Trabalho patologia Sistema complemento finalizado

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UNIVERSIDADE DE VASSOURAS
FISIOTERAPIA
PATOLOGIA GERAL
ELAINE MARINS NAZARETH
SISTEMA COMPLEMENTO
SAQUAREMA
 2024
ELAINE MARINS NAZARETH
SISTEMA COMPLEMENTO
Trabalho apresentado a disciplina de Patologia Geral para obter ação parcial de nota em avaliação P1. Sob a orientação da Professora Alana Camargo Poncio 
 
SAQUAREMA 
2024 
RESUMO
As células do sistema imunológico são estimuladas pelas proteínas do sistema complemento. Os vários inibidores que circulam ou se conectam à membrana celular são responsáveis pela regulação deste sistema. O corpo humano possui um sistema complementar composto por mais de 20 proteínas que trabalham em conjunto para proteger contra infecções e provocar condições inflamatórias. As células fagocíticas e macrófagos no fígado produzem várias proteínas do sistema complemento. Os vários inibidores que circulam ou se conectam à membrana celular são responsáveis pela regulação deste sistema. As proteínas do sistema complemento trabalham em conjunto para proteger contra infecções e provocar condições inflamatórias. As células fagocíticas e macrófagos no fígado produzem várias proteínas do sistema complemento. A função principal do sistema complemento é a indução e liberação de mediadores inflamatórios, opsonização, estímulo à fagocitose e a eliminação de bactérias. A ênfase tem sido colocada no sistema complemento nos últimos anos, pois a sua ativação é crucial para o desenvolvimento de novos medicamentos.
Palavras chave: Sistema complemento, Ativação, Regulação, Deficiências, Sistema imune. 
SUMÁRIO
1	INTRODUÇÃO	5
2	REVISÃO DE LITERATURA	7
2.1	ROTA DO COMPLEMENTO TRADICIONAL	7
2.2	Via da lactina	8
2.3 Trajeto do complemento alternativo	10
3.	CONCLUSÃO	12
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS	14
1 INTRODUÇÃO 
O sistema de complemento é um dos principais mecanismos de defesa do organismo, atuando em conjunto com os anticorpos na resposta inflamatória. Ele é composto por uma série de proteínas presentes no plasma ou na superfície das células, que são ativadas por duas vias principais: a clássica e a alternativa. Esse sistema desempenha funções cruciais, como a defesa contra infecções microbianas, a eliminação de complexos antígeno-anticorpo e a mediação da inflamação (Hess et al., 1998). No entanto, a interação entre anticorpos e antígenos nem sempre é suficiente para uma resposta imune eficaz, sendo necessária a ativação do complemento para destruir patógenos ou neutralizar toxinas (TIZARD, 1998).
Diante desse contexto, surge a seguinte pergunta-problema: o sistema complemento é essencial para a eficácia da resposta imune, mas quais são as condições específicas que influenciam sua ativação e funcionamento no combate às infecções? A hipótese formulada é que a ativação adequada das proteínas C3 e C5 do sistema complemento é crucial para a eficácia da resposta imunológica em organismos de sangue quente, garantindo a proteção contra agentes patógenos e auxiliando na remoção de microorganismos. (TIZARD, 1998).
O objetivo geral deste estudo é investigar o papel das proteínas C3 e C5 na ativação do sistema complemento e sua importância na proteção do organismo contra infecções. Para isso, são definidos três objetivos específicos: analisar as vias de ativação do sistema complemento e como elas são moduladas em diferentes contextos infecciosos; avaliar a função das proteínas C3 e C5 no processo de lise de patógenos e na amplificação da resposta imune; e explorar as interações entre o sistema complemento e outros mecanismos efetores do sistema imunológico, como células fagocíticas. (MATHERN; HEEGER, 2015). 
