APG 11 inflamação aguda e cronica

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<p>APG 11 – INFLAMAÇÃO AGUDA X CRÔNICA</p><p>Objetivos:</p><p>1. DIFERENCIAR INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA</p><p>2. DESCREVER COMO O FENÔMENO VASCULAR AGE NO PROCESSO INFLAMATÓRIO</p><p>3. DEFINIR OS SINAIS DA INFLAMAÇÃO</p><p>4. IDENTIFICAR OS MECANISMOS QUE REDUZEM OS INCHAÇOS VASCULARES</p><p>1. Diferenciar inflamação aguda e crônica. + 2. Descrever como o fenômeno vasvular age no processo inflamatório.</p><p>O principal meio usado pelo sistema imune inato para lidar com infecções e lesão tecidual é estimular a inflamação aguda, que consiste no acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e líquido derivado do sangue em um sítio de infecção ou lesão tecidual extravascular.</p><p>O sistema imune inato estimula a inflamação aguda para lidar com infecções ou lesão tecidual.</p><p>A inflamação aguda consiste no acumulo de leucócitos, proteínas e liquido derivado do sangue em um sitio de infecção ou lesão tecidual, que desempenham funções efetoras que matam microrganismos e reparo tecidual danificado.</p><p>A inflamação aguda se inicia com o reconhecimento de PAMPs e DAMPs microbianos de células hospedeiras lesionadas por células sentinela teciduais, que secretam mediadores que atuam nos pequenos vasos sanguíneos, para promover o fluxo sanguineo, liberação de proteínas e migração de leucócitos para os tecidos.</p><p>Uma das primeiras respostas do sistema imune inato à infecção e à lesão tecidual é a secreção de citocinas pelas células teciduais – evento decisivo para a resposta inflamatória aguda. As citocinas da imunidade inata têm algumas propriedades gerais e funções importantes</p><p>•São produzidas principalmente por macrófagos e DCs teciduais, embora outros tipos celulares, incluindo mastócitos, células endoteliais e algumas células epiteliais, também possam produzi-las</p><p>•A maioria dessas citocinas atua sobre as células que estão próximas à célula de origem (ação parácrina). Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas pode ser produzida, de modo que quantidades significativas entram na circulação e atuam à distância (ação endócrina)</p><p>•Diferentes citocinas têm ações similares ou sobrepostas, ou são funcionalmente singulares. Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações</p><p>•As citocinas da imunidade inata exercem vários papéis: indução de inflamação, inibição da replicação viral, promoção de respostas de célula T e limitação das respostas imunes inatas. Essas funções são descritas a seguir e em partes subsequentes deste capítulo</p><p>•Muitas citocinas produzidas por células imunes inatas, como TNF, IL-17, IL-5 e IFN-γ, também são produzidas por linfócitos T em respostas imunes adaptativas</p><p>•Três das citocinas pró-inflamatórias mais importantes do sistema imune inato são: TNF, IL-1 (ambas já mencionadas várias vezes) e IL-6. Discutiremos as principais características dessas citocinas, enfocando principalmente o TNF e a IL-1, antes de descrever seus papéis na inflamação aguda</p><p>As respostas inflamatórias agudas são iniciadas quando células sentinela, incluindo mastócitos, macrófagos tecidoresidentes e DCs, que estão presentes em tecidos normais antes da infecção, usam TLRs e receptores de reconhecimento de padrão inatos citosólicos para detectar microrganismos e células lesionadas (ver Figura 4.14).</p><p>Os mastócitos respondem aos PAMPs e DAMPs secretando histamina e prostaglandinas que causam vasodilatação e elevação da permeabilidade capilar, o que aumenta o fluxo sanguíneo através dos tecidos e o movimento de proteínas plasmáticas como proteínas do complemento, pentraxinas, colectinas e anticorpos para fora dos vasos sanguíneos. Essas moléculas efetoras inatas solúveis trabalham em conjunto com os leucócitos que são recrutados para o tecido a partir da circulação.</p><p>O recrutamento de grandes quantidades de neutrófilos, seguidos de monócitos, do sangue para os tecidos, tipicamente, ocorre como parte da resposta inflamatória aguda a infecções e lesão tecidual. A vasodilatação causada pela histamina e prostaglandinas derivadas dos mastócitos aumenta o número desses leucócitos que entram nos tecidos afetados, além de alterar as características do fluxo sanguíneo que intensificam as interações físicas dos leucócitos circulantes com as paredes dos vasos sanguíneos. O TNF, a IL-1, a IL-6 e as quimiocinas, todos produzidos por células sentinela nos sítios de infecção ou lesão tecidual, apresentam múltiplos efeitos sobre os capilares, as vênulas, os leucócitos e a medula óssea, os quais, em conjunto, aumentam a distribuição local das células capacitadas a combater as infecções e a reparar os tecidos (ver Figuras 4.14 e 4.16; ver também Figura 3.3). O recrutamento de leucócitos foi descrito no Capítulo 3 e será considerado apenas brevemente aqui.</p><p>As células endoteliais das vênulas pós-capilares aumentam a expressão de moléculas de adesão para os leucócitos. A expressão de E-selectina e de ligantes para integrinas, incluindo a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1; do inglês, intercellular adhesion molecule 1) e a molécula de adesão da célula vascular 1 (VCAM-1; do inglês, vascular cell adhesion molecule 1), é induzida pela ativação de fatores de transcrição de TNF e IL-1, incluindo NF-κB. A P-selectina armazenada em grânulos citoplasmáticos de células endoteliais pode ser mobilizada para a superfície celular em resposta à trombina gerada pela cascata de coagulação.