadores específicos para as proteínas afetadas, que são aplicados nos exames de imunohistoquímica da biopsia muscular e nas análises de genética molecular, varia em cada LGMD, mas existem alguns testes disponíveis no mercado. Um banco de dados sem fins lucrativos, que é financiado pelo governo federal dos EUA, relaciona os testes experimentais e comerciais disponíveis hoje em dia e pode ser acessado na página http://www.genetests.org. Algumas dessas doenças, especialmente as dominantes, têm um ou mais distúrbios alélicos, algumas delas com as mesmas anomalias genéticas e manifestações clínicas diversas (ver Tabela 142.3). Os distúrbios alélicos incluem várias doenças que têm apenas níveis séricos altos de CK, sem fraqueza muscular (caveolina-3, calpaína-3, disferlina, ANO5); algumas com fraqueza neurogênica (lamina A/C); e outras com outras doenças musculares, inclusive doença do músculo ondulante (CAV3), DMED autossômica dominante (lamina A/C) e miopatia distal (disferlina; ANO5). As funções das proteínas alteradas vão muito além da manutenção do sarcolema, conforme se acreditava antes. A correlação das anomalias genéticas com as manifestações clínicas ainda está em andamento. 
Distrofias musculares da cintura e membros autossômicas recessivas 
Agora que as proteínas específicas são reconhecidas com manifestações variadas, os distúrbios baseados nas proteínas (em vez dos fenótipos) podem ser definidos, como também ocorre com as distrofinopatias. Hoje em dia, a classificação das LGMD descrita adiante ainda está em uso (ver Tabela 142.3). 
DISTROFIA MUSCULAR DA CINTURA E MEMBROS 2A 
Mutações do gene da calpaína-3 (CAPN3) localizado no cromossomo 16q estão entre as causas mais comuns de LGMD e existem descritas mais de 130 mutações diferentes, que são diagnosticadas em diversos países. Em alguns grupos populacionais, essas mutações representam 28 a 50% dos casos de LGMD, quando as sarcoglicanopatias e as distrofinopatias são excluídas. A proteína calpaína-3 é uma protease sensível ao cálcio, que é ativada por autólise. A calpaína-3 é um regulador do citoesqueleto do músculo por clivagem da titina e filamina C. A gravidade da doença varia de níveis séricos altos de CK sem sintomas, até os casos de fraqueza grave. A idade de início varia de 2 a 45 anos e algumas causam miopatia predominantemente distal. Nos casos típicos, há fraqueza pélvica, que inicialmente preserva os adutores e extensores do quadril, abertura alar das escápulas, frouxidão abdominal e contraturas. O nível sérico de CK está moderadamente elevado. Hoje em dia, a imunocoloração para calpaína-3 na biopsia de músculo não é confiável e, por esta razão, o immunoblotting ou o Western blot é necessário para firmar o diagnóstico definitivo. O sequenciamento da região codificadora está disponível para estabelecer o diagnóstico genético. 
DISTROFIA MUSCULAR DA CINTURA E MEMBROS 2B 
As mutações da disferlina estão associadas à LGMD 2B e esta doença é alélica da miopatia de Miyoshi distal. Essas duas doenças afetam predominantemente os músculos gastrocnêmicos, mas a LGMD 2B progride e afeta os músculos proximais. O início é mais tardio que o da maioria das LGMD recessivas, geralmente depois da idade de 15 anos e, em alguns casos, ainda mais tarde. O nível de CK é mais alto que o da maioria das LGMD, provavelmente porque a disferlina parece desempenhar um papel importante na reparação da membrana muscular. A lesão das células musculares induz a formação de placas na membrana enriquecidas com disferlina. A imunocoloração muscular ou o immunoblot sanguíneo para disferlina, assim como o sequenciamento do DNA da região codificadora, estão disponíveis para confirmar o diagnóstico. 
DISTROFIAS MUSCULARES DA CINTURA E MEMBROS 2C A 2F (SARCOGLICANOPATIAS) 
Os sarcoglicanos são glicoproteínas associadas à distrofina (GADs), que asseguram a estabilidade do sarcolema. As quatro subunidades principais da proteína (α, β, γ e δ) formam um complexo, que desempenha funções de sustentação e sinalização da membrana muscular. Essas quatro GADs foram implicadas em formas específicas de LGMD. Uma subunidade ε diferente substitui o α-sarcoglicano da musculatura lisa e algumas células de músculo estriado; as mutações da subunidade ε causam uma síndrome de mioclonia-distonia, em vez de LGMD. Nos casos típicos, as mutações de qualquer uma das quatro subunidades principais alteram o complexo como um todo, resultando em perda de função e geralmente imunocoloração negativa do músculo. O α-sarcoglicano (adalina) é testado mais comumente nas biopsias de músculo, mas a análise do DNA é necessária para confirmar a subunidade mutante. O sequenciamento está disponível no mercado para todas as quatro subunidades associadas às LGMD. Os pacientes com perda do complexo inteiro desenvolvem os primeiros sintomas entre 3 e 15 anos de idade e, nos casos típicos, usam cadeira de rodas quando atingem a idade de 15 anos. As perdas parciais postergam o início da doença até a adolescência ou os primeiros anos da vida adulta. As anomalias da subunidade γ são mais graves e, em geral, causam doenças congênitas. A distrofia de Duchenne pode causar deficiência secundária de GAD e, antes que se possa diagnosticar uma sarcoglicanopatia, deve-se confirmar que a distrofina está normal na biopsia de músculo. As mutações combinadas dessas quatro subunidades constituem apenas cerca de 10% dos casos que começam na adolescência ou na idade adulta; a LGMD 2D (α-sarcoglicanopatia) é mais comum. A miocardiopatia associada é mais comum com as formas β e γ e menos frequente nas formas α, talvez em razão da doença do músculo liso vascular, que causa vasoconstrição e isquemia. Contudo, a LGMD parece ser uma miopatia primária, não uma vasculopatia. 
DISTROFIAS MUSCULARES DA CINTURA E MEMBROS 2G A 2Q 
As outras formas recessivas conhecidas são significativamente mais raras. A LGMD 2G é uma doença muito rara relacionada com anomalias da teletonina, que é uma proteína muscular específica localizada no disco Z associada à titina e que, provavelmente, afeta a estrutura do sarcômero. A LGMD 2H é uma doença relativamente branda diagnosticada entre os hutteritas canadenses e é causada por uma anomalia da proteína TRIM32, que provavelmente está envolvida no direcionamento das proteínas para decomposição no proteassomo. A LGMD 2I está entre um grupo crescente de distrofias causadas pela glicosilação anormal do α-distroglicano e pela quebra da ligação entre distroglicano e laminina. Essa forma é causada por uma anomalia da proteína relacionada com a fukutina (FKRP), que também causa a DMC 2C (descrita adiante), mas pode causar LGMD com gravidade e idade de início variáveis. Ainda não existem dados quanto à prevalência exata, mas essa forma é relativamente comum em algumas populações.