Tecnologia farmacêutica- comprimidos

Prévia do material em texto

Comprimidos
Conceito
 Forma farmacêutica sólida, de dose unitária, obtida por
compressão. Cada comprimido contém uma única dose de
um ou mais fármacos.
Vantagens
Precisão na dosagem, possibilidade de grande variação nas
doses;
 Conservação (ausência de água);
 Fácil administração e portabilidade (tamanho reduzido);
 Fácil transporte e armazenamento;
 Fácil produção, com grande rendimento – tecnologia
relativamente simples permite produção em grande
volume;
 Quase todas as substâncias podem ser comprimidas;
 Direcionamento da liberação do princípio ativo.
Desvantagens
Diminuição da biodisponibilidade
Impacto gástrico - > [ ] em locais pontuais → irritação
Quanto a tecnologia de obtenção:
Quanto ao emprego:
Tipos de comprimidos - Peroral (boca-estômago)
Comprimidos convencionais ou desintegráveis:
É o mais comum.
É desenvolvido para ser ingerido e liberado em um espaço
relativamente curto de tempo por desintegração e
dissolução. É absorvido no estômago.
Incluem os seguintes adjuvantes: diluente, desintegrante,
aglutinante, deslizante, lubrificante, corante, tampão,
molhante, agente de dissolução, flavorizante e antiaderente.
Comprimidos mastigáveis:
Desintegração rápida e completa. Ex. comprimidos
antiácidos.
Facilitar a ingestão do comprimido. Ex. crianças e idosos.
Possibilidade de uso quando não há disponibilidade de
água.
Não apresentam desintegrantes na sua composição.
Adição de flavorizantes e corantes. Ex. sorbitol e manitol.
Absorção no estomago
Tipos de comprimidos - Oral
Pastilhas:
São comprimidos de dissolução bucal lenta, liberando o
fármaco dissolvido na saliva.
 As pastilhas demoram a serem dissolvidas porque os
açucares saturam as glândulas salivares, impedindo a
salivação.
1.
Anti-sépticos e antibióticos, anestésicos locais e
expectorantes.
Comprimidos de cedência lenta para tratamento local.
Não apresentam desintegrantes.
Adjuvantes – sabor agradável (sacarose, glicose, sorbitol e
manitol).
Não devem conter talco e estearato de magnésio devido ao
sabor particular dessas substâncias.
Absorção na boca
Comprimidos efervescentes:
Libera CO2 em água, resultado da reação entre um
carbonato ou bicarbonato e um ácido fraco, como os ácidos
cítrico e tartárico.
Facilita a desintegração do comprimido e a distribuição do
fármaco.
Dissolução completa do fármaco obtida em poucos
minutos.
São empregados para produzir rápida ação dos fármacos,
por exemplo, analgésicos, ou facilitar a ingestão do fármaco,
como, por exemplo, vitaminas.
Absorção no intestino
Os comprimidos efervescentes devem ficar no fundo do
copo.
O princípio ativo está no gás (o gás permeia as membranas)
Forma
Influi na estabilidade para transporte e armazenagem. Em
algumas circunstâncias o tamanho e a forma podem
influenciar na desintegração.
A forma do comprimido altera alguma coisa? 
Sim, a forma do comprimido pode influenciar fatores como a
dissolução, a preferência do paciente e o tempo que leva para
fazer efeito, dependendo da situação específica.
Comprimidos sublinguais e bucais:
São empregados para a cedência do fármaco na cavidade
oral com subseqüente absorção sistêmica do fármaco.
Liberação imediata: Nitroglicerina
Sem efeito de primeira passagem hepática.
Comprimidos sublinguais – embaixo da linha.
Comprimidos bucais – lateralmente, nas bochechas.
São normalmente pequenos, lisos, sem borda agudas.