</p><p>TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretarem quimiocinas, como CXCL8 e CCL2, que se ligam a receptores existentes em neutrófilos e monócitos, respectivamente. Como discutido no Capítulo 3, essas quimiocinas aumentam a afinidade das integrinas leucocitárias por seus ligantes e estimulam o movimento direcionado dos leucócitos. O resultado da expressão aumentada de selectina, integrina e quimiocina é um aumento na adesão de neutrófilos e monócitos às células endoteliais, e transmigração através da parede vascular. Os leucócitos se acumulam nos tecidos, formando um infiltrado inflamatório. As ações do TNF sobre o endotélio e os leucócitos são decisivas para as respostas inflamatórias locais aos microrganismos. Se quantidades inadequadas de TNF estiverem presentes (p. ex., em pacientes tratados com fármacos que bloqueiam o TNF ou em camundongos knockout para o gene do TNF), uma possível consequência é a falha em conter a infecção.</p><p>Além disso, TNF, IL-1 e IL-6 produzidos em sítios inflamatórios podem entrar no sangue e ser distribuídos para a medula óssea, em que atuam em conjunto com fatores estimuladores de colônia para aumentar a produção de neutrófilos a partir dos progenitores existentes no local e liberar neutrófilos maduros para o sangue. Nesse sentido, essas citocinas intensificam o suprimento de células que podem ser recrutadas para os sítios de infecção e repõem os leucócitos consumidos durante as reações inflamatórias (ver Figura 4.16).</p><p>Tipicamente, o leucócito que é recrutado primeiro para os locais de inflamação é o neutrófilo, porque é o leucócito mais abundante no sangue e o que responde mais rapidamente aos sinais quimiotáticos. Os monócitos do sangue, que se tornam macrófagos no tecido, tornam-se cada vez mais proeminentes ao longo do tempo e podem ser a população dominante em algumas reações. Neutrófilos e macrófagos derivados de monócitos fagocitam e matam microrganismos, discutido mais adiante, e essas funções são aprimoradas pela opsonização de microrganismos pelas proteínas do complemento, anticorpos e outros mediadores solúveis da imunidade inata. Além disso, os fagócitos recrutados, especialmente os macrófagos, respondem aos microrganismos e células lesionadas secretando mais citocinas e quimiocinas inflamatórias, o que promove mais recrutamento de leucócitos e amplifica a resposta inflamatória aguda.</p><p>A inflamação aguda pode se desenvolver em minutos a horas e durar dias. A inflamação crônica é um processo que substitui a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou a lesão tecidual for prolongada. Geralmente envolve recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os sítios</p><p>inflamatórios crônicos também sofrem remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose. Embora os estímulos imunes inatos contribuam para a inflamação crônica, o sistema imune adaptativo geralmente também está envolvido e as citocinas produzidas pelas células T são poderosas indutoras de inflamação crônica</p><p>3. DEFINIR OS SINAIS DA INFLAMAÇÃO;</p><p>Consequências sistêmicas e patológicas da inflamação</p><p>TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata a infecções ou dano tecidual exercem efeitos sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por muitas das manifestações clínicas de infecção e doença inflamatória (ver Figura 4.16):</p><p>•Febre. TNF e IL-1 atuam no hipotálamo para induzir elevação da temperatura corporal (febre). Essas citocinas, portanto, são chamadas pirógenos endógenos (i. e., agentes causadores de febre derivados do hospedeiro, para distingui-los do LPS, que era considerado um pirógeno exógeno [derivado de microrganismo]). Essa distinção tem significado principalmente histórico, porque agora sabemos que até o LPS induz febre por meio da estimulação da produção das citocinas TNF e IL-1. Essas citocinas aumentam a síntese de prostaglandinas nas células hipotalâmicas, e as prostaglandinas estimulam a produção de neurotransmissores que “redefinem” a temperatura de estado basal do corpo para um nível mais alto, reduzindo a perda de calor (via vasoconstrição) e aumentando a geração de calor (através de efeitos no músculo esquelético e gordura). Os inibidores da síntese de prostaglandina, como o ácido acetilsalicílico, reduzem a febre bloqueando essa ação das citocinas. O papel da febre na defesa do hospedeiro é pouco entendido, mas pode estar relacionado com funções metabólicas intensificadas nas células imunes, funções metabólicas comprometidas em microrganismos, e alterações no comportamento do hospedeiro febril que diminuem o risco de piora das infecções e da lesão</p><p>•Leucocitose. O TNF, a IL-1 e a IL-6 produzidos nos sítios inflamatórios circulam até a medula óssea e promovem a liberação de neutrófilos e monócitos, enquanto outras citocinas, chamadas fatores estimuladores de colônia (ver Capítulo 2), estimulam a produção dessas células, levando à elevação do número de leucócitos no sangue (leucocitose). Isso aumenta a migração de leucócitos para os tecidos, o que pode auxiliar na defesa antimicrobiana, embora possa também contribuir para o dano inflamatório aos tecidos</p><p>•Resposta de fase aguda. O TNF, a IL-1 e a IL-6 induzem os hepatócitos a produzirem proteínas de fase aguda, incluindo CRP, SAP e fibrinogênio, os quais são secretados no sangue. Níveis plasmáticos elevados dessas proteínas são comumente usados na clínica como sinais de infecção ou outros processos inflamatórios. As pentraxinas CRP e SAP exercem papéis protetores nas infecções, conforme já discutimos neste mesmo capítulo, enquanto o fibrinogênio, precursor da fibrina, contribui para a homeostasia e o reparo tecidual.</p><p>4. Identificar os mecanismos que reduzem o inchaço vascular</p>