Capítulo inflamação e reparo

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<p>CAPÍTULO Inflamação e Reparo 3 DO CAPÍTULO Visão Geral da Definições Dano Tecidual Mediado por Leucócitos 83 Função dos 98 e Características Gerais Outras Respostas Funcionais dos Outras Células no Inflamação 98 Destaques Históricos 73 Ativados 84 Inflamação Granulomatosa 99 Causas da Inflamação 73 Término da Resposta Inflamatória Aguda 84 Efeitos Sistêmicos da Inflamação 101 Reconhecimento de Microrganismos Mediadores da Inflamação 84 e Células Danificadas 74 Reparo Tecidual 102 Aminas e 85 Resumo do Reparo Tecidual 102 Inflamação Aguda 75 Metabólitos do Ácido Araquidônico 85 Regeneração das Células e Tecidos 103 Reações dos Vasos Sanguíneos Citocinas e Quimocinas 88 Celular Mecanismos e na Inflamação Aguda 75 Sistema Complemento 90 de Controle 103 Alterações no Fluxo e no Calibre Vascular 75 Outros Mediadores da Inflamação 91 Mecanismos da Regeneração de Tecidos 103 Permeabilidade Vascular Aumentada Padrões Morfológicos da Inflamação Reparo por Deposição de Tecido (Extravasamento) 76 Aguda 92 Conjuntivo 105 Respostas de Vasos Linfáticos e Linfonodos 76 Inflamação Serosa 92 Etapas Formação de Cicatriz 105 Recrutamento de Leucócitos para os Locais Inflamação Fibrinosa 92 Angiogênese 106 de Inflamação 77 Inflamação Purulenta (Supurativa), Abscesso 93 Deposição de Tecido Conjuntivo 107 Adesão do Leucócito ao 77 Úlceras 93 Remodelamento do Tecido Conjuntivo 107 Migração dos Leucócitos através Resultados da Inflamação Aguda 94 Fatores que Influenciam do 78 Resumo da Inflamação Aguda 95 Reparo Tecidual 108 Quimiotaxia dos Leucócitos 79 Inflamação Crônica 95 Exemplos Clínicos Selecionados Fagocitose e Liberação do Agente Causas da Inflamação Crônica 95 de Reparo de Tecidos e Fibrose 108 Agressor 80 Características Morfológicas 95 Cura de 108 Fagocitose 80 Células e Mediadores da Inflamação Fibrose em Órgãos Destruição Intracelular de Microrganismos e Crônica 96 Anormalidades no Reparo Resíduos 81 Função dos Macrófagos 96 de Tecidos Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos 83 essas células e proteínas aos tecidos lesados ou necróti- Visão Geral da Inflamação: Definições cos, bem como aos invasores estranhos, como microrga- e Características Gerais e ativa as células e recrutadas, que, então, funcionam de modo a eliminar as substâncias A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados indesejadas ou Sem a inflamação, as infecções a infecções e tecidos lesados. Consiste em recrutar célu- poderiam passar despercebidas, feridas poderiam nun- las e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação ca cicatrizar e os tecidos lesados permaneceriam com para os locais onde são necessárias, com a finalidade de feridas permanentemente infectadas. Além das células eliminar os agentes agressores. Embora, na linguagem anti-inflamatórias, os componentes da imunidade inata comum de médicos e leigos, a inflamação sugira uma rea- incluem outras células, como, por exemplo, as células ção nociva, trata-se de uma resposta protetora essencial natural killer, células dendríticas e células epiteliais, além à Destina-se a livrar o organismo tanto de fatores solúveis, como as proteínas do sistema com- da causa inicial da lesão celular (p. ex., microrganismos, plemento. Juntos, esses componentes da imunidade inata toxinas) quanto das respectivas consequências (p. ex., agem como a primeira barreira contra a infecção. Também células e tecidos necróticos). Os mediadores de defesa têm a função de eliminar células danificadas e corpos incluem leucócitos anticorpos e proteínas do estranhos. complemento. Normalmente, a maioria circula pelo san- A reação inflamatória típica se desenvolve por meio de gue, de onde podem ser rapidamente recrutados para uma série de etapas em sequência: qualquer lugar do corpo; algumas das células também agente agressor, que se situa nos tecidos extravascula- residem nos O processo de inflamação envia res, é reconhecido pelas células e moléculas hospedeiras. 71</p><p>72 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo Os leucócitos e as proteínas do plasma são recrutados Microrganismos Tecido necrosado da circulação para local onde O agente agressor está localizado. Os leucócitos e as proteínas são ativados e trabalham juntos para destruir e eliminar a substância agressora. A reação é controlada e concluída. Reconhecimento pelos O tecido lesado é reparado. outras Antes de discutir os mecanismos, as funções e a patologia sentinela nos Macrófago Célula dendritica Mastócito tecidos da resposta inflamatória, vale a pena revisar algumas de suas propriedades Mediadores Componentes da resposta Os maiores participantes da reação inflamatória nos tecidos são os Recrutamento vasos sanguíneos e leucócitos (Fig. 3-1). Conforme será de leucócitos discutido com mais detalhes adiante, os vasos sanguíneos se dilatam para reduzir o fluxo sanguíneo e, ao aumentar Proteínas plasmáticas sua permeabilidade, permitem que proteínas circulatórias selecionadas entrem no local da infecção ou do tecido Monócito (complemento, Granulócito cininas, outros) As características do endotélio vascular também permeabilidade vascular se alteram de tal forma que, inicialmente, os leucócitos aumentada chegam a parar, migrando, em seguida, para os tecidos. Os leucócitos, uma vez recrutados, são ativados e adqui- rem a habilidade de ingerir e destruir os microrganismos e as células mortas, bem como corpos estranhos e outros Mediadores de materiais indesejados nos tecidos. Macrófago inflamação, Consequências nocivas da inflamação. As reações eliminação Edema Eliminação de microrganismos, de anti-inflamatórias de proteção contra infecções são, em tecido morto microrganismos geral, acompanhadas por lesão tecidual local e seus sinais e sintomas associados (p. ex., dor e perda funcio- Citocinas, fatores de crescimento nal). Tipicamente, contudo, essas consequências nocivas Fibroblastos são autolimitadas e se resolvem à medida que a infla- mação vai se reduzindo, deixando pouco ou nenhum dano. Em contraste, há muitas doenças em que a reação Proteínas da matriz extracelular e células inflamatória é mal direcionada (p. ex., contra os próprios tecidos nas doenças autoimunes), ocorre contra subs- tâncias ambientais normalmente inofensivas (p. ex., Reparo em alergias), ou é inadequadamente controlada. Em Figura 3-1 Sequência de eventos em uma reação Os casos tais, a reação inflamatória normalmente protetora e outras células reconhecem os microrganismos e as células danificadas se torna a causa da doença, e o dano que produz é a que estão liberando mediadores, o que desencadeia reações vasculares e característica dominante. Na medicina clínica, dedi- celulares da inflamação. ca-se bastante atenção às consequências da inflamação (Tabela 3-1). As reações inflamatórias são a base das doenças crônicas comuns, como artrite reumatoide, a reação inflamatória é sistêmica e causa anormalidades aterosclerose e fibrose pulmonar, assim como de reações patológicas generalizadas. A essa reação, dá-se o nome de hipersensibilidade a picadas de insetos, fármacos de sepse, que é uma forma de síndrome de resposta infla- e toxinas com risco de morte. Por essa razão, nossas matória sistêmica. Esse distúrbio sério é discutido no farmácias estão cheias de fármacos anti-inflamatórios, Capítulo 4. que, idealmente, deveriam controlar as sequelas nocivas Mediadores da inflamação. As reações vasculares e da inflamação sem interferir em seus efeitos benéficos. celulares da inflamação são deflagradas por fatores De fato, a inflamação contribui para uma variedade solúveis que são produzidos por várias células ou de doenças que acreditamos ser primariamente meta- derivados de proteínas plasmáticas e são geradas ou bólicas, degenerativas ou alterações genéticas, como ativadas em resposta aos estímulos diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e câncer. Em Microrganismos, células necróticas (qualquer que seja reconhecimento às consequências prejudiciais de amplo a causa da morte celular) e até mesmo a hipóxia podem espectro da inflamação, ela é dramaticamente referida estimular a produção de mediadores inflamatórios e, como "assassino então, provocar inflamação. Esses mediadores iniciam e Inflamação local e sistêmica. Boa parte desta discus- amplificam a resposta inflamatória, determinando seu são sobre inflamação foca na reação tecidual, que é uma padrão, severidade e manifestações clínicas e patoló- resposta local a uma infecção ou a um dano localizado. gicas. Embora até mesmo essas reações locais possam ter mani- Inflamação crônica e aguda (Tabela 3-2). A rápida res- festações sistêmicas (p. ex., febre no quadro de faringite posta inicial a infecções e ao dano tecidual é chamada bacteriana ou viral), a reação é confinada principalmente de inflamação aguda. A inflamação aguda é rápida no ao local de infecção ou dano. Em situações raras, como, início (tipicamente, leva minutos) e de curta duração, por exemplo, algumas infecções bacterianas disseminadas, persistindo por horas ou poucos dias. Suas principais</p><p>Visão geral da definições e características gerais 73 Tabela 3-1 Doenças Causadas por Reações Inflamatórias ventes preenchimento de defeitos residuais por tecido Doenças Células e Moleculas Envolvidas na Lesão conjuntivo Agudas Este capítulo descreve as causas (etiologia) e os estímulos Sindrome da para inflamação, bem como a sequência de eventos, media- Respiratória do Adulto dores padrões morfológicos de aguda. Segue-se Asma uma discussão sobre a inflamação crônica e processo de Anticorpos reparo estudo da inflamação tem uma história Anticorpos monócitos rica, razão pela qual falaremos, em primeiro lugar, acerca Choque séptico Citocinas do trabalho no passado, que preparou caminho para nosso Crônicas entendimento atual desse processo Artrite anticorpos Asma Destaques Históricos Eosinófilos: Anticorpos IgE Aterosclerose linfócitos Embora as características clínicas da inflamação tenham Fibrose pulmonar fibroblastos sido descritas em papiro egípcio datado em torno de São listados exemplos selecionados de doenças nas quais a resposta desempenha a.C., Celsus, escritor romano do primeiro século depois de um papel significativo na lesão tecidual como a asma podem apresentar-se com Cristo, foi o primeiro a descrever os quatro sinais cardinais inflamação aguda ou doença crônica com surtos repetidos de agudização Essas doenças suas da rubor tumor patogêneses são discutidas nos capítulos (calor) e dolor (dor). Esses sinais são os marcos clássicos da inflamação aguda. Um quinto sinal clínico perda de função foi adicionado por Rudolf Virchow no século características são a de fluido e proteínas plas- XIX. Em 1793, cirurgião escocês John Hunter observou máticas (edema) e a emigração de predomi- que é agora considerado um fato óbvio: a inflamação não nantemente neutrófilos (também chamados de leucócitos é uma doença, mas uma resposta estereotipada que tem polimorfonucleares). Quando a inflamação aguda atinge efeito salutar para hospedeiro. Nos anos 1880, biólogo o objetivo desejado de eliminar os agressores, a reação russo Elie Metchnikoff descobriu o processo de fagocitose ao reduzida, mas, se a resposta não for suficiente para remo- observar a ingestão de espinhos de rosas por ver o estímulo, pode progredir para uma fase prolongada de larvas de estrela-do-man e de bactérias por leucócitos chamada de inflamação processo inflamatório de Metchnikoff concluiu que o propósito da crônico é de longa duração e está associado a maior des- inflamação era enviar células fagocíticas aos locais de lesão, truição tecidual, presença de linfócitos e macrófagos, para englobarem as bactérias Esse conceito foi proliferação de vasos sanguíneos e deposição de tecido satirizado por George Bernard Shaw em sua peça Dilema conjuntivo. A inflamação crônica será discutida mais Médico, em que a panaceia médica consiste em "estimular a adiante, ainda neste capítulo. A inflamação aguda é um Sir Thomas Lewis, ao estudar a resposta infla- dos tipos de reação de defesa do hospedeiro conhecido matória na pele, estabeleceu o conceito de que substâncias como imunidade inata, enquanto a inflamação crônica químicas, tais como a histamina (produzida localmente em res- mais proeminente nas reações de imunidade adaptativa posta à medeiam as alterações vasculares da (Cap. Esse conceito fundamental é a base para as importantes Término da inflamação e início do reparo tecidual. A descobertas dos mediadores químicos da inflamação e para o uso de fármacos anti-inflamatórios na medicina inflamação termina quando o agente agressor é elimina- do. A reação se resolve porque os mediadores são esgo- tados e dissipados os leucócitos têm vida curta nos Causas da Inflamação tecidos. Além disso, os mecanismos anti-inflamatórios são ativados e servem para controlar a resposta e evitar As reações inflamatórias agudas podem ser deflagradas por uma variedade de estímulos: que cause dano excessivo ao hospedeiro. Uma vez que a inflamação tenha atingido seu objetivo de eliminar os Infecções (bacteriana, virótica, fúngica, parasitária) e agentes agressores, também ativa o processo de reparo toxinas microbianas estão entre as causas mais comuns tecidual. reparo consiste em uma série de eventos que e clinicamente importantes da Os diferentes restauram o tecido danificado. Nesse processo, o tecido patógenos infecciosos suscitam respostas anti-inflamatórias lesado é substituído pela regeneração das células sobrevi- variadas, desde uma inflamação aguda leve que causa pouco ou nenhum dano duradouro e erradica com sucesso a infecção a reações sistêmicas severas que podem ser fatais, até reações crônicas prolongadas que causem lesão tecidual Tabela 3-2 Características da Inflamação Aguda e Crônica extensa. Os resultados são determinados principalmente pelo tipo de patógeno e, até certo ponto, pelas Característica Aguda Crônica ticas do hospedeiro, as quais são pouco definidas. dos sintomas Rápido: minutos ou Lento: dias A necrose dos tecidos propicia a inflamação, indepen- horas dentemente da causa da morte celular, que pode incluir Infiltrado celular Principalmente isquemia (fluxo sanguíneo reduzido, a causa do infarto do neutrófilos e linfócitos miocárdio), trauma e lesões físicas e lesão Lesão fibrose Em geral, leve e Frequentemente severa térmica, como ocorre em queimaduras ou congelamento; autolimitada e progressiva exposição a algumas substâncias químicas Sinais locais e sistêmicos Proeminentes Menores ambientais). Sabe-se que várias liberadas das</p><p>critas células a necróticas causam algumas são des- Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira, da concentrações úrico (um produto da quebra do DNA), ATP mesmo dual podem porque causam lesão suturas) teci- Até deflagrar traumática ou transportam citoplasma reduzidas pela liberado de K+ (devido à perda de membrana plasmática) e até DNA quando é da algumas substâncias endógenas podem ser e não concentrado no no cristais forem deradas depositadas grandes quantidades incluem consi- potencialmente nocivas se mente, complexo deveria normal ativam ser, entre Esses receptores nos tecidos: tais substâncias um citosólico multiproteico aterosclerose) lipídios de de urato (na doença da gota), cristais inflamassomo (Cap. qual induz a produção da de Reações associada (na à (na síndrome de metabólica colesterol de interleucina-1 (IL-1). A IL-1 recruta leucócitos e, citocina induz a inflamação (ver adiante). As mutações então imunes chamadas de função" (gains of function) no sensor são a ganho hipersensibilidade) são aquelas em que sistema reações imune, distúrbios. antagonistas tórias, doenças da para causa esses raras conhecidas como síndromes de do normalmente protetor, causa dano nos próprios tecidos que se caracterizam pela inflamação As respostas imunes lesivas são direcio- IL-1 são tratamentos efetivos nadas contra próprios, causando as doenças inflamassomo também tem sido ou são reações excessivas contra (na lipídios a (causa relacionado colesterol da reações inflamatórias a cristais de urato como em alergias, ou contra microrganismos do (na síndrome metabólica), cristais de A é a principal causa de lesão tecidual nessas aterosclerose) e até depósitos de amiloides no doenças (Cap. 6) Devido ao fato de os estímulos para adiante. neste e em outros capítulos. (na doença de Alzheimer). Esses distúrbios são discutidos as respostas inflamatórias (p. ex., próprios e ambientais) não poderem ser eliminados, as reações Outros receptores celulares envolvidos na autoimunes e alérgicas tendem a ser persistentes e dificul- dos muitos Além dos reconhecidos caudas Fc microrganismos diretamente tar a sendo frequentemente associadas à leucócitos expressam receptores para as além de serem causas importantes de morbidade receptores reconhecem os microrganismos revestidos Esses anticorpos e para as proteínas do e mortalidade. A é induzida por citocinas produzidas pelos linfócitos T e outras células do sistema anticorpos e complemento (o processo de revestimento com imune (descritos mais adiante e no Capítulo 6). recebe nome de e promovem a ingestão e destruição dos microrganismos, além de Reconhecimento de Microrganismos e Células Proteínas sistema complemento reage Danificadas contra os microrganismos e produz mediadores de inflamação (discutidos adiante). Uma proteína circula- reconhecimento de agentes agressores é o primeiro passo tória chamada lectina ligante de manose (mannose-binding em todas as reações As células e os receptores lectin) reconhece os açúcares dos microrganismos que realizam essa função de reconhecer os invasores evoluí- promove a respectiva ingestão e a ativação do sistema ram como uma adaptação de organismos multicelulares à complemento. Outras proteínas chamadas colectinas tam- bém se ligam e combatem os presença de micro-organsimos no ambiente, e as respostas que provocam são críticas para a sobrevivência dos organis- mos. Vários receptores celulares a proteínas circulatórias CONCEITOS-CHAVE são capazes de reconhecer microrganismos e produtos de dano celular, e provocar a Características Gerais e Causas da Inflamação Receptores celulares para As células A inflamação é uma resposta benéfica do hospedeiro a expressam receptores na membrana plasmática (para invasores estranhos e ao tecido mas também pode causar dano tecidual. microrganismos extracelulares), os endossomos (para microrganismos ingeridos) e citosol (para micror- Os principais componentes da inflamação são uma reação ganismos intracelulares), que permitem que as células vascular e uma resposta celular; ambas são ativadas pelos percebam a presença de invasores estranhos em qualquer mediadores que são derivados das proteínas do plasma e de várias compartimento celular. Os mais específicos desses recepto- res pertencem à família dos receptores Toll-like (TLRs); esses e As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas outros receptores celulares de imunidade inata são descritos como os cinco Rs: (1) reconhecimento do agente lesivo. no Capítulo 6. Os receptores são expressos em muitos tipos (2) recrutamento de leucócitos, (3) remoção do agente. (4) de células, incluindo as células epiteliais (através das quais regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo). os microrganismos entram a partir do ambiente externo), As causas da inflamação incluem infecções, necrose dos células dendríticas, macrófagos e outros leucócitos (que tecidos, corpos estranhos, traumas e respostas imunológicas. podem encontrar microrganismos em vários tecidos). O Células epiteliais, macrófagos do tecido e células envolvimento desses receptores deflagra a produção de leucócitos e outros tipos de células expressam receptores moléculas abrangidas na inflamação, inclusive as molé- que percebem a presença de microrganismos e de dano. As culas de adesão nas células endoteliais, citocinas e outros proteínas circulatórias reconhecem os microrganismos que, eventualmente, tenham entrado no sangue. Sensores de dano celular. Todas as células têm recepto- resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo res citosólicos que reconhecem um conjunto diverso de nocivo, seguido de diminuição da reação e reparo do tecido moléculas que são liberadas ou alteradas como conse- lesado, ou a lesão persistente resultando na inflamação quência do dano celular. Essas moléculas incluem ácido crônica.</p><p>Inflamação aguda 75 Inflamação Aguda vascular para dentro do tecido intersticial ou das cavidades corporais é conhecido como exsudação (Fig. Exsudato é A inflamação aguda tem três componentes principais: fluido extravascular que apresenta uma elevada concen- (1) dilatação de pequenos vasos levando a aumento no tração proteica e contém resíduos Sua presença fluxo sanguíneo; (2) aumento de permeabilidade da implica que há aumento de permeabilidade dos pequenos microvasculatura, que permite que as proteínas do plas- vasos sanguíneos provocada por algum tipo de lesão teci- ma e os leucócitos saiam da circulação e (3) emigração dual e uma reação inflamatória contínua. Em contraste, um de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco transudato é um fluido com baixo conteúdo proteico (a maior da lesão e sua ativação para eliminar agente agressor parte composta de albumina), pouco ou nenhum material (Fig. 3-1). Quando um organismo encontra um agente celular e baixa gravidade específica. Trata-se, essencialmen- lesivo, como um microrganismo infeccioso ou células mor- te, de um ultrafiltrado de plasma sanguíneo que resulta de tas, os fagócitos que residem em todos os tecidos tentam desequilíbrio osmótico ou hidrostático ao longo da parede eliminar esses Ao mesmo tempo, os e do vaso sem aumento correspondente na permeabilidade outras células do tipo sentinela nos tecidos reconhecem vascular (Cap.4 edema denota excesso de fluido no tecido intersticial ou das cavidades serosas, que pode ser ou um a presença da substância estranha ou anormal e reagem exsudato ou um transudato. O pus, um exsudato purulento, por meio da liberação de citocinas, mensageiros lipídicos é um exsudato inflamatório rico em leucócitos (principal- e outros mediadores da inflamação. Alguns desses media- dores agem nos pequenos vasos sanguíneos no entorno, mente neutrófilos), restos de células mortas e, em muitos promovendo efluxo de plasma e o recrutamento de leu- casos, microrganismos. cócitos circulantes para o sítio no qual o agente agressor está localizado. Alterações no Fluxo e no Calibre Vascular As mudanças no fluxo e no calibre vascular se iniciam logo Reações dos Vasos Sanguíneos na Inflamação após a lesão e consistem no seguinte: Aguda A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediado- res, sobretudo a histamina, nos músculos lisos vascula- As reações vasculares da inflamação aguda consistem em res. uma das primeiras manifestações de inflamação alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos aguda. Inicialmente, a vasodilatação envolve as vasos, ambas destinados à maximização do movimento das las e, então, leva à abertura de novos leitos capilares na proteínas e leucócitos do plasma para fora da circulação, área. O resultado é o fluxo sanguíneo aumentado, que é a em direção ao local da infecção ou lesão. deslocamen- causa do calor e da vermelhidão (eritema) no local da to de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema inflamação. Pressão Pressão hidrostática osmótica coloide A. NORMAL Proteínas plasmáticas Extravasamento de fluidos e proteínas B. EXSUDATO (alto conteúdo proteico, Vasodilatação e estase podendo conter algumas hemácias e leucócitos) Espaços interendoteliais aumentados Pressão hidrostática aumentada Extravasamento de fluido Pressão osmótica (obstrução do fluxo venoso coloide [p. ex. insuficiência cardíaca (síntese proteica congestiva]) [p. ex., doença perda proteica aumentada C. TRANSUDADO [p. ex., doença renal]) (baixo conteúdo proteico, poucas células) Figura 3-2 Formação de exsudatos e Pressão hidrostática normal (seta é de aproximadamente 32 mm de Hg na porção terminal arterial de um leito capilar, e de mm de Hg na porção terminal venosa; a pressão osmótica média dos tecidos e de aproximadamente 25 mm de Hg (seta que é igual à pressão capilar Portanto, o fluxo total de líquido que passa através do leito vascular é praticamente B. Um exsudato é formado na pois a permeabilidade vascular aumenta como resultado do aumento dos espaços Um transudato é formado quando o líquido extravasa devido ao aumento de pressão hidrostática ou redução de pressão</p><p>76 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo Luz A vasodilatação é rapidamente seguida por aumento de A. NORMAL permeabilidade da microvasculatura, com extravasa- Leucócitos mento de fluido rico em proteína nos tecidos extravas- Proteinas plasmáticas culares; esse processo é descrito em detalhes a seguir. A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam Endotélio a fluxo sanguíneo mais lento, concentração de hemácias em pequenos vasos e aumento de viscosidade do sangue. Essas alterações resultam na obstrução dos pequenos Tecidos vasos com se movimentando lentamente, uma condição denominada estase, que é vista como congestão B. RETRAÇÃO DAS vascular e vermelhidão localizada do tecido envolvido. ENDOTELIAIS À medida que a estase se desenvolve, os san- guíneos, principalmente os se acumulam Induzida por ao longo do endotélio Ao mesmo tempo, as outros mediadores células endoteliais são ativadas por mediadores produ- Rápida e de curta zidos nos locais de infecção e dano tecidual, expressando duração (minutos) níveis aumentados de de adesão. Os então, aderem ao endotélio e, logo depois, migram atra- vés da parede vascular para dentro do tecido intersticial, em uma sequência que é descrita adiante. C. LESÃO ENDOTELIAL Causada por Permeabilidade Vascular Aumentada (Extravasamento) queimaduras, algumas Vários mecanismos são responsáveis pelo aumento de per- toxinas microbianas meabilidade das vênulas pós-capilares, marca característica Rápida; pode ter longa duração (de horas da inflamação aguda (Fig. 3-3): a dias) A contração das células endoteliais resultando no aumento dos espaços interendoteliais é mecanismo mais comum de extravasamento. É deflagrada por histamina, bradicinina, Figura 3-3 Principais mecanismos do aumento de permeabilidade vascular leucotrienos e outros mediadores químicos. É chamada na suas e causas básicas. resposta transitória imediata, pois ocorre rapidamente após a exposição ao mediador e, em geral, tem vida curta (15 a 30 minutos). Em algumas formas de lesão leve (p. ex., após queimadura térmica, o extravasamento resulta da contração queimaduras, irradiação ou radiação ultravioleta e exposi- endotelial quimicamente mediada e de dano endotelial dire- ção a certas toxinas bacterianas), o extravasamento tem início to e dependente de leucócitos. o extravasamento induzido após um atraso de 2 a 12 horas e dura por várias horas ou mesmo dias; esse extravasamento atrasado e prolongado pode por esses mecanismos pode causar perda de fluido, com ser causado pela contração das células endoteliais ou por risco de morte, em vários pacientes queimados. dano endotelial leve. A queimadura de sol com aparecimen- Respostas de Vasos Linfáticos e Linfonodos to tardio é um bom exemplo desse tipo de extravasamento. Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos também A lesão endotelial, resultando em necrose e separação participam da inflamação aguda. sistema linfático e os das células endoteliais. dano direto ao endotélio é linfonodos filtram e policiam os fluidos encontrado em lesões graves, como, por exemplo, em Normalmente, os vasos linfáticos drenam a pequena quan- queimaduras, ou é induzido pela ação de microrganismos tidade de fluido extravascular que saiu dos capilares. Na e suas toxinas, que têm como alvo as células endote- inflamação, o fluxo linfático é aumentado e ajuda a drenar liais. Os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a o fluido do edema que se acumula devido ao aumento de inflamação também podem lesar as células endoteliais e, permeabilidade vascular. Além do fluido, os leucócitos e os portanto, amplificar a reação. Na maioria dos exemplos, o extravasamento se inicia imediatamente após a lesão e resíduos celulares, bem como os microrganismos, podem encontrar o caminho até a linfa. Os vasos linfáticos, assim é mantido por várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. como os vasos sanguíneos, se proliferam durante as reações inflamatórias a fim de lidar com o aumento da carga. Os Aumento no transporte de fluidos e proteínas, deno- vasos linfáticos podem tornar-se inflamados de maneira minado de transcitose, através da célula endotelial. Esse secundária (linfangite), da mesma forma que os linfonodos processo pode envolver canais intracelulares que são de drenagem (linfadenite). Com frequência, os linfonodos estimulados por determinados fatores, como, por exem- plo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inflamados são aumentados por causa da hiperplasia dos folículos linfoides e do aumento no número de linfócitos que promove o extravasamento vascular. No entanto, a contribuição desse processo para a permeabilidade vas- e macrófagos. Essa constelação de alterações patológicas cular da inflamação aguda é incerta. recebe o nome de linfadenite reativa ou inflamatória (Cap. 13). Para os clínicos, a presença de estrias vermelhas perto de Embora esses mecanismos de permeabilidade vascular uma ferida na pele é sinal revelador de infecção. Essas estrias aumentada sejam descritos separadamente, é provável que seguem o curso dos canais linfáticos e são diagnósticas de todos contribuam, em vários graus, para as respostas à maio- linfangite; podem estar acompanhadas de aumento doloroso ria dos Por exemplo, em diferentes estágios de dos linfonodos de drenagem, indicando linfadenite.</p><p>Inflamação aguda 77 CONCEITOS-CHAVE fatores de crescimento que ajudam no reparo. preço pago pela potência de defesa dos leucócitos é que, quando Reações Vasculares na Inflamação Aguda fortemente ativados, eles podem induzir dano aos tecidos A vasodilatação é induzida por mediadores químicos como e prolongar a inflamação, pois os produtos dos leucócitos a histamina (descrita adiante) e é a causa do eritema e da que destroem os microrganismos e ajudam a "limpar" os estase do fluxo sanguíneo. tecidos necróticos também podem lesar os tecidos do hos- pedeiro não envolvidos no processo. aumento da permeabilidade vascular é induzido pela A jornada dos leucócitos da luz vascular até o tecido histamina, por cininas e outros mediadores que produzem é um processo de várias etapas, mediado e controlado espaços entre as células através da lesão endo- por moléculas de adesão e citocinas chamadas quimioci- telial direta ou induzida por bem como pelo Esse processo pode ser dividido em fases sequenciais aumento da passagem de fluidos através do endotélio. aumento da permeabilidade vascular permite que as proteínas e os leucócitos do plasma, os mediadores da 1. Na marginação, rolamento adesão ao endo- defesa do hospedeiro, entrem nos locais de infecção ou de télio vascular, em seu estado normal não ativado, não se dano tecidual. A saída de líquidos dos vasos sanguíneos liga às células circulantes nem impede sua resulta em edema. Na inflamação, o endotélio é ativado e pode ligar-se aos leucócitos, como um prelúdio de sua saída dos vasos Os vasos linfáticos e linfonodos também estão envolvidos na inflamação e, em geral, apresentam vermelhidão e tumefação. sanguíneos. 2. Migração através do endotélio e da parede do vaso. 3. Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimio- Recrutamento de Leucócitos para os Locais táticos. de Inflamação Adesão do Leucócito ao Endotélio As mudanças no fluxo sanguíneo e na permeabilidade No sangue que flui normalmente nas vênulas, as hemácias vascular são rapidamente seguidas por influxo de leucó- estão confinadas à coluna axial central, deslocando os leucó- citos no tecido. Esses leucócitos realizam a função princi- citos em direção à parede do vaso. Como o fluxo sanguíneo pal de eliminar os agentes agressores. Os leucócitos mais torna-se mais lento no princípio da inflamação (estase), as importantes nas reações inflamatórias típicas são aqueles condições hemodinâmicas mudam (a tensão de cisalhamen- que podem realizar a fagocitose, em especial os neutrófilos to na parede do vaso diminui) e mais leucócitos assumem e os macrófagos. Esses leucócitos ingerem e destroem bac- posição periférica ao longo da superfície endotelial. Esse térias e outros microrganismos, além de tecido necrótico processo de redistribuição dos leucócitos é chamado de mar- e substâncias Os leucócitos também produzem ginação. Subsequentemente, os leucócitos aderem, de forma Ativação da integrina Migração através Rolamento Adesão estável por quimiocinas do endotélio Leucócito Glicoproteína Sialyl-Lewis X modificada Integrina (estado de baixa afinidade) Integrina (estado de alta afinidade) PECAM-1 (CD31) Selectina-P Selectina-E Proteoglicano Ligante de integrina CAM-1) Quimiocinas Citocinas (TNF, IL-1) Macrófago com Fibrina e fibronectina microrganismos (matriz extracelular) Microrganismos Figura 3-4 processo de várias etapas da migração de leucócitos através dos vasos aqui mostrado para os Os neutrófilos primeiro depois ativados e aderem ao para, somente então, transmigrar através do perfurar a membrana basal e migrar em direção a quimioatraentes provenientes da fonte da lesão. Diferentes desempenham papéis predominantes em diferentes etapas desse processo: as selectinas no as quimiocinas (em geral, aparecendo ligadas aos proteoglicanos) na ativação dos de modo a aumentar a avidez das as integrinas na adesão forte; e a CD31 (PECAM-1) na transmigração. Molecula de adesão intercelular (Intercellular adhesion molecule 1); PECAM-1 (CD31), de adesão celular endotelial plaquetária (platelet endothelial cell adhesion TNF, fator de necrose tumoral (tumor necrosis</p><p>78 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo transitória, ao endotélio, separam-se e se ligam novamente, ligantes para as E e P-selectinas, todos eles se rolando, dessa forma, na parede do As células finalmente moléculas complementares nas células param em certo ponto, onde aderem firmemente (lembrando são interações de baixa afinidade com rápida seixos sobre os quais a corrente flui sem sendo facilmente rompidas pelo fluxo do A ligação dos leucócitos às células endoteliais é media- resultado, os leucócitos se ligam, desligam e se da pelas moléculas de adesão complementares nos dois mente, começando a rolar ao longo da superfície endotelial tipos de células cuja expressão é reforçada pelas Essas fracas interações do rolamento reduzem a velocidade As citocinas são secretadas pelas células-sentinela nos teci- dos leucócitos e dão a eles a oportunidade de se ligar mais dos, como resposta aos microrganismos e outros agentes firmemente ao endotélio. A adesão forte é mediada lesivos, garantindo, dessa forma, que os leucócitos sejam uma família de proteínas heterodiméricas de superficie recrutados aos tecidos, onde esses estímulos estão presentes. leucocitária chamadas integrinas (Tabela As duas famílias mais importantes de moléculas envol- IL-1 induzem a expressão endotelial de ligantes para as vidas na adesão e migração de leucócitos são as selectinas e integrinas, principalmente a molécula de adesão de célula integrinas, e seus ligantes. Elas são expressas nos leucócitos vascular-1 (VCAM-1, ligante para a integrina e nas células endoteliais. e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, o ligante As interações de rolamento iniciais são mediadas por uma para as integrinas LFA-1 e Mac-1). Normalmente, família de proteínas chamadas de seletinas (Tabela 3-3). leucócitos expressam integrinas em um estado de baixa Existem três tipos de selectinas: uma expressa nos nidade. As quimiocinas que foram produzidas no local da citos (L-selectina), uma no endotélio (E-selectina) e uma lesão ligam-se aos proteoglicanos das células em plaquetas e no endotélio (P-selectina). Os ligantes das são exibidas em altas concentrações na superfície endote- selectinas são oligossacarídeos sinalizados que se ligam lial. Essas quimiocinas se ligam aos leucócitos rolantes os a colunas de glicoproteína do tipo mucina. A expressão ativam. Uma das consequências da ativação é a conversão das selectinas e de seus ligantes é regulada pelas citocinas das integrinas VLA-4 e LFA-1 nos leucócitos, para um produzidas em resposta a infecção e lesão. Os macrófagos estado de alta afinidade. A combinação da expressão de mastócitos e células endoteliais que encontram ligantes de integrinas induzida pelas citocinas no os microrganismos e tecidos mortos respondem através da e o aumento de afinidade das integrinas nos secreção de várias incluindo o fator de necrose resulta em forte ligação mediada pelas integrinas dos leu- tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e as quimiocinas cócitos ao endotélio no local da Os (citocinas (As citocinas são descritas em param de rolar, seus citoesqueletos são mais detalhes adiante e no 6). TNF e a IL-1 agem nas assim, se espalham sobre a superfície endotelial. células endoteliais das vênulas pós-capilares adjacentes à infecção e induzem a expressão coordenada de numerosas Migração dos Leucócitos através do Endotélio moléculas de Dentro de 1 a 2 horas, as células A próxima etapa no processo de recrutamento dos leucóci- endoteliais começam a expressar E-selectina e os ligan- tos é a migração dos leucócitos através do endotélio, cha- tes da E-selectina. Outros mediadores, como histamina e mada de transmigração ou diapedese. A transmigração dos trombina, estimulam a redistribuição da P-selectina de seus leucócitos ocorre principalmente nas vênulas estoques intracelulares normais nos grânulos das células As quimiocinas agem nos leucócitos que se aderem estimu- endoteliais (chamados de corpos de para a lam as células a migrar através dos espaços interendoteliais superfície celular. Os leucócitos expressam a L-selectina em direção ao gradiente de concentração química; ou seja, nas extremidades de seus microvilos e também expressam rumo ao local da lesão ou da infecção onde as quimiocinas Tabela 3-3 Moleculas de Adesão Leucocitária e Endotelial Família Distribuição Ligante Selectina L-selectina (CD62L) monócitos Sialyl-Lewis X/PNAd no CD34, expressos no Células T (virgem e memória central) endotélio (HEV) Células B (virgem) E-selectina (CD62E) Endotélio ativado por citocinas (TNF, Sialyl-Lewis X ex., CLA) nas expressos em células T de P-selectina (CD62P) Endotélio ativado por citocinas Sialyl-Lewis X na PSGL-1 e em outras expressas em histamina, ou trombina células T de Integrina LFA-1 (CD11aCD18) monócitos Células T ICAM-1 (CD54), ICAM-2 expressas no endotélio (suprarregulados no (virgem, efetoras e de endotélio ativo) MAC-1 (CD11bCD18) Monócitos, DCs ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); expressas no endotélio (suprarregulados no endotélio ativo) VLA-4 (CD49aCD29) Monócitos VCAM-1 (CD106); expressas no endotélio (suprarregulados no endotélio ativo) Células T (virgem, efetoras e de (CD49DCD29) Monócitos VCAM-1 MAdCAM-1: expressas no endotélio intestinal e em tecidos Células T (efetoras virgem de endereçamento associados ao intestino "homing" intestinal e de CD31 Células leucócitos CD31 (interação CLA Antigeno de molécula de adesão às células portadoras de HEV. endotelial alta: molécula de adesão MAdCAM-1 de adesão à célula de adesão PSGL-1 ligante a glicoproteinas TNF fator de necrose tumoral de adesão a células</p><p>Inflamação aguda 79 estão sendo produzidas. Várias moléculas de adesão pre- sentes nas junções intercelulares entre as células endoteliais estão envolvidas na migração dos Essas incluem um membro da superfamília de imunoglobulinas chamado de CD31 ou PECAM-1 (molécula de adesão celular endotelial plaquetária-1). Após atravessar endotélio, os leucócitos penetram na membrana basal, provavelmente por secretarem colagenases, e entram no tecido extravascular. As células, então, migram em direção ao gradiente quimiotático criado pelas quimiocinas e por outros quimioatraentes, acu- mulando-se no sítio extravascular. A prova mais evidente da importância das moléculas de adesão dos leucócitos é a existência de deficiências genéticas nessas que resultam em infecções bacterianas recorrentes, como consequência da adesão prejudicada de leucócitos e de uma resposta inflamatória deficiente. Essas alterações da adesão leucocitária são descritas no Capítulo 6. Quimiotaxia dos Leucócitos Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em direção ao local da lesão por meio de um processo chamado quimiotaxia, que é definido como a locomoção seguindo um gradiente Ambas as substâncias, exógenas e endógenas, podem agir como quimioatraentes. Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos, incluin- do os que possuem um aminoácido terminal N-formilmetionina e alguns lipídios. Os quimioatraentes endógenos incluem vários mediadores químicos (descritos Figura 3-5 Microfotografia eletrônica de varredura de um leucócito se moyen- adiante): (1) citocinas, particularmente aquelas da família do em uma cultura mostrando um filopódio (superior à esquerda) e sua cauda de quimiocinas (p. ex., IL-8); (2) componentes do sistema com- à (Cortesia do Dr. Morris Faculdade de Medicina de Harvard, Boston, Massachussets.) plemento, particularmente o C5a, e (3) metabólitos, principalmente leucotrieno B4 (LTB4). Todos esses agentes quimiotáticos se ligam a receptores específicos ligados a proteínas G trans- produzidas por bactérias Pseudomonas infiltrado celular membrana-7 na superfície dos leucócitos Os sinais iniciados é dominado por neutrófilos continuamente recrutados por a partir desses receptores resultam na ativação de mensagei- vários dias; em infecções virais, os linfócitos podem ser as pri- ros secundários que aumentam o cálcio citosólico e ativam meiras células a chegar; algumas reações de hipersensibilida- pequenas guanosinas trifosfatases da família de são dominadas por linfócitos ativos, macrófagos e células cdc42, bem como várias Esses sinais induzem a poli- do plasma (refletindo a resposta imunológica); nas reações merização da actina, resultando no aumento das quantidades alérgicas, os eosinófilos podem ser o tipo celular de actina polimerizada nas bordas da célula e na localização A compreensão acerca de recrutamento e migração de de filamentos de miosina na parte posterior. leucócito leucócitos proporcionou um grande número de alvos tera- se move ao estender filopódios que puxam a parte de trás pêuticos em potencial para controlar a inflamação nociva. Os da célula na direção da extensão, da mesma forma que um agentes que bloqueiam o TNF, uma das principais citocinas no automóvel com volante na frente do motorista é puxado recrutamento dos leucócitos, estão entre as terapias de maior pelas rodas dianteiras (Fig. 3-5). resultado final é que os sucesso já desenvolvidas para doenças inflamatórias crônicas, leucócitos migram seguindo os estímulos inflamatórios na e os antagonistas das integrinas dos leucócitos são aprovados direção dos quimioatraentes localmente produzidos. para as doenças inflamatórias, ou estão sendo submetidos A natureza do infiltrado de leucócitos varia de acordo a ensaios clínicos. Previsivelmente, esses antagonistas não com tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estí- apenas têm o efeito desejado de controlar a inflamação, como mulo. Na maioria das formas de inflamação aguda, os neu- também podem comprometer a capacidade dos pacientes trófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as tratados de se defenderem contra microrganismos, o que, é primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos monócitos claro, é a função fisiológica da resposta em 24 a 48 horas (Fig. 3-6) Há várias razões para a prepon- derância inicial dos neutrófilos: eles são mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente às quimiocinas e CONCEITOS-CHAVE podem ligar-se mais firmemente às moléculas de adesão que são rapidamente expressas nas células endoteliais, tais como Recrutamento de Leucócitos para Locais P- e E-selectinas. Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos de Inflamação têm vida curta: entram em apoptose e desaparecem em 24 Os leucócitos são recrutados a partir do sangue para dentro a 48 horas. Os monócitos não apenas sobrevivem por mais do tecido extravascular, onde os patógenos infecciosos ou tempo, como também podem proliferar nos tecidos e, então, tecidos danificados podem estar localizados, migram para tornar-se a população dominante nas reações inflamatórias o local da infecção ou da lesão tecidual e são ativados para crônicas. No entanto, eles são exceções a esse estereótipo de realizar suas funções. infiltração celular. Em certas infecções por exemplo, aquelas</p><p>CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo Neutrófilos 1 2 3 A C DIAS Figura 3-6 Natureza dos de leucócitos em uma reação inflamatória. As fotomicrografias mostram reação inflamatória no após necrose isquêmica A e vasos sanguineos congestos. Infiltrados celulares tardios (mononucleares). A cinética aproximada edema e do Para edema é mostrado como uma resposta transitória aguda, embora também possam ocorrer ondas de edema e infitração leucocitária o recrutamento de leucócitos é um processo de várias Fagocitose etapas que consiste na ligação fraca e no rolamento sobre A fagocitose envolve três fases sequenciais (Fig. 3-8): (1) o endotélio (mediada pelas na forte ligação ao reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leuco- endotélio (mediada pelas integrinas) e na migração através cito; (2) sua ingestão, com subsequente formação do vacúolo dos espaços interendoteliais. fagocítico; e (3) morte ou degradação do material ingerido. Várias citocinas promovem a expressão dos ligantes de selectinas e integrinas no endotélio (TNF, IL-1), aumentam a avidez das integrinas por meio de seus ligantes (quimio- Receptores Fagocíticos. Os receptores de manose, recep- cinas) e promovern a migração dos leucócitos tores depuradores (scavenger) e receptores para várias (quimiocinas também); muitas dessas citocinas são produ- opsoninas ligantes aos microrganismos ingeridos. o zidas pelos dos tecidos e outras células que receptor de manose dos macrófagos é uma lectina que se liga respondem aos patógenos ou tecidos lesados. aos resíduos terminais manose e fucose de glicoproteinas Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório inicial e, e glicolipídios. Tipicamente, esses açúcares são parte das moléculas encontradas nas paredes celulares microbianas, em seguida, são por monócitos e macrófagos. enquanto as glicoproteínas e os glicolipídios de mamiferos contêm ácido siálico e N-acetilgalactosamina Por esse motivo, receptor de manose reconhece microrganis- mos, e não as células do hospedeiro. Os receptores depurado- Uma vez que os leucócitos (em especial, os neutrófilos e res foram originalmente definidos como que se monócitos) tenham sido recrutados para o local da infecção ligam e medeiam a endocitose de de lipoproteína ou morte celular, devem ser ativados para realizar suas de baixa densidade (LDL) oxidada ou acetilada que não As respostas desses leucócitos consistem em (1) podem mais interagir com o receptor convencional de LDL reconhecimento dos agentes agressores pelos TLRs e outros Os receptores depuradores de macrófagos se ligam a uma receptores, descritos anteriormente, os quais geram sinais variedade de microrganismos em adição às de que (2) ativam os leucócitos para a fagocitose e destroem os LDL As integrinas dos notada- agentes agressores. mente a Mac-1 (CD11b/CD18), também podem ligar-se aos microrganismos para a fagocitose. A eficiência da fagocitose Fagocitose e Liberação do Agente Agressor é significativamente maior quando os microrganismos são opsonizados por proteínas específicas (opsoninas) para as o reconhecimento dos microrganismos ou células mortas quais os fagócitos expressam receptores de alta induz a várias respostas nos leucócitos que, em conjunto, As principais opsoninas são os anticorpos IgG, produto da são chamadas de ativação de leucócitos (Fig. 3-7). A ativação quebra de C3b do complemento e certas lectinas do plasma, resulta em de sinalização que são desencadeadas nos sobretudo a lectina ligante de manose, todas reconhecidas levando a aumento no Ca2+ citosólico e ativação por receptores específicos nos de enzimas como a proteína quinase C a fosfolipase A2. As Englobamento. Após a ligação da aos receptores respostas funcionais mais importantes para a destruição dos do fagócito, as extensões do citoplasma microrganismos e outros agentes lesivos são a fagocitose e fluem ao redor dela e a membrana plasmática se fecha para a morte Diversas outras respostas ajudam nas formar uma vesicula (fagossomo) que engloba a funções defensivas da inflamação e podem contribuir para Em seguida, fagossomo se funde com grânulo lisossômi- suas consequências CO, resultando na liberação do conteúdo do grânulo para</p><p>Microrganismos Quimiocinas Citocinas Mediadores Receptor lipídicos LPS do tipo Toll metionil Receptores Identificação de ligados à CD14 Receptor microrganismos, proteína-G de citocina Receptor mediadores fagócito Resposta Alterações no citoesqueleto, Produção de mediadores Produção de espécies Fagocitose do celular transdução de sinal (p. metabólitos de reativas de oxigênio microrganismos ácido (ERO); enzimas lisossômicas no fagossoma citocinas) Avidez de integrina Quimiotaxia aumentada Atividade microbicida dos leucócitos Efeitos funcionais Adesão ao Migração para Amplificação da Morte dos microrganismos endotélio os tecidos reação inflamatória Figura 3-7 Ativação de Diferentes classes de receptores de celular de leucócitos reconhecem diferentes Os receptores iniciam respostas que as funções dos leucócitos Apenas alguns receptores são mostrados (ver texto para mais detalhes). Em primeiro lugar, a LPS se liga à proteína circulante ligante à LPS (não Interferon-gama; LPS. dentro do fagolisossomo (Fig. 3-8). Durante