BIOQUIMICA METABOLICA - UNIDADE 2

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<p>57</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>Unidade II</p><p>5 SÍNTESE PROTEICA</p><p>5.1 Aminoácidos e proteínas</p><p>Na natureza existem cerca de trezentos aminoácidos diferentes, mas somente vinte compõem as proteínas</p><p>dos seres vivos. Desses, dez são ditos essenciais, pois não podem ser produzidos pelo organismo, sendo obtidos</p><p>por meio da dieta, como a arginina, fenilalanina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina,</p><p>triptofano e valina. Os aminoácidos não essenciais são: alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutâmico,</p><p>cisteína, glicina, glutamina, prolina, serina e tirosina. Temos também os classificados como condicionalmente</p><p>essenciais, pois são essenciais apenas em circunstâncias específicas, como em caso de doença ou estresse, e</p><p>há necessidade de suplementação. São eles: arginina, glutamina, glicina, prolina, tirosina e cisteína.</p><p>Os aminoácidos não essenciais são derivados de intermediários da glicólise, do ciclo do ácido cítrico</p><p>ou da via das pentoses, sendo que o nitrogênio geralmente provém do glutamato.</p><p>5.2 Síntese de aminoácidos</p><p>Os aminoácidos essenciais precisam estar presentes na dieta, já que não são sintetizados pelos</p><p>mamíferos. A síntese deles em seres vivos pode ter como origem de síntese o alfa‑cetoglutarato (origina o</p><p>glutamato, a glutamina, a prolina e a arginina); o 3‑fosfoglicerato (origina a serina, a glicina e a cisteína);</p><p>o oxaloacetato (origina o aspartato, que vai originar a asparagina, a metionina, a treonina e a lisina) e o</p><p>piruvato (origina a alanina, a valina, a leucina e a isoleucina).</p><p>5.3 Síntese de proteína (tradução)</p><p>Após ser produzido o RNAm (RNA mensageiro) em células eucarióticas, sai do núcleo e chega ao</p><p>citoplasma e vai ser acoplado a ele os RNAr (RNA ribossômico) para que comece a síntese de alguma</p><p>proteína que o corpo necessite.</p><p>Para que a biossíntese ocorra, deve‑se passar por algumas etapas, como a ativação do aminoácido,</p><p>iniciação, elongação, terminação e modificações pós‑traducionais.</p><p>5.3.1 Ativação de aminoácidos</p><p>A ativação é feita pelo ATP que se liga ao RNA transportador (RNAt), resultando AMP‑RNAt.</p><p>Uma vez ativado, o RNAt se liga ao respectivo aminoácido (referente ao anticódon presente nele) que está</p><p>disperso no citoplasma da célula, se tornando aaRNAt e se encaminhando para os ribossomos. Resumindo:</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>58</p><p>Unidade II</p><p>aa</p><p>RNAt + ATP AMP‑RNAt + PPi aaRNAt + AMP</p><p>5.3.2 Iniciação</p><p>O RNA mensageiro (mRNA) receberá as subunidades 30S e 50S do RNAr (em E. coli) no extremo 5`</p><p>(onde tem o CAP). Proteínas chamadas de fatores de iniciação se ligam aos RNAr e RNAm, tornando‑os</p><p>estáveis para que se inicie a tradução.</p><p>Os aaRNAt entram no ribossomo (subunidades 30S + 50S juntas) e tentam parear seu anticódon</p><p>com o códon presente no RNAm (processo chamado de decodificação do RNAm). Nesse caso, o primeiro</p><p>códon é o de iniciação, que é AUG, e o anticódon presente no RNAt será UAC, que representa o aminoácido</p><p>metionina, isto é, fmetRNAt (que na iniciação apresenta um radical formil ligado a ela). Essa ligação se</p><p>dá no primeiro sítio ou trinca, chamado de P com gasto de 1 GTP.</p><p>Resumindo o complexo de iniciação:</p><p>RNAm + 30SRNAr + 50SRNAr + fmetRNAt + fatores de iniciação + GTP</p><p>5.3.3 Elongação</p><p>Um segundo aaRNAt se liga ao RNAm (no segundo sítio ou trinca, chamado de A) trazendo o</p><p>aminoácido específico de acordo com o códon seguinte. Ocorre a ligação peptídica entre o aminoácido</p><p>recém‑chegado e a formil metionina, reação catalisada pela enzima presente no interior dos ribossomos,</p><p>responsável por essa ligação peptídica, chamada peptidil transferase.</p><p>Figura 38 – Esquema da entrada do 2 aminoácido no sítio A.</p><p>Há complementariedade entre a trinca de anticódon e códon</p><p>59</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>O códon é um conjunto de 3 nucleotídeos que corresponde a 1 aminoácido. Existem 64 códons, sendo</p><p>que 3 não codificam nenhum aminoácido, os chamados códons de terminação. O códon é degenerado,</p><p>isto é, mais de 1 códon para 1 aminoácido.</p><p>G</p><p>C</p><p>U</p><p>G</p><p>C</p><p>U</p><p>A</p><p>C</p><p>G</p><p>G</p><p>A</p><p>G</p><p>C</p><p>U</p><p>U</p><p>C</p><p>G</p><p>G</p><p>A</p><p>G</p><p>C</p><p>U</p><p>A</p><p>G</p><p>ARN</p><p>Ácido ribonucleico</p><p>A</p><p>C</p><p>G</p><p>G</p><p>A</p><p>G</p><p>C</p><p>U</p><p>U</p><p>C</p><p>G</p><p>G</p><p>A</p><p>G</p><p>C</p><p>U</p><p>A</p><p>G</p><p>Códon 1</p><p>Códon 2</p><p>Códon 3</p><p>Códon 4</p><p>Códon 5</p><p>Códon 6</p><p>Códon 7</p><p>Figura 39 – Representação da quantidade de códons em uma fita de RNA</p><p>60</p><p>Unidade II</p><p>Segunda base</p><p>U C A G</p><p>Pr</p><p>im</p><p>ei</p><p>ra</p><p>b</p><p>as</p><p>e</p><p>U</p><p>UUU</p><p>Phe</p><p>UCU</p><p>Ser</p><p>UAU</p><p>Tyr</p><p>UGU</p><p>Cys</p><p>U</p><p>Te</p><p>rc</p><p>ei</p><p>ra</p><p>b</p><p>as</p><p>e</p><p>UUC