Teoria- Unidade II

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Unidade II
Unidade II
5 COMPRIMIDOS – ASPECTOS PRODUTIVOS
Neste primeiro tópico continuaremos nossos estudos sobre a forma farmacêutica comprimido. 
Abordaremos agora todos os aspectos relacionados à produção de comprimidos, como os tipos de 
maquinários, os tipos de compressão, o controle em processo e os problemas que podem ocorrer 
na compressão.
5.1 Componentes de uma máquina de comprimir
Toda máquina de comprimir possui três componentes fundamentais:
• alimentador;
• matrizes;
• punções.
O alimentador é a parte da máquina que distribui a mistura de pós ou granulados à matriz: local 
em que ocorrerá a compressão propriamente dita, através de dois punções, um inferior e um superior, 
dando origem ao comprimido. Matrizes e punções definirão o tamanho e a forma do comprimido.
A figura a seguir aponta punções e matrizes envolvidos no processo de compressão.
Punção 
superior
Punção superior
Punção 
inferior
Punção inferior
Compressão
Comprimido
Matriz
M
at
riz
A) B)
Figura 44 – (a) Jogo de matriz e punções (superior e inferior) (A) e matriz 
(alimentada com pó/granulado) e punções envolvidos na obtenção de comprimidos (B)
Adaptada de: Kalies, Heinrich e Leopold (2020).
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TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
5.2 Condições e fases da compressão
São três as condições para obtenção de comprimidos, chamadas fases de compressão: alimentação, 
compressão e ejeção.
A figura a seguir ilustra as três fases da compressão. É possível observar que a alimentação é a 
etapa em que ocorre o preenchimento da matriz com a mistura de pós ou granulados devido à ação 
da gravidade, ou seja, quando o punção inferior está na posição mais baixa, e o alimentador sobre ele, 
a mistura simplesmente cai, completando esse espaço.
A compressão refere-se à etapa de formação do comprimido. O punção superior desce, exercendo 
força e comprimindo a mistura até que o comprimido seja formado. Nesse momento, o punção inferior 
pode contribuir ou não com a força de compressão, dependendo do tipo de máquina.
Após a compressão e obtenção do comprimido, o punção superior se afasta e o Punção inferior se 
eleva até alcançar o nível superior da matriz, realizando a ejeção do comprimido, o qual é empurrado 
para fora da máquina e coletado.
Matriz, vista de cima
Sapata do alimentador
Grânulos
Matriz, corte
Punção inferior
Posição 1
Posição 2
Posição 3
Posição 4
Punção superior elevado;
Punção inferior na posição 
mais baixa
Alimentador se move e 
posiciona-se sobre a matriz, e 
o granulado preenche a matriz
Alimentador se afasta. Punção 
superior desce comprimindo 
os grânulos a um comprimido
Punção superior se move para cima. 
punção inferior eleva-se para ejetar 
o comprimido. O ciclo é reiniciado
Figura 45 – Representação esquemática das fases da compressão
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Unidade II
5.3 Máquinas de comprimir
Há dois tipos de máquinas de comprimir, também chamadas de compressoras ou prensas: as rotativas 
e as excêntricas. Estudaremos em detalhes cada uma delas a seguir.
5.3.1 Máquina excêntrica
Essa compressora também é conhecida como alternativa ou prensa de estação única (single-punch 
press), pois possui apenas uma matriz e um jogo de punções. A figura 46 demonstra o funcionamento 
desse tipo de máquina, e a figura 47 ilustra uma foto.
Direção do 
movimento
1)
Alimentador
Punção 
superior
Punção 
inferior
Matriz
4)3)
2)
5) 6)
Comprimido
Figura 46 – Funcionamento de uma máquina de comprimir excêntrica
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TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Figura 47 – Compressora de estação única (single-punch press)
Disponível em: https://bit.ly/3OjQu8e. Acesso em: 18 abr. 2022.
 Saiba mais
É possível visualizar o funcionamento de uma máquina de comprimir 
de estação única através do link:
VIDEO for single punch tablet press machine. 2012. 1 vídeo. (1min). 
Publicado por 叶子先生雪球游乐场. Disponível em: https://bit.ly/3OjdJ2a. 
Acesso em: 18 abr. 2022.
5.3.2 Máquina rotativa
Também chamada de prensa rotativa ou prensa multiestação, pois as matrizes e os punções estão 
dispostos em círculo, girando para realizar as três etapas da compressão. Os conjuntos de matrizes e 
punções podem variar desde três, para máquinas pequenas, até dezenas, para as prensas maiores. 
92
Unidade II
 Saiba mais
Para observar a representação esquemática do funcionamento de uma 
máquina rotativa, consulte o capítulo 3.3.1, Rotational press, página 14, da 
referência a seguir:
KOSIMOV, Y. Effect of the compaction speed on the compressional 
behaviour of binary mixtures containing microcrystalline cellulose 
and starch. Finlândia: Universidade de Helsinki, 2016. Disponível em: 
https://bit.ly/36q4Um8. Acesso em: 19 abr. 2022. 
Também é possível visualizar o funcionamento de uma máquina de 
comprimir rotativa através do link a seguir:
I HOLLAND: the tabletting cycle. 2017. 1 vídeo. (1min). Publicado por 
I Holland. Disponível em: https://bit.ly/3Mcjwon. Acesso em: 18 abr. 2022.
5.4 Diferenças entre máquinas rotativas e excêntricas
Existem diferenças significativas entre as máquinas de comprimir. Vejamos quais são elas no quadro 
a seguir.
Quadro 6 
Máquinas excêntricas Máquinas rotativas
Produção em pequena escala. Usadas para pesquisa e 
desenvolvimento farmacotécnico
Geralmente, destinadas à produção em larga escala. 
Podem produzir até 10 mil comprimidos por minuto
Equipamento de baixo custo Equipamento de custo elevado
A limpeza e troca de matrizes e punções são 
relativamente fáceis Limpeza e troca de matrizes e punções são complexas 
Costumam produzir muito ruído Menos ruído quando em operação
Alimentador se movimenta Alimentador é fixo
Matrizes e punções são fixos Matrizes e punções se movimentam
Apenas o punção superior realiza a força de compressão Punção superior e punção inferior realizam a compressão
Comprimidos menos homogêneos em relação à dureza Comprimidos de dureza mais homogênea
5.5 Forma e tamanho dos comprimidos
Como mencionado anteriormente, a forma e as dimensões dos comprimidos dependem da forma 
e das dimensões dos punções e das matrizes utilizados (figura a seguir). O volume de enchimento e a 
pressão durante o processo de compressão também têm influência nesses aspectos.
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TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Figura 48 – Matrizes e punções de formatos e tamanhos variados
Fonte: Devay (2013, p. 361).
Na figura a seguir podemos observar formatos comuns de comprimidos.
Visto de cima
Redondo, 
plano
Comprimido 
redondo, plano 
com borda 
chanfrada
Formato de 
cápsula
Oblongo, convexo
Oval, convexo
Redondo, 
convexo
Visto de frente Visto de lado
Figura 49 – Formas de comprimidos
Adaptada de: Devay (2013).
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Unidade II
A massa final do comprimido é diretamente dependente do espaço criado pela matriz, que, por sua vez, 
determinará o volume de enchimento. Assim, caso seja necessária uma massa maior, será preciso regular 
a máquina criando mais espaço de matriz. Se for preciso diminuir a massa do comprimido, diminui-se 
o espaço da matriz e, consequentemente, o volume de enchimento. Isso é realizado ajustando-se um 
parafuso capaz de regular a capacidade da matriz.
5.6 Compressão da mistura
A compressão da mistura de pós ou grânulos pode ser realizada de três maneiras: compressão direta, 
compressão por granulação via úmida e compressão por granulação via seca. Cada um desses métodos 
será abordado a seguir.
5.6.1 Compressão direta
O processo de compressão direta envolve duas operações primárias: mistura e compressão 
(figura a seguir). Comparada à compressão por granulação, a compressão direta oferece inúmeras 
vantagens que a tornam cada vez mais atrativa para a indústria farmacêutica, como menor 
número de equipamentos e operadores, menor utilização de espaço físico, produção mais rápida 
e, consequentemente, menor custo e maior produtividade. Número reduzido de etapas também 
significa menos validações de processos e qualificações de equipamentos, diminuindo o risco de 
produtos fora de especificação. Fármacos termolábeis e sensíveis à umidade se beneficiam da não 
exposição ao calore ao umedecimento, e a forma farmacêutica tende a se desintegrar e dissolver 
mais rapidamente devido à maior área de superfície das partículas primárias (quando comparadas aos 
grânulos) (SAUSEN; MAYORGA, 2013).
Redução de 
tamanho
Mistura
Excipientes intragranulares Compressão
Figura 50 – Etapas do processo de compressão direta de pós
Adaptada de: Leane, Pitt e Reynolds (2014).
Apesar de ser consideravelmente menos complicada que a compressão por granulação seca ou 
úmida, a compressão direta é mais dependente das propriedades de partícula de fármaco e excipientes 
para uma execução bem-sucedida. O tamanho médio e a distribuição das partículas, juntamente 
com a forma da partícula, são particularmente críticos para a compressão direta, uma vez que não 
existe um passo de processamento subsequente para mitigar essas propriedades desfavoráveis. As 
características de partícula impactam a uniformidade, a compressibilidade, a fluidez e a aderência da 
mistura, fatores decisivos para uma formulação de compressão direta passível de fabricação em larga 
escala. Por exemplo, propriedades como tamanho de partícula pequeno e morfologia semelhante 
à agulha podem levar a problemas como fluxo ruim, dificuldades na mistura e adesão indesejada a 
superfícies do maquinário. 
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TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Fármacos de dose elevada, que não apresentem as características de mistura para serem diretamente 
compressíveis, requerem excipientes que tornem essa técnica de produção viável. Embora os princípios 
que governam a compressão direta sejam conhecidos há décadas, a técnica só se tornou mais comum 
com a introdução de excipientes especificamente projetados para este fim. Além dos atributos gerais que 
todo excipiente deve ter, como compatibilidade, estabilidade, ser inerte e disponibilidade de mercado, 
adjuvantes para compressão direta devem apresentar boas propriedades de fluxo e compressão, alta 
densidade aparente e distribuição de tamanho de partículas similar à maioria das substâncias ativas, 
evitando, assim, a segregação durante o processamento.
Observe a seguir exemplos de excipientes com boas características de fluxo e compactibilidade para 
compressão direta:
• lactose spray-dryed: solução atomizada e seca por spray dryer, produzindo predominantemente 
partículas esféricas de lactose monohidratada e lactose amorfa;
• celulose microcristalina;
• manitol.
Além desses excipientes tradicionais, estão disponíveis no mercado os adjuvantes coprocessados 
(multifuncionais). Trata-se de uma mistura de duas ou mais substâncias com propriedades interessantes 
à formulação em questão e à compressão direta. Assim, é possível combinar diversas características 
(diluente, aglutinante, deslizante, desagregante, com bom fluxo) em um único excipiente (quadro a seguir).
Quadro 7 – Marcas registradas de excipientes para compressão direta
Produto Composição Propriedades
Ludipress
93,4% α-lactose monohydrate, 
3,2% polyvinyl pyrrolidone, 
3,4% crospovidone
Boas propriedades de fluxo
Cellactose 75% α-lactose monohydrate, 25% celulose Boa fluidez e compactabilidade
Pharmatose 
DCL 40 95% β-lactose e 5% lactitol anidro
Boa fluidez, aglutinante, baixa absorção de água 
mesmo em ambientes de alta umidade
Prosolv 98% celulose microcristalina, 2% dióxido de silício coloidal Fluidez e compressibilidade
Adaptado de: Gohel e Jogani (2005).
5.6.2 Compressão por granulação via seca
O processo de compressão por granulação via seca também pode ser chamado de dupla compressão, 
uma vez que, primeiro, pode ocorrer a formação dos slugs (comprimidos grandes e imperfeitos) e, 
após estes serem triturados para obtenção dos grânulos, ocorre a calibração, mistura para adição de 
componentes extragranulares, como lubrificantes, por exemplo, e nova compressão (figura a seguir).
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Unidade II
Redução de 
tamanho
Mistura
Excipientes intragranulares
Compactação 
por rolo
Compressão Mistura
Excipientes extragranulares
Trituração e 
calibração 
dos grânulos
Figura 51 – Etapas do processo de compressão através de granulação via seca
Adaptada de: Leane, Pitt e Reynolds (2014).
 Observação
Na produção de comprimidos, a granulação por via seca é utilizada quando 
a massa de fármaco é muito alta para compressão direta ou quando o fármaco 
é sensível ao calor e à umidade, como o ácido acetil salicílico e vitaminas.
5.6.3 Compressão por granulação via úmida
A compressão por granulação úmida requer que a mistura de pós previamente preparada seja 
misturada a um líquido de granulaçãG, que os grânulos obtidos sejam secos, calibrados e, depois, 
misturados com excipientes extragranulares, se for o caso, inclusive com lubrificantes; finalmente, os 
grânulos são comprimidos (figura a seguir).
A granulação úmida é um processo mais complexo do que a granulação seca ou a compressão 
direta, mas é capaz de lidar com uma gama mais ampla de propriedades do fármaco e transformá-lo em 
grânulos com propriedades superiores em termos produtivos.
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TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Redução de 
tamanho
Mistura
Excipientes intragranulares
Líquido de 
granulação
Granulação 
úmida
Granulador
Compressão
Comprimido
Fármaco
Mistura
Excipientes extragranulares
Calibração 
de grânulos
Exaustão de ar
Saída de ar
Secagem
Mistura
Mistura
Figura 52 – Etapas do processo de compressão através de granulação via úmida
Adaptada de: Leane, Pitt e Reynolds (2014).
 Observação
A granulação úmida é apropriada para substâncias que não são 
afetadas pela umidade e calor, fármacos em alta dosagem ou quando o pó 
apresenta-se como cristais finos (fluxo ruim).
Exemplo de aplicação
A sulfadiazina de prata é um fármaco que se apresenta como pó, na forma de cristais finos e brancos 
ou branco amarelados, praticamente insolúvel em água, clorofórmio e éter; ligeiramente solúvel em 
etanol, solúvel em ácidos minerais diluídos e em soluções de hidróxidos e carbonatos alcalinos. Estável 
frente à umidade e ao calor, mas decomposta lentamente na presença de luz.
Analisando a fórmula de um comprimido de sulfadiazina de prata e as informações fornecidas, qual 
o método de compressão mais apropriado?
