Imunologia de transplantes - Documentos Google

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I munologi� d� transplante� 
 Transplante: Transferência de 
 células, tecidos ou órgãos do seu 
 local de origem para outro. 
 - Do mesmo indivíduo 
 - Entre indivíduos diferentes 
 - Entre indivíduos de diferentes 
 espécies. 
 Quando o transplante ocorre em 
 indivíduos diferentes, o que doa o 
 enxerto recebe o nome de 
 doador , e o que recebe o enxerto 
 recebe o nome de receptor. 
 Enxerto: Consiste em retirar 
 células, tecidos ou órgãos de um 
 indivíduo (doador) e colocá-los em 
 um indivíduo diferente (receptor 
 ou hospedeiro) 
 Tipos de Transplante 
 Depende da origem do enxerto, do 
 tipo de doador e da sua 
 identidade genética com o 
 receptor. 
 1.Transplante autólogo: mesmo 
 indivíduo. Doador e recepto 
 2. Transplante singenéico: 
 indivíduos geneticamente 
 idênticos. Doador e receptor 
 idênticos geneticamente = gêmeos 
 univitelinos. 
 3. Transplante alogenéico : entre 
 indivíduos geneticamente 
 diferentes. Doador diferente 
 geneticamente do receptor 
 4. Transplante xenogenéico: entre 
 indivíduos de diferentes espécies 
 As moléculas que são 
 reconhecidas como estranhas em 
 enxertos são chamadas de 
 aloantígenos e aquelas nos 
 xenoenxertos são chamadas 
 xenoantígenos 
 Rejeição 
 Indivíduos geneticamente 
 diferentes possuem moléculas 
 polimórficas na superfície de 
 suas células, principalmente as 
 moléculas do MHC, que são 
 reconhecidas pelo SI do 
 individuo transplantado. 
 Os antígenos que estimulam a 
 resposta imunológica adaptativa 
 contra aloenxertos são proteínas 
 de histocompatibilidade (MHC), 
 reconhecendo antígenos self e 
 non-self. Sendo os linfócitos T 
 são os pivôs na rejeição dos 
 transplantes, onde a resposta 
 alogênica pode ocorrer de duas 
 maneiras direto ou indireto. 
 A rejeição é resultado de uma 
 resposta imunológica adaptativa, 
 pois teve mecanismos de memória 
 (segundo enxerto de um doador 
 cujo primeiro foi rejeitado, terá 
 uma rejeição mais rápida) e 
 especificidade (um segundo 
 enxerto de um doador diferente 
 não apresentará rejeição mais 
 rápida) além de ter sido mediado 
 por linfócitos. A capacidade de 
 rejeitar rapidamente um 
 transplante pode ser transferida 
 com linfócitos de um hospedeiro 
 sensibilizado para um hospedeiro 
 imaturo. 
 As células ou órgãos 
 transplantados entre indivíduos 
 geneticamente idênticos nunca 
 são rejeitados; -As células ou 
 órgãos transplantados entre 
 pessoas geneticamente 
 distintassão sempre rejeitados; 
 -A descendência de um 
 cruzamento entre duas linhagens 
 puras diferentes não vai rejeitar 
 enxertos de qualquer um dos pais; 
 -Um enxerto derivado da prole de 
 um acasalamento entre duas 
 linhagens puras diferentes será 
 rejeitado por qualquer um dos 
 pais. 
 Reconhecimento é determinado 
 por genes que são herdados dos 
 pais (MHC). Genes HLA (loci dos 
 genes do MHC) são os principais 
 genes envolvidos no processo de 
 rejeição. 
 Resposta imunológica ao 
 alotransplante 
 Resposta imune alogênica é 
 dividida em 4 fases: 
 1. Inflamação cirúrgica e ativação 
 da RI inata 
 2. Reconhecimento de 
 aloantígenos 
 3. Ativação de linfócitos antígeno 
 específicos 
 4. Fase efetora da rejeição 
 5. RI alogenéica inflamatória é 
 mais intensa que a RI dirigida a 
 microrganismos. 
 Processo cirúrgico gera um 
 microambiente inflamatório no 
 enxerto induz a expressão de 
 diversos marcadores 
 inflamatórios, bem como o 
 recrutamento e ativação de 
 macrófagos, linfócitos e células 
 dendríticas. 