UCC UAC UGC C</p><p>UUA</p><p>Leu</p><p>UCA UAA terminal UGA Terminal A</p><p>UUG UCG UAG terminal UGG Trp G</p><p>C</p><p>CUU</p><p>Leu</p><p>CCU</p><p>Pro</p><p>CAU</p><p>His</p><p>CGU</p><p>Arg</p><p>U</p><p>CUC CCC CAC CGC C</p><p>CUA CCA CAA</p><p>GluN</p><p>CGA A</p><p>CUG CCG CAG CGG G</p><p>A</p><p>AUU</p><p>Ileu</p><p>ACU</p><p>Thr</p><p>AAU</p><p>AspN</p><p>AGU</p><p>Ser</p><p>U</p><p>AUC ACC AAC AGC C</p><p>AUA ACA AAA</p><p>Lys</p><p>AGA</p><p>Arg</p><p>A</p><p>AUG Met ou</p><p>inicial ACG AAG AGG G</p><p>G</p><p>GUU</p><p>Val</p><p>GCU</p><p>Ala</p><p>GAU</p><p>Asp</p><p>GGU</p><p>Gly</p><p>U</p><p>GUC GCC GAC GGC C</p><p>GUA GCA GAA</p><p>Glu</p><p>GGA A</p><p>GUG GCG GAG GGG G</p><p>Figura 40 – Esquema da tabela que representa todos os códons de RNAm</p><p>que podem ser formados e os correspondentes aminoácidos que especificam</p><p>Os fatores de iniciação saem e entram os fatores de elongação, que têm como função deixar o</p><p>complexo unido, mas podendo deslizar sobre o RNAm. Após a união dos aminoácidos, o RNAt que</p><p>transportava a formil metionina se solta do ribossomo e do RNAm, e o segundo RNAt, que antes ocupava</p><p>o sítio A, passa agora a ocupar o sítio P, já que o ribossomo se deslocou 1 códon pelo RNAm. O sítio A</p><p>com o outro códon fica, então, disponível para a entrada do próximo RNAt.</p><p>O complexo todo avança três bases (1 códon) ao longo do RNAm no sentido 5’ ‑> 3’ (chama‑se</p><p>translocação e cada avanço gasta 1 GTP), sempre deixando um sítio livre para a entrada do aaRNAt</p><p>seguinte, que se liga aos primeiros, e ocorre o deslizamento novamente até chegar ao final do RNAm.</p><p>5.3.4 Terminação</p><p>O ribossomo chega ao códon de terminação (UAA, UAG ou UGA), que agora está presente no sítio</p><p>A. Nenhum aaRNAt consegue parear com essa trinca de nucleotídeos. Os fatores de elongação saem</p><p>e entram os fatores de terminação ou liberação. O complexo fica desestabilizado e seus componentes</p><p>se desprendem liberando também a proteína recém‑sintetizada, que já está na estrutura que deve ser</p><p>utilizada (secundária, terciária). Esse nível estrutural é alcançado com a ajuda de outras proteínas presas</p><p>ao ribossomo que ajudam a dobrar corretamente a proteína nascente, conforme vai ocorrendo a síntese,</p><p>as chamadas de chaperonas.</p><p>UAA / UAG / UGA</p><p>significa stop/fim de</p><p>jogo, acabou a</p><p>produção.</p><p>UAG inicia o</p><p>1 codon</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>61</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>Lembrete</p><p>O DNA é dividido em unidades funcionais chamadas genes, que podem</p><p>especificar polipeptídeos (proteínas e subunidades de proteínas) ou RNAs</p><p>funcionais (como RNAt e RNAr). A informação de um gene é usada para</p><p>construir um produto funcional em um processo chamado expressão</p><p>gênica. Um gene que codifica um polipeptídeo é expresso em duas etapas.</p><p>Nesse processo, a informação flui no sentido DNA→RNA→Proteína,</p><p>relação direcional conhecida como dogma central da biologia molecular.</p><p>A transcrição é uma fita do DNA do gene que é copiada para o RNA.</p><p>Nos eucariontes, o transcrito de RNA deve passar por etapas adicionais de</p><p>processamento para se tornar um RNA mensageiro (RNAm) maduro.</p><p>A tradução é a sequência de nucleotídeos do RNAm que é decodificada para</p><p>especificar a sequência de aminoácidos de um polipeptídeo. Esse processo</p><p>ocorre dentro de um ribossomo e requer moléculas adaptadoras chamadas</p><p>de RNAt. Durante a tradução, os nucleotídeos do RNAm são lidos em</p><p>grupos de três, chamados códons. Cada códon especifica um aminoácido</p><p>em particular ou um sinal de parada. Esse conjunto de relações é conhecido</p><p>como código genético.</p><p>Exemplo de aplicação</p><p>Reflita sobre a seguinte questão: quantas bases nitrogenadas são necessárias para formar uma</p><p>proteína com 60 aminoácidos?</p><p>Como cada códon corresponde a um aminoácido e cada sequência de 3 bases (1 códon) dá origem</p><p>a 1 aminoácido, para formar uma</p><p>proteína de 60 aminoácidos o RNAm deverá ter 60 códons, portanto,</p><p>180 bases nitrogenadas.</p><p>5.4 Inibidores da síntese de proteínas</p><p>Algumas substâncias químicas chamadas de antibióticos podem agir na síntese proteica dos</p><p>procariotos (bactérias) e combater as causadoras da infecção.</p><p>Os aminoglicosídios (bactericidas), como, por exemplo, estreptomicina, canamicina, gentamicina,</p><p>tobramicina, amicacina, netilmicina e neomicina, se ligam irreversivelmente à subunidade 30S do</p><p>ribossomo e paralisam o complexo de iniciação. O processo de tradução que já está iniciado, a síntese</p><p>proteica, é paralisada, e a partir de então não são iniciadas novas traduções. Esses antibióticos agem em</p><p>bactérias gram‑negativas e algumas gram‑positivas.</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>62</p><p>Unidade II</p><p>As tetraciclinas (bacteriostático) se ligam reversivelmente à subunidade 30S do ribossomo da</p><p>bactéria, inibindo a ligação do aminoacil‑t‑RNA no sítio A do ribossomo.