Tabela 7 
Sulfadiazina de prata 500 mg
Celulose microcristalina 250 mg
Amidoglicolato de sódio 50 mg
Solução de goma acácia 20% 0,1 mL
Estearato de zinco 10 mg
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Unidade II
Três informações se destacam no enunciado para o processo de compressão:
• a dose de fármaco é elevada: 500 mg;
• o fármaco apresenta-se em forma de pó como cristais finos;
• o fármaco mostra-se estável na presença de calor e umidade.
Substâncias com partículas em forma de cristais finos apresentam um deslizamento ruim, 
não sendo a compressão direta recomendada para esse tipo de fármaco. Além disso, a alta dose 
de sulfadiazina é outro fator que contraindica a compressão direta, a qual é mais apropriada para 
fármacos de dosagens intermediárias.
Assim, torna-se necessário granular para obter melhor propriedade de fluxo. Como a sulfadiazina 
é estável na presença de umidade e calor, a granulação úmida torna-se uma alternativa interessante: 
além de melhorar o fluxo da mistura, proporcionará grânulos com boa integridade física.
De forma resumida, podemos dizer que os componentes são previamente pesados e tamisados. 
Sulfadiazina, diluente (celulose microcristalina) e desintegrante (amidoglicolato de sódio) são, 
então, misturados. Adiciona-se o aglutinante (solução de goma acácia) até o ponto ideal para 
granular. Posteriormente, os grânulos são secos, calibrados, misturados com lubrificante (estearato 
de zinco) e comprimidos.
 Lembrete
A granulação úmida é um processo mais complexo do que a granulação 
seca ou a compressão direta, entretanto, é capaz de lidar com uma gama 
mais ampla de propriedades do fármaco e transformá-lo em grânulos com 
propriedades superiores em termos produtivos.
5.7 Fatores que afetam a produção de comprimidos
Vejamos mais detalhadamente alguns fatores que podem afetar a produção de comprimidos e como 
podemos determiná-los. 
5.7.1 GranulometriaTamanho, forma e uniformidade das partículas têm impacto na eficiência da mistura, nas propriedades 
de fluxo, no enchimento e na compactação. Pós tendem a ser mais coesivos que grânulos, os quais 
escoam melhor.
Tamisação é o método mais amplamente utilizado para determinação da distribuição do tamanho 
de partículas, pois é barato, simples, rápido e com pouca variação entre operadores (MULLA; HAJARE; 
DOIJAD, 2016). Os tamises são operados por dispositivo mecânico que reproduz os movimentos 
horizontais e verticais da operação manual, através da ação mecânica uniforme. Deve-se separar, ao 
99
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
menos, quatro tamises, de acordo com as características da amostra. Então, são determinados os tamises 
cujas dimensões das malhas são decrescentes, do tamis superior ao tamis inferior. Pesam-se cerca de 
25 g da amostra (dependendo da natureza do material, densidade do pó ou grânulo e do diâmetro dos 
tamises a serem utilizados). A amostra é transferida para o tamis superior, distribuindo o pó/granulado 
uniformemente. O equipamento funciona por 15 minutos, com vibração adequada. Depois, o pó retido 
em cada tamis e no coletor é transferido para um papel e pesado (BRASIL, 2019).
A faixa de distribuição de tamanho das partículas do pó/granulado poderá ser determinada pela 
equação a seguir:
% .retidapelotamis
P
P
= 1
2
100
P1 = peso da amostra retida em cada tamis (em gramas)
P2 = soma dos pesos retidos em cada tamis e no coletor (em gramas)
5.7.2 Determinação do ângulo de repouso
A determinação do ângulo de repouso é realizada para avaliar a capacidade de fluxo ou escoamento da 
mistura, pois, caso essa propriedade seja ruim, a mistura não deslizará adequadamente pelo maquinário, 
não preenchendo completamente as matrizes.
O fluxo de pó pode ser avaliado pelo ângulo de repouso que um pó ou granulado faz quando derramado 
sobre uma superfície plana (isto é, o ângulo medido entre a superfície plana e a superfície do cone do 
pó/granulado). Desse modo, um funil com saída larga é afixado a uma distância de 10 cm acima da 
bancada, onde um pedaço de papel é colocado diretamente abaixo do funil. O pó/granulado é adicionado 
enquanto o funil está fechado. O conteúdo flui e se acumula no papel, conforme ilustra a figura a seguir. 
r
h
A) B)
Figura 53 – Representação esquemática da determinação do ângulo 
de repouso (A) e foto de equipamento para realização dessa análise (B)
B) Disponível em: https://bit.ly/3v6EX4x. Acesso em: 20 abr. 2022.
100
Unidade II
O raio do cone formado e a altura são medidos com régua. O ângulo de repouso (α ) é calculado a 
partir da determinação da tangente da altura dividida pelo raio.
tg
h
r
� �
A relação entre propriedades de fluxo e ângulo de repouso foi estabelecida, conforme se observa no 
quadro a seguir.
Quadro 8 – Correlação entre característica do pó e ângulo de repouso
Fluidez esperada Ângulo de repouso
Excelente/fluxo muito livre 25-30
Bom/fluxo livre 31-35
Razoável 36-40
Aceitável 41-45
Fluxo pobre/coesivo 46-55
Fluxo muito pobre/muito coesivo 56-65
Praticamente nenhum fluxo > 66
5.7.3 Determinação da densidade da mistura de pós
Densidade aparente
O modo mais simples para determinar a densidade aparente é por meio do emprego de um 
cilindro graduado (proveta). Após a pesagem, a amostra de pós é tamisada em tamis de malha larga 
(número 10 ou 20, por exemplo) para quebrar os aglomerados que possam ter se formado durante o 
armazenamento e depois é transferida para o equipamento. Numa proveta graduada seca de 250 ml 
(legível até 2 ml), introduz-se suavemente, sem compactar, cerca de 100 g da amostra de ensaio (m) 
pesada com 0,1% de precisão.
O pó é nivelado cuidadosamente sem compactar, se necessário, e procede-se à leitura do volume 
ocupado pelo material no teste. A densidade aparente é calculada a partir da relação entre a massa e o 
volume ocupado pelo pó.
d
m
va a
=
Geralmente, repetições de determinações são desejáveis para a determinação dessa propriedade.
A avaliação da densidade aparente determinará a escolha do tamanho do material de embalagem 
ou da cápsula a ser utilizada.
101
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Densidade compactada
A determinação da densidade compactada pode ser realizada empregando-se o aparato mecânico 
específico de acordo com padronizações farmacopeicas, como ilustrado na figura a seguir.
 
Figura 54 – Equipamento para avaliação de densidade compactada 
(tapped density testing), de acordo com os métodos 1 e 2 da Farmacopeia Americana
Disponível em: https://bit.ly/3xIkSTM. Acesso em: 18 abr. 2022.
Após a pesagem, a amostra de pós é tamisada em tamis de malha larga (número 10 ou 20, por 
exemplo) para quebrar os aglomerados que possam ter se formado durante o armazenamento e 
depois é transferida para o equipamento. Este realiza 10, 500 e 1.250 batidas na amostra de pó; então, 
deve-se ler os volumes correspondentes V10, V500 e V1250 para a unidade graduada mais próxima. 
Se a diferença entre V500 e V1250 for menor ou igual a 2 ml, V1250 é o volume compactado. Se a 
diferença entre V500 e V1250 exceder 2 ml, repita em incrementos, como 1.250 batidas, até que 
a diferença entre as medições sucessivas seja menor ou igual a 2 ml. Menos batidas podem ser 
apropriadas para alguns pós, quando validado. A densidade compactada é calculada a partir da 
relação entre a massa e o volume compactado. 
d
m
vc c
=
102
Unidade II
 Saiba mais
Você pode verificar o ensaio para determinação da densidade 
compactada através do link a seguir:
ERWEKA SVM tapped density tester. 2021. 1 vídeo. (1min). Publicado 
por Erweca. Disponível em: https://bit.ly/3ryop38. Acesso em: 18 abr. 2022.
5.7.4 Fator de Hausner
O fator ou proporção de Hausner é um indicador da compressibilidade da mistura e do grau de 
interação entre as partículas e permite classificar os sólidos quanto ao fluxo.
Pode ser determinado através da razão entre as densidades compactada e densidade aparente:
FH
d
d
c
a
=
FH = Fator de Hausner
dc = densidade compactada
da = densidade aparente
A classificação do fluxo dos sólidos, de acordo com o fator de Hausner, pode ser observada na 
figura a seguir.
> 1,60
Fluxo coesivo, 
Muito, muito 
pobre
1,46 - 1,59
Muito pobre
1,35 - 1,45
Pobre
1,26 - 1,34
Passível
1,19 - 1,25
Razoável
1,12 - 1,18
Bom
1,00 - 1,11
Excelente
Figura 55 – Classificação da mistura de acordo com o fator de Hausner
5.7.5 Índice de compressibilidade (índice de Carr)
Assim como o fator de Hausner, o índice de Carr é indicativo da compressibilidade da mistura e do 
grau de interação entre as partículas, e permite classificar a mistura quanto ao escoamento.
O índice de compressibilidade pode ser facilmente calculado pela equação:
IC
d d
d
c a
c
% �
�
�100
103
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
IC = índice de Carr
dc = densidade compactada
da = densidade aparente
A figura a seguir aponta a capacidade de escoamento da mistura de pós/granulados de acordo com 
os valores de índice de compressibilidade.
> 38
Fluxo coesivo, 
Muito, muito 
pobre
32 - 37
Muito pobre
26 - 31
Pobre
21 - 35
Passível
16 - 20
Razoável
11 - 15
Bom
1 - 10
Excelente
Figura 56 – Característica da mistura de acordo com o índice de Carr
Adaptada de: Leane, Pitt e Reynolds (2014).
5.8 Problemas na compressão
As complicações da compressão apenas se tornam aparentes no final do processo de produção ou 
após processos subsequentes, como revestimento ou embalagem, afetando mesmo as formulações de 
comprimidos disponíveis no mercado.
5.8.1 Capping e laminação
As causas do capping e da laminação ainda não são completamente compreendidas. Tanto o capping 
quanto a laminação levam a falhas irreversíveis do comprimido. Ambos são acompanhados pelo 
aparecimento de fissuras paralelas ao longo da altura do comprimido, com o capping mostrando uma 
separação paralela total da parte superior ou inferior, enquanto a laminação se dá por rachaduras 
multicamadas parciais paralelas à superfície do comprimido. 
MicrofissurasCapping Laminação
Figura 57 – Fissuras que podem se formar nos comprimidos durante 
ou após a compressão, com destaque para capping e laminação
Capping e laminação estão ligados às propriedades das partículas da formulação do comprimido e 
às condições do processo. Assim, são considerados fatores causadores de capping ou laminação:
• formatos dos punções;
• velocidade da máquina de compressão;
104
Unidade II
• força de compressão;
• características de deformação da formulação (recuperação elástica);
• concentração de aglutinante;
• volume de ar aprisionado;
• fricção com a parede da matriz.
Observe a seguir algumas abordagens para evitar esses problemas:
• mudança do tipo e/ou teor de aglutinante;
• variação do teor de umidade residual da formulação;
• ajuste da velocidade da máquina e força de compressão.
Substituição de componentes da formulação (por exemplo, com propriedades de deformação 
plástica ou quebradiça) ou uma alteração da composição da formulação (concentrações crescentes de 
aglutinante ou lubrificante) são custosos e demorados (KALIES; HEINRICH; LEOPOLD, 2020).
B)A)
Figura 58 – Imagens de falhas de comprimidos: capping (A) e laminação (B)
Adaptada de: Mazel, Desbois e Tchoreloff (2019). 
5.8.2 Sticking
Sticking é um termo amplo, relacionado à aderência do comprimido ao maquinário, utilizado 
quando várias camadas do material sólido ficam aderidas aos punções. Contudo, além do termo 
sticking, podemos encontrar outros, como filming (quando uma monocamada do material fica aderida 
ao punção, tornando o comprimido mais opaco e menos atraente) ou picking (relacionado ao relevo do 
punção, na área do logotipo).
105
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Sticking em punção Sticking em letras e números
Sticking em comprimidos Sticking em punções
Figura 59 – Sticking no maquinário e efeito nos comprimidos
Fonte: Chattoraj et al. (2018, p. 3).
São considerados fatores causadores de sticking:
• umidade ambiente;
• propriedades do fármaco;
• o método de produção do comprimido;
• maquinário:
— baixa qualidade e falta de homogeneidade do metal que compõe as peças permitem que 
grânulos penetrem e se acumulem;
— formato do comprimido, concavidade, logotipos, letras e relevos;
— rugosidade da ferramenta.
Entre as possibilidades para evitar a aderência estão: ajuste da quantidade de lubrificante 
(antiaderente) na mistura do pó/granulado; mudança das condições de umidade durante a produção; 
106
Unidade II
uso de maquinário de elevada qualidade de metal, como aço inoxidável, de baixa rugosidade, revestido 
com crômio (material que proporciona deslizamento elevado); adequação da técnica de produção, 
forma dos comprimidos e inscrições, se possível.
6 FORMAS FARMACÊUTICAS REVESTIDAS
Os revestimentos vêm sendo aprimorados há mais de mil anos. A literatura mostra que os primeiros 
registros datam do século IX, entre os anos de 800 e 900.
O processo de revestimento é derivado de estratégias usadas para a conservação de alimentos. 
Pesquisadores franceses no século XVII contribuíram com o assunto estudando o revestimento com 
açúcar como forma de mascarar o sabor desagradável dos fármacos. O método de revestimento de 
pílulas com açúcar foi patenteado entre os anos de 1837 e 1840 (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). 
Você já parou para pensar por que as formas farmacêuticas são revestidas? A seguir estão listados 
os motivos:
• liberar o fármaco somente no intestino (revestimento gastrorresistente), protegendo o fármaco 
contra o ácido gástrico;
• evitar irritação gástrica;
• melhorar a estabilidade do fármaco;
• conferir liberação lenta;
• mascarar o sabor amargo de alguns fármacos;
• isolar alguma substância das demais por conta de incompatibilidades;
• melhorar a aparência e ajudar na identificação do produto;
• facilitar o processo de acondicionamento em máquinas;
• diminuir a chance de contaminação cruzada.
A lista de motivos para revestir uma forma farmacêutica sólida é grande. Um exemplo clássico é 
revestir comprimidos e cápsulas de omeprazol para impedir que o ácido gástrico o degrade. 