Absorção na boca
Tipos de comprimidos - Oral
Nova geração
Alta liberação do ativo,
Maior eficiência em mascarar gosto,
Baixa friabilidade,
Menor custo,
Mais opções de embalagem,
Expansão das aplicações terapêuticas
Propriedades ideias para um sistema de liberação oral
Não necessitar de água e dissolver ou desintegrar na boca
em segundos,
Alto poder de cedência do ativo,
Proporcionar sabor agradável,
O mascarador de sabor ser compatível com os demais
excipientes,
Deixe o mínimo de resíduo ou nenhum na boca,
Ter dureza e não ser friável.
250ml de água melhora a absorção, pois é o volume
máximo do lúmen
Cápsula= beber água antes de ingerir para lubrificar o
esôfago
Tipos de ingredientes para comprimidos
Ativo
Diluente
Aglutinante (granulação úmida)
Super desintegrante
Lubrificante e deslizante
Aromatizante, adoçante
Corante
Molhante
Tampão
Para evitar alto custo do medicamento, só usa todos os
ingredientes acima se realmente for necessário.
Volume de dose/solubilidade
A dose é expressa em peso enquanto que a solubilidade do
fármaco é expressa em termos de peso dissolvido pôr
unidade de volume
Quando a dose é dividida pela solubilidade, este resulta em
uma determinação de volume
mg/ (mg/mL) = mL
O volume de dose/solubilidade é o volume mínimo de
solvente necessário para dissolver a dose.
Vantagens
Facilidade de administração para geriatria, pediatria,
psiquiatria e pacientes em coma,
Não há necessidade de água,
Precisão de dose, boa estabilidade física e química,
Possibilidade de aumentar a biodisponibilidade devido a
rápida absorção e nível concentração plasmática.
Limitações/Desvantagens
Os comprimidos normalmente tem baixa força de
compressão,
Deixa gosto desagradável se não formulado corretamente,
Fármacos de elevada dose são difíceis de formular,
Requer um sistema de embalagem adequado para garantir
a estabilidade,
São produtos higrocópicos por natureza, portanto, guardar
em lugar seco.
Tipos de comprimidos- Parenteral
Injetáveis : Preparação de soluções estéreis a partir de P.A e
adjuvantes hidrossolúveis. Os adjuvantes devem ser livres de
efeitos fisiológicos, farmacológicos e pirogênio (lactose ,
sacarose sorbitol e cloreto de sódio).
Implantes: Aplicação abaixo da pele (hormônios) e
condições estéreis.
Absorção subcutânea
Tipos de comprimidos- Externo
Para dissolver: Preparo de soluções antisépticas
Vaginais: P.A para uso local na mucosa e solubilização lenta.
Adjuvantes com boa solubilidade (glicose, sacarose, ácido
bórico). O é pH ácido, então não deve ser usado talco devido
a formação de granuloma.
Preparação
Ativos
Atributos primários para compressão: Poder de
compactação, fluidez, lubrificação
Substância Ativa de dose (250mg)
Compactação3.
Fluidez4.
Dissolução5.
Dose pequena: precisa de pouco para fazer efeito= forte
Diferença entre compressibilidade e compactabilidade: 
A compressibilidade está relacionada à resposta de um material
à pressão, enquanto a compactabilidade está relacionada à
capacidade de um material de ser compactado ou comprimido
em um espaço menor.
Solubilidade da substância ativa
Expressa em dose/solubilidade (volume)
Solubilidade é definida como a mínima solubilidade do
fármaco (mg/mL) determinada em uma faixa de PH entre 1 -
8 a 37oC.
Classificada como alta ou baixa
Alta - definida como volume de dose/solubilidade menor ou
igual a 250 mL
Baixa - definida como volume de dose/solubilidade maior
que 250 mL
Excipientes farmacêuticos
Pré-avaliação
Identificar os excipientes e descrever sua função na
formulação do comprimido
Descrever a influencia fundamental das propriedades de
cada sólido nas características do produto e do processo
Tamanho de partícula1.
Formato da partícula2.
Coeficiente de fricção3.