A justificativa para a realização deste estudo reside na importância de compreender detalhadamente o funcionamento do sistema complemento e suas proteínas-chave, como C3 e C5, para o avanço da imunologia. Isso pode ter implicações relevantes no desenvolvimento de novas terapias para doenças infecciosas e autoimunes. Embora o sistema complemento seja amplamente estudado, ainda há lacunas no conhecimento sobre os fatores que regulam sua ativação e eficiência, e este estudo busca preencher essas lacunas, oferecendo insights que possam melhorar intervenções terapêuticas. (MATHERN; HEEGER, 2015). 
A metodologia adotada envolve uma revisão bibliográfica abrangente sobre o sistema complemento, seguida de uma análise experimental. Os dados experimentais serão coletados utilizando modelos animais de infecção, com foco nas proteínas C3 e C5, avaliando sua ativação e os efeitos na resposta imune. Técnicas de biologia molecular, imunohistoquímica e análise de proteínas serão empregadas para investigar a função dessas proteínas. Além disso, os dados coletados serão analisados estatisticamente, utilizando softwares específicos, para identificar padrões e tendências relevantes, contribuindo significativamente para o conhecimento na área e auxiliando na tomada de decisões estratégicas. (DEGASPERI et al., 2020).
2 REVISÃO DE LITERATURA 
2.1 ROTA DO COMPLEMENTO TRADICIONAL 
Desta forma, a formação e regulação da conversão muitas vezes começa com anticorpos da classe IgG ou IgM que interagem com o antígeno. Além disso, outras substâncias, como complexos de proteína C reativa (PCR), alguns vírus e bactérias gram-negativas, também podem ativar essa via. Os intensificadores são reconhecidos por C1q, uma das três proteínas do complexo C1. Essa interação ativa o C1r, que por sua vez ativa a pró-enzima C1s. Os C1s ativados então clivam C4, levando à ligação covalente de seu fragmento central, C4b, à superfície do ativador. O componente C2 liga-se a C4b e eé clivado por C1 em dois fragmentos, com C2b permanecendo ligado a C4b, completando assim a formação do complexo C4b2b, que é o C3 convertido da via clássica. Essa enzima cliva C3, resultando na ligação de parte do C3b à superfície do ativador e subsequente ligação de C3b à subunidade C4b, formando o C5 convertido da via clássica (TIZARD, 1998). 
O sistema complemento é caracterizado por um sistema multiproteico complexo com diversos componentes envolvidos, principalmente proteínas plasmáticas, que podem ser ativadas por três vias distintas denominadas clássica, alternativa e lectina. Um sistema de complemento clássico desempenha um papel importante, assim como as respostas imunes adaptativas. Sua atividade se dá principalmente por meio de complexos antígeno-anticorpo. O primeiro componente da cascata é o complexo C1, que se liga através da parte C1q a uma parte Fc de uma imunoglobulina que já está ligada a um antígeno (MORTENSENe et al., 2017).
Uma vez ativado, o complexo C1 sofre uma clivagem entre C4 e C2, formando C4b, que se liga à membrana celular, e C2a, que permanece ligado a C4b, criando então uma C3 convertase clássica (C4bC2a), molécula responsável pela clivagem. de C3 (MATHERN; HEEGER, 2015). 
A rota do complemento tradicional é uma parte fundamental do sistema imunológico, especificamente do sistema complemento, que desempenha um papel crucial na defesa do organismo contra patógenos. O sistema complemento é composto por uma série de proteínas plasmáticas que, quando ativadas, promovem a opsonização de patógenos, a quimiotaxia de células imunes e a lise celular através da formação do complexo de ataque à membrana (MAC) (DEGASPERI et al., 2020).
 A ativação do complemento pode ocorrer por três vias principais: a clássica, a alternativa e a via da lectina, sendo a via clássica a que será discutida neste contexto. A via clássica do complemento é iniciada pela formação de complexos imunes, que são compostos por antígenos e anticorpos. A ligação do anticorpo ao antígeno ativa a proteína C1, que é a primeira componente da via clássica. A ativação de C1 leva à clivagem das proteínas C4 e C2, resultando na formação do complexo C3 convertase (C4b2a) (DEGASPERI et al., 2020).