Também observamos que algumas formas farmacêuticas contendo ácido acetil salicílico, diclofenaco 
e naproxeno, por exemplo, recebem revestimento para que sejam liberados no intestino e não causem 
irritação gástrica.
Em relação à estabilidade do fármaco, sabe-se que o revestimento é usado como proteção para 
fármacos que sofrem oxidação (vitaminas C e E e sulfato ferroso heptahidratado) pelo contato com o 
oxigênio presente no ar. 
107
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Alguns medicamentos também são revestidos para impedir que o fármaco se hidrolise após contato 
com a umidade do ar. Como exemplos, temos o ácido acetil salicílico e o cloranfenicol.
Se considerarmos o aumento na estabilidade, por meio de raciocínio lógico concluímos que 
existe a possibilidade de aumentar o tempo de prateleira do produto após a realização dos testes de 
estabilidade necessários.
Os revestimentos também são usados para conferir liberação lenta para uma parte do fármaco. Um 
exemplo é revestir o núcleo do comprimido, que demora mais para liberar seu conteúdo. Essa estratégia 
é interessante quando se deseja que o fármaco seja liberado mais lentamente no organismo.
Muitos fármacos e excipientes possuem sabor desagradável, sendo interessante revestir as formas 
farmacêuticas para que essas substâncias não entrem em contato com as papilas gustativas encontradas 
em nossa língua.
Algumas substâncias podem ser isoladas das demais com o uso de revestimentos quando são 
incompatíveis. É fato que os revestimentos podem trazer uma característica visual mais interessante 
à forma farmacêutica – podem ser coloridos e brilhantes. Essas cores também podem ajudar na 
identificação do produto (AULTON; TAYLOR, 2016).
Outro aspecto importante do revestimento é que ele aumenta a resistência mecânica e a resistência 
à abrasão, diminuindo quebras e facilitando o acondicionamento em blisters (cartelas de comprimidos) 
e frascos. O revestimento também impede que os comprimidos liberem pó nas máquinas e, assim, 
diminui-se a chance de ocorrer contaminação cruzada.
 Observação
Contaminação cruzada é a contaminação de matéria-prima, produto 
acabado ou intermediário com qualquer outro tipo de substância ou 
produto. Ela pode ocorrer em equipamentos, superfícies ou vidrarias mal 
higienizadas etc.
Analisando-se os motivos para se usar revestimento em formas farmacêuticas, percebe-se que o seu 
uso pode aumentar a adesão do paciente à terapia medicamentosa.
Exemplo de aplicação
Separe os medicamentos (comprimidos) que você possui em casa e faça uma pesquisa lendo a bula 
e outros materiais para tentar descobrir, primeiro, se são revestidos; em caso afirmativo, pesquise o 
motivo de serem revestidos.
108
Unidade II
6.1 Revestimentos
Os revestimentos podem ser classificados em:
• funcionais: liberação modificada do fármaco;
• não funcionais ou convencionais: proteção do fármaco ou melhora na aparência do produto.
Também podemos dividir os revestimentos em três diferentes tipos, que diferem quanto a composição, 
maquinário etc. São eles:
• açúcar (drageamento);
• película (polímeros);
• a seco (por compressão).
Com a intenção de facilitar o aprendizado, estudaremos os três tipos em separado.
6.1.1 Revestimento com açúcar (drageamento)
Esse é o método de revestimento mais antigo, também chamado de tradicional. Drágea é o nome 
dado aos comprimidos revestidos com açúcar. A palavra se originou do francês drageé, que significa 
amêndoa com cobertura de açúcar. Esse método é realizado em várias etapas, conforme o quadro a seguir.
Quadro 9
Etapas Observações
Impermeabilização do núcleo Confere proteção contra água. Substâncias usadas: goma laca, acetoftalato de celulose e acetoftalato de polivinila
Revestimento primário Três a quatro camadas de xarope de sacarose + gelatina + goma arábica + PVP (polivinilpirrolidona). Comprimido adquire formato arredondado nessa etapa
Alisamento Comprimido recebemais algumas camadas de xarope espesso
Coloração Em outra turbina são revestidos com solução contendo corante
Impressão Máquina específica de impressão para gravar símbolos ou marca de identificação
Polimento Em turbina distinta, os comprimidos são expostos à cera de carnaúba ou de abelha
Adaptado de: Prista (2011).
Antigamente, o procedimento demorava mais de um dia por conta das várias etapas necessárias, 
pelos equipamentos usados e pela necessidade de funcionários especializados. Como você deve ter 
percebido, os comprimidos recebem várias camadas de revestimento com várias substâncias, resultando 
em comprimidos muitas vezes com o dobro do peso e do tamanho original (ALLEN JUNIOR; POPOVICH; 
ANSEL, 2013).
109
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Com o avanço dos sistemas de secagem, a automaticidade dos equipamentos modernos e o uso de 
polímeros hidrossolúveis junto ao xarope, hoje esse processo de revestimento ficou muito mais rápido, 
podendo ser completado em algumas horas. 
Os equipamentos usados são turbinas/bacias que contêm introdução de ar quente (secagem) e 
exaustor para retirar o ar úmido e materiais particulados. A introdução dos líquidos de revestimento, 
feita manualmente no passado, é atualmente realizada de forma automatizada com sprays.
6.1.2 Revestimento pelicular
O laboratório Abott foi o primeiro a comercializar comprimidos revestidos por película, em 1953. 
Esse é o tipo de revestimento mais usado atualmente, pois, se compararmos com o drageamento, 
perceberemos que ele é realizado em única etapa e leva no máximo duas horas. Além disso, o tamanho 
e o peso das formas farmacêuticas aumentam em uma faixa de apenas 2 a 3% (AULTON; TAYLOR, 2016).
O revestimento pelicular é composto de polímeros, corantes, solventes e plastificantes. Dependendo 
do polímero e de sua concentração, o revestimento pode conferir a característica de liberação 
modificada ao fármaco, atuar como barreira contra oxigênio, umidade etc. e aumentar a resistência 
mecânica e à abrasão.
A viscosidade desse revestimento não deve ser alta, facilitando sua aspersão/atomização no 
equipamento (figura a seguir).
Aspersão do revestimento 
sobre os comprimidos
Figura 60 – Aspersão de revestimento pelicular
 Observação
O termo aspersão, nesse caso, se refere ao ato de se lançar um líquido, 
dividido em pequenas gotículas, sobre os comprimidos. Pulverização e 
atomização são sinônimas.
110
Unidade II
A mistura de excipientes encontrada no revestimento se apresenta sob forma de solução ou suspensão, 
sendo adicionada ao equipamento e lançada por aspersão sobre a forma farmacêutica. Nesse processo, 
o solvente é evaporado por ar quente, restando os outros excipientes, os quais formarão o revestimento.
6.1.3 Revestimento a seco
Também chamado de revestimento por compressão ou press coating, é o menos usado dos três por 
exigir um equipamento específico, que só tem essa aplicação. Os outros equipamentos usados para os 
revestimentos peliculares e de açúcar podem ser utilizados para outros fins, a exemplo da granulação.
Todavia, esse método possui uma grande vantagem, que é inserir substâncias incompatíveis em 
diferentes camadas de revestimento.
O equipamento é alimentado com o revestimento na forma de pó ou granulado. Esse material enche 
a câmara de compressão, o equipamento insere o núcleo do comprimido e, posteriormente, insere a 
última parte do revestimento sólido. Dessa forma, o núcleo do comprimido fica envolvido por todos os 
lados. A última etapa é a compressão feita pelos punções para formar o comprimido revestido. 
Revestimento
Núcleo do 
comprimido
Figura 61 – Processo de revestimento a seco. As setas 
indicam o movimento vertical dos punções inferiores e superiores
6.1.4 Excipientes usados nos revestimentos
Nos revestimento por açúcar (drageamento) utiliza-se goma laca, acetoftalato de celulose ou 
acetoftalato de polivinila para impermeabilizar o núcleo do comprimido. Essas substâncias isolam o 
núcleo e protegem o fármaco de umidade e oxigênio, sendo úteis na proteção de fármacos higroscópicos, 
oxidáveis e hidrolisáveis. Adicionalmente, conferem gastrorresistência.
Os revestimentos são feitos com soluções concentradas de sacarose, carbonato de cálcio ou talco, 
podendo conter goma arábica para melhorar a adesão do revestimento à superfície do comprimido. 
A gelatina aumenta a elasticidade do revestimento. Os corantes e as ceras de carnaúba ou de abelha 
(polimento) também são usados.
111
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
No revestimento pelicular, o polímero hidrossolúvel mais usado é a HPMC (hidroxipropilmetilcelulose), 
resultando em um filme resistente. Outros derivados de celulose usados são a metilcelulose (insolúvel 
em água) e a hidroxipropilcelulose.
Os copolímeros de ésteres de metacrilato e metacrilato de amônio são utilizados, apesar de serem 
insolúveis em água em pH baixo (estômago), pois podem fornecer liberação modificada para o fármaco.
A qualidade de um revestimento está relacionada à adesão do polímero à superfície do comprimido, 
que, por sua vez, depende das interações (ligações de hidrogênio, dipolo-dipolo e dipolo-induzido). 
Quanto maior a força de interação, maior a adesão do revestimento (FELTON; MCGINITY, 1999).
Aqueles polímeros que possuem maior peso molecular normalmente produzem revestimentos mais 
resistentes a rachaduras.
Os plastificantes são usados para o revestimento pelicular por tornarem os filmes mais flexíveis e 
resistentes. São exemplos o polietilenoglicol 400 (PEG 400), o dietilftalato e o óleo de coco fracionado.
Os pigmentos (insolúveis em água) são mais usados que os corantes (hidrossolúveis) porque são mais 
fotoestáveis. Os exemplos são pigmentos de óxido de ferro, lacas de alumínio e dióxido de titânio.
Os solventes possuem a função de veicular ou carregar o polímero e os outros componentes até a 
superfície dos comprimidos. Na década de 1950, os mais usados eram orgânicos, porém, como é sabido, 
esses solventes trazem um série de transtornos, como aumento de custo de produção – pelo risco de 
incêndios e explosões –, contaminação do meio ambiente e resíduos no produto acabado. Com todas 
essas questões, a indústria foi substituindo aos poucos esses solventes por água, álcool e misturas 
hidroalcóolicas em diferentes proporções. 
6.1.5 Equipamentos usados para revestimento
Durante muitos anos o processo de revestimento foi por drageamento, utilizando-se bacias tradicionais. 
O método mais usado atualmente (pelicular) foi introduzido em 1953, com o equipamento criando uma 
suspensão em corrente de ar quente.
De modo geral, os equipamentos são divididos da seguinte maneira:
• bacias tradicionais;
• bacias perfuradas;
• leito fluidizado.
Com o passar dos anos, os equipamentos foram desenvolvidos a fim de realizar os revestimentos de 
forma mais rápida, automática, homogênea e com menor gasto de energia.
112
Unidade II
As bacias giram sobre um eixo horizontal por meio da força gerada por um motor e os comprimidos 
formam o que chamamos de leito, que é o seu posicionamento na parte inferior da bacia. Os primeiros 
equipamentos não tinham spray e introdução de ar quente para aspergir e secar o revestimento, 
respectivamente (figura 62).
Figura 62 – Bacia de revestimento convencional sem spray e introdução de ar quente
Fonte: Lachman, Lieberman e Kanig (2001, p. 604).
Dessa forma, o procedimento era todo manual, pois o operador precisava inserir o revestimento 
sobre os comprimidos e improvisar algum sistema de secagem.
Posteriormente, foram desenvolvidos equipamentos com introdução de ar: 
Figura 63 – Bacia de revestimento convencional com introdução de ar quente
Fonte: Lachman, Lieberman e Kanig (2001, p. 604).
Com o passar do tempo, foram surgindo equipamentos com sprays para aspergir os revestimentos. 
Adicionalmente, melhoraram a distribuição de ar quente e eficiência da secagem nas bacias, com o 
uso de difusores e lâminas mergulhadas no leito dos comprimidos. A colocação de exaustores também 
ajudou no aumentoda velocidade de secagem, pois eliminava o solvente evaporado no processo.
113
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Outra grande melhoria nesses equipamentos foi a introdução de furos nas bacias, o que gerou a 
denominação bacias perfuradas. Essa modificação acelerou a velocidade de secagem do revestimento, 
pois o ar úmido passa através dos furos e é coletado por um exaustor localizado fora da bacia (figura a 
seguir). Assim, o processo de exaustão tornou-se mais eficaz.
Fornecimento de ar
Exaustão
Aspersão
Bacia de revestimento perfurada
Coletor de exaustão
Leito de comprimidos
Figura 64 – Bacia de revestimento perfurada
Fonte: Lachman, Lieberman e Kanig (2001, p. 606).
 Saiba mais
O vídeo destacado na referência a seguir mostra o funcionamento de 
um equipamento com bacia perfurada automatizada:
GLATT. Tablet coating technology. 2017. 1 vídeo. (2min). Publicado por 
Glatt. Disponível em: https://bit.ly/3vntVXL. Acesso em: 18 abr. 2022.
A outra maneira de se revestir formas farmacêuticas sólidas é utilizando um leito fluidizado. 
Esse equipamento tem uma câmara com disposição vertical e a introdução do ar quente é feita 
pela parte inferior, fazendo com que os comprimidos sejam impulsionados para o centro. Os 
comprimidos sobem pelo centro e caem pelas laterais da câmara, repetindo esse movimento até o 
fim do processo. O revestimento é aspergido junto com o ar quente para fazer a secagem. O leito 
fluidizado é um equipamento versátil, pois, além de revestir formas farmacêuticas sólidas, ele é usado 
para preparar granulados.
114
Unidade II
Figura 65 – Leito fluidizado
Disponível em: https://bit.ly/3ENGAYb. Acesso em: 18 abr. 2022.
 Saiba mais
Na animação a seguir, é possível visualizar o processo de revestimento 
em um equipamento de leito fluidizado:
GLATT Wurster HS coating process in a fluidized bed. 2014. 1 vídeo. 
(2min). Publicado por Glatt. Disponível em: https://bit.ly/3JTggN2. Acesso 
em: 18 abr. 2022.
6.2 Controle de qualidade
Assim como todos os processos produtivos em pequena e larga escala, os revestimentos podem 
apresentar problemas (desvios de qualidade). 