 - Transplante singenéico: 
 processo inflamatório regride e 
 desaparece com o tempo 
 - Transplante alogenéico: RI é 
 perpetuada e amplificada, 
 evoluindo para rejeição e perda do 
 transplante. 
 - Rejeição ocorre pelo 
 alorreconhecimento (do grego 
 állos: outro) 
 - Reconhecimento é determinado 
 por genes polimórficos que são 
 herdados dos pais (MHC) 
 - Genes HLA (loci dos genes do 
 MHC) são os principais genes 
 envolvidos no processo de 
 rejeição 
 Linfócitos T e vias de 
 alorreconhecimento 
 Linfócitos T possuem a 
 capacidade de reconhecer 
 antígenos polimórficos derivados 
 do doador → fundamentais no 
 processo de rejeição. As 
 moléculas alogênicas do MHC de 
 um enxerto podem ser 
 apresentadas para 
 reconhecimento pelas células T do 
 receptor de duas maneiras 
 fundamentalmente diferentes, 
 chamadas de vias diretas e 
 indiretas. Moléculas MHC 
 alogênicas podem ser 
 reconhecidas por dois 
 mecanismos: 
 1. Apresentação direta: As APCs 
 presentes no tecido/órgão do 
 doador apresentam MHC 
 (alogênico). Este é reconhecido 
 diretamente por células T do 
 receptor durante o processo de 
 apresentação de Ags. Ou seja 
 células T do receptor do 
 transplante reconhecem as 
 moléculas do MHC do alogênicas 
 não processadas nas APC do 
 enxerto. Ou seja a célula T 
 reconhece moléculas do MHC do 
 alogenicas não processadas nas 
 APC do enxerto. 
 2. Apresentação indireta: O MHC 
 do doador é processado e 
 reconhecido por células APC do 
 receptor (MHC é tratado como 
 antígeno estranho). as células T 
 do receptor reconhecem apenas 
 as moléculas de MHC do receptor. 
 Isso implica que as moléculas de 
 MHC do receptor devem estar 
 apresentando proteínas de MHC 
 do aloenxerto para as células T. É 
 essencialmente o mesmo 
 mecanismo de reconhecimento de 
 qualquer antígeno externo. Ou 
 seja apresentação do peptídeo 
 processado de moléculas de MHC 
 alogênicas ligadas a moléculas de 
 MHC próprias. 
 Freqüência de linfócitos T 
 alorreativos 
 - LT alorreativos: 1000 x maior 
 que a dos LT específicos para 
 antígenos microbianos 
 - Cultura linfocitária mista: 
 estudo in vitro utilizado para 
 medir a capacidade proliferativa 
 de LT quando em contato com 
 células de outro indivíduo 
 Estima-se que: 
 - 2-10% das células T apresentam 
 capacidade de reconhecer Ag 
 alogenéicos do MHC. 
 - 1 em 10.000 no mesmo pool de 
 células reconhecem Ag nominais 
 - Alta frequência de LT 
 alorreativos → reatividade 
 cruzada → mimetismo entre as 
 moléculas do MHC de diferentes 
 indivíduos da mesma sp. 
 - Moléculas do MHC: apresentam 
 semelhanças moleculares 
 (sequencia de aa ou 
 conformacionais)reconhecimento 
 e indução de RI efetora de LT 
 Ativação de linfocitos T 
 aloreativos 
 Sensibilização: transporte de 
 aloantígenos para o linfonodo, 
 onde acontece a ativação de 
 células T efetoras de forma 
 direta e indireta. 
 • Rejeição: migração de células T 
 efetoras para o aloenxerto ocorre 
 morte da célula-alvo e secreção 
 de citocinas, ocasionando a 
 rejeição do enxerto. 
 Transplante de órgão sólido 
 - Microambiente inflamatório → 
 expressão local de mediadores 
 inflamatórios e migração 
 leucocitária para o enxerto. 
 - As células do SI circulam e 
 migram para o local do enxerto 
 (singenéico ou alogenéico) → 
 agressão contra o órgão somente 
 é mantida no alogenéico→ LT 
 desencadeiam e a mantém. 