 Este complexo é crucial, pois catalisa a conversão de C3 em C3a e C3b. O C3b, por sua vez, pode se ligar a superfícies de patógenos, promovendo a opsonização e facilitando a fagocitose por macrófagos eneutrófilos (DEGASPERI et al., 2020; "Supervivencia de Pasteurella multocida aislada de conejo a la lisis inducida por el sistema complemento", 2022). 
Além disso, o C3a atua como um mediador inflamatório, atraindo células do sistema imunológico para o local da infecção. A importância da via clássica é evidenciada em diversas patologias associadas à deficiência do sistema complemento. A deficiência de proteínas do complemento pode resultar em um aumento da suscetibilidade a infecções, especialmente por patógenos encapsulados, que dependem da opsonização para serem eliminados (FERREIRA et al., 2019). 
As condições como a glomerulopatia por C3, que resulta da ativação excessiva da via alternativa, também demonstram a complexidade e a inter-relação entre as diferentes vias do sistema complemento (SAMPAIO et al., 2022). A ativação inadequada do complemento pode levar a danos teciduais, como observado em doenças autoimunes, onde a formação de complexos imunes pode resultar em inflamação crônica e lesão tecidual (FERREIRA et al., 2019; DANTAS, 2023). 
2.2 Via da lectina 
A via da lectina usa uma proteína semelhante a C1q para desencadear uma cascata adicional, a lectina de ligação à manose (MBL). A MBL liga-se a resíduos de manose e outros açúcares, que estão dispostos na amostra e cobrem a superfície de muitos patógenos. A lectina de ligação à manose consiste em duas a seis cabeças semelhantes a C1q e duas a seis cabeças semelhantes a C1q formam um complexo com as duas serina proteases MASP-1 e MASP-2. MASP-2 é semelhante às proteínas C1r e C1s. Quando o complexo MBL se liga à superfície do patógeno, o MASP-2 é ativado para clivar C4 em C4a e C4b, e C2 em C2a e C2b, formando C3 convertase da via da lectina-C4b2b. O papel do MASP-1 na mediação da ativação não é totalmente compreendido. Indivíduos com deficiência de MBL são mais suscetíveis a infecções durante a infância, indicando a importância da via das lectinas no sistema imunológico (GADJEVA, 2001). 
A via da lectina é uma das três principais rotas de ativação do sistema complemento, desempenhando um papel crucial na resposta imune inata. Essa via é iniciada pela ligação de lectinas, como a mannose-binding lectin (MBL), a açúcares específicos presentes na superfície de patógenos, como bactérias e fungos. A ativação da via da lectina resulta na clivagem de componentes do complemento, como C4 e C2, levando à formação do complexo C3 convertase, que é essencial para a ativação subsequente do complemento (MERLE et al., 2015). 
 A MBL, ao se ligar a carboidratos específicos, ativa a serina protease MBL-associated serine protease (MASP), que, por sua vez, cliva C4 em C4a e C4b. O C4b se liga à superfície do patógeno, onde se associa ao C2, formando o complexo C3 convertase (C4b2a). Este complexo é responsável pela conversão de C3 em C3a e C3b, sendo que o C3b desempenha um papel fundamental na opsonização de patógenos, facilitando sua fagocitose por células imunes, como macrófagos e neutrófilos (SARMA & WARD, 2010). Além disso, o C3a atua como um potente mediador inflamatório, promovendo a quimiotaxia de células imunes para o local da infecção (CHARCHAFLIEH et al., 2012). 
Estudos têm demonstrado que a via da lectina é particularmente importante na defesa contra infecções por patógenos encapsulados, que muitas vezes evitam a detecção pelo sistema imune adaptativo. A ativação adequada da via da lectina pode, portanto, ser crucial para a eliminação eficaz desses patógenos (MERLE et al., 2015). 