Conteúdo de umidade4.
 Solubilidade5.
Avaliar e descrever mudanças nos excipientes e na
formulação, utilizados para a resolução de problemas
Doses muito altas ou baixas e lubrificação1.
Fluidez e compactação deficiente2.
Adesividade de componentes na maquina3.
Higroscopicidade de componentes4.
Fatores que influenciam escolha dos excipientes
Compressibilidade/Compactabilidade
Fluidez
Tamanho e distribuição das partículas
Conteúdo de umidade
Densidade
Compatibilidade
Solubilidade e efeito na bioequivalência
Abrasividade
Estabilidade
Custo e disponibilidade
Aceitação governamental
Requisitos para excipientes usados na Compressão Direta
Fluidez;
Compressibilidade/compactibilidade
Perfil de Pressão/dureza
Fisiologicamente inerte (não deve provocar resposta ao ser
ingerido);
Compatível com o P.A (princípio ativo);
Não alterar as propriedades físicas e/ou químicas durante a
compressão;
Estávela O2, umidade e temperatura;
Ausência de sabor e odor;
Cor branca;
Não influenciar a biodisponibilidade;
Distribuição do tamanho das partículas similar ao P.A.;
Preço baixo.
Super desintegrantes
Glicolato de Amido sódio: intenso inchamento
Croscarmelose: intenso inchamento radial; ação intensa de
“pavio”
Amido- normal ou modificado: recuperação da propriedade
elástica pós compressão; recuperação da deformação
Crospovidone: suave ação de “pavio”; recuperação da
deformação
Molhantes (umectantes)
Facilitam embebição do comprimido com água e sua
desagregação.
 São usados na presença de substâncias hidrofóbicas.
Exemplos: Lauril sulfato de sódio, lauril éter sulfato de sódio,
polissorbatos, polietilenoglicol.
Absorventes
Eliminam a umidade excessiva e fixam extratos
higroscópicos, elementos voláteis e substâncias oleosas.
Ex: Aerosil, trisilicatos de magnésio, amido, lactose
Agentes de Enchimento (diluentes)
O sucesso ou fracasso de uma formulação: promove
propriedades de compactação, fluidez, mistura.
Geralmente compressões diretas os excipientes são
carreadores dos fármacos contendo acima de 20 a 30 %,
melhorando suas propriedades de compressão e fluidez
Insolúveis:
Amidos: regular e modificados1.
Celuloses microcristalinas2.
Hidrosolúveis
Lactoses1.
Sucroses: simples ou aditivadas2.
Açucares compressivos: manitol, dextrose, sorbitol3.
Tampões e Ag. Organolépticos
Devem manter o pH e a estabilidade
Fosfatos alcalinos, CaCO3, citrato de sódio
Corantes: estética, diferenciação de dose ou produto
Edulcorantes e aromatizantes: corrigir e mascarar o gosto de
substâncias desagradáveis (açucares, sacarina, ciclamatos);
para dissolução bucal ou uso infantil (anis, hortelã, canela,
cacau, etc).
Aglutinantes
Mantém a coesão dos pós, permitindo trabalhar com uma
pressão menor.
Evitam compactação
Devem ser usados em pequenas % para não prejudicar a
desintegração do comprimido.
Secos: Compressão direta – MCC, CMC, PEG 4000-8000
Úmidos: necessitam presença de uma fase líquida; ocorre
formação de mucilagem ou solução de alta viscosidade.
Extemporâneos: adição à massa seca sob forma de pó e
depois aspersão da fase líquida.
Ex. goma arábica (água), lactose (água ou isopropanol), PVP (
isopropanol, EtOH).
1.
CeluloseExcipientes cooprocessados
MCC+lactose; 1.
Celulose microfina+lactose; 2.
MCC+dioxido de silício; 3.
MCC+diox.silício+ amido pregelatinizado4.