esse processo, de fagócitos), que oxida a NADPH (nicotinamida adenina o fagócito também pode liberar o conteúdo do grânulo para dinucleotídeo fosfato) e, no processo, reduz o oxigênio a dentro do espaço extracelular. um ânion superóxido essa rápida processo de fagocitose é complexo e envolve a integra- reação oxidativa é desencadeada pelos sinais de ativação e ção de muitos sinais iniciados pelos receptores, que levam ao acompanha a fagocitose, sendo, então, chamada de explosão remodelamento da membrana e a alterações no citoesquele- respiratória. A oxidase de fagócitos é uma enzima complexa to. A fagocitose depende da polimerização dos filamentos que consiste em pelo menos sete proteínas. Nos neutrófilos de actina; não surpreende, portanto, que os vários sinais inativos, os diferentes componentes da enzima se situam desencadeadores da fagocitose sejam os mesmos envolvidos na membrana plasmática e no citoplasma. Em resposta aos na quimiotaxia. estímulos ativadores, os componentes da proteína citosólica translocam-se para a membrana do fagossomo, onde se Destruição Intracelular de Microrganismos e Resíduos juntam para formar um complexo funcional de enzima. A morte dos microrganismos é realizada pelas espécies rea- Dessa forma, as EROs são produzidas dentro do lisossomo e do tivas de oxigênio (ERO, também chamadas de onde podem agir nas ingeridas sem rios reativos de oxigênio) e espécies reativas de nitrogênio, danificar a célula hospedeira. então, convertido(a) em principalmente aquelas derivadas do óxido nítrico (NO). peróxido de hidrogênio predominantemente devido Estes, tanto quanto as enzimas lisossômicas, destroem à dismutação espontânea. por si não é capaz de os resíduos fagocitados (Fig. 3-8). Esse é o passo final da destruir, de forma eficiente, os eliminação de agentes infecciosos e células A os grânulos azurofílicos dos neutrófilos contêm a enzima morte e a degradação de microrganismos e resíduos de célu- mieloperoxidase (MPO), que, na presença de haletos como o las mortas dentro de neutrófilos e macrófagos ocorrem de converte o em hipoclorito o ingrediente maneira mais eficiente após a ativação dos fagócitos. Todos ativo dos alvejantes domésticos). Esse último é um potente esses mecanismos eliminadores são concentrados nos lisos- agente antimicrobiano que destrói os microrganismos por somos, para os quais o material fagocitado é trazido. Dessa (em que o haleto está ligado covalentemente forma, as substâncias potencialmente lesivas são segregadas aos constituintes celulares) ou por oxidação das proteínas do citoplasma e do núcleo celular, a fim de evitar dano ao e lipídios (peroxidação de lipídios). sistema de haletos fagócito enquanto ele realiza sua função normal. H2O2-MPO é o bactericida mais eficiente dos Contudo, a deficiência herdada de MPO, por si só, leva a um aumento mínimo na suscetibilidade a infecções, enfatizando Espécies Reativas de Oxigênio. As EROs são produzidas a redundância dos mecanismos microbicidas em pela rápida composição e ativação de uma oxidase multi- também é convertido no radical hidroxila componente a oxidase NADPH (também chamada oxidase outro agente destrutivo muito potente. Conforme discutido</p><p>82 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo 1. IDENTIFICAÇÃO E FIXAÇÃO 2. Micróbios presos aos receptores fagócitos Membrana do Microrganismos fecha-se em torno ingerido no fagossoma do micróbio Fagossoma com Receptor micróbio fagócito ingerido Lisossoma com enzimas Fusão do fagossoma com lisossoma iNOS Arginina NO ROS Oxidase do fagócito Degradação dos microrganismos Fagolisossoma por meio de enzimas lisossômicas Morte de micróbios causada por ERO e ON no fagolisossoma 3. MORTE E DEGRADAÇÃO Figura 3-8 Fagocitose e destruição intracelular de microrganismos. A fagocitose de uma particula (p. ex., uma bactéria) envolve a ligação aos receptores na do leucócito, englobamento e fusão dos vacuolos fagociticos com os A isso, segue a destruição das ingeridas dentro dos fagolisossomos pelas enzimas lisossômicas e pelas espécies reativas de e Os produtos microbicidas gerados a partir do superóxido são hipoclorito (HOCI) e radical hidroxila e, a partir do óxido nítrico (NO), o peroxinitrito Durante a o conteúdo granular pode ser liberado dentro dos tecidos extracelulares (não mostrados). Mieloperoxidase; óxido sintase induzivel; ERO, espécie reativa de no Capítulo 2, esses radicais livres derivados do oxigênio peroxinitrito (ONOO). Esses radicais livres derivados do se ligam e modificam os lipídios, proteínas e ácidos nuclei- nitrogênio, de maneira similar à ERO, atacam e danificam cos das células, destruindo, dessa forma, as células como os lipídios, proteínas e ácidos nucleicos dos microrganis- microrganismos. mos e células hospedeiras (Cap. 2). As espécies reativas de Os radicais derivados do oxigênio podem ser liberados oxigênio e nitrogênio têm ações que se conforme extracelularmente dos leucócitos após a exposição a micror- mostrado pela observação de que camundongos ganismos, quimiocinas e complexos antigeno-anticorpo, ou camente modificados e sem a fagócito oxidase ou a óxido após um fagócito ser provocado. Essas EROs estão ligadas nítrico sintase induzida (iNOS) são apenas moderadamente ao dano tecidual acompanhado de inflamação. suscetíveis a infecções, enquanto aqueles camundongos que Soro, fluidos teciduais e células do hospedeiro possuem têm carência de ambas sucumbem rapidamente às infecções mecanismos antioxidantes que protegem contra esses radi- disseminadas por bactérias comensais cais derivados do oxigênio potencialmente perigosos. Esses Além de seu papel como substância microbicida, o NO antioxidantes são discutidos no Capítulo 2 e incluem: (1) a relaxa o músculo liso vascular e promove a vasodilatação. enzima superóxido dismutase, que é encontrada ou pode ser Não está claro se essa ação do NO desempenha papel rele- ativada em uma variedade de tipos celulares; (2) a enzima catalase, que desintoxica o (3) a glutationa peroxidase, vante nas reações vasculares da inflamação aguda. outro potente desintoxicador de (4) a proteína sérica Enzimas Lisossômicas e Outras Proteínas contendo ceruloplasmina; e (5) a fração livre de ferro do soro, cas. Os neutrófilos e monócitos contêm grânulos lisossômi- transferrina. Assim, a influência dos radicais livres derivados cos que contribuem para a eliminação de microrganismos e, do oxigênio em qualquer reação inflamatória depende do quando liberados, podem contribuir para o dano tecidual. balanço entre a produção e a inativação desses metabólitos Os neutrófilos têm dois principais tipos de Os por células e tecidos. grânulos menores específicos (ou secundários) contêm liso- Óxido um gás solúvel produzido a partir da zima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plas- ação do óxido nítrico sintase (NOS), também participa da minogênio, histaminase e fosfatase alcalina. Os grânulos eliminação dos microrganismos. Há três tipos diferentes de azurófilos maiores (ou primários) contêm mieloperoxidase, NOS: o endotelial (eNOS), o neuronal (nNOS) e o induzível fatores bactericidas (lizozima, defensinas), hidrolases ácidas (iNOS). DeNOS e o nNOS são constitutivamente expressos e uma variedade de proteases neutras (elastase, catepsina G, em baixos níveis, e o NO que produzem funciona com o colagenases não específicas, proteinase 3). Ambos os tipos objetivo de manter o tônus vascular e como um neurotrans- de grânulos podem fundir-se com os fagocíticos missor, respectivamente. OiNOS, tipo envolvido na elimina- contendo material ingerido, ou o conteúdo dos grânulos ção de microrganismos, é induzido quando os pode ser liberado no espaço e neutrófilos são ativados pelas citocinas (p. ex., IFN-y) ou Diferentes enzimas dos grânulos exercem diferentes fun- produtos Nos o NO reage com o As proteases ácidas degradam bactérias e resíduos den- superóxido para gerar radical livre altamente reativo tro dos fagolisossomos, onde são acidificados por bombas de prótons ligadas às As proteases neutras são</p><p>Inflamação aguda 83 A B Figura 3-9 Armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) Neutrófilos saudáveis com núcleos corados de vermelho e citoplasma em verde. Liberação de material nuclear dos neutrófilos (perceber que dois deles perderam seus formando armadilhas Micrografia eletrônica de bactéria (esta- filococos) presa nas (De Brinkmann V. Zychlinsky A Beneficial suicide: why neutrophils die to make Nat Rev Microbiol com permissão.) capazes de degradar vários componentes extracelulares, Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos como, por exemplo, colágeno, membrana basal, fibrina, As armadilhas extracelulares de neutrófilos (da sigla elastina e cartilagem, resultando em destruição tecidual NETs em inglês) são redes fibrilares extracelulares que que acompanha os processos As proteases fornecem alta concentração de substâncias antimicro- neutras também podem clivar diretamente as proteínas do bianas em locais de infecção, evitando, assim, que os complemento C3 e C5, liberando anafilatoxinas e liberando microrganismos se espalhem ao prendê-los nas fibrilas. um peptideo tipo cinina a partir do cininogênio. A elastase São produzidas pelos neutrófilos em resposta a de neutrófilo mostrou degradar os fatores de virulência das genos infecciosos (principalmente bactérias e fungos) e bactérias, combatendo, portanto, as infecções bacterianas. Os mediadores inflamatórios (p. ex., quimiocinas, citocinas macrófagos também contêm hidrolases ácidas, colagenase, [principalmente os interferons], proteínas do complemen- elastase, fosfolipase e ativador do plasminogênio. to e EROs). A armadilha extracelular consiste em uma Por causa dos efeitos destrutivos das enzimas lisos- malha viscosa de cromatina nuclear que liga e concentra sômicas, a infiltração leucocítica inicial, se não for contro- as proteínas granulares como os e as enzimas lada, eventualmente potencializa mais inflamação e dano antimicrobianas (Fig. 3-9). No processo de formação das tecidual. Essas proteases nocivas, entretanto, são mantidas NETs, os núcleos dos neutrófilos desaparecem, levando à sob controle por um sistema de antiproteases no soro e nos morte das células. As NETs também foram detectadas no fluidos teciduais. A principal delas é a al-antitripsina, sangue durante a sepse, e acredita-se que sua formação na que é o principal inibidor da elastase de neutrófilo. Uma circulação depende da ativação das plaquetas. Postula-se deficiência desses inibidores pode levar à ação contínua que a cromatina nuclear nas NETs, que inclui histonas e das proteases leucocitárias, como é o caso em pacientes DNA associado, seja uma fonte de nucleares nas com deficiência de al-antitripsina (Cap. 15). A 2-Macro- doenças autoimunes sistêmicas, particularmente o lúpus, globulina é outra antiprotease encontrada no soro e em no qual os indivíduos reagem contra seu próprio DNA e várias nucleoproteínas (Cap. 6). Outros constituintes microbicidas granulares incluem as defensinas, dos grânulos ricos em arginina Dano Tecidual Mediado por Leucócitos ca que são tóxicos para os microrganismos; catelicidinas, pro- teínas antimicrobianas encontradas em neutrófilos e outras Os leucócitos são importantes causas de lesão às células e células; lisozima, que hidrolisa a ligação do ácido murâmico aos tecidos normais sob várias N-acetilglicosamina, encontrado na cápsula glicopeptídica Como parte da reação de defesa normal contra micror- de todas as bactérias; lactoferrina, uma proteína ligante de ganismos infecciosos, quando tecidos adjacentes sofrem ferro presente em grânulos específicos; e a proteína básica danos Em algumas infecções de difícil erra- principal, uma proteína de eosinófilos, os quais têm dicação, como a tuberculose e certas doenças virais, a atividade bactericida limitada mas citotóxica para muitos resposta prolongada do hospedeiro contribui mais para parasitas. a doença do que o próprio microrganismo.</p><p>84 CAPÍTULO Inflamação e Reparo Quando a resposta inflamatória é inapropriadamente Término da Resposta Inflamatória Aguda direcionada contra os tecidos do hospedeiro, como em certas doenças Um sistema tão potente de defesa do hospedeiro, com Quando o hospedeiro reage excessivamente contra subs- capacidade inerente para causar dano tecidual, precisa de tâncias do ambiente geralmente inofensivas, como ocorre controle rigoroso, a fim de minimizar dano. Em nas doenças alérgicas, incluindo a asma. inflamação diminui depois de os agentes agressores serem Em todas essas situações, os mecanismos pelos quais removidos, simplesmente porque os mediadores da os leucócitos danificam os tecidos normais são os mesmos ção são produzidos em rápidos surtos, somente enquanto envolvidos na defesa antimicrobiana, porque, uma vez que estímulo persiste, têm meias-vidas curtas e são degradados os leucócitos estejam ativados, seus mecanismos efetores após sua liberação. Os neutrófilos também têm meia-vida não distinguem entre agressor e hospedeiro. Durante a ati- curta nos tecidos, morrendo por apoptose dentro de poucas vação e a fagocitose, os neutrófilos e macrófagos produzem horas após deixarem sangue. Além disso, à medida que a substâncias microbicidas (ERO, NO e enzimas lisossômicas) inflamação se desenvolve, o próprio processo deflagra uma dentro do fagolisossomo; essas substâncias também são libe- gama de sinais de alerta que ativamente encerram a radas no espaço Essas substâncias liberadas são Esses mecanismos de término ativo incluem um interruptor capazes de lesar as células normais e o endotélio vascular, do tipo de metabólito de ácido produzido, de podendo, dessa forma, amplificar os efeitos do agente lesivo leucotrienos pró-inflamatórios a lipoxinas anti-inflamatórias De fato, se não controlado ou se for inapropriadamente (descritas adiante), e a liberação de citocinas direcionado contra os tecidos do hospedeiro, infiltrado leu- tórias, incluindo o fator de crescimento transformante cocitário, por si só, se torna o agressor, sendo a lesão tecidual (TGF-B) e a IL-10, a partir de macrófagos e outras dependente de leucócitos a base de muitas doenças humanas Outro mecanismo de controle que experimentalmente foi agudas e crônicas (Tabela 3-1). Esse fato se torna evidente demonstrado inclui os impulsos neurais (descarga na discussão dos distúrbios específicos ao longo deste livro. gica) que inibem a produção de TNF em macrófagos. conteúdo dos grânulos lisossômicos é secretado pelos leucócitos no meio extracelular por meio de vários mecanis- CONCEITOS-CHAVE mos. A secreção controlada de conteúdo granular é uma res- posta normal dos leucócitos ativados. Se os fagócitos encon- Ativação de Leucócitos e Remoção de Agentes Agressores tram materiais que não podem ser facilmente ingeridos, como, por exemplo, imunocomplexos depositados em superfícies Os leucócitos podem eliminar os microrganismos e planas imóveis membrana basal glomerular), a incapa- as células mortas através de fagocitose, seguida pela cidade dos leucócitos de circundar e ingerir essas substâncias destruição nos fagolisossomos. (fagocitose frustrada) desencadeia forte ativação e liberação A destruição é causada por radicais livres NO) de grande quantidade de enzimas lisossômicas no espaço gerados em leucócitos ativados e enzimas extracelular. Algumas substâncias fagocitadas, como os cris- Os neutrófilos podem expulsar seu conteúdo nuclear para tais de urato, podem danificar a membrana do fagolisossomo formar redes extracelulares que prendem e destroem os e também levar à liberação do conteúdo granular microrganismos. Podem ser liberadas enzimas e EROs no ambiente Outras Respostas Funcionais dos Leucócitos Ativados Os mecanismos que servem para eliminar os microrganismos Além da eliminação dos microrganismos e células mortas, e as células mortas (o papel fisiológico da inflamação) os leucócitos ativados têm várias outras funções na defesa também são capazes de lesar tecidos normais (as do hospedeiro. De forma importante, essas células, espe- consequências patológicas da inflamação). cialmente os macrófagos, produzem citocinas que podem Os mediadores anti-inflamatórios finalizam a reação ou amplificar ou limitar as reações inflamatórias, fatores inflamatória aguda quando não é mais necessária. de crescimento que estimulam a proliferação das células endoteliais e fibroblastos e a síntese de colágeno, além de enzimas que remodelam os tecidos conjuntivos. Devido a Mediadores da Inflamação essas atividades, os macrófagos também são células críticas da inflamação crônica e do reparo tecidual, após a diminui- Os mediadores da inflamação são as substâncias que iniciam ção do processo inflamatório. As funções dos macrófagos e regulam as reações Muitos mediadores foram são discutidas adiante neste capítulo. identificados, sendo alvos de terapias destinadas a limitar Nesta discussão sobre a inflamação aguda, enfatizamos a inflamação. Nesta discussão, revemos suas propriedades a importância dos neutrófilos e macrófagos. No entanto, compartilhadas e os princípios gerais de sua produção e ações. recentemente tornou-se claro que alguns linfócitos T, que são Os mediadores mais importantes da inflamação aguda são células de imunidade adaptativa, também contribuem para a as aminas vasoativas, os produtos lipídicos (prostaglandi- inflamação aguda. As mais importantes dentre essas células nas e leucotrienos), as citocinas (incluindo as quimiocinas) são aquelas que produzem a citocina (as assim-chamadas e os produtos da ativação do complemento (Tabela células que são discutidas em mais detalhes no Capítu- Esses mediadores induzem vários componentes da res- IL-17 estimula a secreção de quimiocinas que recrutam posta inflamatória tipicamente através de mecanismos outros Na ausência de respostas efetivas de distintos, e é por isso que inibir cada um deles tem sido os indivíduos se mostram a infecções fúngicas e terapeuticamente benéfico. Entretanto, há certa sobrepo- bacterianas, e os abscessos cutâneos que se desenvolvem são sição (redundância) nas ações dos mediadores. os "abscessos frios", que não apresentam as características Mediadores são secretados a partir de células ou produzi- clássicas da inflamação aguda, como calor e dos a partir de proteínas plasmáticas. Os mediadores derivados</p><p>Inflamação aguda 85 Tabela 3-4 Principais mediadores da inflamação Mediador Fonte Ação Histamina plaquetas aumento da permeabilidade ativação endotelial Prostaglandinas leucócitos febre Leucotrienos leucócitos Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão e ativação de leucócitos Citocinas (TNF, IL-6) Células endoteliais, mastócitos Local: ativação endotelial (expressão de moléculas de adesão) anormalidades hipotensão (choque) Quimiocinas macrófagos ativos Quimiotaxia, ativação de leucócitos Fator ativador plaquetário mastócitos aumento da permeabilidade vascular, adesão de quimiotaxia, explosão oxidativa Complemento Plasma (produzido no Quimiotaxia ativação de Leucócitos, Eliminação direta do alvo (complexo de ataque à membrana), vasodilatação (estimulação de mastócitos) Cininas Plasma (produzido no fígado) Aumento da permeabilidade vascular, contração muscular lisa, dor de células são, em geral, concentrados em grânulos intrace- Aminas Vasoativas: Histamina e Serotonina lulares e podem ser rapidamente secretados por exocitose As duas principais aminas vasoativas, assim chamadas por- do grânulo ex., histamina nos grânulos dos mastócitos) que têm ações importantes nos vasos sanguíneos, são a his- ou são sintetizados de novo (p. prostaglandinas leuco- tamina serotonina. Elas são armazenadas como moléculas trienos, citocinas) em resposta a um Os principais preformadas nas células e estão, portanto, entre os primeiros tipos de células que produzem mediadores de inflamação mediadores a serem liberados durante a inflamação. As fontes aguda são as sentinelas, que detectam invasores e dano mais ricas de histamina são os mastócitos normalmente pre- tecidual, ou seja, células dendríticas e mas- sentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos. no entanto, plaquetas, neutrófilos, células endoteliais A histamina também é encontrada nos basófilos do sangue e a maioria dos epitélios também podem ser estimulados a e nas plaquetas. armazenada nos grânulos dos mastócitos produzir alguns dos Os mediadores derivados do e liberada pela desgranulação em resposta a uma variedade plasma proteínas do complemento) são produzidos de estímulos, incluindo (1) lesão física, como trauma, frio ou principalmente no fígado e estão presentes na circulação (2) ligação de anticorpos aos mastócitos, que constitui como precursores inativos que têm de ser ativados, em geral a base das reações alérgicas (Cap. 6); e (3) produtos do com- por uma série de clivagens proteolíticas, a fim de adquirir plemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a), descritos suas propriedades adiante. Os anticorpos e produtos do complemento se ligam a Mediadores ativos são produzidos somente em resposta receptores específicos nos mastócitos, desencadeando vias de a vários Esses estímulos incluem substâncias sinalização que induzem a rápida desgranulação. Além disso, e produtos microbianos liberados a partir das células acredita-se que os leucócitos secretem algumas proteínas necróticas. Alguns dos estímulos deflagram receptores liberadoras de histamina, mas elas ainda não foram caracte- específicos e vias de sinalização, anteriormente descri- rizadas. Os (p. ex., substância P) e citocinas tos, mas ainda não sabemos como os outros estímulos também podem deflagrar a liberação de histamina. induzem a secreção de mediadores a partir de A histamina causa dilatação das e aumenta mastócitos, em resposta a uma lesão celular ou irritação a permeabilidade das É considerada o principal mecânica). Essa condição comum de os microrganis- mediador da fase transitória imediata do aumento na permea- mos ou os tecidos mortos atuarem como estímulo inicial bilidade vascular, produzindo espaços interendoteliais nas garante que a inflamação normalmente seja desencadea- vênulas, como já Seus efeitos vasoativos são mediados da apenas quando e onde se fizer necessária. principalmente pela ligação a receptores chamados H1 nas A maioria dos mediadores tem vida curta. Eles declinam células endoteliais As drogas anti-histami- rapidamente, são desativados por enzimas ou são, de nicas que são comumente usadas para tratar algumas reações forma alternativa, depurados ou inibidos. Existe, então, inflamatórias, como as alergias, são antagonistas do receptor um sistema de controle e balanço que regula as ações dos H1 que se ligam e bloqueiam o receptor. A histamina também mediadores. Esses mecanismos de controle inatos são provoca a contração de alguns músculos lisos. discutidos em cada classe de mediador. A serotonina (5-hidroxitriptamina) é um mediador vasoa- Um mediador pode estimular a liberação de outros tivo preformado presente nas plaquetas e em certas células mediadores. Por exemplo, os produtos da ativação do neuroendócrinas, como naquelas do trato gastrointestinal complemento estimulam a liberação de histamina, e a e nos mastócitos de roedores, mas não em Sua citocina TNF age nas células endoteliais para estimular função primária é atuar como um no a produção de outra citocina, a IL-1, e muitas quimioci- trato gastrointestinal. Também é um vasoconstritor, mas Os mediadores secundários podem ter as mesmas a importância dessa ação na inflamação não está definida. ações dos mediadores iniciais, mas também podem ter atividades diferentes e até mesmo opostas. Tais cascatas Metabólitos do Ácido Araquidônico fornecem mecanismos para amplificar ou, em certos Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e leucotrienos, casos, neutralizar a ação inicial do mediador. são produzidos a partir do ácido araquidônico (AA), A seguir, discutimos os mediadores mais importantes na presente nos fosfolipídios da membrana, estimulando as inflamação aguda, com foco em seus mecanismos de ação e reações vasculares e celulares na inflamação aguda. AA papéis na inflamação aguda. é um ácido graxo poli-insaturado com 20 carbonos (ácido</p><p>86 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo da membrana celular Inibição por esteroides Fosfolipases COOH CH3 Outras HPETEs Inibidores da ÁCIDO lipoxigenases COX-1 e COX-2, aspirina, inibidor de indometacina 5-Lipoxigenase Ciclo-oxigenase Prostaglandina G2 5-HPETE 5-HETE Prostaglandina H2 Quimiotaxia Inibidor dos antagonistas do Prostaciclina Leucotrieno A4 (LTA4) Leucotrieno B4 receptor de leucotrienos Causa inibe agregação Leucotrieno C4 (LTC4) plaquetária Broncoespasmo Permeabilidade Leucotrieno D4 (LTD4) vascular Tromboxano aumentada Leucotrieno E4 (LTE4) Causa vasoconstrição, promove agregação plaquetária 12-Lipoxigenase PGE2 Lipoxina A4 (LXA4) Lipoxina B4 (LXB4) Causa permeabilidade Inibição da inflamação vascular aumentada Figura 3-10 Produção de metabólitos de ácido araquidônico e suas funções na Notar as atividades enzimáticas cuja inibição através de intervenção farmacológica bloqueia as vias principais (marcadas com um X