Quadro 10 – Desvios de qualidade nos revestimentos
Desvio Observações 
Bolhas Bolhas de ar presas entre o revestimento e o núcleo do comprimido
Rachaduras e lascas Ocorrem por falta de plastificante e por problemas na compressão dos comprimidos
Erosão Revestimento apresenta crateras, as quais podem ser causadas por secagem ineficiente e penetração de líquido no núcleo
Manchas esbranquiçadas Polímero precipitado por uso de temperatura inadequada no processo de revestimento
Variação de cor Problema nos sprays, causando alterações na homogeneidade da aspersão
Casca de laranja Aparência áspera por secagem rápida ou alta viscosidade do revestimento
Adaptado de: Lombardo e Eserian (2014) e Mcginity (2008).
115
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Esses são os principais desvios que afetam os revestimentos. Perceba que eles podem ser corrigidos 
com mudanças nas formulações do revestimento ou com alterações no processo produtivo. Esses 
desvios estão relacionados com viscosidade inadequada, solubilidade do polímero no solvente e pouco 
plastificante na formulação. 
É importante observar também a questão tecnológica, pois os sprays são fundamentais para 
distribuir o revestimento uniformemente na superfície dos comprimidos. Além disso, a temperatura 
de secagem deve ser rigorosamente controlada.
O quadro anterior destaca que alguns dos desvios de qualidade dos revestimentos são consequência 
de problemas ocorridos anteriormente, ou seja, na produção dos comprimidos (compressão). Punções 
danificados e comprimidos friáveis podem causar alguns desses desvios de qualidade.
Os comprimidos revestidos devem ser aprovados no controle de qualidade, e as regras colocadas pela 
Farmacopeia Brasileira (BRASIL, 2019) são parecidas com as usadas para os comprimidos não revestidos.
Na determinação de peso, o teste com os comprimidos sem revestimento e com revestimento 
pelicular pode ter no máximo duas unidades posológicas fora dos limites. Já no caso dos comprimidos 
revestidos com açúcar (drágeas), pode haver até cinco unidades fora dos limites.
O teste de desintegração também pode mudar para os comprimidos revestidos por película ou 
açúcar. Caso no primeiro teste com água algum comprimido não se desintegre por inteiro, o teste deve 
ser repetido com HCl 0,1 M. O tempo de desintegração máximo para o comprimido com revestimento 
pelicular é de 30 minutos; com açúcar, de 60 minutos.
Caso o comprimido tenha revestimento gastrorresistente, o teste passa a ser diferente. O ensaio de 
desintegração tem início com HCl 0,1 M e os comprimidos não podem sofrer desintegração dentro de 
1 hora. Posteriormente, muda-se o líquido de imersão para tampão fosfato pH 6,8 e, após 45 minutos, 
os comprimidos devem estar desintegrados.
O teste de dissolução, assim como o de desintegração, tem algumas regras diferentes quando se trata 
de revestimentos de liberação prolongada (fármaco sendo liberado aos poucos) e liberação retardada 
(revestimento gastrorresistente). O teste de dureza e friabilidade normalmente é feito nos comprimidos 
antes do processo de revestimento.
 Saiba mais
Para se aprofundar no assunto, consulte a referência a seguir. Essas 
diferenças do controle de qualidade observadas para os comprimidos 
revestidos podem ser mais bem estudadas no volume I, capítulo 5, de 
métodos gerais aplicados a medicamentos:
ANVISA. Farmacopeia brasileira. 6. ed. Brasília, 2019. 2 v. Disponível em: 
https://bit.ly/3xIfbVU. Acesso em: 18 abr. 2022.
116
Unidade II
7 SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE FÁRMACOS
Sistemas de liberação modificada de fármacos são medicamentos cuja composição possibilita que o 
fármaco seja liberado da forma farmacêutica em um tempo diferente, usualmente mais longo, que um 
medicamento convencional, de liberação imediata.
Assim, podemos dizer que os sistemas de liberação modificada de fármacos são formas farmacêuticas 
que modificam a disponibilidade dos fármacos, proporcionando aumento do tempo de ação.
Na figura a seguir podemos observar a influência na biodisponibilidade de um medicamento 
convencional e outro de liberação modificada.
Co
nc
en
tr
aç
ão
 p
la
sm
át
ic
a
Tempo
Liberação imediata
Liberação sustentada
Figura 66 – Perfil de concentração plasmática versus tempo para 
um medicamento de liberação imediata e outro de liberação sustentada
Adaptada de: Pantho, Jalil e Chaity (2020).
7.1 Histórico 
Os primeiros sistemas de liberação modificada de fármacos, capazes de prolongar o efeito terapêutico 
e reduzir a frequência de administração, entraram no mercado no início dos anos 1950. Em 1952, 
a empresa americana Smith, Kline & French introduziu o primeiro produto comercial de formulação 
de liberação controlada, conhecido como Dexedrine Spansules (PARK, 2014). Este produto consistia 
em macrosferas (pellets) revestidas com uma camada de cera, de espessura variável, para controlar a 
dissolução da cápsula e a liberação do medicamento, porém apresentava como desvantagem o fato de 
a farmacocinética ser variável entre os indivíduos. Por isso, alguns anos depois, outros pesquisadores 
desenvolveram sistemas reservatórios, constituídos de membranas poliméricas, responsáveis pelo 
controle da liberação e formadas por uma borracha de silicone ou poli (etileno-co-acetato de vinila), que 
permitiam liberação sustentada, com cinética de ordem zero para manter constantes as concentrações 
plasmáticas dos fármacos (BENOIT et al., 2020).
Esse período compreendeu as décadas de 1950 a 1980 e representa a primeira geração de sistemas 
de liberação, caracterizados pela escala macroscópica de tamanho.
117
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Como exemplo de medicamento com liberação controlada por membrana podemos citar o 
Estring (figura a seguir), um anel vaginal liberador de estradiol, utilizado para o tratamento local dos 
sintomas urogenitais da pós-menopausa causada por deficiência crônica de estrogênio.Esse sistema 
de liberação intravaginal usa um anel de silicone macio e flexível, com um núcleo contendo um 
reservatório de fármaco de 2 mg de estradiol; a bainha de silicone circundante atua como um barreira 
de difusão, resultando em uma liberação sustentada uniforme de quantidades mínimas de estradiol 
por um período de 90 dias.
Figura 67 – Estring, um sistema polimérico de liberação de fármaco via vaginal
Fonte: Allen Junior, Popovich e Ansel (2013, p. 735).
 Observação
Encontramos disponíveis no mercado outros medicamentos similares 
ao Estring, sistemas reservatórios, constituídos por membranas poliméricas, 
responsáveis pelo controle da liberação, como é o caso dos contraceptivos 
NuvaRing (etonogestrel e etinilestradiol) e Implanon (etonogestrel), para 
inserção vaginal e implantação subdérmica, respectivamente, com liberação 
contínua por três semanas, no caso do NuvaRing, e três anos para o Implanon. 
A segunda geração de sistemas de liberação (1980-2010) incluiu os tamanhos micro (década de 
1980) e nano (1990-2000), bem como tecnologias inteligentes de liberação de fármacos (PARK, 2014), 
os quais poderiam iniciar a liberação por um estímulo ambiental, como pH ou temperatura. 
A terceira geração de sistemas de liberação inclui o período de 2010 até o presente. Tal geração 
procurou modular os sistemas de liberação e entender como eles se comportam in vivo para agilizar 
o desenvolvimento para licenciamento. Apesar de muitos dos primeiros sistemas de liberação terem 
sido desenvolvidos para a cedência de moléculas pequenas, outro foco recente envolve fármacos 
118
Unidade II
macromoleculares, incluindo peptídeos, proteínas e ácidos nucleicos (por exemplo, DNA e siRNA). 
Um exemplo de medicamento comercialmente disponível desde 2018 é o Onpattro (patisiran), uma 
nanopartícula lipídica contendo RNA de interferência (RNAi) para o tratamento da polineuropatia da 
amiloidose hereditária mediada por transtirretina em adultos (BENOIT et al., 2020).
 Observação
Polineuropatia da amiloidose hereditária é uma doença neurodegenerativa 
rara e devastadora, causada pela deposição de fibrilas amiloides formadas 
pela proteína transtirretina mal dobrada. As nanopartículas de patisiran, 
contendo um pequeno RNA interferente, são capturadas pelos hepatócitos, 
e silenciam os mRNAs da transtirretina no fígado para reduzir os níveis 
séricos da proteína (NATURE, 2019).
A figura a seguir faz um resumo da evolução das formas de liberação modificada nos últimos 70 anos.
1a geração 2a geração 3a geração
Noções básicas de 
liberação controlada
Pequenos sistemas 
de liberação
Sistemas de 
liberação modulados
Liberação oral uma ou 
duas vezes ao dia
Liberação transdérmica, 
uma vez ao dia ou uma 
vez por semana
Cinética de ordem zero 
versus primeira ordem
Liberação vetorizada de 
fármacos anticâncer, 
siRNA
Sistemas de longo 
tempo de liberação 
(6-12 meses)
Macroescala Microescala e Nanoescala Nanoescala
(liberação constante 
de ordem zero)
(liberação sustentada 
sítio-específica) (liberação vetorizada)
Te
cn
ol
og
ia
s d
e 
 si
st
em
as
 d
e 
lib
er
aç
ão
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od
ifi
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Es
ca
la
s d
e 
ta
m
an
ho
1950 1980 2010 2040
Figura 68 – Evolução dos sistemas de liberação modificada de fármacos desde 1950
Adaptada de: Park (2014); Benoit et al. (2020).
7.2 Vias de administração
Várias vias de administração podem ser utilizadas para veicular medicamentos de liberação modificada 
levando-se em consideração as prioridades de cada caso, como seleção dependente da estabilidade do 
fármaco; ação desejada; diminuição de efeitos colaterais; comodidade do paciente.
A figura a seguir ilustra algumas possíveis vias de administração de formulações farmacêuticas 
capazes de prolongar a ação terapêutica do fármaco.
119
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Nasal Ocular
Parenteral
IM SC IV
ID
Oral
Pulmonar
Transdérmica
TranscelularTranscelular
CéCélula não ciliadalula não ciliada MucoMuco
Célula ciliadaCélula ciliada
Membrana basal
Célula Célula 
basalbasal
CéCélula lula 
caliciformecaliciforme
Alvéolo
Bucal
Língua
Sublingual
Epiderme
Derme
Vaso sanguíneo
Tecido subcutâneo
Músculo
TratoTrato 
gastrintestinalgastrintestinalBronquíolosBronquíolos
Capilares
Sonoporação Microjatos Microagulhas
Epiderme
Derme
CíliosCílios
Paracelular
Figura 69 – Possíveis vias de administração de medicamentos de liberação modificada de fármacos
Adaptada de: Benoit et al. (2020).
7.3 Terminologia
O perfil de liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica impacta diferentes modos de ação. 
Assim, podemos verificar na literatura uma terminologia diversificada que tenta expressar a cinética de 
liberação e, consequentemente, o tipo de efeito observado. Vejamos alguns termos em uso.
7.3.1 Liberação prolongada
Um medicamento será designado como de liberação prolongada quando sua fórmula farmacêutica 
for capaz de estender o tempo de liberação e, consequentemente, de ação do fármaco. 
Desse modo, esse tipo de medicamento permite ao menos uma redução na frequência de dose 
quando comparado com o medicamento apresentado na forma de liberação imediata (ANVISA, 2011).
Essa denominação é bem ampla e pode ser aplicada a vários tipos de sistemas de liberação modificada.
Encontramos na literatura vários termos relacionados à liberação prolongada, entre eles: 
liberação estendida, liberação sustentada, ação prolongada, desintegração lenta, liberação gradual, 
desintegração gradual.
120
Unidade II
7.3.2 Liberação retardada
Sistemas de liberação retardada são desenvolvidos para que o início de liberação do fármaco ocorra 
num tempo diferente daquele imediatamente após a administração. O atraso pode ocorrer devido ao 
tempo ou pela influência das condições do meio, como o pH.
Na figura a seguir podemos verificar e comparar os perfis de liberação retardada e prolongada de 
fármacos entre si e com medicamentos de liberação convencional (imediata).
Tempo
a
Co
nc
en
tr
aç
ão
 p
la
sm
át
ic
a
Imediata
Retardada
Tempo
b
Co
nc
en
tr
aç
ão
 p
la
sm
át
ic
a
Imediata
Prolongada
Figura 70 – Perfis de concentração plasmática típicos de medicamentos 
de liberação modificada: concentrações de formulações de liberação retardada e imediata (A) 
e concentrações de formulações de liberação estendida e imediata (B)
Adaptada de: Endrenyi e Tothfalusi (2012).
No caso de uma liberação prolongada, verifica-se uma parcela de fármaco sendo liberada lenta e 
imediatamente, enquanto na liberação retardada, inicialmente e por certo tempo, não há liberação; 
porém, depois de iniciada, o comportamento de liberação é semelhante a um medicamento de 
liberação imediata.
 Observação
Preparações com revestimento gastrorresistente são sistemas de 
liberação retardada de fármacos, uma vez que, após a administração, não 
ocorre cedência imediata do fármaco, pois a forma farmacêutica ainda 
se encontra no estômago. Somente após chegar ao intestino a liberação 
e a absorção terão início. Assim, são considerados termos relacionados 
à liberação retardada: gastrorresistente, de revestimento entérico e 
desintegração retardada (ANVISA, 2011).
121
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
7.3.3 Ação repetida
Medicamentos de ação repetida contêm, em geral, duas doses, sendo a primeira dose liberada 
imediatamente e a segunda dose para liberação retardada. Esse tipo de sistema apresenta como benefício 
o fato de a ação terapêutica iniciar-se rapidamente e ser mantida por um tempo mais longo, sem ser 
necessário administrar outra dose do medicamento.
7.3.4 Liberação vetorizada
Liberação vetorizada é aquela em que o fármaco é dirigido a uma região do corpo ou tecido específico 
para a ação. A grande vantagem desse tipo de sistema de liberação modificada é a possibilidade de minimizar 
os efeitos adversos do insumo ativo, uma vez que ele é entregue exatamente no local em que deve atuar.
 Observação
Liberação direcionada, liberação em sítio específico e liberação em alvo 
específico são sinônimos de liberação vetorizada.Exemplo de aplicação
Informações sobre a farmacocinética dos medicamentos encontradas na literatura ou mesmo nas 
bulas auxiliam a compreender o tipo de liberação que cada um apresenta. Vejamos alguns exemplos:
Glifage XR
“Após uma dose oral de Glifage XR 500 mg, a absorção da metformina é significativamente retardada 
(Tmax de 7h) em comparação com o comprimido de liberação imediata (Tmax de 2,5h)” (GLIFAGE XR, 2019).