Lubrificantes
Função realmente lubrificante: 
 Diminuição do atrito entre as partes metálicas (punções e
matrizes) e entre as partes metálicas e o comprimido.
Função anti-adesiva:
 Prevenir a adesão entre as superfícies (entre as faces dos
comprimidos e os punções e matrizes).
Regulador de fluxo (deslizantes):
 Reduzir a fricção no momento do deslizamento das
partículas e na interface entre o corpo do comprimido e a
parede da matriz, no momento da formação deste e sua ejeção
do interior do corpo da matriz, diminuindo o desvio de peso e
aumentando a exatidão da dose.
Tipos de Reguladores de fluxo
Áreas de aplicação da celulose (industria)
Farmacêutica
Cosméticos
Alimentos
Tintas
Resinas
Bélica
Pneus
Petrolífera
Automobilística
Polímero vegetal
Não digerível pelo TGI humano
Presente nas paredes celulares das células vegetais
Polissacarídeo Estrutural
Formado por 300 a 16.000 unidades de beta-D-glicose 
Em pontes osídicas 1:4, (cadeias longas)
Celulose x Amido
Derivados da celulose
Celulose em pó (Celulose Pulverizada, Microfina)
Celulose Microcristalina
Etilcelulose (insolúvel em água)
Metilcelulose (N. I)
Hidroxipropil Celulose (N.I)
HidroxipropilMetilcelulose (N.I)
Croscarmelose Sódica (Aniônica)
Hidroxietilcelulose (N.I)
Carboximetilcelulose Sódica (I)
Carboximetilcelulose Cálcica
Etc
Celulose em pó
Obtida da polpa de madeira a partir da a-celulose contida
nas fibras das plantas.
Pó branco (ou quase branco), insípido e inodoro, pouco
higroscópico, estável.
São os mais importantes na Indústria Farmacêutica (3/4 do
volume de produção);
+ Baratos;
+ Sujeitos a variação de performance (qualidade de
conformidade e BPFs)
As variações de performance 
Estão sujeitos a contaminação cruzada 
pó no sistema de ar 1.
 dificuldade de limpeza e de validação da limpeza 2.
estanqueidade das áreas difícil de manter (hormônios, beta-
lactâmicos e oncológicos)
3.
Suscetibilidade a variações físicas e químicas das M.P. 
higroscopicidade 1.
formas físicas diferentes (vários tipos de cristais e pós
amorfos), polimorfos
2.
Dificuldade de proteção do operador (hormônios, beta-
lactâmicos, oncológicos)
Consequências para os processos
Problemas de maquina: não atinge capacitação técnica ou
não atinge capacidade produtiva
Atendimento as especificações (dureza, friabilidade,
tamanho, espessura, desintegração e principalmente
dissolução)
Problemas de poluição: contaminação ambiental ou
contaminação do próprio operador
Mistura e compressão direta
É o processo mais simples, porém acaba sendo o mais caro,
na maioria das vezes, pelo alto custo dos excipientes.
Em comprimidos pequenos, normalmente é vantajoso.
A maior vantagem porém é quando se tem princípio ativo
lábil, sensível a umidade e calor.
Este processo garante a estabilidade do produto.
Seleção de equipamentos:
Para este processo, até o produto a granel, necessita-se :
normalmente dois (2) equipamentos : misturador e
compressora
1.
eventualmente três (3) equipamentos : também a
Drageadeira
2.
Incompatibilidade: agentes oxidantes fortes
Precauções (manuseio de grandes quantidades): 
Usar EPIs (óculos, máscaras, luvas)1.
Pode causar: conjuntivite (irritação mecânica) ou granuloma
de celulose (se inalada ou injetada)
Efeito laxante (grande quantidade)
Hidrólise ácida parcial da polpa de madeira, resultando em
agregados microcristalinos de celulose
Pó Branco, higroscópico, insípido, inodoro
Praticamente insolúvel em água
Solúvel em ácidos e solventes orgânicos
Incompatibilidade: agentes oxidantes fortes
Substituição de excipientes farmacêuticos → lactose, amido
e outros açúcares
Compressão direta (vantagens):
Bom aglutinador1.
