Aula 02 Resumo - Farmacogenômica

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<p>Aula 02 – Farmacogenômica</p><p>Histórico</p><p>No ano 510 aC, Pitágoras percebeu que a ingestão de favas</p><p>resultou em uma reação potencialmente fatal em alguns indivíduos</p><p>(deficiência de G6PD). Muito tempo depois, em 1906, o fisiologista</p><p>inglês Archibald Garrod, por meio da publicação de ‘Erros Inatos do</p><p>Metabolismo’, foi o primeiro a propor que as variantes genéticas</p><p>podem ser responsáveis por respostas variáveis aos medicamentos.</p><p>O primeiro estudo farmacogenômico foi o estudo de Laurence</p><p>Snyder sobre feniltiocarbamida (feniltioureia em 1932, que confirmou</p><p>que os produtos químicos reagem de maneira diferente de acordo com</p><p>a composição genética de um indivíduo. Já em 1956, Carson, et al.</p><p>descobriram que vários soldados da Segunda Guerra Mundial que</p><p>receberam o medicamento antimalárico (primaquina) desenvolveram</p><p>anemia porque esses indivíduos não tinham a enzima glicose-6-fosfato</p><p>desidrogenase (G6PD).</p><p>Em 1959, Friedrich Vogel cunhou o termo "farmacogenética" para</p><p>descrever as diferenças de base genética na resposta ao medicamento.</p><p>Três anos depois, houve a publicação de "Pharmacogenetics - Heredity</p><p>and the Response to Drugs", de Werner Kalow, o primeiro livro sobre</p><p>farmacogenética, onde nesse ano ela foi reconhecida como disciplina.</p><p>No final da década de 60 (1968), Vessel e Page realizam estudos</p><p>de farmacogenética em gêmeos idênticos e fraternos: com gêmeos</p><p>idênticos compartilhando semelhanças notáveis com a resposta aos</p><p>fármacos em comparação com gêmeos fraternos. Já no início da década</p><p>de 70, (1970), Smith (Grã-Bretanha) e Eichelbaum (Alemanha) e seus</p><p>colegas descobriram independentemente o polimorfismo da hidroxilação</p><p>de debrisoquina/esparteína. A enzima envolvida foi denominada</p><p>"esparteína/debrisoquina hidroxilase", agora conhecida como CYP2D6.</p><p>No final do século XX e início do século XXI, algumas conclusões</p><p>foram obtidas pela farmacogenômica:</p><p>• 2000: Conclusão de um mapa de variação da sequência do genoma</p><p>humano contendo 1,42 milhões de polimorfismos de nucleotídeo</p><p>único</p><p>• 2003: Conclusão do Projeto Genoma Humano (HGP)</p><p>• 2005: Primeira aprovação da FDA de um teste farmacogenético</p><p>(para alelos em CYP2D6 e CYP2C1)</p><p>Conceitos</p><p>• Genes</p><p>➢ Unidades fundamentais da hereditariedade;</p><p>➢ Sequências ordenadas de nucleotídeos (adenina, guanina, timina</p><p>e citosina – A, G, T, C) localizadas em posições particulares</p><p>em uma determinada fita de DNA</p><p>➢ São convencionalmente abreviados do mesmo modo que a proteína</p><p>que eles codificam, mas são escritos em caracteres itálicos;</p><p>por exemplo, “CYP2D6” representa uma proteína, enquanto</p><p>“CYP2D6” é o gene que a codifica.</p><p>• DNA e suas funções</p><p>➢ DNA celular: maioria nos cromossomos no núcleo da célula e uma</p><p>pequena quantidade nas mitocôndrias e é herdada da mãe (uma vez</p><p>que o óvulo contribui com as mitocôndrias do gameta).</p><p>➢ DNA (gene – éxons e íntrons) é transcrito a um RNA mensageiro</p><p>(RNAm)</p><p>➢ RNAm é traduzido em uma sequência de aminoácidos</p><p>➢ Peptídeo resultante sofre enrolamento e, muitas vezes, uma</p><p>modificação pós-translacional para formar o produto proteico</p><p>final.