IMUNOLOGIA DOS TUMORES

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IMUNOLOGIA DOS TUMORES
Neoplasia benigna: Crescimento celular 
que pode comprimir os outros órgãos, 
porém não tem a capacidade de invasão
Neoplasia maligna: Proliferação celular 
desordenado com capacidade de invadir 
outros tecidos e desenvolver metástases, 
a qual corresponde ao câncer
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS QUE 
DIFEREM UMA CÉLULA CANCEROSA 
DE UMA CÉLULA NORMAL
6 Características da capacidade 
biológicas adquiridas durante o 
desenvolvimento tumoral:
● Autossuficiência em sinais 
estimuladores de crescimento
● Insensibilidade para fatores 
supressores tumorais
● Capacidade de invasão e 
metástases
● Potencial ilimitado de multiplicação
● Indução de angiogênese
● Inibição de apoptose celular
Somado mais 4 mecanismos importantes 
para o surgimento de novas terapias 
oncológicas
● Evitar destruição imune
● Capacidade de promover 
inflamação pelo tumor
● Instabilidade genômica e 
mutações
● Desregulação metabólica
Somado mais 4 mecanismos:
Desbloqueio da plasticidade fenotípica: 
organogênese, as células sofrem uma 
diferenciação terminal, e são organizadas 
em tecidos e assumem funções 
homeostáticas 
Reprogramação epigenética não 
mutacional: modificações químicas feitas 
em nosso DNA (metilação) ou nas 
proteínas associadas a ele (histonas)
também podem influenciar nosso fenótipo 
e ser transmitidas ao longo das gerações 
sem alterar nosso
código genético
Microbiomas polimórficos: microbiota 
residente em diferentes tecidos ou em 
neoplasias, têm a capacidade de 
contribuir ou interferir na aquisição de 
outras capacidades funcionais, além da 
imunomodulação e mutação do genoma.
Senescência celular: A senescência 
celular é uma forma tipicamente 
irreversível de parada proliferativa da 
célula. Acredita-se que o principal 
mecanismo pelo qual as células 
senescentes promovem fenótipos 
tumorais seja o fenótipo secretório 
associado a senescência (SASP), que é 
capaz de transmitir, de forma parácrina, 
para células cancerígenas viáveis nas 
proximidades, bem como para outras 
células no microambiente tumoral, 
moléculas sinalizadoras que podem 
modular outras características funcionais 
do câncer.
CICLO CELULAR
O ciclo celular é formado por duas fases: 
interfase e mitose.
Interfase: maior parte do ciclo, dividida em 
3 fases abaixo
● G1: síntese de RNA, proteínas e 
organelas celulares (etapa de 
grande atividade). É também 
quando se encontra o chamado 
ponto de restrição, que impede 
que células com material genético 
danificado, por exemplo, 
continuem o ciclo. A fase G1 é, 
geralmente, curta em tecidos que 
apresentam grande renovação; já 
nos tecidos que não se renovam, 
as células saem de G1 e entram 
numa fase chamada de G0.
● S (fase de síntese): duplicação de 
DNA
● G2: acúmulo de energia 
necessária para a realização da 
divisão celular. Além disso, ocorre 
a verificação da duplicação dos 
cromossomos e de possíveis 
danos no DNA reparados. É 
também nesse momento que a 
tubulina, necessária para a 
formação dos microtúbulos, é 
sintetizada.
Mitose: É um processo de divisão celular 
em que a célula-mãe dá origem a duas 
células-filhas, com o mesmo número de 
cromossomos da célula que as originou.
Dividida em 5 fases:
● Prófase
● Prometáfase
● Metáfase
● Anáfase
● Telófase
QUIMIOTERAPIA
Terapia que atua em fases do ciclo celular 
específicas com destruição celular.
IMUNOTERAPIA
● A imunoterapia é um tipo de 
tratamento contra o câncer que 
visa combater o avanço da doença 
pela ativação do próprio sistema 
imunológico do paciente contra 
ela.
● Século XIX, cirurgião William 
Coley: Injeção de bactéria mortas 
em sítios de sarcoma com 
regressão completa
MECANISMOS DE IMUNOTERAPIA
● Citocinas
● Células T
● Manipulação de células T
● Vírus oncolítico
● Vacinas
ADMINISTRAÇÃO
● Endovenoso
● Oral
● Intravesical
● Intralesional
● Subcutâneo
CITOCINAS
Citocinas são polipeptídeos ou 
glicoproteínas produzidas por diversos 
tipos celulares e capazes de modular a 
resposta celular de diversas células, 
incluindo dela própria.