</p><p>Os aminoglicosídios sinergizam (sinergia = ação associada, associação, cooperação) com antibióticos</p><p>β‑lactâmicos, tais como penicilinas. Os β‑lactâmicos inibem a síntese de parede celular e, portanto,</p><p>aumentam a permeabilidade da bactéria aos aminoglicosídios.</p><p>A destruição da flora intestinal ocorre frequentemente, resultando em um aumento de ocorrência</p><p>de infecções secundárias. Também pode ocorrer coloração e comprometimento da estrutura de ossos e</p><p>dentes, bem como diarreia e fraqueza.</p><p>A espectinomicina (bacteriostático) interfere reversivelmente com a subunidade 30S do ribossomo</p><p>da bactéria. É o tratamento mais usado para Neisseria gonorrhoeae, resistente à penicilina.</p><p>O cloranfenicol, a lincomicina e a clindamicina (bacteriostático) se ligam à subunidade 50S</p><p>do ribossomo bacteriano e inibem a atividade da peptidil‑transferase. O cloranfenicol é tóxico ou</p><p>supressor da medula óssea, mas mesmo assim é usado no tratamento de meningite bacteriana.</p><p>O cloranfenicol é muito usado em colírios no tratamento de infecções oculares superficiais,</p><p>envolvendo a córnea e/ou a conjuntiva, sendo eficaz contra microrganismos gram‑positivos e</p><p>gram‑negativos.</p><p>Os macrolídios (bacteriostático) como a eritromicina (também azitromicina, claritromicina) inibem</p><p>a translocação do peptidil tRNA do sítio A para o sítio P no ribossomo ao ligarem‑se à subunidade 50S.</p><p>São usados contra bactérias gram‑positivas, além de treponemas, micoplasma e clamídias e bactérias</p><p>gram‑negativas, em particular H. influenzae.</p><p>O ácido fusídico (bacteriostático) se liga ao fator de elongação G (EF‑G) e inibe sua liberação do</p><p>complexo. É eficiente contra bactérias gram‑positivas como Streptococcus, Staphylococcus aureus e</p><p>Corynebacterium minutissimum.</p><p>A rifampicina (bactericida) se liga à RNA polimerase dependente de DNA e inibe a iniciação da</p><p>síntese de RNAm bacteriano. É muito utilizada no tratamento da tuberculose e da hanseníase.</p><p>As quinolonas (ácido nalidíxico, ciprofloxacina, entre outros) se ligam ao DNA girase ou topoisomerase</p><p>(que relaxam o DNA supertorcido) e impedem o relaxamento do DNA bacteriano superespiralado</p><p>ou superenrolado, fenômeno necessário para a transcrição e replicação, impedindo assim a síntese</p><p>de DNA. São ativos contra cocos gram‑positivos e utilizados no tratamento de infecções do trato</p><p>urinário. Algumas quinolonas podem ser usadas em associação na terapia contra o câncer, inibindo</p><p>as topoisomerases humanas e impedindo a separação do DNA e a divisão celular, sendo chamadas de</p><p>venenos de topoisomerase.</p><p>Já a puromicina se liga ao sítio A e causa terminação prematura.</p><p>63</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>5.5 Modificações pós‑traducionais</p><p>Depois que a proteína foi sintetizada e sai do ribossomo podem ocorrer modificações pós‑traducionais.</p><p>As modificações em alguns aminoácidos podem ser: metilação, acetilação, hidroxilação, glicosilação,</p><p>fosforilação, acilação, retirada de aminoácidos, (por exemplo, quando a enzima pepsinogênio que é</p><p>inativa sofre a clivagem e retirada de alguns aminoácidos, tornando‑a pepsina, que é ativa), adição de</p><p>novos grupos funcionais, colocação de pontes dissulfeto etc.</p><p>Essas mudanças nos aminoácidos podem alterar a hidrofobicidade de uma proteína, além de mudar</p><p>até a localização celular ou mudar sua função.</p><p>O hormônio proteico insulina é fabricado no retículo endoplasmático rugoso, e é inativo. A preproinsulina</p><p>recebe 2 pontes dissulfeto entre 6 aminoácidos e quando ela passa pela membrana perde o peptídeo</p><p>sinal e se transforma em proinsulina, que se encaminha para o sangue pelos canais do retículo</p><p>endoplasmático; quando sai da célula para o sangue, perde a sequência chamada peptídeo C, que</p><p>também chega ao sangue, e agora se chama insulina. Esse importante hormônio descoberto em 1921</p><p>é formado por 51 aminoácidos dispostos em duas cadeias polipeptídicas ligadas a pontes dissulfeto</p><p>contendo 21 aminoácidos na cadeia A e 30 aminoácidos na cadeia B.</p><p>S ———————————————— S</p><p>| |</p><p>H—Gly—Ile—Val—Glu—Gln—Cys—Cys—Ala—Ser—Val—Cys—Ser—Leu—Tyr—Gln—Leu—Glu—Asn—Tyr—Cys—Asn—OH</p><p>|</p><p>S</p><p>|</p><p>S</p><p>|</p><p>H—Phc—Val—Asn—Gln—His—Leu—Cys—Gly—Ser—His—Leu—Val—Glu—Ala—Leu—Tyr—Leu—Val—Cys—Gly—Glu—Arg</p><p>|</p><p>Gly</p><p>|</p><p>Phe</p><p>|</p><p>HO—Ala—Lys—Pro—Thr—Tyr—Phe</p><p>|</p><p>S</p><p>|</p><p>S</p><p>|</p><p>Figura 41 – Estrutura da insulina. As pontes dissulfeto ligam as duas cadeias polipeptídicas</p><p>6 CATABOLISMO PROTEICO</p><p>6.1 Degradação de proteínas e aminoácidos</p><p>As proteínas (e os aminoácidos) podem ser consumidos por meio da dieta ou serem produzidos pelo corpo.</p><p>As proteínas da dieta têm seu processo digestivo iniciado (clivagem ou proteólise) no estômago, com</p><p>a ajuda da pepsina e HCl presentes no estômago, e terminam com as enzimas do pâncreas (tripsina,</p><p>quimotripsina, elastease, carboxipeptidade) e do intestino (aminopetidades, dipeptidases), para que</p><p>possam ficar unidades menores (aminoácidos) e serem absorvidas pela circulação sanguínea. Esse</p><p>processo é chamado de digestão extracelular.