 Mecanismos da rejeição aos 
 transplantes 
 Mecanismos da rejeição aos 
 transplantes As células T CD4+ e 
 CD8+ alorreativas causam 
 rejeição por mecanismos 
 distintos. 
 As células T CD4+ auxiliares 
 diferenciam-se em células 
 efetoras produtoras de citocinas 
 causando inflamação semelhante a 
 um tipo de reação de 
 hipersensibilidade tardia IV. 
 As células T CD8+ alorreativas 
 diferenciam se em linfócitos T 
 citotóxicos (CTLs), que matam as 
 células do enxerto que expressam 
 as moléculas do MHC I de 
 alogênico. 
 Somente os CTLs que são gerados 
 pelo alorreconhecimento direto 
 podem matar as células do 
 enxerto, enquanto ambos CTLs e 
 as células T auxiliares geradas por 
 qualquer aloantígeno através do 
 reconhecimento direto ou indireto 
 podem causar danos mediados por 
 citocinas aos enxertos. 
 Tipos de rejeição 
 Mediada por anticorpos . Primeiro 
 passo de rejeição: 
 reconhecimento de ao antígenos 
 pelas células T. 
 Aguda: É o processo de Lesão do 
 parênquima e dos vasos 
 sanguineos do enxerto mediada 
 por células T alorreativas e 
 anticorpos . Antesdos fármacos 
 imunossupressores, a rejeição 
 aguda muitas vezes tinha início em 
 torno de alguns dias a semanas 
 após o transplante, tempo 
 necessário para gerar células T 
 efetoras alorreativas e anticorpos 
 em resposta ao enxerto. 
 Cronica: Ocorre mais 
 tardiamente, de meses a anos. 
 Levando a perda funcional lenta e 
 progressiva do órgão 
 transplantado. A lesão dominante 
 em enxertos vascularizados é a 
 oclusão arterial como um 
 resultado da proliferação de 
 células de músculo liso e os 
 enxertos eventualmente falham 
 principalmente por causa do dano 
 isquêmico resultante. 
 Mediada por Linfócitos T 
 Caracterizada por predomínio de 
 células mononucleares, lesão 
 tecidual com necrose e ausência 
 da fração do complemente C4d. A 
 rejeição pode ocorrer por ambos 
 os casos: mediada por células T e 
 anticorpos. 
 AGUDA: além de infiltrado 
 celular, intensa proliferação de 
 citocinas inflamatórias como 
 IFN-ɣ, IL-1 e TGF-β 
 CRÔNICA: espessamento da 
 camada íntima da artéria do 
 enxerto por proliferação de 
 células musculares lisas e fibrose. 
 Prevenção da rejeição no 
 transplante Alogênico 
 Busca de doadores compatíveis 
 - Minimizar as diferenças quanto 
 a grupo sanguíneo ABO e MHC 
 (HLA).. Evitar ativação do SI 
 Imunossupressão: 
 - De células T: azatioprina, 
 ciclosporina A, rapamicina ou 
 anticorpos monoclonais contra 
 linfócitos (OkT3). 
 - De células B: rapamicina. 
 - De citocinas: corticosteróide em 
 doses altas 
 Etapas para a Seleção do doador: 
 - Compatibilidade do grupo 
 sanguíneo ABO - Testes de 
 histocompatibilidade (HLA) 
 Imunossupressão: 
 Consiste no emprego de drogas 
 imunossupressoras que inibem ou 
 lisam os linfócitos T reativos. O 
 objetivo da terapia 
 imunossupressora após o 
 transplante é evitar a destruição 
 dos tecidos transplantados. 
 Atualmente, são usados quatro 
 grandes grupos de terapias 
 imunossupressoras gerais: 
 antimetabólitos, corticosteróides, 
 metabólitos fúngicos e radiação 
 X. 
 RESUMO 
 - O sucesso ou fracasso de um 
 transplante depende 
 principalmente da compatibilidade 
 entre os alelos HLA do doador e 
 do receptor. 
 - Quando ocorre a rejeição é por 
 que ocorreu resposta imune às 
 moléculas HLA do tecido/órgão 
 transplantado (geralmente). 
 - Existem metodologias e 
 tratamentos para diminuir a 
 rejeição imunológica ao 
 transplante