Além disso, a disfunção na via da lectina tem sido associada a várias condições patológicas, incluindo doenças autoimunes e infecções crônicas, onde a regulação inadequada do sistema complemento pode levar a danos teciduais e inflamação crônica (LEFFLER et al., 2012; MERLE et al., 2015). 
A compreensão da via da lectina e suas interações com outras vias do sistema complemento é essencial para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. A modulação da atividade do complemento, especialmente em condições patológicas, pode oferecer novas estratégias para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes (MERLE et al., 2015; ZHANG et al., 2019). 
2.3 Trajeto do complemento alternativo 
Por razões históricas, este foi chamado de segundo caminho, porque foi descoberto após o caminho convencional. A ativação desta via começa com a clivagem espontânea do tiol éster na cadeia alfa da porção C3, produzindo C3(H20). Este composto possui um sítio reativo que permite ligar-se à proteína plasmática, fator 
B (fB) e formar o complexo C3(H2O)B. fB é clivado por uma enzima chamada fator D (fD). Este processo leva à formação das 2 fases Ba e Bb. O fragmento Bb liga-se a C3(H2O) para formar C3(H2O)Bb, que pode atuar como uma serina protease na presença de íons Mg e clivar C3 em C3a e C3b. Assim como C3(H2O), C3b tem uma ligação com fB. Após a ligação, o complexo C3bBb é formado após fB ser clivado por fD. C3bBb atua como uma C3 convertase e cliva moléculas adicionais de C3, produzindo C3bBb3b, que cliva C5 em C5a e C5b. O componente C5b está ligado a um complexo com outros componentes (C6, C7, C8 e C9) que se unem para formar o MAC (complexo de ataque à membrana) (TIZARD, 1998). 
A via alternativa do complemento é uma das rotas de ativação do sistema complemento, que desempenha um papel crucial na defesa imunológica do organismo. Diferentemente da via clássica, que é ativada por anticorpos, a via alternativa é constantemente ativada de forma espontânea e não requer a presença de anticorpos para sua ativação inicial. Esse processo é mediado pela hidrólise espontânea da proteína C3, que resulta na formação de C3(H2O), um complexo que se liga a fatores de complemento, como o fator B, levando à formação do complexo C3 convertase (C3bBb) (FERREIRA et al., 2019). 
A ativação da via alternativa é um processo dinâmico e autoamplificador. Após a formação do complexo C3 convertase, a clivagem de C3 gera C3b, que se liga à superfície de patógenos, promovendo a opsonização e facilitando a fagocitose por células imunes, como macrófagos e neutrófilos (DEGASPERI et al., 2020). Além disso, o C3b pode se associar a outros componentes do complemento, formando o complexo C5 convertase, que leva à ativação da fase terminal do complemento e à formação do complexo de ataque à membrana (MAC), resultando na lise celular dos patógenos (DEGASPERI et al., 2020). 
 A via alternativa é particularmente importante na defesa contra infecções por patógenos que possuem superfícies não reconhecidas pelo sistema imunológico adaptativo. Patógenos como bactérias e fungos podem ser rapidamente eliminados pela ação da via alternativa, mesmo na ausência de anticorpos específicos (DEGASPERI et al., 2020). Além disso, a via alternativa tem sido implicada em várias condições patológicas, incluindo a glomerulopatia por C3, onde a ativação excessiva do complemento pode levar a danos renais significativos (SAMPAIO et al., 2022). 
 Estudos recentes têm mostrado que a via alternativa também desempenha um papel na patogênese de doenças associadas a infecções virais, como a COVID-19. A ativação do complemento pode contribuir para a inflamação e dano endotelial observado em pacientes com COVID-19, sugerindo que a modulação da via alternativa pode ser uma estratégia terapêutica potencial (OLIVEIRA et al., 2023). Além disso, a regulação da via alternativa é crucial para evitar danos aos tecidos do hospedeiro, uma vez que a ativação descontrolada do complemento pode resultar em condições inflamatórias crônicas e autoimunes (FERREIRA et al., 2019).