Alto potencial de diluição2.
Incorporação do p.A em solução3.
Comprimidos de maior dureza4.
Propriedades antiaderentes5.
Pequena variação no peso dos comprimidos6.
Melhora a dissolução7.
Dispersão uniforme de corantes8.
Melhor aparência9. O arranjo destes equipamentos pode ser convencional ou
integrado: 
Convencional: uma máquina em cada ambiente, na sala de
preparação 
1.
Integrado: sistema de bins, com carregamento e descarga
fechados
2.
Drageamento ou Revestimento
O drageamento protege o fármaco do meio e fornece uma
barreira contra o sabor e odor desagradáveis
Celulose microcristalina
Croscarmelose sódica
A carboximetilcelulose sódica obtida reage por hidrólise
com Ácido Glicólico dando origem a Croscarmelose Sódica.
Pó Branco, higroscópico, insípido, inodoro
Insolúvel em água
Fabricação de sólidos
Granulação úmida
É a mais usual nos processos industriais farmacêuticos, pelos
recursos que oferece.
Possibilita obtenção de um material compressível de alta
qualidade, a partir de matérias primas com características
físicas inadequadas para compressão.
Neste processo utilizam-se mais equipamentos, tais como :
Granulador (intensivo ou não)1.
Secador (estático ou leito fluido)2.
Calibrador (moinho) 3.
Pode estar inserido (ou não) em um sistema integrado
fechado, podendo ser o transporte em cascata ou
pneumático)
Processo vaso único (one pot system)
As etapas de mistura, granulação e secagem se processam
no mesmo equipamento.
A vantagem deste sistema é proporcionar altos rendimentos
e baixo risco de contaminação. Ideal para hormônios, ß
lactâmicos e citostáticos
Alimentação: ocasionada pela movimentação gerada pela
gravidade do material particulado, contido em um
alimentador, que se desloca sobre a platina, para dentro de
uma matriz.
Compressão
Redução do volume liquido de uma área pela eliminação de
espaços vazios e levando partículas a um contato próximo
1.
Consolidação2.
Aumento da força mecânica até a obtenção de interações
interparticulares
3.
Compactação= Compressão + consolidação
Papel das forças de compressão:
Granulação seca
Vantagens: 
Trabalha com materiais menos especiais, mais baratos,
melhorando suas características de compressibilidade,
fluidez e uniformidade;
Boa regularidade dos granulos;
Excelente para grandes volumes;
Desvantagens: 
Muitos equipamentos;
Maior consumo energia;
Rendimentos mais baixos (com exceção do vaso único, onde
a perda é menor).
Este processo incorpora parte dos dois processos anteriores. 
É uma mistura seca, preparada por compactação/trituração/
calibração.
Vantagens: 
As mesmas da compressão direta, com o adicional da
uniformização e homogeneidade
Após compactação / granulação, se faz a mistura final com
adição de lubrificante e/ou desintegrante, se necessário.
Desvantagens: 
É o processo mais lento, comparando com os demais
Depende dos componentes da fórmula ( menos que o
processo compressão direta, mais que o processo úmido)
Fatores importantes: concentração do ativo e propriedades
físicas.
Para uma correta seleção do equipamento, é preciso saber
perfeitamente:
A real necessidade de seus produtos e processo (análise de
valor)
Área disponível (para prédios existentes)
Volume de produção prevista e futura (horizonte de cinco
anos)
Requisitos de processos (cBPF, capacitação - qualitativo,
capacidade - quantitativo)
Automação desejada
Valor do investimento X capital disponível
Etapas da compressão
Aumentar as áreas interfaciais de contato entre partículas,
ou seja, levar as superfícies das partículas adjacentes para,
juntas, apresentarem forças de ação de superfície suficientes
para se ligarem.
1.