● Atuam imunidade inata e 
adaptativa
● Dividida em grupos: interleucinas 
(IL), fatores estimuladores de 
colônias (CSF), fator de necrose 
tumoral (TNF), interferon (IFN) e 
fatores de crescimento (TGF).
Tratamento oncológico
● IL-2 - Tratamento de melanoma e 
rim metastático no passado
● IFR alfa-2: Tratamento de 
melanoma de alto risco no 
passado. Leucemia 1986 FDA no 
passado
● Lenalidomida: potencializa a 
proliferação de células T e NK no 
linfonodo com um aumento 
concomitante na produção de 
citocinas, incluindo IL2 e IFN-alfa - 
Tratamento de mieloma múltiplo, 
SMD, linfoma
INIBIDORES DO CONTROLE 
IMUNOLÓGICO (INIBIDORES DE 
“CHECK-POINT”)
INIBIDORES DE CHECKPOINT: 
ANTI-CTLA-4
Ipilimumabe
● O antígeno 4 do linfócito T 
citotóxico regula as atividades das 
células T, o qual é inibido o 
CTLA-4, aumentando o número de 
células T efetoras reativas que 
mobilizam-se para criar um ataque 
imunológico direto das células T 
contra as células tumorais.
● FDA 2011 > inovação 
imunoterapia para melanoma 
metastático
Indicação de Ipilimumabe
● melanoma metastático ou 
inoperável
● em combinação com 
nivolumabe é indicado para o 
tratamento em primeira linha de 
pacientes adultos com 
carcinoma de células renais 
(CCR) avançado ou metastático 
que possuem risco intermediário 
ou alto (desfavorável)
● em combinação com 
nivolumabe é indicado para o 
tratamento de pacientes com 
carcinoma hepatocelular (CHC) 
que foram tratados 
anteriormente com sorafenibe e 
que não são elegíveis ao 
tratamento com regorafenibe ou 
ramucirumabe
● em combinação com 
nivolumabe é indicado para o 
tratamento em primeira linha de 
pacientes adultos com 
mesotelioma pleural maligno 
(MPM) irressecável
● em combinação com 
nivolumabe e 2 ciclos de 
quimioterapia à base de platina 
é indicado para tratamento de 
primeira linha de câncer de 
pulmão de células não 
pequenas metastático em 
adultos cujos tumores não têm 
mutação EGFR sensibilizante ou 
translocação de ALK
● em combinação com 
nivolumabe é indicado para o 
tratamento em primeira linha de 
pacientes adultos com 
carcinoma de células 
escamosas do esôfago (CCEE) 
irressecável avançado, 
recorrente ou metastático, cujos 
tumores expressam PD-L1 ≥ 
1%.
INIBIDORES DE CHECKPOINT: 
ANTI-PDL-1
Durvalumabe
● A expressão da proteína do 
ligante-1 da morte celular 
programada (PDL- 1) é uma 
resposta que ajuda os tumores a 
evitar sua detecção e eliminação 
pelo sistema imunológico. PDL-1 
bloqueia a função citotóxica e 
ativação de células T através da 
interação com PD-1 e CD80. Ao se 
ligar aos seus receptores, PDL-1 
reduz a atividade e proliferação da 
célula T citotóxica e a produção de 
citocinas inflamatórias.
● É um anticorpo monoclonal que 
bloqueia seletivamente a interação 
PDL-1 com PD-1e CD80
Indicação de Durvalumabe
● carcinoma de células pequenas 
doença extensa - FDA 2020
● Câncer de pulmão não 
pequenas células (CPNPC) 
estágio III irressecável, cuja 
doença não progrediu após a 
terapia de quimiorradiação à 
base de platina 
● em combinação com 
tremelimumabe e quimioterapia 
à base de platina, é indicado 
para o tratamento de primeira 
linha de adultos com CPNPC 
metastático sem mutações 
sensibilizantes do EGFR ou 
mutações positivas do ALK.
