Farmacologia Integrada II

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<p>Farmacologia Integrada II</p><p>Faculdade de Ciências Médicas de Três Rios - FCM/TR</p><p>@plrguedes</p><p>pedro.guedes@tr.suprema.edu.br</p><p>Prof. Dr. Pedro Guedes</p><p>Três Rios - RJ, setembro de 2024</p><p>Aula teórica</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Farmacologia Integrada II</p><p>Faculdade de Ciências Médicas de Três Rios - FCM/TR</p><p>Prof. Dr. Pedro Guedes</p><p>Três Rios - RJ, setembro de 2024</p><p>Quais tópicos podemos abordar?</p><p>“Histórico de tuberculose pulmonar tratada com esquema alternativo devido a</p><p>monorresistência a isoniazida.”</p><p>“(...) instituído tratamento com antimonial pentavalente EV e penicilina G benzatina</p><p>IM.”</p><p>• Explicar os esquemas terapêuticos da tuberculose e discutir a resistência a</p><p>antimicrobianos.</p><p>• Discutir o tratamento farmacológico da leishmaniose e da sífilis.</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>1. Discutir a resistência de microrganismos a antimicrobianos e seu impacto clínico;</p><p>2. Explicar o tratamento da tuberculose e suas alterações, justificando-as;</p><p>3. Descrever o mecanismo de ação dos medicamentos utilizados no tratamento da</p><p>tuberculose;</p><p>4. Explicar o mecanismo de ação da penicilina benzatina discutindo sua aplicação clínica.</p><p>5. Explicar o mecanismo de ação do antimonial pentavalente.</p><p>Itens orientadores de estudo individual</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Antimicrobianos</p><p>Teste de Sensibilidade ao Antimicrobiano (TSA)</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>As bactérias são consideradas resistentes a um antimicrobiano quando seu</p><p>crescimento não é inibido pela maior concentração tolerada pelo hospedeiro</p><p>Alguns microrganismos são inerentemente resistentes</p><p>a um antimicrobiano (gram neg. vs vancomicina)</p><p>Algumas espécies podem desenvolver cepas</p><p>resistentes por meio de mutação espontânea ou</p><p>resistência adquirida e seleção</p><p>Lullmann. et al. Farmacologia Texto e Atlas. 7 ed, 2017</p><p>Como testar?</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Biorender.com</p><p>Mecanismos de resistência</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Whalen K et al. Farmacologia Ilustrada. 6ª Ed, 2016</p><p>Mecanismos de resistência</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Whalen K et al. Farmacologia Ilustrada. 6ª Ed, 2016</p><p>1988 → 2009 → 2019</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Whalen K et al. Farmacologia Ilustrada. 6ª Ed, 2016</p><p>4.95 milhões de mortes</p><p>associadas a resistência</p><p>a antimicrobianos (2019)</p><p>Tuberculose</p><p>Diferenças estruturais</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Rabahi et al. J Bras Pneumol, 2017</p><p>No Brasil foi estabelecido um esquema base para o tratamento da tuberculose</p><p>Tratamento</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Liga-se à subunidade β da RNA polimerase</p><p>bacteriana, inibindo a transcrição</p><p>Agente bactericida adjuvante no tratamento de outras</p><p>infecções (meningite por H. influenza, endocardite</p><p>estafilocócica, furunculose)</p><p>Raros eventos adversos consistem em exantema</p><p>(0,8%), febre (0,5%) e náuseas e vômitos (1,5%)</p><p>Rifampicina (R)</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Pró-fármaco ativado dentro do bacilo (KatG)</p><p>Inibe a síntese do ácido micólico e a</p><p>dihidrofolato redutase</p><p>Alteração ALT e AST (20% de incidência),</p><p>mas icterícia em só 1% destes casos</p><p>Promove excreção de piridoxina (Vit B6)</p><p>Brunton et al. Goodman & Gilman. 