Observação: os comprimidos de Glifage® XR não apresentam revestimento entérico.
Losec Mups
“O omeprazol magnésico é instável em meio ácido, sendo administrado oralmente como grânulos de 
revestimento entérico. A absorção de omeprazol ocorre no intestino delgado e é, geralmente, completada 
entre 3-6 horas” (LOSEC MUPS, 2017).
Observação: Mups é a sigla referente a Multiple Unit Pellet System, que significa Sistema de Pellet de 
Unidade Múltipla, um tipo de sistema multiparticulado que estudaremos mais à frente.
Flodin Duo
“Flodin Duo possui uma formulação com duas camadas que resiste à dissolução imediata em 
pH gástrico. No estômago são liberados rapidamente somente 25 mg do princípio ativo diclofenaco 
sódico, enquanto os 125 mg restantes são liberados de forma gradativa e contínua em pH duodenal e 
122
Unidade II
reabsorvidos nesse meio de pH mais básico, permitindo que o efeito terapêutico inicial seja sustentado 
por um período mais prolongado” (FLODIN DUO, 2020).
Antimoniato 
A formulação lipossomal de antimoniato pentavalente (leishmanicida) promove níveis de antimônio 
muito mais elevados e prolongados no fígado e no baço (localizações principais do parasita, junto com 
a medula óssea) dos animais quando comparado à forma livre. Desse modo, esses lipossomas são bem 
mais efetivos e seguros no tratamento da leishmaniose (FRÉZARD et al., 2005).
Com base nessas informações, reflita sobre o tipo de liberação/ação dos medicamentos citados.
Agora que você avaliou a farmacocinética dos medicamentos apresentados, vejamos quais 
termos são apropriados para designar a liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica para 
cada um deles:
No caso do medicamento Glifage XR, verifica-se que ele proporciona liberação prolongada 
do fármaco, pois o tempo de absorção em relação ao medicamento convencional aumentou 
significativamente: o Tmax é de 2,5 horas para o medicamento convencional e de 7 horas para a versão 
de liberação modificada. 
O Losec Mups tem liberação retardada, uma vez que a descrição do medicamento aponta que 
ele apresenta revestimento entérico em seus grânulos (pellets), impedindo, portanto, a desintegração 
e cedência do fármaco no estômago. Desse modo, não ocorrerá liberação imediata do fármaco e 
consequente absorção após sua administração, sendo somente observadas quando a forma farmacêutica 
atinge o intestino e o revestimento é dissolvido.
Podemos dizer que o medicamento Flodin Duo apresenta uma liberação repetida: tem duas doses 
de fármacos, uma liberada imediatamente e outra de forma retardada, ou seja, contém duas doses de 
fármacos que são liberadas em tempos diferentes.
A formulação lipossomal de antimoniato pentavalente é um exemplo de medicamento que 
apresenta liberação vetorizada, uma vez que, ao serem capturados pelo sistema fagocítico mononuclear, 
os lipossomas direcionam o fármaco para os locais de ação, diminuindo efeitos adversos.
7.4 Identificação de formas de liberação modificada de fármacos
Ao entrar em contato com um medicamento, como o(a) farmacêutico(a) pode deduzir se se trata de 
um sistema de liberação modificada de fármacos?
Além da indicação explícita na bula do medicamento, a própria fórmula farmacêutica e o nome 
comercial do medicamento são indicativos de que se trata de uma forma de liberação modificada. 
É comum o nome fantasia desses medicamentos ser seguido de siglas que remetem ao tipo de cedência 
e ação de fármaco que apresentam. 
123
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Quadro 11 – Siglas comumente encontradas em nomes 
comerciais de medicamentos e seus significados
Sigla Termo Significado
AP Ação prolongada ––––––
CD Controlled Difusion Liberação controlada
CR Controlled Release Liberação controlada
DR Dual Release Propicia liberação dupla (imediata e prolongada) dos fármacos
ER Extended Release Liberação prolongada
LA Longa ação ––––––
LP Liberação prolongada ––––––
MR Modified release Liberação modificada
OROS Oral Release Osmotic System Sistema oral de liberação osmótica
SA Sustained Action Ação sustentada
SR Slow release Liberação lenta
SRO Sustained Release Oral Liberação sustentada/prolongada (via oral)
XR Extended Release Liberação prolongada
Figura 71 – Embalagem secundária de medicamento, com 
nome fantasia contendo sigla indicativa de liberação modificada
124
Unidade II
7.5 Vantagens 
As formas de liberação modificada de fármacos apresentam inúmeras vantagens em relação às 
formas convencionais, de liberação imediata. Entre elas estão:
• prolongamento da concentração plasmática eficaz (esse benefício é particularmente interessante 
para fármacos com meia-vida curta);
• a quantidade de fármaco administrada pode ser diminuída, pois esta é mais bem aproveitada;
• obtenção de uma melhor farmacocinética para o fármaco;
• menor acúmulo de fármaco no organismo, resultando, dessa forma, em menos efeitos colaterais 
e menor toxicidade;
• diminuição dos riscos de esquecimento, uma vez o número de administrações diminui;
• maior adesão do paciente ao tratamento;
• manutenção do nível terapêutico constante no sangue, evitando flutuações ocasionadas por 
administrações frequentes (figura a seguir).
Nível máximo desejado de fármaco (toxidade)
Nível mínimo 
efetivo de fármaco Segunda dose Terceira dose
Tempo
Janela terapêutica
Co
nc
en
tr
aç
ão
 d
e 
fá
rm
ac
o
Figura 72 – Concentrações plasmáticas ao longo do tempo a partir dos métodos tradicionais 
de administração de fármacos usando doses múltiplas (linha sólida azul) e níveis de 
fármaco em um sistema simples de liberação controlada (linha tracejada vermelha)
Adaptada de: Mcinnes e Voelcker (2009).
7.6 Desvantagens
 A despeito dos grandes benefícios, medicamentos de liberação modificada podem apresentar 
desvantagens consideráveis: 
125
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
• menor flexibilidade no ajuste de doses individuais, com boa parte das apresentações não permitindo 
fracionamento da dose, como é o caso de comprimidos gastrorresistentes;
• dificuldade ou mesmo impossibilidade de interrupção rápida da ação farmacológica, em caso de 
intoxicação ou intolerância;
• dificuldade de adaptação da posologia às diferentes farmacocinéticas interindividuais;
• risco de liberação súbita e total do fármaco da forma farmacêutica, ocasionando toxicidade;
• custos mais elevados que as formas farmacêuticas convencionais, com alguns medicamentos 
podendo chegar a valores muito elevados;
• transposição do desenvolvimento laboratorial para produção em escala industrial.
8 SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE FÁRMACOS – TECNOLOGIAS 
DISPONÍVEIS PARA SUSTENTAR A LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
Estudaremos neste tópico algumas tecnologias que podem ser utilizadas para proporcionar liberação 
modificada de fármacos a partir de formas farmacêuticas para diversas vias de administração.
8.1 Sistemas matriciais
Sistemas matriciais ou matrizes são dispersões ou soluções de um fármaco em uma ou mais 
substâncias, geralmente polímeros, capazes de controlar sua liberação.
O fármaco pode ser liberado da forma farmacêutica por mais de um mecanismo, com tais mecanismos 
podendo ocorrer simultaneamente. Destacaremos a seguir alguns mecanismos de liberação do fármaco 
em comprimidos constituídos por matrizes. 
Difusão
O gel formado possibilita a liberação do fármaco pela dissolução do gel junto com o fármaco 
retido nele.
Para controlar a difusão desse sistema, a taxa de dissolução das partículas do fármaco dentro da 
matriz deve ser muito mais rápida do que a taxa de difusão do fármaco dissolvido que sai da matriz.
Erosão
Em alguns casos, a matrizpode ser projetada para se desgastar gradualmente com o tempo, liberando 
assim o fármaco contido no comprimido, ou seja, ocorre erosão do gel e subsequente liberação e 
dissolução das partículas do fármaco retidas dentro dele.
As matrizes podem ainda ser classificadas de acordo com o tipo de polímero que as constituem. A 
seguir veremos quais são os sistemas matriciais disponíveis.
126
Unidade II
8.1.1 Sistemas matriciais hidrofílicos
Nesses sistemas estão presentes polímeros hidrofílicos que em contato com a água hidratam e 
intumescem, formando uma camada de gel.
A figura a seguir ilustra o esquema do processo de hidratação do polímero.
H2O
Comprimido construído por 
sistema matricial hidrofílico Intumescimento do polímero
In vivo
Fármaco
Polímero
Figura 73 – Representação esquemática do processo de intumescimento 
do sistema matricial para controle da liberação do fármaco 
A estrutura do gel influencia diretamente a taxa de hidratação. Géis hidrofílicos são formados 
por uma rede de fibras poliméricas intercaladas, sendo que a água e o fármaco podem difundir pelos 
espaços intersticiais entre as fibras, os quais se conectam para formar um caminho tortuoso através do 
gel. A tortuosidade desse caminho é fundamental para a liberação do fármaco, sendo influenciada pelo 
uso de polímeros de diferentes massas moleculares ou pelo uso de géis reticulados. Além desses fatores 
que controlam a taxa de liberação, o aumento da concentração de polímero pode produzir menos 
“caminhos” e retardar a liberação de fármaco (MCCONNELL; BASIT, 2016).
Matriz intumescida
Fármaco dissolvido Fármaco dissolvido e 
disperso
Frente de erosão Frente de difusão Frente de intumescimento
Fluido 
biológico
Matriz não intumescida
Figura 74 – Representação esquemática de um comprimido de matriz hidrofílica durante a 
liberação do fármaco. As estrelas e os círculos pretos representam o fármaco dissolvido e disperso, 
respectivamente. Os seguintes limites (móveis) podem ser distinguidos: (i) uma frente de erosão, 
separando o fluido biológico do comprimido de matriz; (ii) uma frente de difusão, separando a 
 matriz polimérica dilatada contendo apenas o fármaco dissolvido e a matriz polimérica dilatada 
contendo fármaco dissolvido e disperso; e (iii) uma frente de intumescimento, 
separando a matriz de polímero intumescida e não intumescida
Adaptada de: Siepmann e Siepmann (2008).
127
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
 Observação
Outro aspecto de grande relevância é o coeficiente de partição do 
fármaco, o qual afeta diretamente a cinética de liberação. Assim, substâncias 
ativas altamente hidrossolúveis difundem mais rapidamente.
Observe alguns exemplos de polímeros hidrofílicos utilizados em sistemas matriciais: 
• etilcelulose;
• hidroxietilcelulose; 
• CMC (carboximetilceluose) sódica;
• HPMC (hipromelose); 
• ágar-ágar; 
• alginatos; 
• polissacarídeos de manose e galactose; 
• quitosana; 
• copolímeros do ácido acrílico;
• óxido de polietileno.
As matrizes hidrofílicas são comumente usadas em sistemas de administração oral de medicamentos 
controlados devido a sua flexibilidade para obter um perfil de liberação de medicamento desejável, 
eficácia de custo e ampla aceitação regulatória.
Quadro 12 – Exemplos de medicamentos comercialmente 
disponíveis constituídos por matrizes hidrofílicas
Medicamento Substância ativa Indicação
Depakote ER, Abbott Divalproato de sódio Epilepsia, mania, prevenção de enxaqueca
Diamicron MR, Servier Gliclazida Diabetes
Tegretol CR Divitabs, Novartis Carbamazepina Epilepsia, neuralgia do trigêmio
Glifage XR, Merck Metformina Diabetes
128
Unidade II
8.1.2 Matrizes hidrofóbicas (matrizes plásticas inertes) 
Nesses sistemas o fármaco é granulado com um material plástico inerte, insolúvel, tal como polietileno, 
acetato de polivinila ou polimetacrilato, e os grânulos são compactados para formar comprimidos. 
Sua estrutura é comparada com a de uma esponja, com as moléculas do fármaco estando intercaladas 
com a esponja.
A liberação do fármaco da matriz plástica inerte ocorre lentamente por difusão, cabendo destacar que 
uma porção de fármaco para liberação imediata pode ser comprimida sobre a superfície do comprimido.
Comprimido de matriz 
insolúvel seco
Comprimido de matriz 
insolúvel hidratado
Figura 75 – Comprimido de matriz insolúvel seco tem canais (em branco) intercalados 
dentro do polímero. Esses canais hidratam-se e o fármaco pode difundir para o exterior
Adaptada de: Mcconnell e Basit (2016).
A tortuosidade da matriz, o tamanho e número de poros, o fármaco dissolvido ou disperso são 
fatores que controlam a taxa de liberação de fármaco.
Depois que o fármaco é difundido, a matriz é geralmente expelida inalterada nas fezes.
 Observação
Matrizes hidrofóbicas são bem menos utilizadas do que as matrizes 
hidrofílicas.
129
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Quadro 13 – Exemplos de medicamentos comercialmente 
disponíveis constituídos por matrizes plásticas inertes
Medicamento Substância ativa Indicação 
Gradumet, Abbott Sulfato ferroso Anemia ferropriva
Pristiq, Pfizer Succinato de desvenlafaxina monohidratado Transtorno depressivo maior 
Asdron, Marjan Fumarato de cetotifeno
Profilaxia da asma brônquica e 
bronquites alérgicas, tratamento da 
rinite alérgica, profilaxia e tratamento 
da urticária e dermatite atópica
8.1.3 Matrizes lipídicas
Os constituintes das matrizes lipídicas são lipídeos e seus derivados, sendo que a liberação do 
fármaco ocorre por meio da difusão ou erosão dos poros. As características de liberação do fármaco são, 
portanto, mais sensíveis ao fluido digestivo da composição do que à matriz lipídica. A combinação de 
cera de carnaúba e álcool estearílico ou ácido esteárico tem sido utilizada como base retardadora para 
muitas formulações de liberação sustentada.
8.1.4 Matrizes biodegradáveis
O polímero formador de uma matriz biodegradável contém ligações susceptíveis à hidrólise ou ação 
enzimática. À medida que o polímero sofre erosão por hidrólise ou clivagem enzimática, o fármaco, que 
está uniformemente dissolvido ou disperso nesta matriz, é liberado para o meio ambiente. O processo 
de erosão tem efeito direto sobre os fármacos.
Exemplos de polímeros: naturais, como proteínas e polissacarídeos; polímeros naturais modificados; 
polímeros sintéticos, como poliésteres alifáticos e polianidridos.
8.2 Sistemas reservatórios (sistemas controlados por membrana)
Um reservatório (núcleo) contendo o fármaco é revestido por uma membrana polimérica, a qual é 
responsável pela taxa de liberação de substância ativa.