</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>64</p><p>Unidade II</p><p>Pode ocorrer também a proteólise intracelular (de proteínas que já cumpriram seu papel intracelular)</p><p>pelo lisossomo ou pela via ubiquitina‑proteassoma. A ubiquitina é uma proteína que marca proteínas</p><p>indesejadas ou velhas. Ela as direciona para o catabolismo proteico (obtenção de energia) em casos de</p><p>jejum prolongado, de diabetes mellitus ou para degradar a digestão intracelular (proteassoma) para</p><p>reaproveitamento dos aminoácidos.</p><p>Lembrete</p><p>A diferença de nitrogênio (das proteínas) que é ingerido e</p><p>a quantidade que é excretado se chama balanço nitrogenado</p><p>(BN=N ingerido‑N excretado).</p><p>Se BN=0, está equilibrado, normal; o BN negativo pode ser visto</p><p>em jejum, com uma dieta pobre em proteínas ou restritiva, em doenças</p><p>altamente catabólicas, como câncer e Aids, etc.; o BN positivo é visto em</p><p>crianças na fase de crescimento, gestantes, e treino de musculação com</p><p>o objetivo de hipertrofia muscular, entre outros.</p><p>Observação</p><p>As proteínas, ácidos nucleicos e as porfirinas contêm nitrogênio, que</p><p>deve sair do nosso corpo por ser indesejável e às vezes perigoso para as</p><p>funções de diferentes células.</p><p>A degradação das porfirinas terá como produto de degradação</p><p>nitrogenado as bilirrubinas; o ácido nucleico, o ácido úrico; e as proteínas</p><p>e a ureia. A maior excreta nitrogenada no ser humano é a ureia, solúvel em</p><p>água e não muito tóxica para as células, por isso somos classificados como</p><p>ureotélicos; animais como peixes ósseos são amoniotélicos, pois a principal</p><p>excreta nitrogenada é a amônia, muito hidrossolúvel e muito tóxica; já</p><p>aves, insetos e répteis são uricotélicos, cuja principal excreta nitrogenada é</p><p>o ácido úrico pouco solúvel em água e pouco tóxico.</p><p>Depois da proteólise, os aminoácidos são liberados e terão seu nitrogênio excretado, e o esqueleto</p><p>carbônico será precursor da glicose (aminoácidos glicogênicos) ou acetil‑CoA ou acetoacetato</p><p>(aminoácidos cetogênicos).</p><p>Durante o processo de degradação, o nitrogênio (na forma de amônia) é retirado com o envolvimento</p><p>de três processos: transaminação, desaminação e ciclo da ureia no fígado. O restante da cadeia carbônica</p><p>é reutilizada</p><p>para fins energéticos.</p><p>protealise: enzimas</p><p>que indicam</p><p>degradação muscular</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>65</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>A amônia (NH3) produzida por todos os tecidos deve ser transportada até o fígado, mas</p><p>como é tóxica então é levada pelos aminoácidos glutamina e alanina, para que nesse órgão seja</p><p>transformada em ureia.</p><p>Observação</p><p>A encefalopatia hepática é uma doença derivada da insuficiência</p><p>hepática aguda ou crônica que afeta o cérebro gerando lesões irreversíveis</p><p>nessas células. Ela se caracteriza com o aumento da amônia (ou amoníaco)</p><p>no sangue, podendo levar à morte. Entre os fatores de risco podemos</p><p>citar cirrose, alguns medicamentos sedativos e a hepatite. Seus sintomas</p><p>são: movimentos anormais ou tremores nas mãos ou braços, excitação ou</p><p>convulsões, e desorientação.</p><p>Quando chegam no fígado os aminoácidos devem sofrer reações (transaminação e desaminação)</p><p>até perderem o nitrogênio, que será transformado em ureia no ciclo da ureia, cuja principal função é</p><p>eliminar a amônia tóxica do corpo e em animais superiores, isto é, por meio da urina.</p><p>Proteínas</p><p>Aminoácidos</p><p>Proteólise</p><p>Síntese de novas</p><p>proteínas</p><p>Síntese de compostos</p><p>nitrogenados não proteicos</p><p>Degradação</p><p>Cadeia carbônica</p><p>Ureia</p><p>Figura 42 – Esquema da proteólise</p><p>6.1.1 Transaminação</p><p>As aminotransferases ou transaminases são específicas para cada tipo de aminoácido, produzindo os</p><p>a‑cetoácidos correspondentes. No entanto, a maioria só aceita a‑cetoglutarato ou (em menor extensão)</p><p>oxaloacetato como aceitador do grupo amina, produzindo glutamato ou aspartato.</p><p>glutamato é um aa não essencial produzido pelo corpo humano</p><p>e presentes diversos alimentos, como carne e legumes.</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>66</p><p>Unidade II</p><p>Piruvato</p><p>1</p><p>6</p><p>5</p><p>4</p><p>3</p><p>2</p><p>Acetil‑CoA</p><p>Oxaloacetato</p><p>Succinil‑CoA</p><p>a‑cetoglutarato</p><p>Fumarato</p><p>Ala</p><p>Cys</p><p>Gly</p><p>Ser</p><p>Thr</p><p>Trp</p><p>Ile</p><p>Leu</p><p>Lys</p><p>Phe</p><p>Thr</p><p>Trp</p><p>Tyr</p><p>Arg</p><p>His</p><p>Gin</p><p>Glu</p><p>Pro</p><p>Ile</p><p>Met</p><p>Thr</p><p>Val</p><p>Asp</p><p>Phe</p><p>Tyr</p><p>Aspn</p><p>Asp</p><p>Figura 43 – Locais onde o esqueleto carbônico dos aminoácidos pode participar</p><p>Os grupos amina da maior parte dos aminoácidos são utilizados para produzir glutamato ou aspartato,</p><p>que por sua vez serão substratos da TGO (transaminase glutâmico‑oxalacética) ou AST (aspartato</p><p>aminotransferase) e TGP (transaminase glutâmico‑pirúvica) ou ALT (alanina aminotrasnferase).