Patologia Resumo Robbins 6 Doenças da imunidade

Prévia do material em texto

Doenças da imunidade
Quadro teórico – Patologia geral
Robbins
 Aspectos gerais do sistema imune
	 Apesar de ser essencial para a sobrevivência, o sistema imune se assemelha a uma proverbial faca de dois gumes. Por um lado, estados de imuno-deficiência tornam os humanos presas fáceis para infecções e eventuais tumores; por outro, um sistema imune hiperativo pode resultar em uma doença fatal, como no caso de reações alérgicas devastadoras á picada de uma abelha. E ainda em outros tipos de disfunções, o sistema imune pode perder a capacidade de distinguir entre o próprio e o não-próprio, resultando em reações imunes contra os próprios tecidos e células de uma pessoa (auto-imunidade). Este capítulo trata de doenças causadas por uma imunidade muito baixa, bem como daquelas provocadas por uma reatividade imune exagerada. Também incluímos a amiloidose, doença em que uma proteína anormal, em alguns casos derivada de fragmentos de imunoglobulinas, é depositada nos tecidos. Primeiramente apresentamos uma revisão de alguns avanços na compreensão das imunidades e adaptativa e da biologia dos linfócitos, seguida por uma breve descrição dos genes de histocompatibilidade, uma vez que seus produtos são importantes para diversas doenças imunologicamente mediadas e para a rejeição de transplantes. 
 Doenças do sistema imune
	 Após a revisão de alguns conceitos de imunologia básica, podemos agora nos voltar para os aspectos gerais da lesão tecidual imunológica e da imunopatologia, e para algumas doenças imunes específicas. Essa discussão é dividida em quatro tópicos abrangentes:
Reações de hiper-sensibilidade, que provocam lesões imunes em uma variedade de doenças, discutidas ao longo deste livro
Doenças auto-imunes, que são causadas por reações imunes contra o próprio organismo
Síndromes de deficiência imune, que resultam de falhas geneticamente determinadas ou adquiridas em alguns componentes do sistema imune normal
Amiloidose, um transtorno pouco compreendido que possui associação imunológica
Quadros teóricos
 Receptores tipo Toll
	 Os receptores tipo Toll (TLRs) são proteínas de membrana que reconhecem uma diversidade de moléculas de origem microbiana, e que induzem as respostas imunes inatas contra os micróbios. A primeira proteína a ser identificada nessa família foi a proteína Toll de Drosophila, que participa no estabelecimento do eixo dorso-ventral do inseto durante a embriogênese, bem como na mediação das respostas anti-microbianas. Dez TLRs diferentes forma identificados em mamíferos com base nas homologias de sequência com o Toll da Drosophila, e forma nomeados TLR1-10. Todos esses receptores contêm repetições ricas em leucina flanqueadas por motivos ricos em cisteína característicos nas suas regiões extra-celulares e um domínio de sinalização conservado na região citoplasmática, que é também encontrado nas caudas citoplasmáticas dos receptores de IL-1 a IL-18, e é denominado domínio do receptor Toll/IL-1 (TIR). Os TLRs são expressos em muitos tipos diferentes de células que participam das respostas imunes natas, incluindo macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, células NK, células epiteliais de mucosas e células endoteliais. 
	 Os TLRs de mamíferos participam de respostas contra moléculas de tipos extremamente diversos, expressas geralmente por células microbianas, mas não por células de mamíferos. Alguns dos produtos microbianos que estimulam os TLRs incluem os lipo-polissacarídios de bactérias Gram-negativas (LPS), peptídeoglicanos de bactérias Gram-positivas, lipo-proteínas bacterianas, proteína flagelina dos flagelos de bactérias, proteínas choque térmico (heat shock) 60, motivos CpG de DNA não-metilados (encontrados em muitas bactérias) e RNA de dupla fita (encontrado em vírus de RNA). A especificidade dos TLRs pelos produtos microbianos depende de associações entre diferentes moléculas adaptadoras, pertencentes ou não ao próprio TLR. Por exemplo, o LPS se liga inicialmente á proteína ligante de PLS (LBP) no sangue ou no líquido extra-celular, e este complexo serve para facilitar a ligação de LPS com o CD-14, que existe tanto como uma proteína solúvel no plasma quanto como na forma de uma proteína de membrana ligada á glico-fosfatidil-inositol na maioria das células. Uma vez que o LPS tenha se ligado ao CD-14, a LBP se dissocia e o complexo LPS-CD14 se associa fisicamente ao TLR4. Uma proteína acessória extra-celular adicional, chamada de MD2, também se liga ao complexo com CD14. O LPS, o CD14 e o MD2 são necessários para uma sinalização induzida por LPS eficiente, mas ainda não está claro se a interação física direta do LPS com o TLR4 é indispensável.
	 A sinalização por TLR resulta na ativação de fatores de transcrição, particularmente do NF-kappa-B. O acoplamento do ligante ao TLR na superfície da célula resulta no recrutamento de moléculas de sinalização citoplasmáticas, das quais a proteína adaptadora MyD88 é a primeira. Uma cinase chamada cinase associada ao receptor de IL-1 (IRAK) é recrutada para o complexo de sinalização. A IRAK sofre uma auto-fosforilação, se dissocia da MyD88 e ativa uma outra molécula de sinalização, chamada fator associado ao receptor de TNF (TNF-R)-6 (TRAF-6). A TRAF-6 ativa, então, a cascata da I-kappa-B cinase, levando á ativação do fator de transcrição NF-kappa-B. Em alguns tipos de células, alguns TLRs também participam de outras vias de sinalização, como a cascata da MAP cinase, levando á ativação do fator de transcrição AP-1. Alguns TLRs podem utilizar proteínas adaptadoras diferentes de MyD88. A importância relativa dessas diversas vias de sinalização do TLR e a forma como é feita a “escolha” da via não são bem compreendidas. 
	 Os genes que são expressos em resposta á sinalização do TLR codificam proteínas importantes para muitos componentes diferentes das respostas imunes natas. Esses incluem as citocinas inflamatórias (TNF, IL-1 e IL-12), as moléculas de adesão endotelial (E-selectina) e as proteínas envolvidas nos mecanismos de destruição dos micróbios (sintase de óxido nítrico induzida). Os genes expressos dependem do tipo de célula que emite a resposta.