vermelho). COX-2, Ciclo-oxigenases 1 and ácido ácido que deriva de fontes da dieta Prostaglandinas ou da conversão a partir do ácido graxo essencial, o ácido As prostaglandinas (PGs) são produzidas pelos mas- linoleico. Ele não está livre nas células, sendo, em geral, este- tócitos, macrófagos, células endoteliais e muitos outros rificado nos fosfolipídios da membrana. Estímulos mecâni- tipos celulares, e estão envolvidas em reações vasculares cos, químicos e físicos ou outros mediadores (p. ex., C5a) e sistêmicas da São geradas pelas ações de liberam AA dos fosfolipídios da membrana através da ação de fosfolipases celulares, principalmente a fosfolipase A2. Os sinais bioquímicos envolvidos na ativação da fosfolipase A2 incluem aumento do citoplasmático e ativação de Tabela 3-5 Principais Ações dos Metabólitos do Ácido Araquidônico várias cinases em resposta a estímulos Os media- na Inflamação dores derivados do AA, também chamados eicosanoides (por Ação Eicosanoide serem derivados de ácidos graxos com 20 carbonos; em gre- Vasodilatação Prostaglandinas go, eicosa = 20), são sintetizados por duas classes principais de ciclo-oxigenases (que geram prostaglandinas) Vasoconstrição e lipo-oxigenases (que produzem leucotrienos e lipoxinas) Tromboxano A2, leucotrienos C4 D4 (Fig. 3-10). Os eicosanoides se ligam aos receptores acoplados Aumento da permeabilidade vascular Leucotrienos C4 D4 à proteína G em muitos tipos celulares, podendo mediar adesão de leucócitos Leucotrienos B4 HETE praticamente cada etapa da inflamação (Tabela 3-5). Ácido hidroxieicosatetraenoico</p><p>Inflamação aguda 87 duas ciclo-oxigenases, chamadas COX-1 e A COX-1 Lipoxinas é produzida em resposta a estímulos As lipoxinas também são geradas a partir do AA através da também é particularmente expressa na maioria dos tecidos, via de lipoxigenase, mas, diferentemente das prostaglandi- onde pode executar uma função (p. ex., equili- nas e leucotrienos, as lipoxinas suprimem a inflamação ao brio de fluidos e de eletrólitos nos rins, citoproteção no trato inibir recrutamento de Elas inibem a quimio- gastrointestinal). Em contraste, a COX-2 é induzida pelos taxia e a adesão dos neutrófilos ao Elas são infre- estímulos inflamatórios, gerando, dessa forma, as pros- quentes, pois duas populações de células são necessárias para taglandinas que são envolvidas nas reações inflamatórias, a transcelular desses Os leucócitos, porém é baixa ou ausente na maioria dos tecidos particularmente os neutrófilos, produzem intermediários na As prostaglandinas são divididas em séries baseadas em síntese da lipoxina, e estes são convertidos em lipoxinas pelas características estruturais codificadas por uma letra (PGI, PGF, PGG e PGH) e por um número subscrito (p. ex., plaquetas através da interação com os que indica número de duplas ligações no compos- to. As mais importantes na inflamação são PGE2, PGD2, Inibidores Farmacológicos de Prostaglandinas e Leucotrienos PGI2 (prostaciclina) e TXA2 (tromboxano A2), cada A importância dos eicosanoides na inflamação direcionou qual derivado da ação de uma enzima específica em um várias tentativas de desenvolver drogas que inibam sua intermediário da via. Algumas dessas enzimas têm dis- produção ou ações que eliminem a Essas drogas tribuição tecidual restrita. Por exemplo, as plaquetas contêm anti-inflamatórias incluem: a enzima tromboxano sintase e, em consequência, o TXA2 Os inibidores da ciclo-oxigenase incluem a aspirina e é o principal produto dessa célula. TXA2, um potente outros fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), agente agregador plaquetário e vasoconstritor, é, por si só, como o ibuprofeno. Eles inibem tanto a COX-1 quanto a instável e rapidamente convertido à sua forma inativa TxB2. COX-2 e, dessa forma, inibem a síntese de prostaglandi- O endotélio vascular é deficiente em tromboxano sintase, na (por isso sua eficácia ao tratar dor e febre); a aspirina mas possui a prostaciclina sintase, que é responsável pela tem essa ação por acetilação irreversível e inativação das formação de prostaciclina (PGI2) e por seu produto final ciclo-oxigenases. Os inibidores seletivos de COX-2 são estável, A prostaciclina é um vasodilatador e potente uma classe mais nova dessas drogas; são de 200 a 300 inibidor da agregação plaquetária, também potencializando vezes mais potentes em bloquear a COX-2 do que a COX-1. significativamente aumento da permeabilidade e os efeitos Houve grande interesse na COX-2 como alvo terapêutico quimiotáticos de outros mediadores. desequilíbrio trom- devido à possibilidade de que a COX-1 seja responsável boxano-prostaciclina tem sido visto como um evento inicial pela produção de prostaglandinas que estão envolvidas na formação do trombo nos vasos sanguíneos coronários em ambas as funções, inflamatória e hemostática (p. ex., e cerebrais (Cap. 4). A é a principal prostaglandi- equilíbrio de fluidos e eletrólitos nos rins, citoproteção no na produzida pelos mastócitos; em conjunto com a PGE2 trato gastrointestinal), enquanto a COX-2 gera as pros- (que é mais amplamente distribuída), causa vasodilatação taglandinas que estão envolvidas somente nas reações e aumenta a permeabilidade das vênulas pós-capilares, Se essa ideia estiver correta, os inibidores potencializando, assim, a formação de edema. A seletivos para COX-2 deveriam ser anti-inflamatórios sem estimula a contração do músculo liso uterino e brônquico e apresentar a toxicidade dos inibidores não seletivos, como, de pequenas enquanto a PGD2 é quimioatraente por exemplo, úlcera gástrica. Entretanto, essas distinções para neutrófilos. não são absolutas, visto que a COX-2 também parece Além de seus efeitos locais, as prostaglandinas estão desempenhar papel relevante na homeostasia envolvidas na patogênese da dor e da febre na inflamação. Além disso, inibidores de COX-2 seletivos podem aumen- A PGE2 é hiperalgésica e torna a pele hipersensível ao tar risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, estímulo doloroso, tal como uma injeção intradérmica de possivelmente devido ao fato de prejudicarem a produção concentrações abaixo do ideal de histamina e bradicinina. de prostaciclina pelas células endoteliais, um vaso- Está envolvida na febre induzida por citocina no curso de dilatador e inibidor da agregação plaquetária, porém dei- infecções (ver adiante). xam intacta a produção, mediada por COX-1, de trombo- xano A2 (TxA2) pelas plaquetas, um importante mediador Leucotrienos da agregação plaquetária e da Então, de Os leucotrienos são produzidos por leucócitos e mastóci- acordo com essa hipótese, a inibição seletiva de COX-2 faz tos através da ação da lipoxigenase, e são envolvidos nas pender a balança para tromboxano, promovendo trom- reações vasculares e do músculo liso, bem como no recruta- bose vascular, especialmente em indivíduos com outros mento de leucócitos. Existem três diferentes lipoxigenases, fatores que aumentam o risco de Contudo, esses sendo a 5-lipoxigenase a predominante nos neutrófilos. Essa medicamentos ainda são usados em indivíduos que não enzima converte AA em ácido 5-hidroxieicosatetraenoico apresentam fatores de risco para doenças cardiovasculares, que é quimiotático para neutrófilos e é precursor dos leu- quando seus benefícios superam os riscos. cotrienos. LTB4 é um potente agente quimiotático e ativa- Inibidores de lipoxigenase. A 5-lipoxigenase não é afe- dor de neutrófilos, causando agregação e adesão das células tada pelos AINEs, e muitos inibidores novos dessa via ao endotélio venular, além de gerar ERO e liberar enzimas enzimática foram desenvolvidos. Agentes farmacológicos Os leucotrienos que contêm cisteinil, LTC4, que inibem a produção de leucotrienos (p. ex., LTD4 e LTE4 causam vasoconstrição intensa, são úteis para o tratamento da asma. pasmo (importante na asma) e aumento de permeabilidade Os corticosteroides são agentes anti-inflamatórios que de Os leucotrienos são muito mais potentes do reduzem a transcrição de genes que codificam COX-2, que a histamina em aumentar a permeabilidade vascular e fosfolipase A2, citocinas pró-inflamatórias (p. ex., IL-1 provocar broncoespasmo. TNF) e iNOS.</p><p>88 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo Os antagonistas do receptor de leucotrienos bloqueiam As ações do TNF e da IL-1 contribuem para as os receptores de leucotrienos e evitam suas Esses locais sistêmicas da inflamação Os papéis medicamentos (p. ex., Montelucaste) ajudam no trata- importantes dessas citocinas na inflamação são os mento da asma. Ativação Tanto quanto a IL-1 Outra abordagem na manipulação das respostas infla- endotélio de modo a induzir um espectro de matórias é a modificação da ingestão e do conteúdo de chamadas de ativação Essas mudanças lipídios da dieta pelo aumento do consumo de óleo de aumento de expressão das moléculas de adesão peixe. A explicação proposta para a efetividade dessa telial, na maior parte E- e P. selectinas e ligantes abordagem é que os ácidos graxos poli-insaturados do integrinas de aumento na produção de óleo de peixe atuam como substratos pobres para a con- mediadores, incluindo outras citocinas e versão em metabólitos ativos pelas vias da ciclo-oxige- fatores de crescimento e eicosanoides; e nase e da lipoxigenase, mas são substratos ricos para a atividade pró-coagulante do produção de produtos lipídicos anti-inflamatórios. Ativação dos leucócitos e de outras o TNF aumenta as respostas dos neutrófilos a outros Citocinas e Quimocinas como, por exemplo, a endotoxina bacteriana, incita As citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos a atividade microbicida dos macrófagos, em parte celulares (principalmente células dendríticas induzir a produção de NO. A IL-1 ativa os e ativados, mas também células endoteliais, para a produção de e estimula a de epiteliais e do tecido conjuntivo) que medeiam e regulam células sinoviais, além de outras células as reações imunológicas Por convenção, IL-1 também estimula as respostas TH17, o os fatores de crescimento que agem nas células epiteliais sua vez, induz a inflamação aguda. e mesenquimais não são agrupados sob citocinas. As pro- Resposta sistêmica da fase aguda. IL-1 (assim priedades e funções gerais das citocinas são discutidas no como a IL-6) induzem as respostas sistêmicas de fase Capítulo 6. Aqui são revistas as citocinas envolvidas na aguda associadas com infecção ou lesão, incluindo inflamação aguda (Tabela 3-6). febre (descrita adiante neste capítulo). Também estão envolvidas na síndrome da sepse, resultante da Fator de Necrose Tumoral (TNF) bacteriana disseminada. TNF também regula equili- e a Interleucina- brio de energia ao promover a mobilização de lipídios A TNF e desempenham papel crítico no recrutamento proteína, além de suprimir o apetite. Por esse motivo de leucócitos ao promover sua adesão ao endotélio, além produção sustentada de TNF contribui para a caquexia de sua migração através dos vasos. Essas citocinas são pro- estado patológico caracterizado por perda de peso duzidas principalmente por macrófagos e células dendríticas anorexia que acompanha algumas infecções crônicas ativadas: TNF é ainda produzido por linfócitos T e mas- doenças neoplásicas. tócitos, e a IL-1 por algumas células epiteliais. A secreção de Os antagonistas do TNF têm sido extraordinariamente TNF e IL-1 pode ser estimulada por produtos microbianos, efetivos no tratamento das doenças inflamatórias imunocomplexos, corpos estranhos, lesão física e por uma particularmente a artrite reumatoide e a além de variedade de outros estímulos inflamatórios. A produção de alguns tipos de doença intestinal Uma das TNF é induzida por sinais através dos TLRs e outros sensores complicações dessa terapia é que os pacientes ficam sus- microbianos, e a síntese de IL-1 é estimulada pelos mesmos cetíveis à infecção micobacteriana, o que reflete na redução sinais, mas a geração da forma biologicamente ativa dessa da capacidade dos macrófagos de eliminar os microrganis- citocina depende do inflamassomo, anteriormente descrito. mos Embora muitas das ações do TNF e da Tabela 3-6 Citocinas na Inflamação Citocinas Principais Fontes Principais Ações na Inflamação Na Inflamação Aguda TNF mastócitos T Estimula a expressão de de adesão endotelial e a secreção de outras efeitos sistêmicos IL-1 células algumas células epiteliais Similar ao TNF: papel mais importante na febre IL-6 outras células Efeitos sistêmicos (resposta da fase aguda) Quimiocinas células Linfócitos mastócitos Recrutamento de leucócitos para os locais de migração de outros tipos de célula células em tecidos normais T Recrutamento de neutrófilos e monócitos Na Inflamação Crônica Aumento na produção de IFN-y IFN-gama Linfócitos células NK Ativação de (aumento da capacidade de matar microrganismos e células Linfócitos Recrutamento de neutrófilos e monócitos L-1 células NK células natural killer fator de necrose entre As citocinas importantes envolvidas nas reações inflamatórias são listadas Muitas outras citocinas desempenham papéis menos importantes Também considerável redundância as envolvidas na inflamação crônica e aguda Todas as citocinas listadas na inflamação aguda também podem contribuir para as reações na inflamatórias há</p><p>Inflamação aguda 89 INFLAMAÇÃO LOCAL EFEITOS PROTETORES SISTÊMICOS EFEITOS PATOLÓGICOS SISTÊMICOS TNF, Permeabilidade Encéfalo TNF Coração IL-1 aumentada TNF IL-6 Expressão aumentada das Baixo Febre de adesão débito Fígado Células endoteliais, vasos sanguíneos IL-6 Células endoteliais TNF quimiocinas Proteínas de fase Leucócitos aguda Trombo Permeabilidade aumentada Medula óssea Tecidos múltiplos quimiocinas IL-6 IL-1 Ativação TNF Músculo IL-1 esquelético Produção de leucócitos Resistência à insulina Figura 3-11 Principais funções das citocinas na inflamação PDGF, Fator de crescimento derivado de plaquetas; prostaglandina pros- taglandina IL-1 pareçam redundantes, os antagonistas da IL-1 não são As quimiocinas C não têm duas (a primeira e a terceira) tão efetivos, por razões que permanecem obscuras. Além das quatro cisteínas conservadas. As quimiocinas C (p. ex., disso, bloquear qualquer uma das citocinas não tem efeito no linfotactina) são relativamente específicas para os resultado da sepse, talvez devido ao fato de outras citocinas As quimiocinas CX3C contêm três aminoácidos entre as contribuírem para essa reação inflamatória sistêmica grave. duas único membro conhecido dessa classe é a chamada fractalcina. Essa quimiocina existe em duas for- Quimiocinas mas: uma proteína ligada à superfície celular produzida As quimiocinas são uma família de proteínas pequenas (de nas células endoteliais pelas citocinas inflamatórias que 8 a que agem primariamente como quimioatraentes promove forte adesão dos monócitos e das células e para tipos específicos de Cerca de quarenta uma forma solúvel, derivada, por proteólise, da proteína diferentes quimiocinas e de vinte diferentes receptores para ligada à membrana, que apresenta potente atividade as quimiocinas foram identificados. Eles são classificados quimioatraente para as mesmas em quatro grupos principais, de acordo com o arranjo dos resíduos de cisteína (C) nas proteínas: As quimiocinas medeiam suas atividades pela ligação de receptores acoplados à proteína G As quimiocinas CXC têm um resíduo de aminoácido sepa- Esses receptores (chamados de receptores de quimiocinas rando os primeiros dois dos quatro resíduos de cisteína CXCR ou CCR, para CX-C ou C-C) usualmente exibem uma conservados. Essas quimiocinas agem primariamente nos sobreposição nas especificidades do ligante e, em geral, os neutrófilos. A IL-8 é típica desse grupo. É secretada pelos leucócitos expressam mais de um tipo de receptor. Como macrófagos ativados, células endoteliais e por outros discutido no Capítulo 6, certos receptores de quimiocinas tipos celulares, além de causar ativação e quimiotaxia dos (CXCR-4, CCR-5) agem como correceptores para uma glico- neutrófilos, apresentando atividade limitada em monóci- proteína de envelope do vírus da imunodeficiência humana tos e eosinófilos. Seus indutores mais importantes são os (HIV), a causa da Aids, e estão, portanto, envolvidos na produtos microbianos e outras citocinas, principalmente ligação e na entrada do vírus nas a IL-1 e TNF. As quimiocinas podem ser expostas em altas concen- 1 As quimiocinas CC têm os primeiros dois resíduos con- trações ligadas aos proteoglicanos na superfície das células servados de cisteína adjacentes. As quimiocinas CC, que endoteliais e na matriz As quimiocinas têm incluem a proteína quimioatraente de monócito (MCP- duas funções principais: 1), a eotaxina, a proteína inflamatória de e a RANTES (célula T regulada e normal expres- Na inflamação aguda. As quimiocinas inflamatórias são sa e secretada), geralmente atraem os monócitos, eosinó- aquelas cuja produção é induzida pelos microrganismos filos, basófilos e mas não são quimioatraentes e por outros Essas quimiocinas estimulam a ligação dos leucócitos ao endotélio ao aumentar a afini- tão poderosas para os Embora a maioria das quimiocinas nessa classe tenha ações sobrepostas, a dade das integrinas leucocitárias, estimulando ainda a eotaxina recruta seletivamente os eosinófilos. migração (quimiotaxia) dos leucócitos nos tecidos para o local da infecção ou do dano tecidual.</p><p>90 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo FUNÇÕES EFETORAS C3a: Inflamação Via alternativa Microrganismo Recrutamento e Destruição de ativação de leucócitos microrganismos por leucócitos C3b: Fagocitose C3b C3a Via clássica C3b Anticorpos C3b é depositado Reconhecimento do C3b ligado Fagocitose do no microrganismo pelo receptor C3b microrganismo MAC: Lise do Via da microrganismo lectina Lectina ligadora Formação do de manose complexo de ataque à membrana (MAC) Figura 3-12 Ativação e funções do sistema complemento. A ativação do complemento por diferentes vias leva à clivagem do As funções do sistema plemento são mediadas pelos produtos da quebra do C3 e de outras proteínas do complemento, bem como pelo complexo de ataque à membrana (MAC) Manutenção da arquitetura dos Algumas qui- de proteínas do complemento são elaborados e provocam miocinas são produzidas particularmente nos tecidos e, aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opso- algumas vezes, são chamadas quimiocinas nização. A ativação e as funções do sistema complemento Elas organizam vários tipos de células em diferentes são resumidas na Figura 3-12. regiões anatômicas dos tecidos, como os linfócitos T e B As proteínas do complemento estão presentes em sua em áreas discretas do baço e linfonodos (Cap. 6). forma inativa no plasma, e muitas delas são ativadas para se Embora o papel das quimiocinas nas inflamações esteja tornar enzimas proteolíticas que degradam outras proteínas bem estabelecido, está provado que é difícil desenvolver do complemento, formando, então, uma cascata enzimática antagonistas que bloqueiem as atividades dessas proteínas. capaz de uma grande amplificação. A etapa crítica na ativa- ção do complemento é a proteólise do terceiro componente Outras Citocinas na Inflamação Aguda (e mais abundante), C3. A clivagem de C3 pode ocorrer por A lista de citocinas envolvidas na inflamação é enorme e está uma das três vias seguintes: em constante crescimento. Além daquelas anteriormente A via clássica, que é desencadeada pela fixação do C1 ao descritas, duas que recebem atenção considerável são a IL-6 anticorpo (IgM ou IgG) que se combinou com o produzida por macrófagos e outras células envolvida A via alternativa, que pode ser desencadeada pelas molé- nas reações locais e sistêmicas, e a IL-17 produzida prin- culas da superfície de microrganismos (p. ex., endotoxina cipalmente por linfócitos T que promove o recrutamento ou LPS), polissacarídeos complexos, veneno de cobra e dos neutrófilos. Os antagonistas contra ambas estão aprova- outras substâncias, na ausência do anticorpo. dos, ou mostram eficácia impressionante no tratamento das A via da lectina, na qual a lectina ligante à manose do doenças inflamatórias. Os interferons do tipo I, cuja função plasma se liga aos carboidratos nos microrganismos, normal consiste em inibir a replicação viral, contribuem para ativando diretamente o C1. algumas das manifestações sistêmicas da inflamação. As citocinas também desempenham papel crucial na inflamação Todas as três vias de ativação do complemento levam crônica e serão descritas adiante, neste capítulo. à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra o C3 em dois fragmentos funcionalmente dis- Sistema Complemento tintos: o C3a e o C3b. C3a, então, é liberado e o C3b se torna covalentemente ligado à célula ou à molécula onde sistema complemento é uma coleção de proteínas o complemento está sendo Em seguida, mais C3b solúveis e de receptores de membrana que funcionam se liga aos fragmentos previamente gerados para formar a principalmente na defesa do hospedeiro contra os micror- C5 convertase, que quebra o C5 para liberar o C5a e deixar ganismos e nas reações inflamatórias sis- o C5b ligado à superfície celular. C5b se liga aos últimos tema complemento é composto por mais de vinte proteínas, componentes (C6-C9), culminando na formação de um com- algumas das quais são numeradas de C1 até Esse sis- plexo de ataque à membrana (MAC, composto por múltiplas tema funciona nas imunidades inata e adaptativa para a moléculas de C9). defesa contra microrganismos patogênicos. No processo sistema complemento tem três funções principais de ativação do complemento, vários produtos de clivagem (Fig. 3-12):</p><p>aguda 91 C3a, em menor grau, C4a são produtos a infecções (Cap. 6), e, conforme mencionado anteriormen- da quebra dos componentes correspondentes do com- te, as deficiências das proteínas regulatórias causam uma plemento que estimulam a liberação de histamina dos gama de distúrbios, como degeneração macular e síndrome mastócitos e, assim, aumentam a permeabilidade vas- hemolítico-urêmica, resultantes da ativação excessiva do cular e causam Eles são chamados de anafi- complemento. latoxinas porque têm efeitos similares mediadores dos mastócitos que estão envolvidos na reação chamada Outros Mediadores da Inflamação de anafilaxia (Cap. 6). C5a também é um potente agente Fator de Ativação Plaquetária (PAF) quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e PAF é outro mediador derivado de fosfolipídios, des- basófilos. Além disso, o C5a ativa a via da lipoxigenase coberto como fator que causava agregação plaquetária, do metabolismo do AA em neutrófilos e monócitos, cau- mas agora é conhecido por apresentar múltiplos efeitos sando liberação de mais mediadores inflamatórios. inflamatórios. Uma variedade de tipos celulares, incluindo Opsonização e fagocitose. C3b e o produto de sua quebra as próprias plaquetas, os basófilos, mastócitos, neutrófilos, iC3b (C3b inativado), quando fixados à parede celular macrófagos e as células endoteliais, pode elaborar PAF bacteriana, agem como opsoninas e promovem fagocitose em ambas as formas, secretada e ligada à célula. Além da pelos neutrófilos e macrófagos, que têm receptores de agregação plaquetária, o PAF causa vasoconstrição e bron- superfície para os fragmentos do complemento. coconstrição, e, em concentrações baixas, provoca vasodi- Lise celular A deposição do MAC nas células torna essas latação e aumento de permeabilidade Nos anos células permeáveis a água e ions, resultando em morte 1990, havia grande interesse no PAF como mediador da (lise) das células. Esse papel do complemento é importan- inflamação, mas os ensaios com antagonistas do PAF em te principalmente por eliminar os microrganismos com várias doenças inflamatórias têm sido decepcionantes. paredes celulares finas, tais como as bactérias do gênero Além disso, a deficiência dos componentes ter- Produtos da Coagulação minais do complemento gera predisposição a infecções Estudos realizados há mais de cinquenta anos sugeriram por essas que a inibição da coagulação reduz a reação inflamatória a A ativação do complemento é rigidamente controlada alguns microrganismos, levando à hipótese de que a coa- por proteínas associadas às células e proteínas regulatórias gulação e a inflamação eram processos conectados. Esse circulantes. Diferentes proteínas regulatórias inibem a pro- conceito foi apoiado pela descoberta dos receptores ativados dução de fragmentos ativos do complemento ou removem pela protease (PARs), os quais são ativados pela trombina fragmentos que se depositam nas células. Esses reguladores (a protease que cliva o fibrinogênio para produzir fibrina, são expressos nas células normais do hospedeiro e, então, substância que forma o coágulo) e expressos nas plaquetas e destinam-se a prevenir os tecidos saudáveis de serem lesa- No entanto, é provável que o papel principal dos dos nos locais de ativação do complemento. As proteínas PARs consista na ativação das plaquetas durante processo regulatórias podem ser sobrecarregadas quando grandes de coagulação (Cap. 4). Na verdade, é difícil dissociar coa- quantidades de complemento são depositadas nas células gulação e inflamação, já que praticamente todas as formas