</p><p>Essas enzimas transferem o grupo amino para um cetoácido (oxaloacetato ou piruvato), produzindo</p><p>o aminoácido correspondente ao cetoácido (aspartato ou alanina). Geralmente a substância que aceita</p><p>o grupo amina é o alfa‑cetoglutarato, que é convertido em glutamato.</p><p>As transaminases ou aminotransferases necessitam de um ajudante chamado de coenzimas, pois</p><p>a reação é extremamente complexa. A vitamina B6, conhecida como piridoxal fosfato (PAL), se liga</p><p>ao grupo amina se transformando em piridoxamina (PAM) e o entrega ao cetoácido na ligação C=O,</p><p>transformando em uma amina (aminoácido glutamato), e o grupamento C=O vai para onde o grupamento</p><p>amina saiu, transformando a estrutura em um cetoácido (se for alanina se transforma em piruvato, se</p><p>for aspartato se transforma em oxaloacetato). O glutamato se transforma em a‑cetoglutarato e libera</p><p>a amônia.</p><p>Resumindo:</p><p>alanina + a‑cetoglutarato ⇔ piruvato + glutamato</p><p>aspartato + a‑cetoglutarato ⇔ oxaloacetato + glutamato</p><p>67</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>Aminoácido</p><p>Piridoxal‑fosfato</p><p>Glutamato a‑cetoglutarato</p><p>Piridoxamina‑fosfato</p><p>a‑cetoácido</p><p>H</p><p>+</p><p>N</p><p>HO</p><p>H3C</p><p>COOH</p><p>CH2 O P</p><p>NH3</p><p>+</p><p>COO–R C</p><p>H</p><p>NH3</p><p>+</p><p>COO–CH2CH2OOC C</p><p>H</p><p>O</p><p>COO–CH2CH2OOC C</p><p>H</p><p>O</p><p>COO–R C</p><p>H</p><p>+</p><p>N</p><p>HO</p><p>H3C</p><p>CH2 – NH3</p><p>+</p><p>CH2 O P</p><p>Figura 44 – Esquema da reação de transaminação</p><p>+ +</p><p>Glutamato</p><p>COO–</p><p>C</p><p>CH2</p><p>CH2</p><p>COO–</p><p>H3N</p><p>+ H</p><p>a‑cetoglutarato</p><p>COO–</p><p>C</p><p>CH2</p><p>CH2</p><p>COO–</p><p>O</p><p>Oxaloacetato</p><p>COO–</p><p>C</p><p>CH2</p><p>COO–</p><p>O</p><p>Aspartato</p><p>COO–</p><p>C</p><p>CH2</p><p>COO–</p><p>H3N</p><p>+ H</p><p>Aspartato</p><p>aminotransferase</p><p>Figura 45 – Esquema da reação catalisada pela AST</p><p>A TGP (ALT) é encontrada principalmente no fígado e a TGO (AST) normalmente é encontrada no</p><p>fígado e em vários tecidos como coração, músculos, rim, cérebro e tecidos pancreático, pulmonar, nos</p><p>leucócitos e eritrócitos. Ambas AST e ALT são encontradas no citosol dos hepatócitos, sendo a AST</p><p>também encontrada nas mitocôndrias deles.</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>68</p><p>Unidade II</p><p>Observação</p><p>Quando ocorrer algum dano tecidual no músculo cardíaco, músculo</p><p>esquelético, rim, cérebro, pâncreas, pulmão ou nas células sanguíneas a</p><p>TGP será liberada no sangue. Caso ocorra necrose (destruição de organelas,</p><p>inclusive mitocôndria) é liberada a TGO no sangue também.</p><p>Em casos de lesão celular ocorre um extravasamento do conteúdo</p><p>celular e o aumento de TGP sanguíneo serve como um indicador bastante</p><p>específico do estado do fígado (como lesões hepáticas agudas do tipo que</p><p>ocorre na hepatite viral, overdose de paracetamol ou esteatose), ao passo</p><p>que o aumento de TGO é visto no infarto agudo do miocárdio (IAM), na</p><p>insuficiência cardíaca, nas desordens musculares, no câncer de fígado e na</p><p>pancreatite, por exemplo.</p><p>Os níveis normais de TGO e TGP variam conforme o fabricante do teste</p><p>laboratorial, mas geralmente para TGO a taxa de referência é de 0‑45 U/L</p><p>na maioria dos laboratórios e para TGP de 0‑50 U/L na maioria dos laboratórios,</p><p>sendo necessário a verificação dos valores de referência para poder comparar</p><p>os resultados.</p><p>6.1.2 Desaminação</p><p>Qualquer aminoácido pode sofrer desaminação, porém o glutamato é o principal. A enzima</p><p>responsável pela desaminação do glutamato é a glutamato desidrogenase, uma enzima mitocondrial,</p><p>encontrada no fígado de mamíferos, que tem a capacidade incomum de poder empregar tanto o NAD+</p><p>como o NADP+ como cofator. Nos hepatócitos, o glutamato é transportado do citosol para a mitocôndria</p><p>para fazer a reação.</p><p>glutamato + água + NAD+ ‑‑‑> a‑cetoglutarato + NADH + amoníaco (NH3) + H+</p><p>+ +</p><p>Glutamato</p><p>COO–</p><p>C</p><p>CH2</p><p>CH2</p><p>COO–</p><p>H3N</p><p>+ H</p><p>a‑cetoglutarato</p><p>COO–</p><p>C</p><p>CH2</p><p>CH2</p><p>COO–</p><p>ONAD(P)+ +H2O NAD(P)H + H+ + NH4</p><p>+</p><p>Glutamato</p><p>desidrogenase</p><p>Figura 46 – Esquema da reação catalisada pela enzima glutamato desidrogenase</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>69</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>As causas da toxicidade da amônia não estão bem elucidadas, mas sabe‑se que quando a</p><p>concentração é muito alta, ela reage com o glutamato para formar glutamina. Além do transporte da</p><p>amônia dentre os tecidos, a glutamina está envolvida em diferentes funções, tais como proliferação e</p><p>desenvolvimento de células e participação no sistema antioxidante, entre outras. Após exercícios físicos</p><p>intensos e prolongados, a concentração de glutamina pode tornar‑se reduzida, pois está relacionada</p><p>com efeitos antioxidantes.</p><p>O glutamato é um neurotransmissor excitatório do sistema nervoso. Acredita‑se que esteja envolvido</p><p>em funções cognitivas no cérebro, como a aprendizagem e a memória.