</p><p>• Mutações</p><p>➢ São alterações hereditárias na sequência de bases do DNA.</p><p>➢ Podem, ou não, resultar em uma alteração na sequência de</p><p>aminoácidos da proteína codificada pelo gene.</p><p>➢ A maioria das alterações na estrutura proteica é deletéria e,</p><p>como tal, o gene alterado desaparece nas gerações sucedâneas,</p><p>como resultado da seleção natural.</p><p>➢ Podem conferir vantagens em algumas circunstâncias ambientais</p><p>Ex.: o gene ligado ao X para a glicose-6-fosfato desidrogenase</p><p>(G6PD); a deficiência dessa enzima confere resistência parcial</p><p>à malária (uma vantagem consideravelmente seletiva em regiões</p><p>do mundo onde essa doença é comum), à custa da suscetibilidade</p><p>à hemólise em resposta ao estresse oxidativo na forma de</p><p>exposição a vários constituintes da dieta, incluindo alguns</p><p>fármacos (p. ex., o fármaco antimalária primaquina).</p><p>➢ A situação na qual várias formas funcionalmente distintas de</p><p>um gene são comuns em uma população é chamada de polimorfismo</p><p>“balanceado” (balanceado porque a desvantagem, por exemplo, em</p><p>um homozigoto, é balanceada por uma vantagem, por exemplo, em</p><p>um heterozigoto).</p><p>Existem muitas variações genéticas entre as pessoas?</p><p>➢ Os indivíduos diferem entre si a cada 300-1.000 nucleotídeos,</p><p>com total estimado de 10 milhões de polimorfismos de um único</p><p>nucleotídeo (PUN);</p><p>➢ As substituições de pares de bases isoladas são encontradas</p><p>com frequências ≥ 1% em determinada população</p><p>➢ Milhares de variações do número de cópias do genoma</p><p>Farmacogenética/Farmacogenômica</p><p>• Estudo das bases genéticas da variação da resposta aos fármacos.</p><p>• Engloba a farmacogenômica (que utiliza instrumentos para estudar</p><p>todo o genoma e avaliar os determinantes poligênicos da resposta</p><p>aos fármacos)</p><p>FARMACOGENÔMICA X FARMACOGENÉTICA</p><p>• FARMACOGENÔMICA é o estudo de fatores genéticos que estão por</p><p>trás da variação na resposta dos fármacos.</p><p>• FARMACOGENÉTICA é o estudo do papel da hereditariedade na variação</p><p>da resposta aos fármacos.</p><p>• A FARMACOGENÔMICA É UM TERMO MODERNO PARA FARMACOGENÉTICA</p><p>• “Farmacogenômica é o estudo de como os genes afetam a resposta de</p><p>uma pessoa aos fármacos”. É a união da Farmacologia (ciências dos</p><p>fármacos) com a Genômica (Estudo dos genes e suas funções), cujo</p><p>objetivo é desenvolver medicamentos eficazes e seguros e doses</p><p>que serão adaptadas à composição genética de uma pessoa.</p><p>• A FARMACOGENÔMICA representa a análise de respostas aos fármacos</p><p>em relação à informação genômica, com a finalidade de</p><p>INDIVIDUALIZAR OS TRATAMENTOS e reduzir reações adversas aos</p><p>fármacos.</p><p>A resposta de um indivíduo a</p><p>determinado fármaco depende da</p><p>interrelação complexa entre</p><p>fatores ambientais e fatores</p><p>genéticos.</p><p>Fatores endógenos e exógenos</p><p>contribuem para a variação da</p><p>resposta aos fármacos.</p><p>➢ Objetivos da farmacogenômica</p><p>1) Identificação dos fatores genéticos de determinada doença;</p><p>2) Contribuir para a compreensão dos mecanismos moleculares;</p><p>3) Processos e mecanismos implicados na etiologia e fisiopatologia</p><p>da doença;</p><p>4) Novos alvos terapêuticos;</p><p>5) Seleção dos melhores fármacos para um alvo;</p><p>6) Desenvolvimento de novos fármacos dirigidos a determinadas</p><p>sub populações;</p><p>7) Identificar subgrupos de pacientes que terão probabilidade muito</p><p>grande ou pequena de responder a um fármaco.