Ejeção do comprimido
Deformação elástica e plástica na compressão
Tipos de máquinas de comprimir
Máquinas de comprimir excêntricas ou alternativa ou de
único punção
Máquinas de comprimir rotativas ou circulares
Componentes das Máquinas de Comprimir
Estrutura;
Sistema de Alimentação;
Ferramentas de compressão (Punções e Matrizes)
Sistema de Compressão
Sistema de Expulsão
Acessórios ou Periféricos
Máquinas de comprimir excêntrica ou alternativa ou de
único punção
Possuem uma única matriz e um único par de punção.
Possuem rendimento de 200 comprimidos por minuto.
São utilizadas no desenvolvimento de formulação e em
produções de pequena escala.
Propriedades do complexo farmacêutico que devem ser
controladas durante a compressão:
Homogeneidade e tendência à segregação;
Fluidez;
Propriedades compressionais e friabilidade;
Propriedades friccionais e adesionais.
Problemas durante a compressão
Pancada na máquina de comprimir: adesão dos pós nas
paredes da matriz e na cabeça do punção inferior.
Dureza: compressão insuficiente, pouco aglutinante; pouca
umidade, granulometria imprópria ou má distribuição.
 Solução: aumentar a pressão, escolher outra operação de
granulação, escolher outra distribuição granulométrica,
adicionar mais aglutinante ou escolher outro, umidificar o
granulado (com água, por ex.), separar os pós finos, mudar a
forma dos comprimidos.
1.
Descabeçamento (capping): excessiva porosidade,
granulado muito seco ou úmido, força interparticular e
forma, pouco aglutinante, substâncias aerófilas (substâncias
que interagem com o ar ou apresentam níveis muito baixos
de oxigênio para sobreviver), ajuste de nível, estado das
peças, formas cristalinas inadequadas, muito pó fino,
velocidade e pressão altas.
Controle de qualidade
Exame de superfície (homogeneidade de cor, textura,
comprimidos quebrados.);
Diâmetro, altura
Tempo de desintegração: aumento com pressão, pouco
desintegrante, muito aglutinante, excesso de lubrificante,
pouca umectação do comprimido.
Variação na dosificação: falta de regulador de fluxo, má
distribuição do princípio ativo na massa e variação de peso,
excesso de pó e umidade, má relação entre vol. aparente e
volume compactado, excesso de velocidade, punção inferior
frouxo.
Alterações:
Oxidação: Lactose + Aminas (EDTA); Vit. C + Lactose1.
Hidrólise (quebra de uma molécula maior em moléculas
menores na presença de água.)
2.
Perda de componentes voláteis3.
Máquinas de comprimir rotativas ou circulares
Foi desenvolvida para aumentar o
rendimento de produção de comprimidos.
São empregadas durante a passagem da
escala, na etapa final da fase de
formulação e produção em ampla escala.
Produzem até 1 milhão de comprimidos
por hora. 
Não corre risco de contaminação cruzada.
Variação no peso
 Quantidade variável de granulado no alimentador;1.
Granulado úmido: fluxo ou lubrificação insuficiente;2.
Solução: alimentação forçada, secagem do granulado
(umidade residual de 10 %), mudança de lubrificante;
aumento de concentração do lubrificante, homogenização
do granulado, recalibração do granulado.
3.
Adesão às paredes da matriz (Sticking): umidade
excessiva, pouco lubrificante, peças gastas ou mal colocadas,
baixa coesão do granulado, baixa compressão.
Adesão aos punções (picking): aumento da umidade,
eutético, baixa coesão e compressão, antiaderente
insuficiente, superfície defeituosa dos punções.
 O que é uma mistura eutética?1.
É uma mistura de compostos ou elementos químicos, em uma
determinada proporção, na qual o ponto de fusão é o mais
baixo possível. 
A laminação se refere à quebra
do comprimido durante o
processo de compressão ou
durante os testes físico-
químicos e o capping/
capeamento.