</p><p>Saiba mais</p><p>Para saber mais sobre a glutamina, leia o artigo a seguir:</p><p>CRUZAT, V. F.; PETRY, E. R.; TIRAPEGUI, J. Glutamina: aspectos bioquímicos,</p><p>metabólicos, moleculares e suplementação. Revista Brasileira de Medicina</p><p>do Esporte, v. 15, n. 5, 2009. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/rbme/</p><p>v15n5/15.pdf. Acesso em: 8 jun. 2020.</p><p>6.1.3 Ciclo da ureia</p><p>A ureia é excretada pelos rins e é formada a partir da amônia. O processo de produção da ureia se</p><p>dá em parte nas mitocôndrias e em parte no citoplasma, principalmente dos hepatócitos (células do</p><p>fígado), mas também, em menor grau, nos rins.</p><p>O</p><p>CH2N NH2</p><p>Figura 47 – Fórmula estrutural da ureia</p><p>O ciclo da ureia consiste em cinco reações: duas dentro da mitocôndria e três no citosol. Cada reação</p><p>é catalisada por uma enzima.</p><p>O ciclo ocorre da seguinte forma:</p><p>• A amônia se condensa com o bicarbonato e forma carbamoil fosfato com gasto de 2 ATPs.</p><p>• Ainda na mitocôndria, a ornitina se condensa com o carbamoil fosfato e gera citrulina, que é</p><p>transportada para o citosol.</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>70</p><p>Unidade II</p><p>Observação</p><p>Ornitina e citrulina são aminoácidos especiais, isto é, não fazem parte</p><p>da estrutura de proteínas,</p><p>apenas do ciclo da ureia.</p><p>• A citrulina reage com aspartato gerando argininosuccinato e fumarato, com consumo de ATP.</p><p>• Ocorre a lise ou quebra do argininossuccinato em arginina e fumarato.</p><p>• A arginina será clivada originando ureia e ornitina (que volta para a mitocôndria e reinicia o ciclo).</p><p>Ciclo da ureia</p><p>Matriz</p><p>mitocondrial</p><p>Enzimas</p><p>1. Carbamoil fosfato sintetase</p><p>2. Ornitina transcarbamilase</p><p>3. Argininosuccinato sintetase</p><p>4. Argininosuccinato liase</p><p>5. Arginase</p><p>NH4</p><p>+ + HCO3</p><p>–</p><p>2 ATP</p><p>2 ADP + Pi + 2 H+</p><p>Ureia</p><p>Carbamoil fosfato</p><p>H2O</p><p>ATP</p><p>2</p><p>3</p><p>4</p><p>5</p><p>AMP + PPi</p><p>Aspartato</p><p>Fumarato</p><p>1</p><p>Ornitina Citrulina</p><p>Arginina</p><p>Argininossuccinato</p><p>Figura 48 – Representação do ciclo da ureia</p><p>6.1.4 Utilização do cetoácido (cadeia remanescente) dos aminoácidos</p><p>Embora a existência de vinte aminoácidos diferentes derive vinte vias diferentes, todas</p><p>convergem para a formação de poucos produtos. Os aminoácidos que podem ser convertidos em</p><p>piruvato, a‑cetoglutarato, succinil‑CoA, fumarato e oxaloacetato podem ser utilizados na síntese de</p><p>glicose, e são ditos glicogênicos. Os demais intermediários do ciclo de Krebs, além do oxaloacetato,</p><p>atuam estimulando o ciclo para maior formação desse.</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>71</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>Aminoácidos metabolizados que apresentam como produto o acetoacetato ou o acetato são</p><p>considerados cetogênicos, já que nos animais não há uma forma de converter uma molécula de dois</p><p>carbonos em glicose. O acetil‑CoA formado pode ser oxidado em CO2, ou, quando o ciclo do ácido cítrico</p><p>está restrito, pode ser convertido em acetoacetato e lipídios, que podem liberar corpos cetônicos no</p><p>fígado, pela conversão do acetoacetil‑CoA em acetona e eta‑hidróxido butirato. Na figura a seguir estão</p><p>colocados os destinos dos cetoácidos dos aminoácidos nas vias metabólicas.</p><p>Leucina***</p><p>Lisina***</p><p>Fenilalanina</p><p>Triptofano</p><p>Tirosina</p><p>* – A. glicogênicos</p><p>** – A. glicocetogênicos</p><p>*** – A. cetogênicos</p><p>Arginina*</p><p>Glutamina</p><p>Histidina*</p><p>Prolina*</p><p>Isoleucina*</p><p>Metionina*</p><p>Valina*</p><p>Asparagina*</p><p>Aspartato*</p><p>Fenilalanina**</p><p>Tirosina**</p><p>Alanina*</p><p>Cisteína*</p><p>Glicina*</p><p>Serina*</p><p>Treonina*</p><p>Isoleucina</p><p>Leucina</p><p>Triptofano</p><p>Acetoacetil‑CoA</p><p>alfa‑cetoglutarato</p><p>Oxaloacetato</p><p>Succinil‑CoA</p><p>isocitrato</p><p>Succinato</p><p>Fumarato</p><p>Malato</p><p>Glutamato*</p><p>citrato</p><p>Acetil‑CoA</p><p>Piruvato</p><p>Ciclo</p><p>do ácido</p><p>cítrico</p><p>Figura 49 – Após a remoção do grupo amino presente nos aminoácidos o restante da cadeia (cetoácido)</p><p>é aproveitado em diferentes vias metabólicas, como no ciclo de Krebs, gliconeogênese e cetólise</p><p>6.1.5 Ciclo glicose‑alanina</p><p>O ciclo da glicose‑alanina é um exemplo de cooperação entre tecidos. Durante o jejum prolongado,</p><p>as proteínas musculares são digeridas produzindo aminoácidos. Parte do nitrogênio gerado na oxidação</p><p>dos aminoácidos é utilizada para converter o piruvato em alanina, que por sua vez é exportada para o</p><p>sangue e, posteriormente, capturada pelo fígado.</p><p>O fígado, por sua vez, reconverte a alanina em piruvato, que é utilizado para a síntese de glicose</p><p>pela via da gliconeogênese. A glicose produzida é exportada para o sangue e pode ser capturada pelo</p><p>músculo, sendo usada para a produção de energia e piruvato pela via glicolítica. O piruvato é reutilizado</p><p>para a produção de mais alanina.