</p><p>8) Identificar genes que:</p><p>a) Predisponham às doenças;</p><p>b) Modulem respostas aos medicamentos;</p><p>c) Afetem a farmacocinética e farmacodinâmica de medicamentos;</p><p>d) Estejam associados a reações adversas à medicamentos</p><p>Já se sabe que para os parâmetros farmacocinéticos, as</p><p>alterações no perfil do metabolismo depende muito mais de variantes</p><p>genéticas do que ambientais. Além disso, 49% das reações adversas</p><p>aos fármacos estavam associadas aos fármacos que funcionavam como</p><p>substratos para enzimas metabólicas polimórficas.</p><p>Variações genéticas</p><p>• Polimorfismo: Qualquer variação genética na sequência do DNA</p><p>Frequência igual ou superior a 1% em determinada população</p><p>➢ Polimorfismos de substituições de um único nucleotídeo (PUNs)</p><p>(do inglês, single nucleotide polymorphisms, SNPs)</p><p>➢ Polimorfismos de inserções/supressões (indels)</p><p>1) POLIMORFISMOS DE SUBSTITUIÇÕES DE UM ÚNICO NUCLEOTÍDEO (PNUs)</p><p>Frequência ≥ a 1% em determinada população, ocorrem a cada 100</p><p>a 300 bases ao longo dos três bilhões de bases do genoma humano.</p><p>Aproximadamente 2/3 dos SNPs envolvem a substituição de C por T.</p><p>2) POLIMORFISMO INDELS (Inserções/Supressões)</p><p>Muito menos comuns no genoma e têm frequência particular mente</p><p>baixa nas regiões dos genes codificadores</p><p>Alguns polimorfismos de supressão e duplicação (INDELS) também podem</p><p>ocorrer como um caso especial de variações do número de cópias (VNCs)</p><p>3) VNC</p><p>Um segmento do DNA no qual se observou uma quantidade variável deste</p><p>segmento em uma ou mais populações.</p><p>Pode variar de 1 kb até muitas megabases</p><p>São causadas por recombinações genômicas, inclusive duplicações,</p><p>supressões e inversões.</p><p>Ocorrem em cerca de 10% do genoma humano</p><p>1. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM O METABOLISMO DE FÁRMACOS</p><p>POLIMORFISMO PRESENTE NO CITOCROMO P-450 ISOFORMA CYP2C</p><p>➢ CYP2C = CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18e CYP2C19</p><p>➢ CYP2C9: Mais abundante; Corresponde a cerca de 30% de todo o</p><p>citocromo P 450 presente no fígado;</p><p>➢ Responsável pelo metabolismo de mais de 100 fármacos.</p><p>O polimorfismos na CYP2C9 (alelos *2 e *3) tem sido relacionado</p><p>com a redução da atividade metabolizadora, resultando em maior</p><p>suscetibilidade a complicações hemorrágicas com o tratamento com</p><p>varfarina. Pacientes portadores de pelo menos uma dessas variantes</p><p>da CYP2C9 requerem MENORES DOSES de manutenção da varfarina. Caso</p><p>contrário, correm risco significativamente aumentado de sangramento.</p><p>• Imipramina, nortriptilina, maprotilina;</p><p>• Mais de 51 alelos polimórficos: Atividade catalítica abolida,</p><p>reduzida, normal, aumentada ou qualitativamente alterada;</p><p>• Indivíduos com múltiplas cópias ativas do gene = Metabolizam mais</p><p>rapidamente os substratos desta enzima</p><p>• Indivíduos com falta de alelos = Menor taxa de metabolização e</p><p>mais chances de efeitos adversos</p><p>DISTÚRBIOS FARMACOGENÉTICOS DE GENE ÚNICO</p><p>❖ Deficiência em colinesterase plasmática</p><p>‒ Paralisia prolongada se expostos a