O núcleo pode ser um comprimido, um grânulo, um pellet ou um minicomprimido, sendo os pellets 
a forma farmacêutica mais utilizada.
In vivo, a água do organismo deve ser capaz de penetrar a membrana, de modo a formar uma fase 
contínua que possa difundir e liberar o fármaco. A espessura e porosidade da membrana e solubilidade 
do fármaco são responsáveis pela cinética de liberação.
130
Unidade II
Fármaco
Núcleo
Membrana 
de 
revestimento
Comprimido constituído por sistema 
reservatório - polímetro hidrofílico
In vivo
H2O
Figura 76 – Representação esquemática de mecanismo de liberação de fármaco a partir de uma forma 
farmacêutica revestida com membrana polimérica hidrofílica de liberação controlada 
A figura anterior demonstra um sistema reservatório, cuja membrana é formada por um polímero 
hidrofílico. Uma vez em contato com os fluidos biológicos, a água penetra a forma farmacêutica, 
intumesce o polímero e o fármaco dissolvido começa a ser liberado lentamente.
A seguir podemos comparar um sistema reservatório e um sistema matricial de liberação controlada 
de fármacos: 
Comprimido com revestimento 
de liberação controlada
Revestimento de 
liberação controlada
Núcleo com fármaco
Comprimido matricial 
de liberação controlada
Componemte de liberação 
controlada e fármaco na 
superfície e no núcleo
Figura 77 – Comprimido revestido (à esquerda) 
e comprimido matricial (à direita)para liberação controlada
Adaptada de: Mcconnell e Basit (2016).
131
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Quadro 14 – Exemplos de medicamentos comercialmente 
disponíveis com liberação controlada por membrana
Medicamento Substância ativa Indicação 
Efexor XR, Pfizer Cloridrato de venlafaxina Tratamento de depressão, ansiedade, transtorno do pânico
Emprol XR, Accord Farmacêutica Ltda Succinato de metoprolol Hipertensão arterial
8.3 Sistemas osmóticos (bomba osmótica)
Utilizam o princípio da pressão osmótica para modular a liberação do fármaco. A velocidade de 
liberação não é afetada por acidez gastrointestinal, alcalinidade, condições alimentares ou motilidade 
gastrointestinal. Podem ser aplicados a fármacos com várias solubilidades aquosas.
Esse tipo de tecnologia também é conhecido pela sigla OROS, abreviação de Osmotic Release Oral 
System (Sistema Oral de Liberação Osmótica).
Os sistemas osmóticos consistem num núcleo osmoticamente ativo contendo o fármaco, revestido 
por uma membrana rígida e semipermeável, geralmente com um orifício feito a laser (figura a seguir), 
de dimensões bem definidas, que permite a liberação do fármaco. Em meio aquoso, a água penetra 
no sistema devido à diferença de pressão osmótica entre o núcleo do sistema e o meio envolvente 
(figuras 79 e 80). A membrana semipermeável é permeável à água, e não ao fármaco, de modo que a 
água entra pela membrana a uma velocidade constante, durante um período prolongado, assegurando, 
dessa forma, a liberação constante do fármaco que apenas sai através do orifício (NABAIS; VEIGA; 
FIGUEIRAS, 2015).
Figura 78 – Comprimidos de lamotrigina constituídos por sistema osmóticos 
em que se observa o orifício feito a laser em cada um deles
A seguir vamos estudar os dois principais sistemas osmóticos disponíveis comercialmente.
132
Unidade II
8.3.1 Bomba osmótica elementar
A bomba osmótica elementar é constituída por um núcleo osmótico contendo o fármaco, circundado 
por uma membrana rígida semipermeável composta de polímeros permeáveis à água e um orifício para 
a liberação do fármaco (figura a seguir). 
Após a administração da forma farmacêutica, o solvente penetra no núcleo (atraído pelo agente 
osmótico), aumentando a pressão interna, o que resulta na liberação do fármaco dissolvido ou disperso, 
através do orifício na membrana.
Núcleo osmótico
Orifício de liberação
Membrana semipermeável
Fluidos gastrointestinais
Fármaco
Figura 79 – Representação esquemática de liberação controlada de 
fármaco a partir de um sistema de bomba osmótica elementar
Adaptada de: Nabais, Veiga e Figueiras (2015).
 Observação
O sistema osmótico elementar apresenta a desvantagem de permitir 
incorporar apenas fármacos solúveis, uma vez que um fármaco com baixa 
solubilidade não tem capacidade de gerar suficiente pressão osmótica.
8.3.2 Bomba osmótica push-pull (OROS Push-Pull)
O sistema de bomba osmótica push-pull foi desenvolvido para liberação controlada de fármacos 
insolúveis em água, mas pode ser utilizado para fármacos solúveis também.
É constituído por uma ou duas camadas de fármaco, que podem conter polímero hidrofílico, o qual 
rapidamente forma um hidrogel, e uma camada impulsionadora, formada por polímero hidrófilo de 
expansão ou outros agentes osmoticamente ativos (figura a seguir).
133
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
OROS Push-pull
Orifício a laser
Camada 
impulsionadora
Antes da administração Depois da administração
Membrana 
semipermeável
Camada de 
fármaco
Água
A)
B)
Orifício a laser
Primeiro compartimento com fármaco
Segundo compartimento com fármaco
Terceiro compartimento osmoticamente ativo
Membrana semipermeável que controla a 
entrada de água
Água
Água
Figura 80 – Sistemas push-pull constituídos por um (A) ou dois (B) compartimentos de fármaco
Adaptada de: A) Qiu e Lee (2017); B) Berto, Negrini e Ferrannini (2008). 
A penetração da água no comprimido provoca a formação de uma suspensão ou solução de fármaco 
e o aumento do volume do compartimento osmótico, originando a expulsão do fármaco através 
do orifício.
Quadro 15 – Exemplos de medicamentos comercialmente 
disponíveis constituídos por sistemas osmóticos
Medicamento Substância ativa Indicação
Adalat OROS, Bayer Nifedipino Hipertensão e doença coronária
Concerta, Janssen-Cilag Metilfenidato Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)
Invega, Janssen-Cilag Paliperidona Esquizofrenia
134
Unidade II
 Saiba mais
Você pode saber mais sobre sistemas osmóticos e suas aplicações lendo 
o artigo indicado a seguir:
NABAIS, I.; VEIGA, F.; FIGUEIRAS, A. Evolução terapêutica dos sistemas 
de libertação modificada para administração oral. Acta Farmacêutica 
Portuguesa, v. 4, n. 2, p. 101-133, 2015.
8.4 Nanoestruturas utilizadas como sistemas de liberação controlada de 
fármacos
Nanoestruturas ou nanocarreadores são produtos derivados da nanotecnologia, cujas dimensões 
físicas medem menos que 1.000 nanometros de diâmetro, sendo usualmente entre 1 e 100 nanometros. 
As nanoestruturas são amplamente utilizadas pela indústria farmacêutica para a veiculação e liberação 
controlada de fármacos.
No campo farmacêutico, os nanocarreadores têm sido investigados como veículos de fármacos 
no desenvolvimento de medicamentos inovadores para solucionar problemas correlacionados à 
biodisponibilidade, estabilidade e toxicidade. Por meio da nanotecnologia, buscam-se medicamentos 
mais eficientes, que utilizem doses menores de fármaco, direcionando-o ao sítio de ação, diminuindo 
efeitos adversos, além de proporcionar efeito prolongado, de modo a manter a concentração plasmática 
dentro da janela terapêutica, reduzindo o número de administrações (MATOS et al., 2015).
Existem vários tipos de nanoestruturas usadas como sistemas de liberação modificada de fármacos, 
entre elas podemos citar: lipossomas, nanopartículas poliméricas, nanopartículas lipídicas, microemulsões, 
nanoemulsões etc.
Estudaremos neste tópico alguns tipos de nanocarreadores mais detalhadamente.
8.4.1 Nanopartículas poliméricas
Nanopartícula polimérica é um termo que pode ser referir a dois tipos de estruturas utilizadas para 
liberação controlada de fármacos: nanoesferas e nanocápsulas.
Nanoesferas representam estruturas sólidas, sistemas matriciais, em que o fármaco está disperso 
ou solubilizado na matriz polimérica, enquanto nanocápsulas constituem sistemas reservatórios, 
vesiculares, em que se identifica um núcleo diferenciado, sólido ou líquido, envolto por uma membrana, 
geralmente polimérica (figura a seguir).
135
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Nanopartícula
Matriz polimétrica Núcleo polimérico
Núcleo 
(aquoso ou oleoso)
Nanoesférica 
polimérica
Nanocápsula 
polimérica
Fármaco
Figura 81 – Diferença esquemática entre sistemas de liberação 
de fármacos com nanoesferas e nanocápsulas poliméricas
Adaptada de: Mikusová e Mikus (2021).
Medicamentos constituídos por nanopartículas poliméricas são desenvolvidos para diversas vias de 
administração, como parenteral, oral, oftálmica, cutânea.
As nanopartículas poliméricas são capazes de proporcionar a vetorização de fármacos, por isso têm 
sido usadas para o direcionamento de antitumorais, proteínas, peptídeos, vacinas e antibióticos para o 
local de ação.
A vetorização de fármacos anticancerígenos ocorre de modo passivo devido à presença de vasos 
sanguíneos fenestrados na região dos tumores sólidos. Assim, após a administração sistêmica do 
medicamento, as nanopartículas, ao circularem pela região tumoral, extravasam juntamente com 
líquidos, ficando depositadas neste tecido.
 Observação
Um problema após a administração parenteral de nanocarreadores é 
a sua opsonização, que leva à fagocitose pelas células do sistema imunológico 
(figura 82). Uma estratégia para prolongar o tempo de circulação das 
nanoestruturas, aumentando sua meia-vida, é revesti-las com polímeros 
como polietilenoglicol (PEG).
136
Unidade II
Nanopartícula 
carregada de fármaco
Nanopartícula sendo 
endocitada pela célula
Degradaçãoda 
nanopartícula para 
liberação do fármaco
Captura de nanopartículas através da membrana 
intracelular; localização e internalização
Figura 82 – Captura das nanopartículas pelo sistema fagocítico
Adaptada de: Tanwar, Meena e Meena (2014).
Polímeros naturais como gelatina, alginato e albumina são utilizados para preparar as nanopartículas, 
no entanto, eles apresentam desvantagens, como a difícil reprodutibilidade lote a lote. Por sua vez, 
os polímeros sintéticos são poliésteres alifáticos, derivados dos ácidos acrílico e metacrílico ou derivados de 
cianoacrilato de alquila. Os principais exemplos de polímeros pré-formados são: a poli(ε-caprolactona), 
o PLA, o poli(glicolídeo) (PLGA) ou PLA-co-PLGA. O fármaco pode encontrar-se dissolvido, retido 
ou adsorvido na matriz polimérica, ou ainda no núcleo, quando se tratar de nanocápsulas (DIMER 
et al., 2013).
 Observação
A albumina é uma proteína que atua naturalmente como 
transportador de moléculas hidrofóbicas, como vitaminas, hormônicos 
e outros constituintes do plasma. Assim, a albumina tem sido utilizada 
como carreador de fármacos, como o paclitaxel (Abraxane), aplicado no 
tratamento do câncer, uma vez que é capaz de transportar o fármaco 
até a superfície das células e facilitar a passagem através do endotélio 
para o espaço extravascular, proporcionando vetorização do fármaco até 
o tecido tumoral.
137
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Quadro 16 – Exemplos de medicamentos comercialmente 
disponíveis constituídos por nanopartículas poliméricas
Medicamento Substância ativa Indicação
Abraxane, Celgene Paclitaxel Adenocarcinoma de pâncreas metastático
Bexai, EMS Diclofenaco Osteoartrite 
Cimzia, Enzon Certolizumab pegol Artrite reumatoide e doença de Crohn
Copaxone, Teva Farmacêutica Ltda Acetato de glatirâmer Esclerose múltipla 
Eligard, Zodiac Acetato de leuprolida Câncer de próstata avançado
Opaxio, Biopharma Paclitaxel Glioblastoma
Renagel, Sanofi Cloridrato de sevelâmer Hiperfosfatemia
Zevalin, CIS bio international Ibritumomab tiuxetan Linfoma não Hodgkin
8.4.2 Nanopartículas lipídicas sólidas (NLS)
As nanopartículas lipídicas sólidas apresentam uma estrutura basicamente composta de um núcleo 
formado por lipídeos com alto ponto de fusão e, portanto, sólidos à temperatura ambiente e corporal, 
coberto por uma camada de moléculas de tensoativos (figura a seguir).
Camada de tensoativo
Lipídeo sólido
Insumo farmacêutico ativo (IFA)
Figura 83 – Representação esquemática da estrutura de nanopartículas lipídicas sólidas
Adaptada de: Duan et al. (2020).
NLS representam uma alternativa para veiculação de fármacos em relação a outros carreadores, como 
nanopartículas poliméricas e lipossomas, pois têm elevada estabilidade físico-química e baixa toxicidade.
As nanopartículas lipídicas sólidas apresentam as seguintes vantagens:
• são constituídas por componentes biocompatíveis, por isso costumam ser muito menos tóxicas 
que as partículas poliméricas;
• são aplicáveis em várias vias de administração, incluindo oral, parenteral e oftálmica, cutânea;
• não requerem uso de solventes orgânicos em sua produção;
138
Unidade II
• apresentam boa estabilidade, o que permite que o medicamento tenha prazo de validade que 
pode chegar a 36 meses;
• possibilitam produção em larga escala;
• permitem esterilização por calor úmido.
Os lipídios utilizados na preparação de NLS são triglicerídeos (como triestearina), mistura de glicerídeos 
ou ceras, colesterol etc. Entre os tensoativos utilizados estão polissorbato 80, poloxamer F68, entre outros.
8.4.2.1 Aplicações das nanopartículas lipídicas 
Atualmente, as nanopartículas lipídicas têm sido utilizadas como vetores de ácido nucleicos.
Os medicamentos à base de ácido nucleico são uma categoria altamente interessante de produtos 
biológicos, porém apresentam como grande desafio para sua adoção garantir administração eficiente. 
Isso ocorre porque as propriedades físico-químicas dos ácidos nucleicos, como carga negativa e hidrofilia, 
evitam a difusão passiva através da membrana plasmática. Além disso, eles são suscetíveis à degradação 
pelas enzimas nucleases. 