</p><p>Algumas reações bioquímicas, como a utilização de aminoácidos para a obtenção de energia,</p><p>podem produzir amônia em tecidos periféricos (extra‑hepáticos). Como a amônia não pode circular</p><p>livre no sangue, o organismo desenvolveu a estratégia de associar essa amônia a uma molécula de</p><p>glutamato, produzindo glutamina. A glutamina é liberada para o sangue e capturada pelo fígado, que</p><p>faz a reação inversa, produzindo novamente glutamato e amônia. Por isso, podemos dizer que a amônia</p><p>é transportada no sangue na forma de glutamina.</p><p>72</p><p>Unidade II</p><p>A figura a seguir mostra a utilização dos produtos do catabolismo dos aminoácidos para produção</p><p>de moléculas importantes no metabolismo de carboidratos e lipídeos.</p><p>Proteínas</p><p>da dieta</p><p>Reposição através</p><p>da dieta</p><p>Síntese e degradação</p><p>de proteínas a partir</p><p>de aminoácidos é</p><p>contínua</p><p>Proteínas</p><p>endógenas</p><p>Síntese de</p><p>compostos</p><p>nitrogenados</p><p>não proteicos</p><p>Síntese de glicose</p><p>ou glicogênio</p><p>Síntese de</p><p>ácidos graxos</p><p>Esqueleto carbônico</p><p>Respiração celular</p><p>Grupos</p><p>amino</p><p>Ciclo da</p><p>ureia para</p><p>eliminação</p><p>do nitrogênio</p><p>Aminoácidos</p><p>Figura 50 – Após proteólise, os aminoácidos sofrem a retirada do grupo amino e suas cadeias carbônicas remanescentes são</p><p>aproveitadas para produção de carboidratos ou lipídeos</p><p>Saiba mais</p><p>Para saber mais sobre o metabolismo de aminoácidos e amônia em</p><p>situações de estresse metabólico, acesse o site a seguir:</p><p>LBP‑UNIRIO. Metabolismo de aminoácidos e amônia em situações de</p><p>estresse metabólico. LBP‑Unirio, [s.d.]. Disponível em: http://www.unirio.</p><p>br/lbp/linhas‑de‑pesquisa/metabolismo‑de‑aminoacidos‑e‑amonia‑em‑</p><p>situacoes‑de‑stress‑metabolico. Acesso em: 18 jun. 2020.</p><p>Resumo</p><p>As proteínas são sintetizadas a partir de uma molécula de RNA</p><p>mensageiro, que é produzida por meio do DNA. O DNA e o RNA são ácidos</p><p>nucleicos. Os ácidos nucleicos são polímeros formados por nucleotídeos</p><p>que, por sua vez, são formados por um grupo fosfato, uma pentose e uma</p><p>base nitrogenada.</p><p>As proteínas ingeridas são primeiramente desnaturadas no estômago</p><p>e depois digeridas por enzimas presentes no suco gástrico, entérico e</p><p>pancreático. Como resultado da digestão, são gerados aminoácidos.</p><p>73</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>Na degradação dos aminoácidos o grupo amino é liberado na forma</p><p>de ureia e as vinte cadeias carbônicas formam compostos comuns ao</p><p>metabolismo de carboidratos e lipídeos.</p><p>As etapas de degradação dos aminoácidos são: transaminação,</p><p>desaminação oxidativa e ciclo da ureia. No processo de transaminação, o</p><p>grupo amino da maioria dos aminoácidos é transferido para o glutamato.</p><p>O glutamato, por sua vez, pode sofrer um novo processo de transaminação</p><p>formando aspartato, ou pode sofrer desaminação oxidativa, formando</p><p>amônia. A amônia e o aspartato participam do ciclo da ureia.</p><p>O balanço de nitrogênio é a diferença entre o nitrogênio ingerido e o</p><p>nitrogênio excretado.</p><p>Exercícios</p><p>Questão 1. (IF/MS 2016) Nucleotídeos apresentam uma variedade de funções no metabolismo</p><p>celular. Eles representam a moeda energética nas transações metabólicas; são as ligações químicas</p><p>essenciais nas respostas da célula a hormônios e a outros estímulos extracelulares; e também são</p><p>os componentes estruturais de uma estrutura ordenada de cofatores enzimáticos e intermediários</p><p>metabólicos. E, por último, mas não menos importante, eles são os constituintes dos ácidos nucleicos:</p><p>ácido desoxirribonucleico (DNA) e ácido ribonucleico (RNA), os repositórios moleculares da informação</p><p>genética. A estrutura de cada proteína – e, em última análise, de cada biomolécula e componente</p><p>celular – é o produto da informação programada na sequência nucleotídica dos ácidos nucleicos</p><p>da célula. A capacidade de armazenar e transmitir a informação genética de uma geração a outra é</p><p>uma condição fundamental para a vida.</p><p>NELSON, D. L.; COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.</p><p>Considerando as características e processos que envolvem os ácidos nucleicos e seus respectivos</p><p>nucleotídeos, analise as alternativas a seguir e assinale a incorreta.</p><p>A) Um segmento de uma molécula de DNA que contém a informação necessária para a síntese de</p><p>um produto biologicamente funcional, seja proteína ou RNA, é denominado gene.</p><p>B) O RNA tem uma ampla variedade de funções e muitas classes são encontradas nas células.</p><p>Os RNA ribossomais (rRNAs) são componentes dos ribossomos, os complexos que executam a</p><p>síntese proteica. Os RNAs mensageiros (mRNAs) são intermediários, carregando a informação</p><p>genética de um ou poucos genes para o ribossomo, onde as proteínas correspondentes podem ser</p><p>sintetizadas. Os RNAs transportadores (tRNAs) são moléculas adaptadoras que traduzem fielmente</p><p>a informação no mRNA em uma sequência específica de aminoácidos.