uma dose que causaria bloqueio</p><p>neuromuscular durante apenas alguns minutos em uma pessoa saudável</p><p>‒ Detectada por um teste sanguíneo que mede o efeito do inibidor</p><p>dibucaína, que inibe menos a enzima anormal que a enzima normal</p><p>❖ Deficiência de acetilação de fármacos</p><p>‒ A eliminação da isoniazida (além de hidraliazina, procainamida,</p><p>dapsona, sulfonamidas) depende principalmente da acetilação,</p><p>catalisada por uma enzima acetiltransferase</p><p>‒ Acetiladores lentos (hepatotoxicidade)</p><p>• Mercaptopurina, azatioprina e tioguanina;</p><p>• Tratamento quimioterápico de leucemias, doenças reumáticas,</p><p>transplantes de órgãos e doenças inflamatórias da bexiga;</p><p>• Três variantes alélicas (TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C) contribuem</p><p>com mais de 95% das deficiências nos pacientes;</p><p>• Pacientes com deficiência na atividade da TPMT apresentam alto</p><p>risco de toxicidade hematológica, podendo muitas vezes ser fatal.</p><p>2. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM OS TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS</p><p>Polimorfismos genéticos podem alterar a expressão ou a conformação desses</p><p>transportadores afetando sua afinidade pelo substrato, o que pode resultar em</p><p>alterações na biodisponibilidade de fármacos.</p><p>• Produto do gene ABC1 - Transportador de efluxo de vários fármacos;</p><p>• Variantes SNP: nos exon 21 (G2677T) e exon 26 (C3435T) afetam a</p><p>expressão e a função do transportador.</p><p>• Homozigoze do polimorfismo C3435T no exon 26 exibem diferenças na</p><p>expressão da glicoproteína-P no duodeno, na placenta, nos leucócitos</p><p>periféricos e nos rins.</p><p>• Os polimorfismos no exon 21 e no exon 26 têm sido associados a</p><p>diferenças de 25 a 35% na biodisponibilidade e na depuração renal</p><p>da digoxina.</p><p>‒ Distúrbio autossômico</p><p>recessivo</p><p>‒ 1 em cada 3.000 indivíduos é</p><p>incapaz de inativar</p><p>rapidamente o suxametônio</p><p>(bloqueador neuromuscular)</p><p>‒ Gene recessivo origina um</p><p>tipo anormal de colinesterase</p><p>plasmática</p><p>3. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM RECEPTORES</p><p>TESTES FARMACOGENÔMICOS</p><p>Os testes podem ser sanguíneos ou em tecidos removidos</p><p>cirurgicamente</p><p>• Testes do gene HLA</p><p>• Abacavir e HLAB*5701</p><p>- Inibidor da transcriptase reversa</p><p>- Tratamento da infecção por HIV</p><p>- Uso limitado devido à ocorrência de graves rashes cutâneos</p><p>- Relacionado com a variante HLAB*5701 do antígeno leucocitário</p><p>humano (HLA)</p><p>- Teste para essa variante é amplamente utilizado e apoiado por</p><p>ensaios clínicos prospectivos; Figura 11.4 (Lai-Goldman & Faruki,</p><p>2008).</p><p>TESTES FARMACOGENÔMICOS: Metabolismo dos fármacos</p><p>TESTES FARMACOGENÔMICOS: Alvos farmacológicos</p><p>... ainda sobre os testes farmacogenômicos</p><p>• Possibilidade de terapia personalizada</p><p>• Faltam evidências da aplicabilidade clínica em ensaios clínicos</p><p>de alta da qualidade e em grandes populações</p><p>• Campo de intensa atividade de investigação, rápido progresso e</p><p>elevadas expectativas</p><p>Perspectivas futuras da farmacogenômica</p><p>• Facilidade no processo de aprovação de um fármaco;</p><p>• Maior sucesso no teste de novos fármacos, com redução de custos</p><p>e de riscos;</p><p>• Benefícios à saúde pública.</p>