e nos tecidos do hospedeiro, como acontece nas doenças de lesão tecidual que levam à coagulação também produ- autoimunes, em que os indivíduos produzem anticorpos zem inflamação, além do que a inflamação causa mudança que se fixam ao complemento contra seus próprios antígenos nas células endoteliais, o que aumenta a probabilidade de celulares e teciduais (Cap. 6). Os papéis mais importantes haver coagulação anormal (trombose, descrita no Cap. 4). dessas proteínas regulatórias são os seguintes: Entretanto, o fato de os produtos da coagulação propria- mente ditos desempenharem papel-chave na estimulação O inibidor de C1 (C1 INH) bloqueia a ativação do C1, da inflamação ainda não foi comprovado. a primeira proteína na via de complemento clássica. A deficiência herdada desse inibidor é a causa do angioede- Cininas ma hereditário. As cininas são vasoativos derivados das proteínas fator de aceleração de decaimento (DAF) e a CD59 são plasmáticas, chamadas de cininogênio, pela ação de proteases duas proteínas que se ligam às membranas do plasma específicas denominadas A enzima por uma âncora de glicofosfatidil (GPI). O DAF evita cliva um precursor glicoproteico plasmático, o cininogênio a formação de convertases C3, enquanto a CD59 inibe de alto peso molecular, para produzir A bradici- a formação do complexo de ataque à membrana. Uma nina aumenta a permeabilidade vascular e causa contração deficiência adquirida da enzima que forma âncoras de do músculo liso, dilatação dos vasos sanguíneos e dor GPI leva à deficiência desses reguladores e à ativação quando injetada na pele. Esses efeitos são similares àqueles excessiva do complemento, além de lise das hemácias da histamina. A ação da bradicinina é de curta duração, por- (que são sensíveis à lise celular mediada pelo comple- que ela é rapidamente inativada por uma enzima chamada mento) na doença chamada paroxística cininase. A bradicinina tem sido vista como um mediador noturna (PNH) (Cap. 14). em algumas formas de reação alérgica, como, por exemplo, Outras proteínas regulatórias do complemento clivam a anafilaxia (Cap. 6). proteoliticamente componentes ativos do complemento. sistema complemento contribui para a doença de várias Neuropeptideos A ativação do complemento pelos anticorpos ou Os são secretados por nervos sensoriais e complexos antigeno-anticorpo depositados nas células e teci- vários leucócitos, e têm participação na iniciação e na regu- dos do hospedeiro é um mecanismo importante da lesão das lação de respostas Esses pequenos células e tecidos (Cap. 6). As deficiências herdadas das pro- como a substância P e a neurocinina A, são produzidos no teínas do complemento causam aumento na suscetibilidade sistema nervoso central e periférico. As fibras dos nervos</p><p>92 CAPÍTULO 3 Inflamação e Repard Tabela 3-7 Função dos Mediadores nas Diferentes Reações da Inflamação gerais, dependendo da severidade da reação, de sua causa Reação de Inflamação específica, do tipo de tecido e do local envolvidos. A impor- Principais Mediadores tância do reconhecimento dos padrões macro e Vasodilatação Histamina é que frequentemente fornecem valiosos Prostaglandinas a causa básica. Aumento da permeabilida- Histamina e serotonina de vascular C3a e C5a (ao liberar aminas vasoativas a partir Inflamação Serosa de outras células) Leucotrienos E4 A inflamação serosa é marcada pela exsudação de fluidos com recrutamento IL-1 poucas células nos espaços criados pela lesão celular ou em e ativação de leucócitos Quimiocinas cavidades corporais revestidas pelo peritônio, pleura pericárdio. Tipicamente, o fluido na inflamação serosa não Leucotrienos B4 é infectado pelos organismos destrutivos, e não Febre muitos leucócitos (que tendem a produzir inflamação puru- Prostaglandinas lenta, descrita adiante). Em cavidades corporais, fluido Dor Prostaglandinas pode ser derivado do plasma (como resultado do aumento Bradicinina da permeabilidade vascular) ou das secreções de células Lesão tecidual Enzimas lisossômicas de leucócitos mesoteliais (como resultado de irritação local); Espécies reativas de oxigênio de fluidos nessas cavidades é chamado de efusão. (As efusões também ocorrem em condições não inflamatórias, como, por contendo a substância são proeminentes nos pulmões e no exemplo, na redução do efluxo sanguíneo na hipótese de trato gastrointestinal. A substância P tem muitas funções bio- insuficiência cardíaca, ou em níveis reduzidos de proteínas lógicas, incluindo a transmissão de sinais de dor, regulação plasmáticas de certas doenças renais e hepaticas. A bolha na da pressão sanguínea, estimulação da secreção hormonal em pele resultante de uma queimadura ou infecção viral repre- células endócrinas e aumento na permeabilidade vascular. senta acúmulo de fluido seroso, dentro ou imediatamente Quando Lewis descobriu o papel da histamina na inflama- abaixo da epiderme (Fig. 3-13). ção, acreditava-se que um mediador seria suficiente. Agora, estamos atolando neles! Ainda assim, a partir desse grande Inflamação Fibrinosa compêndio, é provável que uns poucos mediadores sejam Com maior aumento na permeabilidade vascular, grandes mais importantes para as reações de inflamação aguda in tais como passam para fora do vaso, vivo, e estas são resumidas na Tabela 3-7. A redundância dos e a fibrina é formada e depositada no espaço mediadores e de suas ações garante que essa resposta prote- Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando ocorrem tora permaneça robusta, e que não seja facilmente subvertida. grandes extravasamentos ou na presença de um estímulo pró-coagulante local (p. ex., células neoplásicas). exsudato CONCEITOS-CHAVE fibrinoso é característico de inflamação no revestimento das cavidades do corpo, tais como meninges, pericárdio Ações dos Principais Mediadores da Inflamação (Fig. 3-14A) e pleura. Histologicamente, a fibrina se asseme- lha a uma rede de fios eosinofílica ou, algumas a Aminas vasoativas, principalmente histamina: vasodilatação um coágulo amorfo (Fig. 3-14B). Os exsudatos fibrinosos e aumento da permeabilidade vascular. podem ser dissolvidos pela fibrinólise e removidos pelos Metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas e leuco- macrófagos. Quando a fibrina não é removida, ao longo do trienos): existem várias formas, e eles estão envolvidos nas tempo ela pode estimular o crescimento dos fibroblastos e reações vasculares, quimiotaxia dos leucócitos e em outras vasos sanguíneos e, então, levar à cicatriz. A conversão do reações da inflamação; são antagonizados pelas lipoxinas. exsudato fibrinoso em tecido cicatrizado (organização) dentro Citocinas: proteínas produzidas por muitos tipos de células; do saco pericárdico produz um espessamento fibroso opaco em geral, têm curto alcance de ação, principalmente no recrutamento e na migração de leucócitos; as principais que estão presentes na inflamação aguda são o TNF, IL-1 e as quimiocinas. Proteínas do Complemento: a ativação do sistema com- plemento por microrganismos ou anticorpos leva à geração de vários produtos de quebra, que são responsáveis por quimiotaxia leucocitária, opsonização, fagocitose de micror- ganismos e outras particulas,a de morte celular. Quininas: produzidas pela clivagem proteolítica de precur- sores: medeiam a reação vascular e a Padrões Morfológicos da Inflamação Aguda As características morfológicas marcantes de todas as reações inflamatórias agudas são a dilatação de pequenos vasos sanguíneos e o acúmulo de leucócitos e fluido no Figura 3-13 Inflamação Imagem microscópica em pequeno aumento tecido extravascular. Entretanto, padrões morfológicos espe- do corte transversal de uma bolha cutânea mostrando a epiderme separada cíficos são frequentemente sobrepostos nessas características da derme por uma coleção focal de efusão</p><p>aguda 93 A Figura 3-14 Pericardite Depósitos de fibrina no Uma malha de fibrinoso (F) disposta sobre a pericárdica (P) do pericárdio e do epicárdio na área de exsudação e, se a inflamação crônica e reparo. Em tempo, o abscesso pode fibrose é extensa, ocorre obliteração do espaço pericárdico. tornar-se confinado por cápsula e, finalmente, ser subs- tituído por tecido conjuntivo. Inflamação Purulenta (Supurativa), Abscesso A inflamação purulenta é caracterizada pela produção de Úlceras pus, um exsudato constituído por neutrófilos, Uma úlcera é um defeito local ou escavação da superfície liquefeitos de células necróticas e fluido de edema. A causa de um órgão ou tecido, que é produzida por perda (des- mais frequente da inflamação purulenta (também chamada prendimento) de tecido necrótico inflamado (Fig. 3-16). A supurativa) é a infecção por bactérias que causam a necrose úlcera pode ocorrer somente quando a necrose do tecido e por liquefação de tecidos, como os estafilococos; esses pató- a inflamação resultante existem na superfície ou em suas genos são chamados de bactérias piogênicas (produtoras de proximidades. É mais comumente encontrada (1) na mucosa pus). Um exemplo comum de inflamação supurativa aguda da boca, estômago, intestinos ou trato genitourinário e (2) é a apendicite aguda. Abscessos são coleções localizadas na pele e no tecido subcutâneo das extremidades inferiores de tecido inflamatório purulento, causados por supuração em pessoas mais velhas com distúrbios circulatórios que mantida em um tecido, um órgão ou um espaço predispõem a uma extensa necrose isquêmica. São produzidos pela inoculação de bactérias piogênicas As ulcerações são mais bem exemplificadas pela úlcera dentro de um tecido (Fig. 3-15). Os abscessos têm uma péptica do estômago ou do duodeno, onde a inflamação região central que se parece com uma massa de leucócitos aguda e a crônica Durante a fase aguda, há necróticos e células teciduais. Em geral, existe uma zona intensa infiltração polimorfonuclear e dilatação vascular de neutrófilos preservados em torno desse foco necrótico nas margens da lesão. Com a cronicidade, as margens e as e, fora dessa região, podem ocorrer dilatação vascular e bases da úlcera desenvolvem proliferação cica- proliferação parenquimatosa e indicando trização e acúmulo de macrófagos e plasmócitos Figura 3-15 Inflamação purulenta. Múltiplos abscessos bacterianos (setas) no pulmão em um caso de broncopneumonia. B. abscesso contém neutrófilos e celulares, e é cercado por vasos sanguíneos congestos.</p><p>94 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo A B Figura 3-16 Morfologia de uma A. duodenal Imagem microscópica em pequeno aumento do corte transversal de uma úlcera duodenal com um exsudato inflamatório agudo na Resultados da Inflamação Aguda resultado normal quando a lesão é eliminada ou de duração, ou quando houve pouca destruição tecidual curta Embora, como é esperado, muitas variáveis possam modifi- células parenquimatosas danificadas podem car o processo básico da inflamação, incluindo a natureza e A resolução envolve a remoção dos restos celulares a intensidade da lesão, o local e o tecido afetado, bem como microrganismos pelos macrófagos e a reabsorção do o potencial de resposta do hospedeiro, todas as reações fluido de edema pelos linfáticos. inflamatórias agudas podem apresentar um destes três Reparo pela substituição do tecido conjuntivo (cica- resultados (Fig. 3-17): trização ou fibrose). Isso ocorre após importante Resolução completa. Em um cenário perfeito, todas as truição tecidual, quando a lesão inflamatória envolve reações inflamatórias, uma vez que tenham tido suces- tecidos que são incapazes de regeneração ou quando na neutralização e na eliminação do estímulo agres- existe exsudação abundante de fibrina no tecido ou em sor, deveriam terminar com a restauração do local da cavidades serosas (pleura, peritônio) que não podem inflamação ao normal. Isso é chamado de resolução. É o ser adequadamente limpas. Em todas essas AGUDA RESOLUÇÃO Alterações vasculares Remoção de estímulos nocivos Recrutamento de neutrófilos Remoção de mediadores e células Mediadores inflamatórias agudas Substituição de células lesadas Função normal LESÃO Infarto Infecções bacterianas Toxinas Trauma Formação de pus (abcesso) Progressão Reparo Reparo LESÃO Reparo Infecções virais Infecções crônicas Lesão persistente Doenças autoimunes FIBROSE Perda da função INFLAMAÇÃO CRÔNICA Angiogênese Infiltrado de células mononucleares Fibrose (cicatriz) Figura 3-17 Consequências da inflamação aguda: resolução, reparo por fibrose ou inflamação Os componentes das várias reações e seus resultados funcionais são listados.</p><p>Inflamação crônica 95 tecido conjuntivo cresce para dentro das áreas de dano Causas da Inflamação Crônica ou exsudato, convertendo-as em uma massa de tecido fibroso processo também chamado de organização. A inflamação crônica surge nas seguintes situações: Progressão da resposta para inflamação crônica (ver Infecções persistentes por microrganismos que são adiante). A transição de aguda para crônica ocorre ceis de eliminar, tais como micobactérias e certos vírus, quando a resposta inflamatória aguda não pode ser fungos e parasitas. Esses organismos frequentemente resolvida, como resultado da persistência do agente estimulam uma reação imunológica chamada de hipersen- lesivo ou de alguma interferência no processo normal de reparo. sibilidade do tipo tardia (Cap. 6). Algumas vezes, a resposta inflamatória tem um padrão específico chamado de reação granulomatosa (ver adiante). Em outros casos, uma infla- Resumo da Inflamação Aguda mação aguda não resolvida pode progredir para uma inflamação crônica, como ocorre na infecção bacteriana Agora que descrevemos os componentes, mediadores e aguda pulmonar, que evolui para um abscesso manifestações patológicas das respostas inflamatórias agu- Doenças de hipersensibilidade. A inflamação crônica das, vale a pena resumir as principais características dessa desempenha papel relevante no grupo de doenças que resposta típica. Quando um indivíduo encontra um agente são causadas pela ativação excessiva ou inapropriada do lesivo, como um microrganismo infeccioso ou células mor- sistema imunológico. Sob certas circunstâncias, as reações tas, os que residem em todos os tecidos tentam imunológicas se desenvolvem contra os tecidos do pró- eliminar esses agentes. Ao mesmo tempo, os fagócitos e prio indivíduo, levando às doenças autoimunes (Cap. 6). Nessas doenças, os autoantígenos estimulam uma rea- outras células do hospedeiro reagem à presença de subs- tância estranha ou anormal através da liberação de citocinas, ção imunológica autoperpetuante que resulta em dano tecidual crônico e inflamação; exemplos de tais doenças mensageiros lipídios e outros mediadores da inflamação. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos san- são artrite reumatoide e esclerose múltipla. Em outros casos, a inflamação crônica é o resultado de respostas guíneos na vizinhança e promovem o efluxo de plasma e o recrutamento de leucócitos circulantes ao local onde o imunológicas não reguladas contra microrganismos, agente agressor está localizado. Os leucócitos recrutados são como na doença intestinal inflamatória. As respostas ativados pelo agente lesivo e pelos mediadores produzidos imunológicas contra substâncias ambientais comuns são a causa das doenças alérgicas, tais como asma brônquica localmente e, quando isso ocorre, tentam remover agente agressor pela fagocitose. À medida que o agente lesivo vai (Cap. 6). Devido ao fato de as reações autoimunes e alér- sendo eliminado e os mecanismos anti-inflamatórios se gicas serem inapropriadamente deflagradas contra os antígenos que normalmente são inofensivos, estas não tornam ativos, o processo diminui e o hospedeiro retorna ao estado normal de saúde. Se o agente lesivo não pode ser atendem a propósitos úteis e causam somente doença. rapidamente eliminado, o resultado pode ser inflamação Tais doenças podem mostrar padrões morfológicos de inflamação aguda e crônica misturados porque são carac- crônica. terizadas por episódios repetidos de A fibrose As reações vasculares e celulares são responsáveis pelos pode dominar os estádios tardios. sinais e sintomas da resposta inflamatória. aumento de fluxo sanguíneo para a área lesada e na permeabilidade Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxi- vascular leva ao acúmulo de fluido extravascular rico em cos, tanto exógenos quanto endógenos. Um exemplo proteínas plasmáticas, conhecido como edema. A vermelhi- de agente exógeno é a de sílica, um material dão (rubor), calor (ardor) e o inchaço (tumor) da inflamação inanimado não degradável que, quando inalado por aguda são causados pelo aumento no fluxo sanguíneo e períodos prolongados, resulta em uma doença inflama- o edema. Os leucócitos circulantes, predominantemente tória pulmonar chamada silicose (Cap. 15). A aterosclerose neutrófilos no início, aderem ao endotélio via moléculas (Cap. 11) é um processo inflamatório crônico da parede de adesão, atravessam-no e migram para o local da lesão arterial induzido, pelo menos em parte, pela excessiva sob a influência dos agentes quimiotáticos. Os leucócitos produção e deposição tecidual de colesterol endógeno e que são ativados pelo agente agressor e pelos mediadores outros lipídios. endógenos podem liberar extracelularmente metabólitos Algumas formas de inflamação crônica podem ser impor- tóxicos e proteases, causando dano tecidual. Durante o tantes na patogênese das doenças que não são convencio- dano e, em parte, como resultado da liberação de pros- nalmente consideradas distúrbios Incluem taglandinas, e citocinas, um dos sintomas doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, locais é a dor. a síndrome metabólica e o diabetes do tipo 2, além de cer- tas neoplasias em que as reações inflamatórias promovem desenvolvimento de tumores. papel da inflamação nessas condições é discutido nos capítulos relevantes. Inflamação Crônica A inflamação crônica é a inflamação de duração prolon- Características Morfológicas gada (semanas ou meses) em que a inflamação, a lesão tecidual e as tentativas de reparo coexistem em variadas Ao contrário da inflamação aguda, que é marcada por alte- combinações. Ela sucede a inflamação aguda, conforme rações vasculares, edema e infiltração predominantemente descrito anteriormente, ou pode se iniciar insidiosamente, neutrofílica, a inflamação crônica é caracterizada por: como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma Infiltração com células mononucleares, que incluem manifestação prévia de uma reação aguda. macrófagos, linfócitos e plasmócitos (Fig. 3-18).</p><p>96 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo senescentes. Eles também funcionam como células efetora que eliminam microrganismos nas respostas e humorais celulares (Cap. 6). Mas também desempenham muitos outros papéis na inflamação e no reparo. revisamos a biologia básica dos incluindo desenvolvimento e respostas seu Os são células teciduais derivadas de las-tronco hematopoiéticas na medula óssea, bem como célu. células progenitoras no saco vitelino embrionário e no figa. de do do feto durante desenvolvimento inicial (Fig. As células circulantes dessa linhagem são conhecidas Os macrófagos estão normalmente espalhados maneira difusa na maioria dos tecidos Além de A disso, são encontrados em locais específicos, em como fígado (onde são chamados de células de Kupffer baço e linfonodos (chamados de histiócitos sinusais), sistema nervoso central (micróglias) e pulmões (macrofagos alveo- lares). Juntas, essas células compõem o sistema mononuclear, também conhecido pelo nome mais antigo (e incorreto) de sistema reticuloendotelial. Progenitores comprometidos na medula dão ori- gem aos monócitos, que entram no sangue, migram para interior de vários tecidos e se diferenciam em Isso é típico para os macrófagos nos locais de inflamação e em alguns tecidos como pele e trato intestinal. A meia-vida dos monócitos sanguíneos é de cerca de 1 dia, enquanto a vida dos macrófagos teciduais é de vários meses ou anos. A maioria dos macrófagos residentes nos tecidos, como micro- glias, células de Kupffer, macrófagos alveolares, macrófagos B esplênicos e ainda os dos tecidos conjuntivos, pode surgir do saco vitelino ou do fígado dos fetos, bem no início da Figura 3-18 A. Inflamação crônica no pulmão, mostrando todas as três altera- ções histológicas (1) coleção de células inflamatórias crônicas embriogênese, ocupando os tecidos e permanecendo ina- (*), (2) destruição do parênquima (os alvéolos normais são substituídos por tivos por longos períodos, sendo repostos principalmente espaços revestidos pelos epitélios cabeças de seta), e (3) subs- pela proliferação das células residentes. Conforme já dis- tituição por tecido conjuntivo (fibrose, setas). Em contraste, na inflamação cutido, nas reações inflamatórias, os monócitos começam a aguda do pulmão (broncopneumonia aguda), os neutrófilos preenchem os migrar para dentro dos tecidos extravasculares de forma espaços alveolares, e os vasos sanguíneos são congestos. bem rápida e, no intervalo de 48 horas, podem constituir tipo celular predominante. extravasamento dos monócitos é regido pelos mesmos fatores envolvidos na emigração dos Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor per- neutrófilos; ou seja, as de adesão e os mediadores sistente ou pelas células inflamatórias. químicos com propriedades quimiotáticas e de ativação. Tentativas de reparo pela substituição do tecido danificado Há duas vias principais de ativação dos por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de peque- chamadas de clássica e alternativa 3-20). Os estímulos nos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose. que ativam os macrófagos por essas vias e as funções das células ativadas são bem diferentes. Como a angiogênese e a fibrose também fazem parte da cura das feridas, serão discutidas mais adiante, no contexto A ativação clássica dos macrófagos pode ser induzida por do reparo tecidual. produtos microbianos como a endotoxina, que se liga aos TLRs e outros sensores; pelos sinais derivados de células Células e Mediadores da Inflamação Crônica T, com destaque para a importância da citocina IFN-y, nas respostas imunológicas; ou por substâncias estranhas A combinação de infiltração leucocitária, dano tecidual e incluindo cristais e Os macrófagos classica- fibrose, que caracteriza a inflamação crônica, resulta da mente ativados (também chamados de M1) produzem ativação local de vários tipos celulares e da produção de NO e ERO, além de suprarregular as enzimas lisossômi- mediadores. cas, resultando no aumento da habilidade de eliminar organismos ingeridos e secretar citocinas que estimulam a Função dos Macrófagos inflamação. Esses macrófagos são importantes para a defe- As células dominantes na maioria das reações inflama- sa do hospedeiro contra microrganismos e em muitas rea- tórias crônicas são os macrófagos, que contribuem com a ções inflamatórias. Conforme já discutido no contexto da reação ao secretar citocinas e fatores de crescimento que inflamação aguda e da ativação dos leucócitos, as mesmas agem em várias células, destruindo invasores estranhos e células ativadas são capazes de lesar tecidos normais. tecidos, bem como ativando outras células, em especial os A ativação alternativa dos macrófagos é induzida por T. Os macrófagos são fagócitos profissionais que outras citocinas além do IFN-y, tais como a IL-4 e a IL-13, agem como filtros para partículas, microrganismos e células produzidas pelos linfócitos T e por outras células. Esses</p><p>Inflamação crônica 97 Medula óssea Célula-tronco Monócito sanguíneo hematopoiética ativados na inflamação na pele, trato intestinal teciduais residentes Saco (células de vitelino Fígado alveolares, micróglia etc.) Progenitor no saco A vitelino, fígado fetal and (medula B Monócito Macrófago ativado Figura 3-19 Maturação de A. No estado inativo, alguns incluindo micróglias e podem derivar de precursores embrionários e povoar os desenvolvimento de a partir de precursores e monócitos pode ser mais proeminente quando os teciduais precisam ser aumentados ou repostos, como, por exemplo, após a lesão e durante a Morfologia de um monócito e de um macrófago macrófagos não são ativamente microbicidas, e as citocinas Parece plausível que, em resposta à maioria dos estímulos podem inibir a via clássica de ativação; em vez disso, a lesivos, a primeira via de ativação seja a clássica, projetada principal função dos macrófagos (M2) ativados de maneira para destruir os agentes agressores, seguindo-se, então, a alternativa consiste em atuar no reparo tecidual. Eles secre- ativação alternativa, que dá início ao reparo No tam fatores de crescimento que promovem a angiogênese, entanto, essa sequência tão precisa não é bem documen- ativam os fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. tada na maioria das reações Macrófago classicamente Macrófagos ativados ativado (M1) Microrganismos, alternativamente (M2) IFN-y I T 11-17 IL-13, IL-4 IL-1. Fatores de enzimas IL-23, Th2 crescimento, lisossômicas TGF-B quimiocinas Ações microbicidas: Reparo tecidual Efeitos anti- fagocitose e morte Inflamação de várias bactérias fibrose inflamatórios