</p><p>marce</p><p>Realce</p><p>74</p><p>Unidade II</p><p>C) Tanto o DNA quanto o RNA contêm duas bases púricas principais, adenina (A) e guanina (G), e</p><p>duas pirimídicas. No DNA e no RNA, uma das pirimidinas é a citosina (C), mas a segunda pirimidina</p><p>não é a mesma nos dois: é a timina (T) no DNA e a uracila (U) no RNA.</p><p>D) Embora o DNA e o RNA pareçam ter duas diferenças – pentoses diferentes e a presença de uracila</p><p>no RNA e timina no DNA – é a pentose que define a identidade do ácido nucleico. Se o ácido</p><p>nucleico contém 2’‑ desoxi‑D‑ribose, é DNA por definição. Da mesma forma, se o ácido nucleico</p><p>contém D‑ribose é RNA, de acordo com sua composição de base.</p><p>E) Amostras de DNA isoladas de diferentes tecidos da mesma espécie podem não ter a mesma</p><p>composição de bases nitrogenadas. Assim, a composição de bases de DNA, em uma dada espécie,</p><p>pode se modificar com a idade do organismo, seu estado nutricional ou a mudança de ambiente.</p><p>Resposta correta: alternativa E.</p><p>Análise das alternativas</p><p>A) Alternativa correta.</p><p>Justificativa: o segmento da fita de DNA contendo as bases nitrogenadas é composto pela sequência</p><p>específica de ácido nucleico, que são os genes com as nossas informações hereditárias.</p><p>B) Alternativa correta.</p><p>Justificativa: o RNA se divide em RNA‑mensageiro (que carrega as informações genéticas originadas</p><p>do DNA), o RNA‑ribossômico (que traz os códons com as informações genéticas) e o RNA‑transportador</p><p>(que se traduz em anticódons e produz sequências de aminoácidos que se traduzirão em proteínas ou</p><p>enzimas específicas).</p><p>C) Alternativa correta.</p><p>Justificativa: as bases pirimídicas se unem às purinas, onde o emparelhamento no DNA ocorre, a base</p><p>púrica A (adenina) se liga com a base pirimídica T (timina), e no RNA a base A (adenina) se une à U (uracila).</p><p>Já a base pirimídica C (citosina) se une à base púrica G (guanina) igualmente em DNA e RNA.</p><p>D) Alternativa correta.</p><p>Justificativa: o DNA é uma desoxirribose e contém a timina enquanto o RNA é uma ribose e</p><p>contém a uracila.</p><p>E) Alternativa incorreta.</p><p>Justificativa: amostras de DNA isoladas de diferentes tecidos da mesma espécie possuem a mesma</p><p>composição de bases nitrogenadas e não se modificam por idade, ambiente ou nutrição.</p><p>75</p><p>BIOQUÍMICA METABÓLICA</p><p>Questão 2. Após a degradação de aminoácidos, se os grupos amina não forem reutilizados para</p><p>a síntese de novos aminoácidos ou de outros produtos nitrogenados, eles são canalizados para a</p><p>formação de um produto de excreção atóxico chamado ureia, através do ciclo da ureia. Sobre esse</p><p>ciclo é correto afirmar:</p><p>A) O ciclo da ureia ocorre no rim e tem início pela desaminação do glutamato na matriz mitocondrial</p><p>gerando na sequência carbamoil fosfato, em uma reação dependente de ATP.</p><p>B) O tratamento de uma disfunção no ciclo da ureia com arginina se justifica por esse aminoácido</p><p>ser ativador alostérico da enzima n‑acetilglutamato sintase, que produz o ativador alostérico da</p><p>enzima carbamoil fosfato sintetase 1, ativando o ciclo.</p><p>C) No sangue, a maior parte do grupamento amina dos aminoácidos está na forma de amônia (NH3)</p><p>para evitar a toxicidade causada pelo íon amônio (NH4+), que cruza todas as membranas em</p><p>direção ao cérebro, causando encefalopatia hepática.</p><p>D) O glutamato desempenha um papel importante no transporte dos grupamentos amina de</p><p>aminoácidos degradados no músculo até o ciclo da ureia, evitando sua toxicidade, em um ciclo</p><p>chamado glicose‑glutamato.</p><p>E) Quando o ciclo da ureia está muito ativo, o ciclo de Krebs fica comprometido pelo consumo de</p><p>oxaloacetato e fumarato no ciclo da ureia.</p><p>Resposta correta: alternativa B.</p><p>Análise das alternativas</p><p>A) Alternativa incorreta.</p><p>Justificativa: o ciclo da ureia ocorre nas células do fígado e em menor parte no rim. Tem início nas</p><p>mitocôndrias e depois segue para o citosol da célula.</p><p>B) Alternativa correta.</p><p>Justificativa: a arginina auxilia as sínteses que ocorrem no fígado, sendo, portanto, usada no</p><p>tratamento de disfunção do ciclo da ureia, já que ajuda na eliminação de toxinas do organismo.</p><p>C) Alternativa incorreta.</p><p>Justificativa: a amônia (NH3) é convertida no fígado, sendo mais tóxica que a ureia. A encefalopatia</p><p>hepática é originada por distúrbio no fígado, que converte amônia em ureia e esta é excretada do corpo</p><p>pelos rins, em forma de urina.</p><p>76</p><p>Unidade II</p><p>D) Alternativa incorreta.</p><p>Justificativa: o glutamato se converte em glutamina e é transportado para o fígado ou transfere seu</p><p>grupo amino para o piruvato (ciclo glicose‑alanina), evitando a toxicidade.</p><p>E) Alternativa incorreta.</p><p>Justificativa: o ciclo da ureia é ligado ao ciclo de Krebs, sendo que as reações dos dois ciclos estão</p><p>relacionadas. Por exemplo, o fumarato produzido na reação argininosuccinato liase no ciclo da ureia é</p><p>também intermediário no ciclo de Krebs (ciclo do ácido cítrico).</p>