Nanopartículas lipídicas apresentam mínima quantidade de água em seu interior. Se forem compostas 
de lipídeo catiônico (carregado positivamente), formam complexos estáveis com ácido nucleicos, que 
são aniônicos, proporcionando maior estabilidade, resistência contra a degradação pelas nucleases, além 
de promoverem liberação vetorizada do medicamento.
Quadro 17 – Exemplos de medicamentos comercialmente 
disponíveis constituídos por nanopartículas lipídicas
Medicamento Substância ativa Indicação 
Onpattro, Alnylam Pharmaceuticals Patisirana, um pequeno ácido ribonucleico de interferência de cadeia dupla (siRNA)
Polineuropatia da amiloidose hereditária 
mediada por transtirretina em adultos
Comirnaty, Pfizer/BioNTech Tozinameran: vacina de mRNA (com nucleosídeo modificado) covid-19
Moderna mRNA COVID-19 vaccines Vacina de mRNA covid-19
 Observação
As nanopartículas lipídicas são um componente vital das vacinas 
Pfizer/BioNTech e Moderna mRNA COVID-19, desempenhando um papel 
fundamental na proteção e transporte do mRNA de forma eficaz para 
o local de ação. As composições das nanopartículas lipídicas são muito 
semelhantes para as duas vacinas: um lipídio catiônico ionizável, um lipídio 
PEGuilado, colesterol e o fosfolipídio distearoilfosfatidilcolina (DSPC) como 
um lipídio auxiliar.
139
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
8.4.3 Lipossomas
Lipossomas são sistemas vesiculares constituídos por uma ou mais bicamadas lipídicas concêntricas 
separadas pela água e contendo um compartimento aquoso central (figura a seguir).
Lipossoma
Bicamada lipídica
Cabeça polar
Cauda apolar
Figura 84 – Estrutura de um lipossoma
Adaptada de: https://bit.ly/3JR69bN. Acesso em: 18 abr. 2022.
Lipossomas são considerados sistemas reservatórios que, em função de sua estrutura, são capazes 
de veicular substâncias lipofílicas na bicamada lipídica e substâncias hidrofílicas no interior aquoso. 
Possuem natureza anfifílica e, dependendo do fosfolipídio utilizado, são biocompatíveis e biodegradáveis, 
diminuindo a toxicidade do fármaco e proporcionando vetorização.
Terapeuticamente, lipossomas apresentam uma ampla variedade de aplicações, incluindo o 
transporte de enzimas, antibióticos, antivirais, quimioterápicos, vacinas e na terapia gênica (EBRAHIM; 
PEYMAN; LEE, 2005).
Os lipossomas podem ser classificados, quanto ao tamanho, como pequenos (20-80 nm de diâmetro) 
ou grandes (80-1000 nm), ou ainda como vesículas unilamelares (ULVs), quando apresentam uma 
bicamada lipídica ou vesículas multilamelares (MLVs), quando apresentam mais de uma bicamada 
fosfolipídica. As vesículas unilamelares podem ainda ser pequenas ou grandes, designadas por SUVs e 
LUVs, respectivamente (YASUKAWA et al., 2004).
140
Unidade II
O tamanho das vesículas bem como a sua distribuição de tamanho são de grande relevância, pois 
afeta de forma direta a biodistribuição e o tempo de circulação dos lipossomas, assim como seu processo 
de captura pelas células do sistema reticuloendotelial (VILLANOVA; CONSIGLIERE, 2000). 
Outra forma de classificação é designar os lipossomas como clássicos ou convencionais, e lipossomas 
estericamente estabilizados, também conhecidos como stealth liposomes ou lipossomas furtivos.
Lipossomas convencionais, quando administrados in vivo, são rapidamente capturados pelas células 
fagocíticas do sistema reticuloendotelial e retirados da circulação. Apesar dessa tendência inerente 
aos lipossomas representar uma desvantagem, ela pode ser explorada para transportar antibióticos no 
tratamento de infecções intracelulares que residem no sistema reticuloendotelial, que frequentemente 
é o local onde os patógenos intracelulares se localizam (SMITH, 2005), conforme figura a seguir.
Nanocarreador com fármaco 
em capilares sanguíneos
Fármaco liberado na 
degradação da nanoestrutura
Vesícula 
endocítica
Lisozima
Capilar sanguíneo
Figura85 – Liberação de fármaco a partir de lipossomas 
em macrófagos alveolares infectados de humanos
Adaptada de: Tanwar, Meena e Meena (2014).
Ao contrário, a superfície dos lipossomas estericamente estabilizados é intencionalmente modificada 
através de ligação com polímeros para evitar o processo de opsonização e aumentar seu tempo de 
circulação sistêmica e/ou para o direcionamento para células ou tecidos específicos, como no tratamento 
de câncer. Quando o polímero utilizado na superfície da bicamada para evitar a detecção pelo sistema 
fagocítico mononuclear é o polietilenoglicol (PEG), o processo recebe o nome de peguilação e a estrutura 
é chamada de peguilhada. 
141
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Bicamada lipídica
Cadeias de PEG
Fosfolipídio
Fármaco 
hidrofílicoFármaco hidrofóbico
Figura 86 – Fármaco hidrofílico e lipofílico encapsulado em lipossoma peguilado
Adaptada de: Deshpande, Biswas e Torchilin (2013).
Como exemplo de medicamento contendo lipossomas estericamente estabilizados, podemos citar 
o Doxopeg, o qual contém o quimioterápico cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas 
com metoxipolietilenoglicol.
Além do maior tempo de circulação dos lipossomas peguilados para tratamento do câncer, verifica-se 
vetorização devido a maior permeabilidade dos vasos sanguíneos, conforme se observa na figura a 
seguir. Desse modo, é possível alcançar menor toxicidade e menos efeitos colaterais, maior tempo de 
ação, o que reduz o número de administrações, proporcionando maior comodidade ao paciente.
Células endoteliais
Vaso sanguíneo
Células tumorais
Lacunas de células endoteliais 
(vascultura com vazamento)
Lipossima 
peguilado
Figura 87 – Direcionamento passivo de lipossomas furtivos 
por meio da permeabilidade aprimorada e efeito de retenção
Adaptada de: Deshpande, Biswas e Torchilin (2013).
142
Unidade II
Apesar dos inúmeros benefícios, a baixa estabilidade físico-química e o custo elevado dos 
medicamentos podem ser apontados como desvantagens importantes dos lipossomas, sendo que uma 
única dose de administração pode chegar a milhares de reais. 
O quadro a seguir apresenta alguns exemplos de produtos à base de lipossomas já aprovados para uso.
Quadro 18 
Medicamento Substância ativa Indicação
Abelcet e Ambisome, Enzon e 
Gilead Sciences Anfotericina B Infecções fúngicas
Survanta Beractanto Síndrome do desconforto respiratório 
DepoCyt, SkyePharma e Enzon Citarabina Meningite linfomatosa
DaunoXome, Gilead Sciences Daunorrubicina Sarcoma de Kaposi associado a Aids
Doxil/Caelix/Doxopeg, OrthoBiotech 
Schering-plough e Zodiac Doxorrubicina 
Câncer de ovário com metastático; 
sarcoma de Kaposi associado a Aids
Infexal V Antígenos do vírus influenza Vacina para influenza (gripe)
MepactTM Mifamurtide Osteossarcoma
DepoDur Sulfato de morfina Tratamento da dor crônica
Visudyne, QLT e Novartis Verteporfina Degeneração macular senil
Marqibo, Talon Therapeutics Sulfato de vincristina Leucemia linfoide aguda
8.4.4 Microemulsões e nanoemulsões
São constituídas pela dispersão de uma fase aquosa e outra oleosa, estabilizadas através de 
surfactante (tensoativo ou agente emulsivo) e cossurfactante (cotensoativo). Podem ser água em óleo (A/O) 
ou óleo em água (O/A), dependendo das propriedades físico-químicas do surfactante e da relação entre 
as proporções de surfactante e cossurfactante.
B
A
C
B
A
C
Figura 88 – Diferentes nanoemulsões com seus surfactantes e cossurfactantes. 
Imagem à esquerda: nanoemulsão A/O. Imagem à direta: nanoemulsão O/A. 
A) Água (esquerda) e óleo (direita); B) Surfactante; C) Cossurfarctante 
143
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Microemulsão é uma mistura líquida isotrópica límpida (figura a seguir), termodinamicamente 
estável, com diâmetro de gotículas variando aproximadamente de 1 a 100 nm, geralmente de 10 a 50 nm.
Emulsão Micromulsão Nanoemulsão
Figura 89 – Comparação do aspecto de emulsão, microemulsão e nanoemulsão
Adaptada de: Kale e Deore (2017).
Cossurfactantes atuam como tensoativos secundários, auxiliando a reduzir a concentração de 
surfactantes, aumentando a fluidez da interface óleo-água e causando a formação espontânea 
de microemulsão. Como exemplos de cossurfactantes, podemos citar: álcoois de cadeia curta, como 
etanol, propanol e butanol; glicóis de cadeia curta, como propilenoglicol; álcoois de cadeia média, 
como aminas ou ácidos.
Nanoemulsões são dispersões de partículas em escala nanométrica, muito semelhantes às 
microemulsões, mas obtidas por força mecânica, ao contrário de microemulsões, que se formam 
espontaneamente.
Microemulsões e nanoemulsões têm sido utilizadas como carreadores coloidais de fármacos, 
principalmente lipofílicos, desde os anos 1950, quando foram introduzidas em produtos de nutrição 
parenteral.
As vantagens das nanoemulsões incluem segurança toxicológica e o fácil escalonamento da produção 
desse carreador por homogeneização à alta pressão. Porém, a possibilidade do uso de nanoemulsões 
como sistema de liberação sustentada é limitada devido ao seu reduzido diâmetro e o seu estado líquido, 
o que promove, em muitos casos, uma rápida liberação do ativo (MARCATO et al., 2009). Para reduzir 
esse efeito, as nanoemulsões são usadas no transporte de ativos muito hidrofóbicos com um coeficiente 
de partição octanol/água maior que 1000.000:1 (MEHNERT; MADER, 2001).
144
Unidade II
Quadro 19 – Exemplos de medicamentos comercialmente 
disponíveis constituídos por nanoemulsões e microemulsões
Medicamento Substância ativa Indicação 
Sandimmun, Novartis Ciclosporina Transplante de órgãos sólidos e de medula óssea
Durezol, Novartis Difluprednate Anti-inflamatório oftálmico
Liple, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Palmitato de Alprostadil Doença vascular periférica
Kanakion MM, Roche Vitamina K1 Profilaxia e tratamento da doença hemorrágica do recém-nascido
8.4.5 Nanocristais
Nanocristais representam uma estratégia de redução de tamanho de fármacos pouco solúveis em 
água e que, consequentemente, apresentam baixa velocidade de dissolução e baixa permeabilidade no 
trato gastrointestinal. A redução à escala nanométrica eleva a área superficial, portanto aumenta a 
velocidade de dissolução do fármaco, além de aumentar a solubilidade de saturação. 
Partículas grandes de fármaco
Absorção mínima
Células epiteliais
Nanopartículas de fármaco
Absorção máxima
Células epiteliais
Figura 90 – Moléculas pouco solúveis em água,esendo a biodisponibilidade limitada pela velocidade 
de dissolução. Partículas grandes não dissolvidas apresentando baixa absorção (A) e nanopartículas 
rapidamente dissolvidas maximizando a absorção e a biodisponibilidade (B)
Adaptada de: Durán et al. (2010).
145
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Devido a sua estabilidade e tamanho reduzido, os nanocristais ampliam a utilização de vários fármacos 
e permitem que medicamentos sejam recriados de modo a proporcionar maior biodisponibilidade e 
menor flutuação das concentrações plasmáticas.
A biodisponibilidade pode ser aumentada através da incorporação dos nanocristais em nanoestruturas, 
por exemplo, em nanopartículas lipídicas sólidas (NLS), carregadores lipídicos nanoestruturados (CLN). 
Ainda pode ser transformada em conjugado fármaco-lipídio (CFL) (DURÁN et al., 2010).
São consideradas vantagens dos nanocristais:
• facilidade de formulação;
• não utilização de solventes orgânicos;
• elevada capacidade de carga do sistema;
• transposição de escala fácil.
O aumento da biodisponibilidade favorece a administração oral, na forma de nanossuspensão ou 
formas de dosagem sólidas, como comprimidos, granulados ou cápsulas.
Os nanocristais também podem ser administrados por via intravenosa, na forma de suspensões 
aquosas, as quais podem ser estabilizadas por tensoativos carregados (que proporcionam estabilidade 
eletrostática) ou não iônicos (que proporcionam estabilização estérica). A combinação dos dois tipos de 
tensoativos permite que dispersões de nanocristais sejam menos suscetíveis aos eletrólitos docorpo que 
podem favorecer a agregação deles. Tween 80, poloxâmero 188, glicolato de sódio e polivinilpirrolidona 
de baixa massa molar são estabilizadores muito utilizados em nanocristais (DURÁN et al., 2010).
 Observação
Polímeros e tensoativos promovem estabilização físico-química da 
formulação por meio da formação de uma barreira superficial no nanocristal.
Vamos destacar a seguir alguns dos métodos utilizados para obtenção de nanocristais.
Homogeneização à alta pressão
A micro ou macrossuspensão de fármaco disperso em uma solução de tensoativos é homogeneizada 
à alta pressão.
O tamanho médio das partículas no processo de homogeneização à alta pressão depende do tipo de 
homogeneizador, pressão, número de ciclos e dureza dos fármacos.
146
Unidade II
Nanopure
Trata-se de uma tecnologia que garante a homogeneização da mistura através de baixa pressão 
de vapor. Como exemplo, temos a obtenção de fármacos nanocristalinos obtidos em suspensão de 
polietilenoglicol líquido e, em seguida, encapsulados em gelatina.
Nanocristal
Os nanocristais são produzidos por uma técnica de moagem sob alta energia, utilizando poli(estireno) 
altamente ramificado, e estabilizados por tensoativo. Esta técnica permite a redução das partículas para 
um tamanho inferior a 1.000 nm e, ainda, um aumento na área específica de superfície do fármaco 
(DIMER et al., 2013).