3. CONCLUSÃO 
Reforço a importância fundamental do sistema complemento na imunidade inata e adaptativa, desempenhando papéis cruciais na defesa do organismo contra infecções e na regulação da inflamação. As três vias de ativação – clássica, lectina e alternativa – estão intrinsecamente ligadas à capacidade do sistema imunológico de detectar e eliminar patógenos, além de prevenir danos teciduais causados por ativação descontrolada. A via clássica, ativadapor complexos imunes, é especialmente relevante na defesa contra patógenos encapsulados, enquanto a via da lectina é essencial na resposta a certos patógenos durante a infância. A via alternativa, por sua vez, funciona como uma linha de defesa contínua e espontânea, particularmente eficaz contra organismos que escapam do reconhecimento imunológico tradicional.
As disfunções no sistema complemento, como deficiências em proteínas reguladoras e componentes, podem levar a um aumento da suscetibilidade a infecções e contribuir para o desenvolvimento de doenças autoimunes e inflamatórias, como a glomerulopatia por C3 e a síndrome hemolítico-urêmica. O controle adequado da ativação do complemento, por meio de proteínas reguladoras como o fator H, fator I, CD55 e CD59, é crucial para evitar danos aos tecidos do hospedeiro e preservar a homeostase imunológica.
Destaca-se a importância do avanço em pesquisas voltadas para a modulação terapêutica do sistema complemento, especialmente em contextos de doenças autoimunes, infecções virais graves, como a COVID-19, e condições renais crônicas. O desenvolvimento de inibidores de complemento, como o eculizumab, já mostrou resultados promissores no tratamento de algumas dessas condições. Portanto, compreender os mecanismos de ativação e regulação do complemento é vital para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que visam equilibrar a resposta imune sem causar danos ao organismo.
No decorrer deste estudo, a pergunta-problema foi amplamente abordada, revelando como a ativação e funcionamento do sistema complemento, em especial as proteínas C3 e C5, são fundamentais para a eficácia da resposta imunológica. A análise demonstrou que a ativação dessas proteínas é crucial para a defesa contra patógenos, bem como para a modulação de processos inflamatórios. As condições específicas que influenciam a ativação do sistema complemento foram examinadas em diferentes contextos infecciosos, confirmando a importância de um controle adequado da ativação para prevenir danos aos tecidos do hospedeiro.
Os objetivos específicos também foram contemplados ao longo do estudo. Primeiramente, a análise das vias de ativação do complemento, incluindo as vias clássica, alternativa e de lectina, mostrou como cada uma delas é modulada de acordo com diferentes estímulos infecciosos e patológicos. Em segundo lugar, o papel das proteínas C3 e C5 foi avaliado em relação à sua função na lise de patógenos e na amplificação da resposta imune, confirmando sua relevância na opsonização e atração de células imunológicas para o local da infecção. Por fim, as interações entre o sistema complemento e outros mecanismos efetores, como as células fagocíticas, foram exploradas, destacando como a ativação adequada do complemento facilita a fagocitose e a eliminação de patógenos
Como sugestão para trabalhos futuros, seria interessante explorar com mais profundidade as interações entre o sistema complemento e o sistema imunológico adaptativo, especialmente em contextos de doenças autoimunes. Investigações sobre a modulação terapêutica do sistema complemento em doenças infecciosas graves, como a COVID-19, também poderiam fornecer insights valiosos para novas abordagens clínicas. Além disso, estudos futuros poderiam focar no desenvolvimento de novas terapias que inibam a ativação descontrolada do complemento, com o objetivo de prevenir danos teciduais sem comprometer a resposta imunológica natural do corpo.
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