12 ed, 2016 Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Isoniazida (Hidrazida – H)</p><p>Sofre ação de pirazinamidase da M. tuberculosis</p><p>É convertida em pirazinoato (substrato de bombas de efluxo)</p><p>No lisossomo (meio ácido) é protonado e volta para o bacilo</p><p>3 ações principais:</p><p>• Acidifica o citosol</p><p>• Bloqueia a ácido graxo sintetase tipo I (ácido micólico)</p><p>• Interrompe o transporte de membrana Mokemov et al. PHARMACIA, 2014</p><p>Pirazinamida (Z)</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Bem absorvido no TGI</p><p>Metabolizado no fígado e depurado nos rins (observar posologia em</p><p>pacientes renais crônicos)</p><p>Hepatotoxicidade (15%) elevada após 2 meses de uso, com</p><p>icterícia (2 a 3%) e raros casos de morte por necrose hepática</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Pirazinamida (Z)</p><p>Principal ação é facilitar a entrada de outros medicamentos na micobactéria</p><p>Inibe a síntese de arabinoglicanos (constituintes da PC) por inibir uma arabinosil</p><p>transferase</p><p>Sua posologia também deve ser observada em pacientes renais crônicos</p><p>Pode causar neurite retrobulbar (diminuição da acuidade visual com cegueira do</p><p>vermelho e verde) → contraindicado</p><p>Etambutol (E)</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Segundo o manual do PNCT, a segunda fase do tratamento pode ser prolongada</p><p>em casos específicos (de 4 para até 7 meses)</p><p>• Pessoas vivendo com HIV/AIDS</p><p>• Presença de poucos bacilos no quinto ou sexto mês de tratamento, se acompanhada de melhora</p><p>clinicorradiológica</p><p>• Paciente com exame direto de escarro negativo e evolução clinicorradiológica insatisfatória</p><p>• Pacientes com formas cavitárias e baciloscopia positiva ao final do segundo mês de tratamento</p><p>(cultura+TSA)</p><p>• Monorresistência à R ou H identificada na fase de manutenção (avaliação rigorosa da evolução</p><p>clínica)</p><p>Possíveis alterações no esquema I</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Impedir a entrada dos</p><p>fármacos na PC</p><p>Mutações dos genes de</p><p>reparo do DNA levam à</p><p>resistência a múltiplos</p><p>fármacos</p><p>Alteração na estrutura da</p><p>proteína-alvo impede o</p><p>reconhecimento do fármaco</p><p>Fármaco eliminado pela</p><p>bactéria antes de alcançar</p><p>o alvo</p><p>Alteração da enzima</p><p>impede a conversão</p><p>de pró-fármaco à</p><p>forma ativa</p><p>Brunton et al. Goodman & Gilman. 12 ed, 2016</p><p>Mecanismos de resistência</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Derivado semissintético da Rifamicina (produzida por</p><p>Streptomyces mediterranei)</p><p>Liga-se à subunidade β da RNA polimerase bacteriana,</p><p>inibindo a transcrição</p><p>Agente bacteriostático adjuvante no tratamento de</p><p>outras infecções</p><p>Aumento da expressão de ptn transportadora</p><p>Mutações no gene rpoB que codifica a subunidade</p><p>β da RNA polimerase</p><p>Aumento da expressão de proteína</p><p>Rifampicina (R)</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Pró-fármaco ativado dentro do bacilo (KatG)</p><p>Inibe a síntese do ácido micólico e a</p><p>dihidrofolato redutase</p><p>Alteração ALT e AST (20% de incidência),</p><p>mas icterícia em só 1% destes casos</p><p>Promove excreção de piridoxina (Vit B6)</p><p>Brunton et al. Goodman & Gilman. 12 ed, 2016 Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Isoniazida (Hidrazida – H)</p><p>Mutação ou deleção do gene katG</p><p>Aumento da expressão de proteína</p><p>transportadora acil-redutase depen-</p><p>dente de NADH</p><p>Sofre ação de pirazinamidase da M.</p><p>tuberculosis</p><p>É convertida em ácido pirazinóico (substrato</p><p>de bombas de efluxo)</p><p>No lisossomo (meio ácido) é protonado e</p><p>volta para o bacilo</p><p>Comprometimento da captação de Z ou</p><p>mutações no pncA (gene da pirazinamidase)</p><p>Pirazinamida (Z)</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Principal ação é facilitar a entrada de outros</p><p>medicamentos na micobactéria</p><p>Inibe a síntese de arabinoglicanos (constituintes</p><p>da PC) por inibir uma arabinosil transferase</p><p>Altera permeabilidade da membrana</p><p>Aumento da expressão de ptn transportadora</p><p>Mutações que resultam em expressão</p><p>excessiva dessa enzima (emb)</p><p>Aumento da expressão de proteína</p><p>transportadora acil-redutase dependente de</p><p>NADH</p><p>Etambutol (E)</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Segundo o manual do PNCT, a segunda fase do tratamento pode ser prolongada</p><p>em casos específicos (de 4 para até 7 meses)</p><p>• Portadores de HIV</p><p>• Presença de poucos bacilos no quinto