● Câncer de pulmão de pequenas 
células em combinação com 
etoposídeo e carboplatina ou 
cisplatina, é indicado para o 
tratamento em primeira linha de 
paciente com câncer de pulmão 
de pequenas células em estágio 
extensivo (CPPC-EE)
● Câncer do Trato Biliar (CTB) em 
combinação com quimioterapia 
à base de gencitabina mais 
cisplatina, é indicado para o 
tratamento de primeira linha em 
pacientes com câncer do trato 
biliar (CTB) localmente 
avançado ou metastático.
● Câncer hepatocelular (CHC) em 
combinação com 
tremelimumabe, é indicado para 
o tratamento de pacientes com 
carcinoma hepatocelular 
avançado ou irressecável.
● Câncer de endométrio em 
combinação com paclitaxel e 
carboplatina, seguido demanutenção com IMFINZI 
(durvalumabe) em monoterapia, 
é indicado para o tratamento de 
primeira linha de pacientes com 
câncer de endométrio avançado 
ou recorrente.
Nivolumabe
É um anticorpo monoclonal humano de 
IgG4 que se liga ao PD-1 e bloqueia 
interações de PDL-1 e PDL-2, 
potencializando as respostas de
células T.
Indicação de Nivolumabe
● Melanoma
Avançado (Irressecável ou Metastático) 
monoterapia ou em combinação com 
ipilimumabe para o tratamento de 
melanoma avançado (irressecável ou 
metastático).
adjuvante de adultos com melanoma 
com envolvimento de linfonodos ou 
doença metastática completamente 
ressecada
● Câncer de Pulmão de Células 
Não Pequenas (CPCNP)
●
em combinação com quimioterapia 
dupla à base de platina é indicado para 
o tratamento neoadjuvante de pacientes 
adultos com câncer de pulmão de 
células não pequenas (CPCNP) 
ressecável (tumores ≥4 cm ou nódulo 
positivo).
em combinação com ipilimumabe e 2 
ciclos de quimioterapia à base de 
platina é indicado para o tratamento de 
primeira linha de CPCNP metastático 
em adultos cujos tumores não têm 
mutação EGFR sensibilizante ou 
translocação de ALK
localmente avançado ou metastático 
com progressão após quimioterapia à 
base de platina. Pacientes com 
mutação EGFR ou ALK devem ter 
progredido após tratamento com 
anti-EGFR e anti-ALK antes de receber
● Carcinoma de Células Renais 
Avançado (CCR) avançado
após terapia antiangiogênica prévia
em combinação com ipilimumabe é 
indicado para o tratamento em primeira 
linha de pacientes adultos com 
carcinoma de células renais avançado 
ou metastático que possuem risco 
intermediário ou alto (desfavorável)
em combinação com cabozantinibe é 
indicado para o tratamento em primeira 
linha de pacientes adultos com 
carcinoma de células renais avançado
● Linfoma de Hodgkin Clássico 
(LHc) 
em recidiva ou refratário após 
transplante autólogo de células-tronco 
(TACT) seguido de tratamento com 
brentuximabe vedotina
● Carcinoma de Células 
Escamosas de Cabeça e 
Pescoço (CCECP) 
recorrente ou metastático, com 
progressão da doença durante ou após 
terapia à base de platina.
● Carcinoma Urotelial (CU)
localmente avançado irressecável ou 
metastático após terapia prévia à base 
de platina
tratamento adjuvante de pacientes com 
carcinoma urotelial músculo-invasivo 
(CUMI) que apresentam alto risco de 
recorrência após serem submetidos à 
ressecção radical do tumor.
● Carcinoma de Células 
Escamosas do Esôfago (CCEE)
irressecável avançado ou metastático 
após quimioterapia prévia à base de 
fluoropirimidina e platina
em combinação com quimioterapia 
contendo fluoropirimidina e platina, é 
indicado para o tratamento em primeira 
linha de pacientes adultos com 
carcinoma de células escamosas do 
esôfago (CCEE) irressecável avançado, 
recorrente ou metastático, cujos 
tumores expressam PD-L1 ≥ 1%
Em combinação com ipilimumabe, é 
indicado para o tratamento em primeira 
linha de pacientes adultos com 
carcinoma de células escamosas do 
esôfago (CCEE) irressecável avançado, 
recorrente ou metastático, cujos 
tumores expressam PD-L1 ≥ 1%.