e fungos Figura 3-20 Ativação clássica e alternativa de Diferentes estimulos induzem os a se desenvolverem em populações funcionalmente distintas. Os classicamente ativados são induzidos por produtos microbianos e particularmente a Eles fagocitam e destroem os microrganismos e tecidos mortos, potencializando as reações Os ativados alternativamente são induzidos por outras citocinas e são importantes no reparo tecidual e na resolução da</p><p>98 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo Os produtos dos ativados eliminam os natureza da reação Essas células agentes lesivos da mesma forma que fazem os microrganis- tam de modo acentuado a reação inflamatória inicial mos e o início do processo de reparo, mas também são res- induzida pelo reconhecimento de microrganismos ponsáveis por grande parte da lesão tecidual na inflamação mortas como parte da imunidade inata. Há três Várias funções dos macrófagos são vitais para o células T CD4+ que secretam espécies diferentes de desenvolvimento e a persistência da inflamação crônica e e produzem tipos de inflamação da lesão tecidual que a acompanha. As células TH1 produzem a citocina que Os macrófagos, como o outro tipo de os neu- macrófagos através da via trófilos, ingerem e eliminam os microrganismos e os As células TH2 secretam a a IL-5 e a tecidos mortos. recrutam e ativam os eosinófilos e são responsáveis Os macrófagos iniciam o processo de reparo tecidual e via alternativa da ativação dos estão envolvidos na formação de cicatrizes e fibrose. Esses As células TH17 secretam a IL-17 e outras processos são discutidos adiante, neste capítulo. induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo Os macrófagos secretam mediadores da inflamação, recrutamento de neutrófilos (e monócitos) para reação tais como as citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas e outras, e Tanto as células TH1 quanto as TH17 são envolvidas eicosanoides). Dessa forma, os macrófagos são essenciais defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus, bem para a iniciação e a propagação das reações nas doenças autoimunes. As células TH2 são Os macrófagos apresentam para os linfócitos T defesa contra parasitas helmínticos e nas reações alérgicas e respondem a sinais das células T, configurando, dessa Esses subtipos de células T e suas funções são descritos forma, uma cadeia de retroalimentação que é essencial maiores detalhes no Capítulo 6. para a defesa contra muitos microrganismos por respos- Os linfócitos e macrófagos interagem de forma tas imunológicas mediadas por células. Essas interações nal, e essas interações desempenham importante papel têm melhor descrição quando da discussão acerca do propagação da inflamação crônica 3-21). Os papel dos linfócitos na inflamação crônica, a seguir, e apresentam antígenos a células T, expressam com mais detalhes no Capítulo 6, no qual é considerada membrana (chamadas coestimuladores) e produzem citoci- a imunidade mediada por células. nas (IL-12 e outras) que estimulam as respostas de células Seu impressionante arsenal de mediadores faz dos macró- Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem fagos poderosos aliados na defesa do corpo contra os invaso- descritas anteriormente, as quais recrutam e ativam res indesejados, mas o mesmo armamento também pode pro- fagos, promovendo mais apresentação antigênica e seleção duzir destruição tecidual considerável quando os macrófagos de resultado é um ciclo de reações celulares que são ativados excessivamente ou de maneira imprópria. É por abastecem e sustentam a inflamação crônica. causa das atividades desses macrófagos que a destruição Os linfócitos B ativados e os plasmócitos produtores tecidual é uma das características da inflamação crônica. de anticorpos estão presentes com frequência nos locais Algumas vezes, se o irritante é eliminado, os macrófagos, de inflamação crônica. Os anticorpos podem ser específicos por fim, desaparecem (ou morrendo ou tomando o caminho para antígenos persistentes estranhos, ou do próprio orga- dos vasos linfáticos e linfonodos). Em outras, o acúmulo nismo no local da inflamação ou contra os componentes de de macrófagos persiste como resultado do recrutamento tecido No entanto, a especificidade e até mesmo contínuo a partir da circulação e da proliferação local no a importância dos anticorpos na maioria dos distúrbios sítio da inflamação. inflamatórios crônicos são Em algumas reações inflamatórias crônicas, os Função dos Linfócitos acumulados, as células apresentadoras de e os Os microrganismos e outros antígenos do ambiente ativam plasmócitos se agrupam para formar tecidos linfoides que os linfócitos T e B, o que amplifica e propaga a inflamação lembram linfonodos. Eles são chamados de linfoides crônica. Embora a função principal desses linfócitos seja a terciários; esse tipo de organogênese linfoide é frequentemente de mediadores da imunidade adaptativa, que fornece defesa visto na sinóvia de pacientes com artrite reumatoide de lon- contra patógenos infecciosos (Cap. 6), essas células estão ga duração e na tireoide no caso de tireoidite de frequentemente presentes na inflamação crônica. Quando Pressupôs-se que a formação local de órgãos linfoides pode são ativadas, a inflamação tende a ser persistente e grave. perpetuar a reação imunológica, porém a importância dessas Algumas das reações inflamatórias crônicas mais intensas, estruturas ainda não está estabelecida. como a inflamação granulomatosa, descrita posteriormente, dependem das respostas linfocitárias. Os linfócitos podem Outras Células na Inflamação Crônica ser a população dominante na inflamação crônica vista em Outros tipos celulares podem ser proeminentes na inflama- doenças autoimunes e em outras doenças de hipersensibi- ção crônica induzida por estímulos específicos. lidade. Os eosinófilos são abundantes nas reações imunológicas Os linfócitos T B (efetor e estimulados pelos mediadas por e em infecções parasitárias antígenos usam vários pares de moléculas de adesão (selec- Seu recrutamento é acionado pelas de adesão, tinas, integrinas e seus ligantes) e quimiocinas para migrar de modo similar usado pelos neutrófilos e por para os locais de As citocinas dos macrófagos quimiocinas específicas (p. ex., eotaxina) leucocitárias e ativados, principalmente TNF, IL-1 e quimiocinas, promo- células epiteliais. Os eosinófilos têm grânulos contendo a vem o recrutamento de leucócitos, preparando o campo para proteína básica principal, uma proteína altamente a persistência da resposta inflamatória. que é tóxica para parasitas, mas também causa lise das Em virtude de sua habilidade de secretar citocinas, os células epiteliais dos Por isso os eosinófilos linfócitos T CD4+ promovem inflamação e influenciam a são benéficos ao controle das infecções parasitárias, mas</p><p>Inflamação crônica 99 Linfócito T Citocinas (p. ex., Linfócitos T ativados Macrófagos ativados Apresentação de para as células T TNF IL-1. quimiocinas IFN-Y Recrutamento Recrutamento Outros de leucócitos, Outros de leucócitos, mediadores inflamação mediadores inflamação inflamatórios Ativação inflamatórios clássica de macrófago Macrófago Figura 3-21 Interações na inflamação As células T ativadas produzem citocinas que recrutam quimiocinas) e outras que ativam os (IFN-y) Os por sua estimulam as células T ao apresentar por via de citocinas como a IL-12 também contribuem para dano tecidual nas reações tabagismo e outros estímulos irritantes (Cap. 15). Esse imunológicas, como, por exemplo, alergias (Cap. 6). padrão de inflamação é chamado de agudo e crônico. Os mastócitos são amplamente distribuídos nos tecidos conjuntivos e participam de ambas as reações Inflamação Granulomatosa aguda e crônica. Os mastócitos expressam em sua super- fície o receptor que liga a porção Fc do anticorpo A inflamação granulomatosa é uma forma de inflamação IgE. Nas reações de hipersensibilidade imediata, os anticor- crônica caracterizada por coleções de macrófagos ativos, pos IgE ligados aos receptores das células reconhecem frequentemente com linfócitos T, e, algumas vezes, asso- especificamente o desencadeando, assim, a des- ciada à necrose central. A formação de granulomas é uma granulação e a liberação de mediadores como histamina tentativa celular de conter um agente agressor difícil de e prostaglandinas (Cap. 6). Esse tipo de resposta ocorre eliminar. Nessa tentativa, comumente existe intensa ativação durante as reações alérgicas aos alimentos, veneno de dos linfócitos T levando à ativação dos macrófagos, que insetos ou fármacos, algumas vezes com resultados catas- pode causar lesão aos tecidos Os macrófagos ativos tróficos (p. ex., choque anafilático). Os mastócitos também podem desenvolver um citoplasma abundante e começar a estão presentes nas reações inflamatórias crônicas e, pelo se parecer com células epiteliais, sendo chamados de células fato de secretarem um grande número de citocinas, podem epitelioides. Alguns macrófagos ativos podem fundir-se, promover reações inflamatórias em diferentes situações. formando células gigantes Embora os neutrófilos sejam característicos da inflamação Existem dois tipos de granuloma, que diferem em suas aguda, muitas formas de inflamação crônica que duram por meses continuam a mostrar grandes números de neu- Os granulomas de corpos estranhos são formados por trófilos, induzidos tanto por microrganismos persistentes corpos estranhos relativamente inertes, na ausência de quanto por mediadores produzidos pelos macrófagos respostas imunológicas mediadas por células T. Tipica- ativados e linfócitos T. Na infecção bacteriana crônica do mente, os granulomas de corpos estranhos se formam osso (osteomielite), um exsudato neutrofílico pode persis- em torno de materiais como talco (associado ao abuso tir por muitos meses. Os neutrófilos também são impor- de droga intravenosa) (Cap. 9), suturas ou outras fibras tantes no caso da lesão crônica induzida nos pulmões por que sejam grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago e não estimular nenhuma res- posta inflamatória ou As células epitelioides e as células gigantes são depositadas na superfície do corpo Usualmente, o material estranho pode ser identificado no centro do granuloma, em especial quando visto com luz polarizada, onde ele aparece Os granulomas imunes são causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imunológica mediada por célula T (Cap. 6). Em geral, esse tipo de resposta imunológica produz granulomas quando é difícil eliminar o agente como é o caso de um microrganismo persistente ou Em tais res- postas, os macrófagos ativam as células T para produzir citocinas, como a IL-2, a qual ativa outras células T, per- petuando a resposta, e a que ativa os Ainda não se estabeleceu quais citocinas ativadoras de macrófagos (IL-4 ou IFN-y) transformam as células em Figura 3-22 Foco de inflamação contendo numerosos células epitelioides e células multinucleares gigantes.</p><p>100 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo MORFOLOGIA Tabela 3-8 Exemplos de Doenças com Inflamação Granulomatosa Doença Causa Reação dos Tecidos Nas preparações usuais de hematoxilina e eosina (Fig. 3-23), os Tuberculose Mycobacterium Granuloma caseoso macrófagos ativos nos granulomas têm um citoplasma granular tuberculosis foco de ativos rosa com limites celulares e são chamados células (células epitelioides, devido à sua semelhança com os epitélios. Os agre- por gados de macrófagos epitelioides são circundados por um colar células gigantes de de linfócitos. Granulomas mais antigos podem apresentar uma Langhan: necrose central orla de fibroblastos e tecido conjuntivo. Com frequência, mas não granulares bacilos resistentes invariavelmente, as células multinucleares gigantes de 40 a 50 um de diâmetro são encontradas nos granulomas, sendo chamadas de Hanseníase Mycobacterium Bacilos álcool ácido resistentes células gigantes de Langhans. Elas consistem em uma grande mas- leprae em granulomas não caseosos sa de citoplasma e muitos e derivam da fusão de múltiplos macrófagos ativos. Nos granulomas associados a certos organis- Treponema Goma lesão microscópica mos infecciosos (a maioria classificada como Mycobacterium tuber- pallidum a macroscopicamente parcialmente parede culosis), uma combinação de hipóxia e lesão mediada por radicais circundante de livres conduz a uma zona central de Macroscopicamente, infiltrado as essa zona tem aparência granular e é semelhante a queijo, e é, células centrais são necróticas portanto, chamada necrose Microscopicamente, esse sem perda do celular material necrótico aparece como amorfos, sem estrutura, Doença da Bacilo Granuloma redondo ou estrelado eosinófilos e granulares, com perda completa de detalhes celulares. arranhadura gram-negativo contendo residuos granulares Os granulomas na doença de Crohn, sarcoidose e em reações do gato centrais e neutrófilos a corpos estranhos tendem a não ter centros necróticos, sendo células gigantes denominados de não A resolução dos granulomas é infrequentes acompanhada por fibrose, que, por vezes, pode ser extensa. Sarcoidose Etiologia Granulomas não caseosos com desconhecida ativos abundantes Doença de Crohn Reação imune Granulomas não caseosos Os granulomas são encontrados em certas situações especí- (doença contra bactérias ocasionais na parede do ficas; o reconhecimento do padrão granulomatoso é importan- inflamatória intestino, com infiltrado te devido ao número limitado de condições (algumas com risco do intestino) possivelmente inflamatório crônico denso à vida) que o causam (Tabela 3-8). Na presença de respostas de autoantigenos células T persistentes a certos microrganismos (p. ex., M. tuber- culosis, Treponema pallidum, ou fungos), as citocinas derivadas de células T são responsáveis pela ativação crônica de macró- diferentes para permitir um diagnóstico razoavelmente pre- fagos e pela formação de granulomas. Os granulomas também ciso por um patologista experiente (Tabela 3-8); entretanto, podem desenvolver-se em algumas doenças inflamatórias existem tantas apresentações atípicas que sempre é neces- com destaque para a doença de Crohn um sário identificar o agente etiológico específico por colorações tipo de doença intestinal inflamatória e uma causa impor- especiais para microrganismos (p. ex., coloração para bacilos tante de inflamação granulomatosa nos Estados Unidos para bacilos da tuberculose), por métodos e na doença de etiologia desconhecida chamada sarcoidose. A de cultura (p. na tuberculose e nas doenças fúngicas), por tuberculose é o protótipo da doença granulomatosa causa- técnicas moleculares (p. ex., a reação em cadeia da polimerase da pela infecção, e sempre deve ser excluída como a causa na tuberculose) e por sorologia (p. ex., na sífilis). quando os granulomas são identificados. Nessa doença, o granuloma é referido como Os padrões morfológicos CONCEITOS-CHAVE em várias doenças granulomatosas podem ser suficientemente Inflamação Crônica A inflamação crônica é uma resposta prolongada do hos- pedeiro a estímulos persistentes. É causada por microrganismos que resistem à eliminação, às respostas imunológicas contra os antigenos próprios e ambientais e a algumas substâncias tóxicas (p. sílica); é a base de muitas doenças clinicamente importantes. É caracterizada pela coexistência de inflamação, lesão tecidual, tentativa de reparo através de cicatrização e res- posta imunológica. o infiltrado celular consiste em macrófagos, linfócitos, plas- mócitos e outros leucócitos. É mediada por citocinas produzidas por macrófagos e lin- fócitos (com destaque para os linfócitos T); as interações bidirecionais entre essas células tendem a amplificar e prolongar a reação A inflamação granulomatosa consiste em um padrão para Figura 3-23 Granuloma tuberculoso típico exibindo uma área de necrose a inflamação crônica induzido pela ativação de células T e central cercada por várias células gigantes multinucleadas tipo Langhans, macrófagos em resposta a um agente resistente à eliminação. células epitelioides e</p><p>Efeitos Sistêmicos da Inflamação Efeitos sistêmicos da inflamação 101 reações junto, são sistêmicas induzidas por citocinas é associada a A inflamação, mesmo quando localizada. crônica causa amiloidose secundária Tem-se proposto que os níveis elevados de CRP marcadores de maior risco de infarto do miocárdio no soro são um que tenha chamadas de resposta de fase que, em con- pacientes com doença coronariana ainda, em sido acometido por Qualquer que processo inflamatório que acomete gripe) Essas teve as manifestações sistêmicas um mal-estar da viral ateroscleróticas nas artérias coronárias é as fator placas estimulada alterações são reações às citocinas aguda. predisposição à trombose e ao subsequente um de por produtos como LPS e cuja produção é Outro peptideo cuja produção é aumentada importantes As citocinas IL-1 e por IL-6 outros estímulos destaque da reação de fase aguda; outras são mediadores hepcidina. As concentrações plasmáticas elevadas ferro posta de fase aguda é o peptideo regulador de na res- para a para os interferons do tipo I, também contribuem com hepcidina reduzem a disponibilidade de de responsáveis pela anemia associada à inflamação sendo crô- A resposta e de fase aguda consiste em várias alterações nica (Cap. 14). clínicas A leucocitose é uma característica comum das ral, Febre, caracterizada por elevação da temperatura especialmente aquelas produzidas reações em geral de 1°C a é uma das manifestações corpo- infecções bacterianas. Em geral, a contagem de leu- por proeminentes da resposta de fase aguda, mais cócitos sobe para 15.000 ou 20.000 quando a está associada a especialmente algumas vezes, pode chegar a níveis extraordinários As substâncias que induzem febre são chamadas uma de 40.000 a 100.000/mL Essas elevações extremas são genos. aumento da temperatura corporal é chamadas de reações pois são similares à pelas prostaglandinas que são produzidas nas causado células contagem de leucócitos observada na leucemia, da vasculares tos e perivasculares do Os qual, contudo, devem ser diferenciadas. A leucocitose ocorre inicialmente por causa da liberação acelerada exógenos), pirógenos citocinas produ- como as LPS (chamados de das células a partir dos estoques de reserva estimulam os leucócitos a liberar tica da medula óssea (causados por citocinas, incluindo como a IL-1 e TNF (chamado de pirógeno o e a IL-1) e, por esse motivo, é associada a uma as quais aumentam as enzimas (ciclo-oxigenases) elevação no número de mais neutrófilos imaturos convertem o AA em prostaglandinas. No que sangue (desvio para a esquerda). A infecção prolonga- no as especialmente a PGE2, estimulam da também induz a proliferação de precursores na a produção de neurotransmissores que reprogramam o medula óssea, causada pela produção aumentada dos ponto de ajuste da temperatura para um nível mais alto. fatores de estimulação a produção de Os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre pela leucócitos pela medula óssea é aumentada para com- inibição da síntese de prostaglandinas. Foi demonstrado pensar a perda dessas células na reação que a temperatura corporal elevada ajuda os anfíbios (Ver também a discussão de leucocitose no Cap. 13.) A a eliminar infecções microbianas, assumindo-se que a maioria das infecções bacterianas produz aumento na febre faz o mesmo nos mamiferos, embora o mecanis- contagem sanguínea dos denominado de mo seja Uma das hipóteses é que a febre neutrofilia. As infecções como a mononucleose pode ativar as proteínas de choque térmico, as quais a caxumba e o sarampo, causam aumento aumentam as respostas dos linfócitos aos antígenos absoluto no número de Em algu- microbianos. mas alergias e infestações parasitárias, há aumento no As proteínas da fase aguda são proteínas do plasma, número absoluto de criando a a maior parte sintetizada no fígado, cuja concentra- Certas infecções (febre tifoide e infecções causadas por ção plasmática pode aumentar em centenas de vezes alguns vírus, riquétsias e certos protozoários) são asso- como parte da resposta aos estímulos ciadas a um número reduzido de leucócitos circulantes (leucopenia). Três das mais conhecidas entre essas proteínas são a proteína C-reativa (CRP), o fibrinogênio e a proteína Outras manifestações da resposta de fase aguda incluem amiloide sérica A (SAA). A síntese dessas moléculas aumento da pulsação e da pressão sanguínea; diminuição nos hepatócitos é estimulada pelas citocinas, especial- do suor, principalmente por causa do redirecionamento mente IL-6 (para a CRP e o fibrinogênio) e IL-1 ou TNF do fluxo de sangue do leito cutâneo para os leitos vas- (para a SAA). Muitas proteínas de fase aguda, como, culares profundos, a fim de minimizar a perda de calor por exemplo, a CRP e a SAA, se ligam às paredes das através da pele; calafrios (tremores), frio intenso (busca células microbianas, podendo agir como opsoninas e por calor), anorexia, sonolência e mal-estar, provavel- mente por causa da ação das citocinas nas células cere- fixar o complemento. Elas também se ligam à croma- brais. tina, possivelmente ajudando na limpeza do núcleo da célula necrótica. O fibrinogênio se liga às hemá- Nas infecções bacterianas graves (sepse), a grande cias, levando-as a formar o empilhamento (rouleaux), quantidade de bactérias e de seus produtos no sangue estimula a produção de contagens enormes de várias qual sedimenta mais rapidamente uma unidade de citocinas, com destaque para TNF e IL-1. Os altos gravidade do que fazem as hemácias individualmente. níveis de citocina no sangue causam manifestações Essa é a base para a mensuração da taxa de sedimentação clínicas generalizadas, como a coagulação intravas- de hemácias, como um teste simples para a resposta cular disseminada, o hipotensivo as pertur- inflamatória por qualquer As proteínas de bações metabólicas, incluindo resistência à insulina e fase aguda têm efeitos benéficos durante a inflamação Essa triade clínica é conhecida como aguda, mas a produção prolongada dessas proteínas choque séptico, sendo discutida em mais detalhes no (especialmente a SAA) nos estados de inflamação Capítulo 4.</p><p>102 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo NORMAL CONCEITOS-CHAVE Efeitos Sistêmicos da Inflamação Febre: as citocinas (TNF, IL-1) estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo. Produção de proteínas da fase aguda: proteína C-reativa e outras; estimulada por citocinas (IL-6 e outras) agindo nas células hepáticas. Leucocitose: as citocinas (fatores estimuladores colônicos) Lesão leve e superficial Lesão severa estimulam a produção de leucócitos a partir dos precurso- res na medula Em algumas infecções graves, choque hipotensão, coagulação intravascular disseminada, alterações licas; induzida por altos níveis de TNF ou outras citocinas. A inflamação excessiva é a causa básica de muitas doen- ças humanas descritas ao longo deste livro. De modo oposto, a inflamação deficiente é responsável pelo aumento na sus- cetibilidade a infecções. A causa mais comum da inflamação REGENERAÇÃO FORMAÇÃO DE CICATRIZ deficiente é a carência de leucócitos, resultante da substitui- ção da medula óssea por leucemias e tumores metastáticos, e a supressão da medula por terapias para câncer e rejeição de enxertos. Anormalidades genéticas herdadas da adesão de leucócitos e da função microbicida são raras, porém muito informativas; elas são descritas no Capítulo 6, no contexto das doenças de imunodeficiência. As deficiências do sistema Figura 3-24 Mecanismos de reparo regeneração e formação de complemento são mencionadas anteriormente neste livro, Após uma lesão leve, que causa dano no mas não no tecido sendo descritas em detalhes no Capítulo 6. subjacente, o reparo ocorre pela mas, após lesões mais graves A seguir, consideramos o processo de reparo, que é uma com dano ao tecido conjuntivo, o reparo se dá pela formação de cicatriz resposta curativa para a destruição tecidual por causas inflamatórias ou não inflamatórias. parenquimatosos, particularmente o fígado. Em outros casos, as células-tronco dos tecidos podem contribuir para a restauração tecidual. Entretanto, os mamiferos Reparo Tecidual têm capacidade limitada de regenerar tecidos e e apenas alguns componentes da maioria dos tecidos conseguem recuperar-se plenamente. Resumo do Reparo Tecidual Deposição de tecido conjuntivo (formação de cicatriz). Se o reparo, algumas vezes chamado de cura, refere-se à res- os tecidos lesados não conseguirem restituir-se por com- pleto, ou se as estruturas de suporte tecidual estiverem tauração da arquitetura e da função dos tecidos após a lesão. (Por convenção, o termo reparo é frequentemente usa- severamente lesadas, o reparo ocorre pela disposição de tecido conjuntivo (fibroso), um processo que resulta na do para tecidos parenquimatosos e conjuntivos, enquanto o termo cura é empregado para os epitélios de superfície, mas formação de cicatrizes. Embora a cicatriz fibrosa não seja essas distinções não se baseiam na biologia, e aqui usamos normal, fornece estabilidade estrutural suficiente para que o tecido lesado possa funcionar. termo fibrose é mais os termos como sinônimos. A habilidade de reparar o dano comumente utilizado para descrever a extensa deposição causado por agressão tóxica e por inflamação é crítica para a de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros sobrevivência de um organismo. Assim, a resposta inflama- órgãos, como consequência da inflamação crônica, ou no tória a microrganismos e tecidos lesados não apenas serve miocárdio, após necrose isquêmica extensa (infarto). Se a para eliminar esses riscos, como também coloca o processo fibrose se desenvolver em um espaço tecidual ocupado por de reparo em exsudato inflamatório, é chamada de organização (como reparo de tecidos lesados ocorre por meio de dois ocorre no caso da pneumonia em organização). Após mui- tipos de reação: regeneração através da proliferação de tos tipos comuns de lesão, tanto a regeneração quanto células residuais (não lesadas) e da maturação das célu- a formação de cicatriz contribuem, em graus variáveis, las-tronco teciduais, e deposição de tecido conjuntivo para para o reparo definitivo. Ambos os processos envolvem formar uma cicatriz (Fig. 3-24). a proliferação de várias células e as estreitas interações Regeneração. Alguns tecidos conseguem substituir os entre as células e a matriz extracelular (MEC). Em primeiro componentes danificados e retornar essencialmente ao lugar, discutiremos os mecanismos gerais de prolifera- seu estado normal; esse processo é chamado de regene- ção e regeneração celular. Em seguida, abordaremos as ração. A regeneração ocorre por meio da proliferação de características principais da regeneração e do reparo por células que sobrevivem à lesão e conservam a capacidade formação de cicatriz, concluindo com uma descrição da de se proliferar; por exemplo, nos epitélios de rápida cura de feridas cutâneas e fibrose (cicatriz) nos órgãos divisão da pele e intestinos, e também em alguns órgãos parenquimatosos, ilustrando o processo de reparo.