ou sexto mês de tratamento, se acompanhada de melhora</p><p>clinicorradiológica</p><p>• Paciente com exame direto de escarro negativo e evolução clinicorradiológica insatisfatória</p><p>• Pacientes com formas cavitárias e baciloscopia positiva ao final do segundo mês de tratamento</p><p>(cultura+TSA)</p><p>• Monorresistência à R ou H identificada na fase de manutenção (avaliação rigorosa da evolução</p><p>clínica)</p><p>Possíveis alterações no esquema I</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Medicamentos utilizados para o tratamento da infecção em casos específicos</p><p>• Resistência aos</p><p>agentes de primeira linha</p><p>• Falência da resposta clínica à terapia convencional</p><p>• Reações medicamentosas adversas graves que restringem o tratamento</p><p>Proceder sempre a baciloscopia com TSA</p><p>Fármacos de segunda linha</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Existem 3 escolhas iniciais em casos de resistência à farmacoterapia inicial:</p><p>quinolonas, estreptomicina e etionamida</p><p>Etionamida atua de modo semelhante à isoniazida, bloqueando a síntese de ácido</p><p>micólico (com quem também compartilha baixo nível de resistência cruzada)</p><p>A grande vantagem é a via de administração, entretanto pode causar irritação</p><p>gástrica e sintomas neurológicos, o que limita sua dose</p><p>Fármacos de segunda linha</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Existem 3 escolhas iniciais em casos de resistência à farmacoterapia inicial:</p><p>quinolonas, estreptomicina e etionamida</p><p>Quinolonas são inibidores de DNA girase e topoisomerase IV</p><p>Ofloxacino e ciprofloxacino têm representado por vários anos os agentes anti-TB de</p><p>segunda escolha, porém são limitados pelo rápido desenvolvimento de resistência</p><p>Moxifloxacino continua sendo fundamental para o tratamento da MDR-TB pulmonar</p><p>Fármacos de segunda linha</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Existem 3 escolhas iniciais em casos de resistência à farmacoterapia inicial:</p><p>quinolonas, estreptomicina e etionamida</p><p>Os aminoglicosídeos estreptomicina, amicacina e canamicina são usados para o</p><p>tratamento de doenças micobacterianas (M. kansasii, M. abscessus)</p><p>Estreptomicina é utilizada quando um fármaco injetável é necessário ou desejável, e</p><p>no tratamento de infecções resistentes a outros fármacos</p><p>Fármacos de segunda linha</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>São mais usados em combinação com um antibiótico β-lactâmico em infecções</p><p>graves por bactérias gram-negativas, endocardite por gram-positivas e tuberculose</p><p>Aminoglicosídeos</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Inibidores irreversíveis da síntese proteica com</p><p>mecanismo incerto (entrada na célula é limitador)</p><p>Se ligam à subunidade 30S do ribossomo</p><p>interferindo na síntese proteica (resistência</p><p>ribossomal desenvolve-se com rapidez)</p><p>Brunton et al. Goodman & Gilman. 12 ed, 2016</p><p>Podem ser utilizados para o tratamento de queimaduras, feridas ou lesões cutâneas</p><p>infectadas e na tentativa de evitar infecções por cateter intravenoso</p><p>Embora o espectro de atividade e a concentração no trato urinário sejam favoráveis,</p><p>seu uso é evitado em decorrência de toxicidade (ototoxicidade e nefrotoxicidade)</p><p>Uso para as ITU vem aumentando devido a cepas de E. coli resistentes a β-</p><p>lactâmicos, sulfametoxazol+trimetoprima e fluoroquinolonas</p><p>Aminoglicosídeos – usos clínicos</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Sífilis</p><p>Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. As bases farmacológicas da</p><p>terapêutica de Goodman & Gilman. 12. Ed. Porto Alegre: AMGH, 2012, p.</p><p>1219-1222; 1259-1268; 1313-1335.</p><p>Katzung BG, Trevor AJ. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre:</p><p>AMGH, 2017, p. 769-776; 815-824; 903-907.</p><p>Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang & Dale: Farmacologia. 8.</p><p>ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016, p. 638; 668.</p><p>Três Rios – RJ, setembro de 2024</p><p>Caso 3: MMR</p><p>Referências bibliográficas</p><p>OBRIGADO</p>