Quadro 20 – Exemplos de medicamentos comercialmente 
disponíveis constituídos por nanocristais
Medicamento Substância ativa Indicação 
Emend, Merck Aprepitanto Antiemético
Rapamune, Wyeth 
Pharmaceuticals Sirolimus 
Imunossupressor: profilaxia da rejeição de 
órgãos em pacientes transplantados renais
Ritalin LA, Novartis Metilfenidato Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)
Tricor, Abbott Fenofibrato Antilipêmico
Verelan, Alkermes Pharma Verapamil Tratamento de hipertensão, isquemia miocárdica, profilaxia de taquicardias
 Lembrete
Cada nanocarreador possui características estruturais e de liberação 
de fármaco que o torna único, porém podemos dizer que todas as 
nanoestruturas apresentam algumas vantagens em comum, como melhores 
características farmacocinéticas e menos efeitos adversos.
147
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
 Resumo
Vimos nesta unidade que toda máquina de comprimir possui três 
componentes fundamentais. Alimentador: parte da máquina que distribui a 
mistura de pós ou granulados à matriz: local onde ocorrerá a compressão 
propriamente dita, através de dois punções: um inferior e um superior, 
dando origem ao comprimido. São três as fases de compressão: alimentação 
(distribuição da mistura nas matrizes), compressão (formação do 
comprimido através da pressão exercida pelos punções) e ejeção (saída 
do comprimido da matriz). 
Estudamos que a forma e as dimensões dos comprimidos dependem 
da forma e das dimensões dos punções e das matrizes utilizadas, sendo 
que o volume de enchimento e pressão durante o processo de compressão 
também tem influência nesses aspectos. A compressão da mistura de pós 
ou grânulos pode ser realizada por meio de três maneiras: compressão 
direta, compressão por granulação via seca e compressão por granulação 
úmida. São realizadas algumas análises para evitar problemas que afetem 
a produção de comprimidos, a exemplo da granulometria (usualmente 
através de tamises), uma vez que tamanho, forma e uniformidade das 
partículas têm impacto na eficiência da mistura, nas propriedades de fluxo, 
no enchimento e na compactação. 
O fator de Hausner é um indicador da compressibilidade da mistura 
e do grau de interação entre as partículas e permite classificar os sólidos 
quanto ao fluxo. O índice de compressibilidade (índice de Carr) expressa a 
compressibilidade da mistura e do grau de interação entre as partículas e 
permite classificar a mistura quanto ao escoamento. 
Também foram estudados os sistemas de liberação modificada de 
fármacos, medicamentos cuja composição possibilita que o fármaco seja 
liberado da forma farmacêutica em um tempo diferente, usualmente 
mais longo que um medicamento convencional, de liberação imediata. 
Encontramos na literatura uma terminologia diversificada, que tenta 
expressar o perfil de liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica: 
liberação prolongada, liberação retardada, ação repetida, liberação 
vetorizada, entre outros. Cabe ressaltar que, entre as vantagens dos sistemas 
de liberação modificada, estão: prolongamento da concentração plasmática 
eficaz; manutenção do nível terapêutico constante no sangue; redução da 
dose; melhor farmacocinética; menos efeitos colaterais; menor toxicidade; 
maior adesão do paciente ao tratamento. Como desvantagens, citam-se: 
menor flexibilidade no ajuste de doses individuais; dificuldade ou mesmo 
148
Unidade II
impossibilidade de interrupção rápida da ação farmacológica; dificuldade 
de adaptação da posologia às diferentes farmacocinéticas interindividuais; 
risco de liberação súbita e total do fármaco da forma farmacêutica; custos 
mais elevados que as formas farmacêuticas convencionais; transposição do 
desenvolvimento laboratorial para produção em escala industrial. 
Outro tema relevante desta unidade foi a nanopartícula polimérica, 
um termo que pode ser referir a dois tipos nanocarreadores: nanoesferas 
e nanocápsulas. Nanoesferas representam estruturas sólidas, sistemas 
matriciais, em que o fármaco está disperso ou solubilizado na matriz 
polimérica, enquanto nanocápsulas constituem sistemas reservatórios, 
vesiculares, em que se identifica um núcleo diferenciado, sólido ou líquido, 
envolto por uma membrana, geralmente polimérica. As nanopartículas 
lipídicas sólidas (NLS) apresentam uma estrutura basicamente composta 
de um núcleo formado por lipídeos com alto ponto de fusão e, portanto, 
sólidos à temperatura ambiente e corporal, coberto por uma camada de 
moléculas de tensoativos. 
Acentuamos que microemulsões e nanoemulsões são constituídas 
pela dispersão de uma fase aquosa e outra oleosa, estabilizadas através de 
surfactante (tensoativo ou agente emulsivo) e cossurfactante (cotensoativo: 
tensoativo secundário). Nanoemulsões são dispersões de partículas em 
escala nanométrica, muito semelhantes às microemulsões, mas obtidas 
por força mecânica, ao contrário de microemulsões, que se formam 
espontaneamente. As vantagens das nanoemulsões incluem segurança 
toxicológica e o fácil escalonamento da produção desse carreador por 
homogeneização à alta pressão. Porém, a possibilidade do uso como sistema 
de liberação sustentada é limitada devido ao seu reduzido diâmetro e ao seu 
estado líquido, o que promove, em muitos casos, uma rápida liberação do 
ativo. Nanocristais representam uma estratégia de redução de tamanho de 
fármacos pouco solúveis em água e que, consequentemente, denotam baixa 
velocidade de dissolução e baixa permeabilidade no trato gastrointestinal. 
Devido a sua estabilidade e tamanho reduzido, os nanocristais ampliam a 
utilização de vários fármacos e permitem que medicamentos possam ser 
recriados proporcionando maior biodisponibilidade e menor flutuação das 
concentrações plasmáticas. A biodisponibilidade pode ainda ser aumentada 
através da incorporação dos nanocristais em nanoestruturas.
149
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
 Exercícios
Questão 1. Nanoemulsões contendo lipossomas são dispersões coloidais que vêm sendo muito 
utilizadas na formulação de cosméticos, de medicamentos e de vacinas. Nelas, o princípio ativo pode ser 
adicionado no interior dos lipossomas, o que possibilita a administração de doses menores e diminui a 
ocorrência de efeitos adversos, entre outras vantagens.
A respeito das nanoemulsões contendo lipossomas, assinale a alternativa correta.
A) No interior dos lipossomas, só podem ser acondicionadas moléculas hidrofóbicas.
B) Existem vacinas nas quais o RNA mensageiro, que codifica para uma proteína do patógeno, é 
adicionado aos lipossomas.
C) Os lipossomas são formados por uma camada única de fosfolipídeos.
D) Os lipossomas impedem queos princípios ativos dos cosméticos atinjam as camadas mais profundas 
da pele.
E) Não existem fármacos veiculados no interior dos lipossomas que estejam disponíveis comercialmente.
Resposta correta: alternativa B.
Análise das alternativas
A) Alternativa incorreta. 
Justificativa: lipossomas são sistemas vesiculares constituídos por uma ou mais bicamadas lipídicas 
concêntricas separadas pela água e contendo um compartimento aquoso central, o que permite a 
adição de fármacos hidrofílicos em seu interior. Fármacos hidrofóbicos (lipofílicos) também podem ser 
carreados pelos lipossomas, porém eles permanecem entremeados à porção apolar dos fosfolipídeos que 
os compõem, conforme indica a figura a seguir.
150
Unidade II
 
Fosfolipídeo PEG (Polietilenoglicol)
Ligantes de 
direcionamento 
Ex.: anticorpos
Proteínas ligantes 
Ex.: peptídeos
Fármacos com caráter 
predominantemente hidrofílico
Fármacos com caráter 
predominantemente lipofílico
Figura 91 
Fonte: APOLINÁRIO et al. (2020, p. 215).
B) Alternativa correta.
Justificativa: as vacinas contra a covid-19 produzidas pela Moderna e pela Pfizer são constituídas 
de um fragmento de RNA mensageiro que codifica antígenos do vírus Sars-Cov-2 adicionados ao 
interior de lipossomas nanométricos. Ao se fundirem com a membrana plasmática das nossas células, os 
lipossomas liberam o RNA mensageiro no citoplasma, onde ele é utilizado na produção dos antígenos 
imunogênicos do vírus.
C) Alternativa incorreta.
Justificativa: lipossomas são sistemas vesiculares constituídos por uma ou mais bicamadas lipídicas 
concêntricas separadas pela água e contendo um compartimento aquoso central.
D) Alternativa incorreta.
Justificativa: os lipossomas, por apresentarem natureza fosfolipídica, fundem-se à membrana 
plasmática das células, o que permite que os princípios ativos administrados na pele atinjam as camadas 
mais profundas desse órgão.
E) Alternativa incorreta.
Justificativa: atualmente, os lipossomas têm uma ampla variedade de aplicações, que incluem 
o transporte de enzimas, antibióticos, antivirais, quimioterápicos, vacinas e de ácidos nucleicos. Um 
151
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
exemplo são as vacinas de RNA da Moderna e da Pfizer, ou ainda as preparações lipossômicas de 
anfotericina B, um antifúngico de amplo espectro que apresenta margem de segurança estreita.
Questão 2. A metformina é um hipoglicemiante oral da classe das biguanidas. Trata-se de um dos 
medicamentos de escolha no tratamento de diabetes tipo 2, especialmente em pessoas obesas ou com 
sobrepeso. O perfil farmacocinético da metformina administrada em comprimidos convencionais, de 
liberação imediata, é indicado a seguir.
0
200
400
600
800
1.000
1.200
1.400
1.600
1.800
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0
-200
Tempo (h)
Co
nc
en
tr
aç
ão
 p
la
sm
át
ic
a 
de
 m
et
fo
rm
in
a 
(n
g/
m
L)
Figura 92 – Perfil farmacocinético da metformina após administração de 
um comprimido de liberação imediata com 850 mg de metformina
Fonte: Muñoz-Carnago, E. et al. (2015, p. 207). 
Os principais efeitos adversos da metformina são: mal-estar gastrointestinal, náuseas e diarreia. 
Para minimizar esses efeitos e diminuir o número de doses diárias, pode-se optar pelos comprimidos 
de liberação prolongada (XR). Com o uso desses comprimidos, o tempo necessário para se atingir a 
concentração plasmática máxima (Tmax) aumenta para 7 horas.
Com base no texto e nos seus conhecimentos, avalie as afirmativas.
I – O Tmax da metformina nos comprimidos de liberação prolongada é aproximadamente o triplo do 
Tmax observado nos comprimidos de liberação imediata.
II – O tempo que a concentração plasmática de metformina permanece na faixa terapêutica é maior 
nos comprimidos de liberação prolongada.
III – Os comprimidos de liberação prolongada são comprimidos convencionais que receberam 
revestimento gastrorresistente, o que possibilita que a absorção da metformina se inicie no intestino 
delgado. 
152
Unidade II
É correto o que se afirma em:
A) I, apenas.
B) I e II, apenas.
C) II, apenas.
D) I e III, apenas.
E) I, II e III.
Resposta correta: alternativa B.
Análise das afirmativas
I – Afirmativa correta.
Justificativa: da leitura do gráfico, concluímos que o tempo necessário para se obter a concentração 
plasmática máxima de metformina (1200 ng/mL) após a administração de um único comprimido de 
liberação imediata é de aproximadamente 2 horas e meia, conforme indicado pelas linhas vermelhas no 
gráfico a seguir.
0
200
400
600
800
1.000
1.200
1.400
1.600
1.800
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0
-200
Tempo (h)
Co
nc
en
tr
aç
ão
 p
la
sm
át
ic
a 
de
 m
et
fo
rm
in
a 
(n
g/
m
L)
Figura 93 
Já o tempo necessário para que a metformina liberada de comprimidos de liberação prolongada 
atinja a concentração plasmática máxima é de 7 horas (aproximadamente o triplo de 2 horas e meia), de 
acordo com o texto do enunciado. 
153
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
II – Afirmativa correta.
Justificativa: os comprimidos de liberação prolongada liberam o princípio ativo aos poucos, o 
que otimiza a sua absorção ao longo do tubo digestório e permite que sua concentração plasmática 
permaneça por mais tempo na faixa terapêutica, conforme ilustra a figura a seguir. 
Note que a concentração plasmática máxima é menor do que a observada com os comprimidos de 
liberação imediata, o que contribui para a menor incidência de efeitos adversos, mas que, mesmo assim, 
ela permanece por mais tempo acima da concentração mínima efetiva, o que resulta na diminuição do 
número de doses necessárias para se atingir o efeito terapêutico sustentado.
Liberação imediata
Liberação prolongada
Concentração mínima efetiva
Co
nc
en
tr
aç
ão
 p
lá
sm
át
ic
a 
do
 p
rin
cí
pi
o 
at
iv
o
Tempo (horas)
8 16 24
Figura 94 
Disponível em: https://bit.ly/3KYpUPS. Acesso em: 19 abr. 2022.
III – Afirmativa incorreta.
Justificativa: os comprimidos com revestimento gastrorresistentes são considerados de liberação 
retardada, e não de liberação programada. Esses comprimidos costumam ser revestidos com polímeros 
resistentes ao pH ácido do estômago, mas sensíveis ao pH mais alcalino do intestino. A partir do 
momento em que o revestimento é dissolvido, praticamente todo o princípio ativo é liberado para 
absorção imediata, o que não é observado com o uso de comprimidos de liberação prolongada. 
154
REFERÊNCIAS
Audiovisuais
I HOLLAND: the tabletting cycle. 2017. 1 vídeo. (1min). Publicado por I Holland. 
Disponível em: https://bit.ly/3Mcjwon. Acesso em: 18 abr. 2022.
ENCAPSULADORA automática NJP-1200C. 2021. 1 vídeo. (3min). Publicado por Encapsulando. 
Disponível em: https://bit.ly/3xGjlxT. Acesso em: 18 abr. 2022. 
ERWEKA SVM tapped density tester. 2021. 1 vídeo. (1min). Publicado por ERWECA. 
Disponível em: https://bit.ly/3ryop38. Acesso em: 18 abr. 2022.
GLATT high shear granulation by high shear granulator. 2013. 1 vídeo. (1min). Publicado por Glatt. 
Disponível em: https://bit.ly/3xF6ID0. Acesso em: 18 abr. 2022.
GLATT. Tablet coating technology. 2017. 1 vídeo. (2min). Publicado por Glatt. 
Disponível em: https://bit.ly/3vntVXL. Acesso em: 18 abr. 2022.
GLATT top-spray granulation process by fluidized bed. 2013. 1 vídeo. (1min). Publicado por Glatt. 
Disponível em: https://bit.ly/3Od6qZU. Acesso em: 18 abr. 2022.
GLATT Wurster HS coating process in a fluidized bed. 2014. 1 vídeo. (2min). Publicado por Glatt. 
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