</p><p>Reparo tecidual 103 Regeneração das Células e Tecidos bainha endomisial fornecem certa capacidade regenerati- va para Nos tecidos permanentes, reparo é A regeneração de células e de tecidos lesados envolve a caracteristicamente realizado pela formação de cicatriz. proliferação celular, a qual é controlada por fatores de cres- cimento mostrando-se extremamente dependente da inte- Embora acredite-se que a maioria dos tecidos maduros gridade da matriz extracelular e pelo desenvolvimento contenha proporções variáveis de células que se dividem de células maduras a partir das Antes de continuamente, de células quiescentes que conseguem descrever exemplos de reparo através de regeneração, dis- retornar ao ciclo celular e de células que não se dividem, é cutem-se os princípios gerais da proliferação difícil, na verdade, quantificar a proporção dessas células em qualquer tecido. Além disso, agora percebemos que a Proliferação Celular: Mecanismos e de Controle proliferação celular é apenas uma via de regeneração, e que as células-tronco contribuem para esse processo de forma Vários tipos de células proliferam durante o reparo teci- importante. dual. Elas incluem o tecido lesado remanescente (que tenta A proliferação celular é controlada por sinais promovi- restaurar a estrutura normal), as células endoteliais vascula- dos pelos fatores de crescimento e pela matriz res (para criar novos vasos que forneçam os nutrientes neces- Muitos fatores de crescimento diferentes têm sido descritos; sários ao processo de reparo) e os fibroblastos (a origem do alguns agem em vários tipos de células, enquanto outros tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos atuam em células seletivas (Cap. 1, Tabela 1-1). Tipicamente, que não podem ser corrigidos por meio da regeneração). os fatores de crescimento são produzidos por células pró- A forma de reparo dos tecidos é determinada, em parte, ximas ao local do dano. As fontes mais importantes desses por sua capacidade de proliferação Com base fatores de crescimento são os macrófagos ativados pela nesse critério, os tecidos do corpo são divididos em três lesão tecidual, mas as células epiteliais e estromais também grupos. produzem alguns desses fatores. Vários fatores de cres- Tecidos lábeis ou instáveis (dividindo-se continuamen- cimento se ligam a proteínas da MEC e são exibidos em te). As células desse tecido são perdidas continuamente e altas concentrações. Todos os fatores de crescimento ativam substituídas pela maturação de células-tronco e pela pro- as vias de sinalização, as quais, basicamente, induzem a liferação de células As células lábeis incluem produção de proteínas envolvidas na condução de células as células hematopoiéticas na medula óssea e a maioria até o ciclo celular, e outras proteínas que liberam blocos dos epitélios de superfície, como os epitélios escamosos no ciclo celular (pontos de checagem) (Cap. 1). Além de estratificados da pele, cavidade oral, vagina e cérvice; responder aos fatores de crescimento, as células usam as os epitélios cuboides dos ductos que drenam os órgãos integrinas para se ligar às proteínas da MEC, e os sinais das exócrinos (p. ex., glândulas salivares, pâncreas e trato integrinas também podem estimular a proliferação celular. biliar); o epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero No processo de regeneração, a proliferação das células e trompas de Falópio; e o epitélio transicional do trato residuais é complementada pelo desenvolvimento de célu- Esses tecidos podem regenerar-se prontamente las maduras a partir de células-tronco. No Capítulo 1, apre- após a lesão, contanto que a reserva de células-tronco sentamos os principais tipos de células-tronco. Em adultos, esteja preservada. as células-tronco mais importantes para a regeneração após lesões são as células-tronco Essas células-tronco Tecidos estáveis. As células desses tecidos são quiescen- tes (no estágio do ciclo celular) e têm apenas atividade vivem em nichos especializados, e acredita-se que a lesão proliferativa mínima em seu estado normal. Entretanto, desencadeie sinais nesses locais, os quais ativam a prolife- essas células são capazes de se dividir em resposta à lesão ração e a diferenciação das células-tronco quiescentes em ou à perda de massa tecidual. As células estáveis cons- células maduras que irão repovoar o tecido lesado. tituem o parênquima da maior parte dos tecidos sólidos, como fígado, rim e Também incluem as células Mecanismos da Regeneração de Tecidos endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas; a pro- A importância da regeneração na restituição dos tecidos liferação dessas células é particularmente importante na lesados varia de acordo com os diferentes tipos de tecidos cura das feridas. exceção do fígado, os tecidos estáveis e com a gravidade da lesão. têm capacidade limitada de se regenerar após eventuais Nos tecidos como os epitélios do trato intestinal e da pele, as células lesadas são rapidamente substituídas Tecidos permanentes. Considera-se que as células desses por meio da proliferação de células residuais e pela dife- tecidos sejam terminantemente diferenciadas e não pro- renciação de células-tronco, contanto que a membrana liferativas na vida pós-natal. A maioria dos neurônios e basal subjacente esteja intacta. Os fatores de crescimento das células do músculo cardíaco pertence a essa categoria. envolvidos nesses processos ainda não estão definidos. Assim, a lesão no cérebro ou no coração é irreversível A perda de hemácias é corrigida através da proliferação e resulta em cicatriz, pois os neurônios e miócitos car- de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea e díacos não se regeneram. A replicação e a diferenciação em outros tecidos, acionada por fatores de crescimento celular das células-tronco ocorrem de forma limitada em chamados fatores estimuladores de colônia (CSFs), os algumas áreas do cérebro adulto, havendo evidências quais são produzidos em resposta ao número reduzido de que as células musculares podem proliferar após a de hemácias. necrose do miocárdio. No entanto, qualquer capacidade A regeneração dos tecidos pode ocorrer em órgãos proliferativa que possa existir nesses tecidos é insuficiente parenquimatosos com populações de células estáveis, para produzir regeneração dos tecidos após as lesões. mas, à exceção do fígado, esse, em geral, é um processo Em geral, músculo esquelético é classificado como um limitado. pâncreas, a suprarrenal, a tireoide e o pulmão tecido permanente, mas as células-satélite atraídas para a apresentam certa capacidade regenerativa. A remoção</p><p>104 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo cirúrgica de um rim produz uma resposta compensatória TNF no rim remanescente, a qual consiste tanto em hipertrofia Sinusoide quanto em hiperplasia das células do ducto proximal. Os mecanismos que podem explicar essa resposta ainda Célula de HGF não são compreendidos, mas provavelmente envolvem Kuppfer a produção local de fatores de crescimento e interação IL-6 Espaço EGFR de células com a MEC. A extraordinária capacidade do de Disse fígado de se regenerar fez dele um modelo valioso para Transição Hepatócitos Go ao G1 o estudo desse processo, conforme descrito a seguir. A restauração da arquitetura normal dos tecidos pode INICIADOR ocorrer apenas se o tecido residual estiver estruturalmente DE CÉLULAS intacto, ou após a ressecção cirúrgica parcial. Em contras- te, se o tecido inteiro estiver lesado por uma infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta, e se faz acompanhar de cicatriz. Por exemplo, a destruição extensa do fígado com o colapso da trama reticular, como ocorre no abscesso hepático, leva à formação de cicatrizes mesmo que as demais Figura 3-25 Regeneração do figado pela proliferação de hepatócitos hepatectomia parcial, fígado se regenera pela proliferação das células tenham a capacidade de se regenerar. sobreviventes. processo ocorre em incluindo pela proliferação induzida por fatores de Os principais Regeneração Hepática envolvidos nessas fases são mostrados. Uma vez que a massa o fígado humano tem uma capacidade notável de se restaurada, a proliferação cessa (não mostrado). regenerar, conforme demonstrado por seu crescimento após hepatectomia parcial, que pode ser realizada para transcrição, reguladores do ciclo celular, reguladores a ressecção de um tumor ou no caso de um transplante de metabolismo energético e muitos outros. No hepático intervivos. A imagem mitológica da regeneração fase terminal, os hepatócitos retornam à A hepática é a do recrescimento do fígado de Prometeu, que, natureza dos sinais de parada não é bem compreendida diariamente, era devorado por uma águia enviada por Zeus e provavelmente as citocinas antiproliferativas da (como punição por ter roubado o segredo do fogo) e crescia TGF-B estejam envolvidas. novamente durante à noite. A realidade, embora menos Regeneração do fígado a partir de células dramática, ainda é bastante impressionante. Em situações nas quais a capacidade proliferativa dos A regeneração do fígado acontece por meio de dois hepatócitos é prejudicada, como na lesão ou na inflama- mecanismos importantes: proliferação dos hepatócitos ção crônica hepática, as células progenitoras do fígado remanescentes e repovoamento a partir das células pro- contribuem para o repovoamento. Em roedores, essas genitoras. A predominância do papel desempenhado por células progenitoras têm sido chamadas de células um mecanismo sobre o outro depende da natureza da devido ao formato de seus núcleos. Algumas dessas Proliferação dos hepatócitos após a hepatectomia parcial. células progenitoras residem em nichos especializados Nos humanos, a ressecção de até 90% do fígado pode ser chamados canais de Hering, onde os canalículos biliares corrigida pela proliferação dos hepatócitos residuais. Esse se conectam aos ductos biliares Os sinais que modelo clássico de regeneração de tecidos é usado experi- acionam a proliferação das células progenitoras e sua mentalmente para estudar o início e o controle do processo. diferenciação em hepatócitos maduros são temas de uma A proliferação dos hepatócitos no fígado que está se investigação ativa. regenerando é desencadeada por ações combinadas de citocinas e fatores de crescimento polipeptídicos. pro- CONCEITOS-CHAVE cesso ocorre em estádios distintos (Fig. 3-25). Na primeira fase, ou priming, citocinas como a IL-6 são produzidas Reparo através de Regeneração principalmente pelas células de Kupffer, e agem nos hepatócitos de modo a fazer com que as células paren- Os tecidos são classificados como estáveis e per- quimatosas sejam capazes de receber e responder a sinais manentes, de acordo com a capacidade proliferativa de do fator de crescimento. Na segunda, ou fase do fator suas células. de crescimento, fatores de crescimento como o HGF e o Tecidos que se dividem continuamente (tecidos produzidos por muitos tipos de células, agem nos contêm células-tronco que se diferenciam de modo a repor hepatócitos iniciados, de modo a estimular o metabolis- as células perdidas e manter a homeostase. mo celular e a entrada das células no ciclo celular. Como A proliferação celular é controlada pelo ciclo celular e é os hepatócitos são células quiescentes, levam várias horas estimulada por fatores de crescimento e interações entre para entrar no ciclo celular, progredir de para G1 e as células e a matriz extracelular. alcançar a fase S de replicação do DNA. Praticamente A regeneração do fígado é um exemplo clássico de reparo todos os hepatócitos replicam-se durante a regeneração através de regeneração. É desencadeada por citocinas e hepática após hepatectomia parcial. A onda de replicação fatores de crescimento produzidos em resposta à perda de dos hepatócitos é sincronizada e se faz acompanhar pela massa e à inflamação hepática. Em situações diferentes, replicação de células não parenquimatosas (células de a regeneração pode ocorrer por meio da proliferação de Kupffer, células endoteliais e células estreladas). Na fase hepatócitos sobreviventes ou pelo repovoamento a partir de replicação dos hepatócitos, mais de setenta genes são de células progenitoras. ativados, incluindo genes que codificam os fatores de</p><p>Reparo tecidual 105 Reparo por Deposição de Tecido Conjuntivo Se reparo não puder ser alcançado somente pela regene- ração, ocorre através da substituição das células lesadas por NORMAL tecido conjuntivo, levando à formação de uma cicatriz, ou por meio de uma combinação da regeneração de algumas células residuais e formação de Conforme já dis- cutido, pode ocorrer cicatrização quando a lesão tecidual for Infecção ou lesão grave ou crônica, resultando em dano às células parenqui- matosas, ao epitélio e também à estrutura de tecidos con- juntivos ou se as células que não se dividem forem LESÃO Área da lesão Ao contrário da regeneração, que envolve a restituição dos TECIDUAL componentes teciduais, a formação de cicatriz é uma respos- ta que "remenda", ao invés de restaurar o tecido. O termo cicatriz é mais frequentemente associado à cura de feridas na pele, porém também é usado para descrever a substituição de células parenquimatosas em qualquer tecido por colágeno, como ocorre no coração após infarto do INFLAMAÇÃO Etapas na Formação de Cicatriz reparo por meio da deposição de tecido conjuntivo con- siste em processos sequenciais que se seguem à lesão dos tecidos e à resposta inflamatória (Fig. 3-26): A angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos, FORMAÇÃO que fornece os nutrientes e o oxigênio necessários ao DO TECIDO DE processo de reparo. Os vasos recém-formados podem GRANULAÇÃO extravasar pelas junções interendoteliais incompletas, devido ao VEGF, fator de crescimento que aciona a angio- gênese e aumenta a permeabilidade vascular. Esse extra- vasamento justifica, em parte, o edema que pode persistir nas feridas que estão em processo de cura, depois de a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida. FORMAÇÃO DE CICATRIZ Formação do Tecido de Granulação. A migração e a proliferação de fibroblastos, bem como a deposição de tecido conjuntivo frouxo, junto com os vasos e leucócitos entremeados, formam o tecido de granulação. termo Figura 3-26 Etapas do reparo por formação de A lesão de um tecido, como um músculo (que tem capacidade regenerativa primeiro induz a tecido de granulação deriva de sua aparência macroscópica que, por sua vez, remove as células mortas ou os rósea, macia e granular, conforme visto sob a crosta de se Seguem-se a formação de tecido de granulação vascularizado e a uma ferida cutânea. Sua aparência histológica é caracteri- deposição da matriz extracelular para formar a cicatriz zada pela proliferação de fibroblastos e capilares novos e delicados de paredes finas (angiogênese), em uma matriz extracelular frouxa, geralmente com a mistura de células inflamatórias, principalmente macrófagos (Fig. 3-27A) A Figura 3-27 Tecido de granulação mostrando numerosos vasos sanguíneos, edema e uma matriz extracelular frouxa contendo células inflamatórias colágeno é corado em azul através da coloração do um de colágeno maduro pode ser visto nesse ponto. Coloração pelo tricrômico de uma cicatriz madura, mostrando denso, com poucos canais vasculares espalhados.</p><p>106 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo Progressivamente, tecido de granulação invade local Vaso Vasodilatação da lesão; a quantidade de tecido de granulação que é quiescente (VEGF) formado depende do tamanho do déficit no tecido criado Célula ("de orientadora pela ferida e da intensidade da sinalização de Remodelamento do Tecido Conjuntivo. A maturação e Fatores a reorganização do tecido conjuntivo (remodelamento) angiogênicos produzem a cicatriz fibrosa A quantidade de tecido conjuntivo aumenta no tecido de granulação, resul- Pericito Destacamento do tando, por fim, na formação de uma cicatriz (Fig. 3-27B), pericito que pode remodelar-se ao longo do tempo. Membrana basal Degradação da Os macrófagos desempenham papel crucial no reparo, ao Endotélio membrana basal eliminar os agentes agressores e o tecido morto, ao fornecer (MMPs) fatores de crescimento para a proliferação de várias células e ao secretar citocinas que estimulam a proliferação de Recrutamento fibroblastos e a síntese e deposição de tecido conjuntivo. Os de pericitos macrófagos envolvidos no reparo são predominantemente MEC do tipo M2 (ativados alternativamente). Ainda não está claro como os macrófagos ativados classicamente, que dominam na fase de inflamação e estão envolvidos na eliminação dos microrganismos e tecidos mortos, são substituídos gradual- Prolongamento da haste vascular mente por macrófagos ativados alternativamente, os quais (MMP) servem para terminar a inflamação e induzir o reparo. reparo começa no prazo de 24 horas depois da lesão, através da migração de fibroblastos e do estímulo de proli- feração fibroblástica e de células endoteliais. Do terceiro ao quinto dia, o tecido de granulação especializado, caracterís- Formação de novos vasos tico do reparo, já é evidente. A seguir, descrevemos as etapas de formação do tecido de granulação e da cicatriz. Angiogênese A angiogênese é o processo de desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos sanguíneos existentes. É fundamental no reparo em locais de lesão, no desenvolvimento de circulações colaterais nos locais de isquemia e por permitir Figura 3-28 Angiogênese. No reparo tecidual, a angiogênese ocorre prin- que tumores aumentem em tamanho além das restrições de seu cipalmente pelo brotamento de novos vasos. As etapas do processo e fornecimento sanguíneo original. Tem-se trabalhado bastante principais sinais envolvidos são ilustrados. vaso se outros vasos (não mostrados) para formar novo leito para entender os mecanismos que explicam a angiogênese e as terapias que estão sendo desenvolvidas, tanto para aumentar o processo (p. ex., melhorar o fluxo sanguíneo para um coração Fatores de crescimento. Fatores de crescimento endotelial acometido por doença coronariana aterosclerótica) quanto para vascular (VEGFs), principalmente VEGF-A (Cap. 1), esti- inibi-lo (inibir o crescimento tumoral ou bloquear o crescimento mulam tanto a migração quanto a proliferação de células patológico dos vasos como na retinopatia diabética). endoteliais, iniciando, dessa forma, o processo de brota- A angiogênese envolve o brotamento de novos vasos a par- mento capilar na angiogênese. Promovem vasodilatação ao tir dos existentes, consistindo nas seguintes etapas (Fig. 3-28): estimular a produção de NO e contribuem para a forma- ção da luz vascular. Os fatores de crescimento de fibroblastos Vasodilatação, em resposta ao óxido nítrico, e aumento de permeabilidade induzida pelo fator de crescimento (FGFs), principalmente o FGF-2, estimulam a proliferação de células endoteliais. Também promovem a migração de endotelial vascular (VEGF). macrófagos e fibroblastos para a área de lesão, estimulando Separação de pericitos da superfície abluminal e quebra da membrana basal, de modo a permitir a formação de a migração das células epiteliais para recobrir feridas da epiderme. As angiopoietinas (Ang 1 Ang 2) são fatores um broto vascular. de crescimento que desempenham papel relevante na Migração de células endoteliais em direção à área de lesão angiogênese e na maturação estrutural de vasos novos. tecidual. Os vasos recém-formados precisam ser estabilizados pelo Proliferação de células endoteliais logo atrás das células recrutamento de pericitos e de células musculares lisas, migratórias orientadoras ("de ponta"). bem como pela deposição de tecido conjuntivo. A Angl Remodelamento em tubos capilares. interage com um receptor de tirosina-cinase nas células Recrutamento de células periendoteliais (pericitos para endoteliais, chamado Tie2. Os fatores de crescimento PDGF pequenos capilares e células musculares lisas para vasos e TGF-B também participam do processo de estabilização: maiores) para formar o vaso maduro. o PDGF recruta as células musculares lisas, enquanto Supressão da proliferação, com migração endotelial e TGF-B inibe a proliferação e a migração endotelial, além deposição da membrana basal. de melhorar a produção de proteínas da MEC. O processo de angiogênese envolve várias vias de sinaliza- Sinalização Notch. Por meio de uma "conversa cruzada" ção, interações célula-célula, proteínas MEC e enzimas teciduais. com o VEGF, a via de sinalização Notch regula o brota-</p><p>Reparo tecidual 107 mento e a formação de ramos de vasos novos e, dessa avascular. Alguns dos fibroblastos também adquirem carac- maneira, garante que os vasos neoformados tenham terísticas de células musculares lisas, incluindo a presença espaçamento adequado para fornecer sangue, de forma de filamentos de actina, sendo também chamados de miofi- efetiva, para tecido que está sendo reparado. broblastos. Essas células contribuem para a contração da As proteínas da MEC participam do processo de brotamento cicatriz ao longo do tempo. de vasos na angiogênese, principalmente por meio das inte- rações com os receptores de integrina nas células endoteliais, Remodelamento do Tecido Conjuntivo ao proporcionar suporte para crescimento dos vasos. o resultado do processo de reparo é influenciado pelo equi- As enzimas na MEC, com destaque para as metaloprotei- entre a síntese e a degradação de proteínas da nases de matriz (MMPs), degradam a MEC para permitir Após sua deposição, o tecido conjuntivo na cicatriz continua o remodelamento e a extensão do tubo vascular. a ser modificado e remodelado. A degradação dos colágenos e de outros componentes da MEC é realizada por uma família Deposição de Tecido Conjuntivo de metaloproteinases de matriz (MMPs), assim chamadas porque A deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas: dependem de íons de metal (p. ex., zinco) para sua (1) migração e proliferação de fibroblastos para o local da As MMPs devem ser diferenciadas da elastase de lesão e (2) deposição das proteínas da MEC produzidas por da catepsina G, da plasmina e de outras proteinases de seri- essas Esses processos são orquestrados por citocinas na que também podem degradar a MEC, mas que não são e fatores de crescimento localmente produzidos, incluindo o metaloenzimas. As MMPs incluem colagenases intersticiais, PDGF, o FGF-2 e o TGF-B. As principais fontes desses fatores que clivam o colágeno fibrilar (MMP-1, -2 e -3); gelatinases são as células inflamatórias, em especial os macrófagos ati- (MMP-2 e 9), que degradam colágeno amorfo e a fibronec- vados alternativamente (M2), que estão presentes nos locais tina; e estromelisinas (MMP-3, que degradam uma de lesão no tecido de granulação. Os locais de inflamação variedade de constituintes da MEC, incluindo proteoglicanos, também são ricos em mastócitos e, em um meio quimiotático laminina, fibronectina e colágeno apropriado, linfócitos também podem estar presentes. Cada As MMPs são produzidas por uma variedade de tipos um deles pode secretar citocinas e fatores de crescimento que celulares (fibroblastos, macrófagos, células sino- contribuem para a proliferação e a ativação de fibroblastos. viais e algumas células epiteliais), e sua síntese e secreção fator de crescimento (TGF-B) é a citoci- são reguladas por fatores de crescimento, citocinas e outros na mais importante para a síntese e a deposição de proteínas agentes. A atividade das MMPs é controlada de maneira do tecido conjuntivo. É produzido pela maioria das células rígida. Elas são produzidas como precursores inativos (zimo- no tecido de granulação, incluindo os macrófagos ativados gênios) que devem primeiro ser ativados; isso é realizado alternativamente. Os níveis de TGF-B nos tecidos não são pelas proteases (p. ex., plasmina) provavelmente encontra- primariamente regulados pela transcrição do gene, mas pela das nos locais de lesão. Além disso, as colagenases ativadas ativação pós-transcricional do TGF-B latente, pela taxa de podem ser rapidamente inibidas pelos inibidores de metalo- secreção da molécula ativa e por fatores da MEC, com des- proteinases de tecidos específicos (TIMPs), produzidos pela taque para as integrinas, que aumentam ou diminuem a ativi- maioria das células mesenquimais. Dessa forma, durante a dade do A atividade do estimula a migração e a formação de cicatriz, as MMPs são ativadas para remodelar proliferação de fibroblastos, o aumento na síntese de colágeno a MEC depositada, e sua atividade e inibida pelas Uma família de enzimas relacionadas às MMPs é cha- e fibronectina, bem como a redução na degradação da MEC devido à inibição das metaloproteinases. TGF-B está envol- mada de ADAM (uma desintegrina e metaloproteinase). vido não somente na formação de cicatrizes pós-lesões, mas As ADAMs ficam ancoradas na membrana também no desenvolvimento de fibrose pulmonar, hepática Elas clivam e liberam domínios extracelulares de citocinas associadas às células e aos fatores de crescimento, tais como e renal após inflamação crônica. O também é uma citocina anti-inflamatória que serve para limitar e encerrar as o TNF, TGF-B e os membros da família EGF. respostas inflamatórias. Ele faz isso ao inibir a proliferação de linfócitos e a atividade de outros leucócitos. CONCEITOS-CHAVE À medida que o reparo prossegue, o número de fibro- Reparo através da Formação de Cicatriz blastos e novos vasos proliferativos diminui; entretanto, progressivamente, os fibroblastos assumem um fenótipo Os tecidos são reparados por meio da substituição com mais sintético e, em consequência, há aumento na deposição tecido conjuntivo e formação de cicatriz, se tecido lesado de MEC. A síntese do colágeno, em particular, é primordial não for capaz de se proliferar, ou se a estrutura de suporte para o desenvolvimento de resistência no local de reparo estiver danificada e não puder auxiliar na regeneração. da ferida. Conforme já descrito, a síntese de colágeno pelos Os principais componentes do reparo do tecido conjuntivo fibroblastos tem início logo no começo do reparo das feridas são angiogênese, migração e proliferação de fibroblastos, (dias 3 a e prossegue por várias semanas, dependendo síntese de colágeno e remodelamento do tecido conjuntivo. do tamanho da ferida. No entanto, o acúmulo da rede de o reparo através de tecido conjuntivo começa com a for- colágeno depende não apenas do aumento de síntese, mas mação de tecido de granulação e com a deposição também da diminuição da degradação (ver adiante). Enfim, de tecido fibroso. tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta Múltiplos fatores de crescimento estimulam a proliferação principalmente de fibroblastos fusiformes e inativos, colá- dos tipos celulares envolvidos no reparo. geno denso, fragmentos de tecido elástico e outros compo- é um agente fibrogênico potente; a deposição de nentes da MEC (Fig. 3-27B). À medida que a cicatriz vai MEC depende do entre os agentes fibrogênicos, amadurecendo, ocorre diminuição vascular progressiva, as metaloproteinases (MMPs) que digerem a MEC e os que, por fim, transforma tecido de granulação altamen- inibidores de tecidos de MMPs (TIMPs). te vascularizado em uma cicatriz pálida, principalmente</p><p>108 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo Fatores que Influenciam Reparo Tecidual significativos de a cura das feridas na pele e a fibrose nos órgãos parenquimatosos O reparo tecidual pode ser alterado por uma variedade de influências, frequentemente reduzindo a qualidade ou a Cura de Feridas Cutâneas adequação do processo de reparo ativo. As variáveis que Trata-se de um processo que envolve tanto a modificam reparo podem ser extrínsecas (p. ex., infecção) epitelial quanto a formação de cicatriz de tecido ou ao tecido lesado, além de sistêmicas ou locais: e, portanto, ilustra os princípios gerais que se aplicam A infecção é uma das causas mais importantes de demo- reparo de todos os ra no processo de reparo, prolongando a inflamação e, Com base na natureza e no tamanho da ferida, aumentando a lesão tecidual local. que a cura dos ferimentos da pele ocorre por primeira diabetes é uma doença metabólica que compromete segunda intenção. reparo tecidual por muitas razões (Cap. 24), e é uma das causas sistêmicas mais importantes de reparo anormal Cura por Primeira Intenção das Quando a lesão envolve apenas a camada epitelial, estado nutricional tem efeitos profundos no reparo; a pal mecanismo de reparo é a regeneração epitelial, deficiência de proteínas, por exemplo, e, particularmente, chamada de união primária ou cura por primeira intenção a carência de vitamina C inibem a síntese de colágeno e Um dos exemplos mais simples desse tipo de reparo retardam o reparo. é reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada Os glicocorticoides (esteroides) têm efeitos aproximada por suturas cirúrgicas 3-29). A rios bem documentados, e sua administração pode resultar apenas a interrupção focal da continuidade da membrana na fraqueza da cicatriz devido à inibição da produção de basal epitelial e a morte de poucas células epiteliais das TGF-B e à diminuição de fibrose. Em alguns casos, entre- células do tecido conjuntivo. reparo consiste em três tanto, os efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides são conectados: inflamação, proliferação de células epiteliais desejáveis. Por exemplo, em infecções da córnea, algumas outras células, e maturação da cicatriz do tecido vezes os glicocorticoides são receitados (junto com anti- A ferida provoca rápida ativação das vias de bióticos) para reduzir a probabilidade de opacidade, que resultando na formação de um coágulo sanguíneo na super- pode ocorrer por causa da deposição de colágeno. fície da ferida (Cap. 4). Além das hemácias capturadas, Fatores mecânicos, como aumento de pressão local ou torsão, coágulo contém fibrina, fibronectina e componentes do que podem provocar separação ou deiscência das complemento. coágulo serve para deter A perfusão deficiente, decorrente de arteriosclerose e funcionando como arcabouço para as células em diabetes, ou ainda de drenagem venosa obstruída (p. ex., que são atraídas por fatores de crescimento, citocinas veias varicosas), também prejudica o reparo. quimiocinas liberadas na área. A liberação de VEGF Os corpos estranhos, como fragmentos de aço, vidro ou aumento da permeabilidade do vaso e ao edema. À medida até mesmo osso, impedem o reparo. que ocorre desidratação na superfície externa do forma-se uma crosta que cobre a ferida. tipo e a extensão da lesão tecidual afetam o reparo subsequente. A completa restauração pode ocorrer ape- No prazo de 24 horas, os neutrófilos podem ser vistos nas em tecidos compostos por células estáveis e na margem da incisão, migrando rumo ao coágulo de ainda assim, uma extensa lesão provavelmente resultará fibrina. Eles liberam enzimas proteolíticas que começam em regeneração tecidual incompleta e, pelo menos, em a limpar os As células basais na borda do cor- perda parcial de função. A lesão dos tecidos compostos te da epiderme começam a mostrar atividade mitótica por células permanentes deve, inevitavelmente, resultar acelerada. Dentro de 24 a 48 horas, as células epiteliais em cicatrização com, no máximo, tentativas de compen- de ambos os lados já começaram a migrar e proliferar sação funcional pelos elementos viáveis ao longo da derme, depositando componentes basais de Assim é o caso do reparo no infarto do miocárdio. membrana à medida que avançam. Então, juntam-se na linha média, abaixo da superfície da crosta, produzindo local da lesão e a caraterística do tecido no qual a lesão uma fina e contínua camada epitelial que fecha a ferida ocorre também são importantes. Por exemplo, a inflamação No terceiro dia, os neutrófilos já foram amplamente subs- que surge em espaços teciduais (p. ex., pleural, peritoneal, nas cavidades sinoviais) desenvolve exsudatos extensos. tituídos pelos macrófagos e, progressivamente, o tecido reparo subsequente pode ocorrer por meio da digestão do de granulação invade o espaço da Conforme discutido, os macrófagos são células-chave constituintes exsudato, iniciada pelas enzimas proteolíticas de leucócitos do reparo tecidual, removendo os resíduos e pela reabsorção do exsudato liquefeito. A isso, chama-se resolução e, na ausência de necrose celular, a arquitetura a fibrina e outros materiais estranhos, além de promover normal dos tecidos é geralmente restaurada. Entretanto, angiogênese e deposição de MEC. Agora, as fibras de nas situações de maior acúmulo, o exsudato evolui para geno são evidentes nas margens da incisão. A proliferação de células epiteliais continua, formando uma cobertura organização: tecido de granulação cresce dentro do exsu- dato e, por fim, forma-se uma cicatriz fibrosa. que se aproxima da espessura normal da epiderme. Por volta do quinto dia, a neovascularização alcança seu Exemplos Clínicos Selecionados de Reparo pico, à medida que o tecido de granulação vai preenchen- do o espaço incisional. Esses vasos neoformados são per- de Tecidos e Fibrose meáveis, permitindo a passagem de líquido e proteínas plasmáticas para o espaço extravascular. Portanto, o novo Até agora, discutimos os princípios gerais e os mecanis- tecido de granulação está constantemente edemaciado. A mos de reparo por meio da regeneração e da formação de migração de fibroblastos para o local da lesão é orientada por cicatriz. Nesta seção, descrevemos dois tipos clinicamente quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-B e FGF. Sua subsequente</p><p>Reparo tecidual 109 CICATRIZAÇÃO POR PRIMEIRA INTENÇÃO CICATRIZAÇÃO POR SEGUNDA INTENÇÃO Crosta da ferida Neutrófilos 24 horas Coágulo Mitose Tecido de granulação Macrófago 3 a 7 dias Fibroblasto Novo capilar Semanas União fibrosa Contração da ferida Figura 3-29 Etapas na cura de feridas através da primeira intenção (esquerda) e da segunda intenção (direita) Na observam-se grande quantidade de tecido de granulação e contração da proliferação é desencadeada por múltiplos fatores de cresci- Pelo fim do primeiro mês, a cicatriz compreende um mento, incluindo PDGF, EGF, TGF-B e FGF, e pelas citocinas tecido conjuntivo celular em grande parte desprovido de IL-1 e TNF. Os macrófagos são as principais fontes desses células inflamatórias, coberto por uma epiderme essen- fatores, embora outras células inflamatórias e as plaquetas cialmente normal. Entretanto, os apêndices cutâneos também os produzam. Os fibroblastos produzem proteínas destruídos na linha da incisão desaparecem de forma da MEC, e as fibrilas de tornam-se mais abun- permanente. A força de tensão da ferida aumenta com o dantes e começam a formar pontes na A epiderme tempo, conforme descrito adiante. recupera sua espessura natural à medida que a diferenciação de células de superfície vai produzindo uma arquitetura de Cura por Segunda Intenção epiderme madura, com a ceratinização da superfície. Quando a perda de células ou tecidos é mais extensa, Durante a segunda semana, há acúmulo contínuo de como ocorre em grandes feridas, abscessos, ulcerações e colágeno e de proliferação de fibroblastos. infiltrado na necrose isquêmica (infarto) de órgãos parenquimatosos, de leucócitos, o edema e aumento de vascularidade o processo de reparo envolve uma combinação de regene- estão substancialmente diminuídos. O processo de ração e cicatrização. Na cura de feridas cutâneas por segunda "empalidecimento" tem início, alcançado pelo aumento intenção, também conhecida como cura pela união secundá- de deposição de colágeno dentro da cicatriz da incisão e ria (Figs. 3-29 e 3-30), a reação inflamatória é mais intensa, da regressão dos canais vasculares. há desenvolvimento abundante de tecido de granulação,</p><p>110 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo A B Figura 3-30 Cura de úlceras de pressão da pele, comumente encontrada em pacientes diabéticos. As lâminas mostram uma úlcera cutânea com grande espaço entre as bordas da lesão uma camada de reepitelização epidérmica e extensa formação de tecido de granulação na derme (C) e a reepitelização da epiderme e contração da ferida (Cortesia de Argenyi, Universidade de acúmulo de MEC e formação de uma grande cicatriz, além mês, a cicatriz consiste em tecido conjuntivo acelular de uma contração da ferida pela ação de miofibroblastos. destituído de infiltrado inflamatório e está recoberta por A cura secundária difere da cura primária em vários epiderme intacta. aspectos: A contração da ferida ocorre geralmente em feridas de Em feridas que causam grandes perdas de tecido, o grande superfície. A contração ajuda a fechar a ferida ao coágulo de fibrina é maior e há mais exsudato e restos diminuir o espaço entre suas margens dérmicas e reduzir necróticos no local. A inflamação é mais intensa porque a área de superfície. Portanto, essa é uma característica os grandes defeitos no tecido têm um volume maior de importante na cura por união secundária. o passo inicial resíduos necróticos, exsudato e fibrina, os quais devem da contração da ferida envolve a formação, na borda da ser removidos. Em consequência, grandes defeitos têm ferida, de uma rede de miofibroblastos, que são fibroblastos maior potencial para a lesão secundária mediada por modificados exibindo muitas das características ultraes- inflamação. truturais e funcionais das células musculares Quantidades muito maiores de tecido de granulação são No intervalo de 6 semanas, os grandes defeitos cutâneos formadas. Defeitos maiores exigem um volume maior podem ser reduzidos a 5% e 10% de seu tamanho original, de tecido de granulação para preencher os espaços e principalmente devido à contração. proporcionar uma estrutura-base para a reepitelização tecidual. Em geral, maior volume de tecido de granulação Resistência da Ferida resulta em uma massa maior de cicatriz tecidual. Feridas cuidadosamente suturadas apresentam aproxima- Inicialmente, é formada uma matriz provisória contendo damente 70% da resistência da pele normal, em grande fibrina, fibronectina plasmática e colágeno tipo III que, parte devido à fixação pelas suturas. Quando as suturas são em aproximadamente 2 semanas, é substituída por uma removidas, geralmente após 1 semana, a força é de aproxi- matriz composta principalmente de tipo I. Final- madamente 10% da resistência da pele normal, porém isso mente, o arcabouço do tecido de granulação original é aumenta rapidamente ao longo das próximas 4 convertido em uma cicatriz avascular e pálida, composta A recuperação da resistência tênsil resulta do excesso da de fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos síntese de colágeno, que ultrapassa sua degradação durante de tecido elástico e outros componentes da MEC. Os os primeiros 2 meses e, posteriormente, de modificações apêndices cutâneos destruídos na linha da incisão desa- estruturais nas fibras (ligação cruzada e aumento parecem de forma permanente. A epiderme recupera do tamanho das fibras), depois de a síntese de ter sua espessura e arquitetura normais. No fim do primeiro cessado. A resistência da ferida alcança aproximadamente</p><p>Reparo tecidual 111 70% a 80% de sua normalidade dentro de três meses, mas, em da ativação, independentemente do tecido. De modo seme- geral, não melhora de forma significativa além desse ponto. lhante, as células que produzem colágeno sob estímulo do TGF-B podem variar, dependendo do Na maioria dos Fibrose em Órgãos Parenquimatosos órgãos, como nos pulmões e rins, os miofibroblastos cons- A deposição de colágeno faz parte do processo normal de tituem a principal fonte de colágeno, mas, na cirrose cura de uma ferida. O termo fibrose é empregado quando os maiores produtores de colágeno são as células estreladas. ocorre deposição excessiva de colágeno e outros compo- Os distúrbios fibróticos incluem diversas doenças crôni- nentes da MEC em um tecido. Como já mencionado, os cas e debilitantes, como cirrose hepática, esclerose sistêmica termos cicatriz e fibrose são usados indiferentemente, mas (esclerodermia), doenças fibrosantes do pulmão (fibrose fibrose indica, com mais frequência, a deposição anormal pulmonar idiopática, pneumoconioses e fibrose pulmonar de colágeno que ocorre em órgãos internos nas doenças induzida por radiação e por drogas), doença renal terminal crônicas. Os mecanismos básicos de fibrose são idênticos aos e pericardite constritiva. Essas condições são discutidas nos da formação de cicatriz na pele durante reparo tecidual. capítulos apropriados em todo livro. Devido ao imenso A fibrose é um processo patológico induzido por estímulos prejuízo funcional causado pela fibrose nessas condições, há lesivos persistentes, como infecções crônicas e reações imu- grande interesse no desenvolvimento de drogas nológicas, tipicamente associado à perda tecidual 3-31). Pode ser responsável pela disfunção significativa dos órgãos e até mesmo pela Anormalidades no Reparo de Tecidos Conforme já assinalado, a principal citocina envolvida na fibrose é TGF-B. Os mecanismos que levam à ativação do As complicações no reparo tecidual podem surgir a partir de anormalidades em qualquer um dos componentes bási- TGF-B não são conhecidos com precisão, mas a morte celular cos do processo, incluindo formação deficiente de cicatriz, por necrose ou por apoptose e a produção de espécies reati- vas de oxigênio parecem ser importantes desencadeadores formação excessiva de componentes do reparo e formação de contraturas. A formação inadequada do tecido de granulação ou a formação de uma cicatriz podem levar a dois tipos de Epitélio complicações: deiscência da ferida e ulceração. A deis- cência, ou ruptura de uma ferida, embora não seja comum, Lesão tecidual, perda ocorre com mais frequência após cirurgia de abdome, por de integridade epitelial causa do aumento de pressão intra-abdominal. Vômi- tos, tosse ou íleo adinâmico (paralítico) podem produzir REGENERAÇÃO estresse mecânico sobre a ferida abdominal. As feridas podem ulcerar em consequência de uma vascularização inadequada durante a cura. Por exemplo, feridas nos Lesão limitada Lesão repetida ou severa membros inferiores de indivíduos com doença vascular periférica aterosclerótica costumam ulcerar (Cap. 11). Feri- das que não cicatrizam também se formam em áreas com 000000 perda de sensibilidade. Essas úlceras são ocasionalmente observadas em pacientes com neuropatia periférica diabética (Caps. 24 e 27). Inflamação A formação excessiva dos componentes do processo de Macrófagos reparo pode dar origem a cicatrizes hipertróficas e que- Linfócitos loides. O acúmulo excessivo de colágeno pode produzir T outras uma cicatriz saliente conhecida como cicatriz hipertrófica; se células linfoides a cicatriz cresce além das margens da ferida original, sem regredir, é chamada de queloide (Fig. 3-32). A formação de queloide parece ser uma predisposição individual e, por Citocinas motivos desconhecidos, essa anormalidade é um pouco ex., IL-13) MMPs mais comum em negros. Em geral, as cicatrizes ficas se desenvolvem após lesões traumáticas ou térmicas Recrutamento e diferenciação que envolvem as camadas mais profundas da derme. de fibroblastos Granulação exuberante é outra anormalidade na cura de feridas, consistente na formação de quantidades exces- Miofibroblasto sivas de tecido de granulação, fazendo protrusão acima Matriz extracelular do nível da pele no entorno e bloqueando a reepiteliza- ção (esse processo, com muita frequência, é chamado de "carne esponjosa"). A granulação excessiva deve ser FIBROSE removida por cauterização ou por excisão cirúrgica, a fim de permitir a restauração da continuidade do epitélio. Por Figura 3-31 Mecanismos da Lesão persistente de tecido leva à infla- fim (e, felizmente, em casos raros), as cicatrizes incisio- mação crônica e perda de arquitetura As citocinas produzidas por e outros leucócitos estimulam a migração e a proliferação nais ou lesões traumáticas podem ser acompanhadas de de fibroblastos e miofibroblastos, além da deposição de colágeno e outras proliferação exuberante de fibroblastos e outros elemen- da matriz resultado final é a substituição do tecido tos do tecido conjuntivo, que, de fato, podem reincindir normal por após a São chamadas de desmoides ou fibromatoses</p><p>112 CAPÍTULO 3 Inflamação e Reparo A B Figura 3-32 Excesso de deposição de espessa de tecido conjuntivo na derme. (A. De Murphy Herzberg AJ: Atlas of sobrelevada WB como B. colágeno na pele formando uma cicatriz conhecida Argenyi, MD. Universidade de Wash.) agressivas e situam-se na interface entre as proliferações benignas e os tumores malignos (embora de baixo grau). Rock Latz Ontiveros F, et al: The sterile inflammatory Annu Rev Immunol 2010. [Excelente A contração no tamanho de uma ferida constitui parte sistema imunológico reconhece as células necróticas e importante do processo normal de cicatrização. Um nocivos não exagero desse processo a contratura e resulta em Takeuchi Akira S: Pattern recognition receptors and deformidades da ferida e dos tecidos circundantes. As Cell 2010. visão geral dos receptores outras famílias de receptores por e suas contraturas são particularmente propensas a se desenvol- defesa do hospedeiro e ver nas palmas das mãos, plantas dos pés e face anterior Inflamação Aguda: Reações Vasculares do As contraturas são comumente observadas após queimaduras graves e podem comprometer o movimento Alitalo K: The lymphatic vasculature in Nat Med das 2011. [Excelente revisão da biologia celular dos vasos funções nas reações imunológicas e bem nas inflamatórias, Vestweber D: Relevance of endothelial junctions in CONCEITOS-CHAVE sation and vascular Ann Acad Sci 2012. [Uma boa revisão dos processos básicos de permeabilidade Cura de Feridas Cutâneas e Aspectos de como as junções interendoteliais são Patológicos do Reparo Inflamação Aguda: Papel dos Leucócitos As principais fases da cura de feridas cutâneas são inflama- Amulio B, Cazalet C, Hayes et al: Neutrophil From nisms to Annu Rev Immunol 2012 ção, formação de tecido de granulação e remodelamento revisão excelente sobre os seu ativação da MEC. na eliminação de micróbio e interações com outras células do As feridas cutâneas podem curar-se através da união pri- mária (primeira intenção) ou da união secundária (intenção Flannagan V. Grinstein S: The Cell Biology of Phagocy tosis. Annu Rev Pathol 2012 [Discussão moderna dos receptores secundária); a cura secundária envolve cicatrização e con- envolvidos na controle molecular do processo e a tração das feridas mais extensas. funções dos A cura de feridas pode ser alterada por muitas condições, Kolaczkowska E, Kubes P: Neutrophil recruitment and function particularmente infecção e diabetes; tipo, volume e locali- health and Nat Rev Immunol 2013 lente revisão sobre funções e destinos de zação da lesão são fatores importantes que influenciam o bem como suas funções nos diferentes tipos de reação processo de reparo. Muller WA: Mechanisms of leukocyte transendothelial migration A produção excessiva de MEC pode causar queloides na Rev Pathol 2011. [Atenciosa revisão dos mecanismos quais os leucócitos atravessam pele. Papayannapoulos V, Zychlinsky A: a new strategy for A estimulação persistente da síntese de colágeno nas Trends Immunol 2009. de um doenças inflamatórias crônicas leva à fibrose do por meio do qual os destroem os geralmente com grande perda tecidual e prejuízo funcional. Schmidt S. Moser M. Sperandio M: The molecular basis of leukocyte recruitment and its deficiencies. Mol Immunol dos mecanismos de recrutamento dos leucócitos as deficiências de eles.] LEITURAS SUGERIDAS Williams MR, Azcutia V, Newton G. et al: Emerging mechanisms of neutrophil recruitment across endothelium. Trends Immunol Mecanismos Gerais da Inflamação 469, 2011. [Revisão dos estímulos para a migração dos leucócitos ao long Okin D, Medzhitov R: Evolution of inflammatory diseases. Curr Biol dos vasos sanguíneos e as vias de sinalização ativadas nos 2012. [Interessante discussão conceitual sobre o equilíbrio resposta a esses entre alto custo e os benefícios potenciais da resposta inflamatória, como esse equilíbrio pode ser perturbado pelas mudanças levando Mediadores da Inflamação em conta a associação entre inflamação e muitas das doenças do mundo Andersson U, Tracey Neural reflexes in inflammation and moderno.] nity. Exp Med 2012. [Cuidadosa revisão que explora</p>