● Tratamento adjuvante de Câncer 
Esofágico ou de Câncer da 
Junção Gastroesofágica, 
completamente ressecados (CE, 
CJEG) OPDIVO (nivolumabe) é 
indicado para o tratamento 
adjuvante do câncer esofágico 
(CE) ou câncer da junção 
gastroesofágica (CJEG), 
completamente ressecados, em 
pacientes que apresentem 
doença patológica residual após 
tratamento com 
quimiorradioterapia (QRT) 
neoadjuvante.
● Carcinoma Hepatocelular (CHC) 
em combinação com 
ipilimumabe, é indicado para o 
tratamento de pacientes com 
carcinoma hepatocelular (CHC) 
que foram tratados 
anteriormente com sorafenibe e 
que não são elegíveis ao 
tratamento com regorafenibe ou 
ramucirumab
● Mesotelioma Pleural Maligno 
(MPM) em combinação com 
ipilimumabe é indicado para o 
tratamento em primeira linha de 
pacientes adultos com 
mesotelioma pleural maligno 
(MPM) irressecável.
● Câncer Gástrico, Câncer da 
Junção Gastroesofágica e 
Adenocarcinoma Esofágico (CG, 
CJEG, ACEem combinação com 
quimioterapia contendo 
fluoropirimidina e platina, é 
indicado para o tratamento de 
pacientes com câncer gástrico 
(CG), câncer da junção 
gastroesofágica (CJEG) e 
adenocarcinoma esofágico 
(ACE), avançado ou 
metastático.
TERAPIAS-ALVO: ANTICORPOS 
MONOCLONAIS
Rituximabe
● Ac anti-CD20
● Primeira aprovação 1997 FDA 
linfoma
Trastuzumabe
● Ac anti-HER2
● Câncer de mama, câncer de 
estômago
TERAPIA DE VÍRUS ONCOLÓGICA
● Talimogene laherparepvec (T-VEC)
● Indicação FDA - Tratamento 
intralesional de melanoma 
metastático
● Vírus herpes oncolítico modificado 
que produz GM-CSF (fatores 
estimulantes de colônias 
granulócito-macrófago), 
estimulando resposta imune 
antitumoral.
VACINAS CONTRA O CÂNCER
● Vacinas aprovadas para 
prevenção do câncer:
● Vacina do HPV - prevenção câncer 
de cérvix
● Programa Nacional de 
Imunizações, o esquema da 
vacina HPV compreende duas 
doses, com intervalo de 6 (seis) 
meses entre as doses, de 9 a 14 
anos de idade para meninas e 
meninos.
● Vacina contra Hepatite B - 
prevenção carcinoma 
hepatocelular
● Vacinas para tratamento do 
câncer:
● Sipuleucel-T (Provenge) - câncer 
de próstata - FDA 2010
● Bacillus Calmette-Guérin ou BCG - 
estágios iniciais de câncer de 
bexiga - FDA 1990
BCG
● Administração - intravesical
● Ativa as células do sistema 
imunológico na mucosa da 
bexiga, e essas células imunes 
passam a atacar as células do 
câncer superficial de bexiga.
● Induz resposta inflamatória 
robusta com ativação de 
citocinas
● Indicação - após RTU em câncer 
de bexiga em estágio inicial para 
evitar recorrência
VACINAS CONTRA O CÂNCER
● BCG: bacilo Calmette-Guérin, uma 
cepa viva atenuada de 
Mycobacterium bovis utilizada na 
terapia antituberculosa.
● 1976, Morales descreveu o regime 
terapêutico de BCG intravesical, 
mantendo uma boa resposta 
antineoplásica e reduzindo 
significativamente os efeitos 
sistêmicos.
TERAPIA COM CÉLULAS ADOTIVAS 
(ADT)
● Terapia com células T alogênicas 
ou autólogas, utilizado em 
transplantes
A terapia com células adotivas é uma 
abordagem inovadora e promissora no 
tratamento de várias doenças, incluindo 
câncer e doenças autoimunes. Neste 
tipo de terapia, as células imunes do 
próprio paciente são coletadas, 
modificadas ou ativadas em laboratório 
e depois reintroduzidas no organismo 
para combater a doença-alvo. Vamos 
explorar mais detalhadamente esse 
tema:
Mecanismo de Ação:
● As células adotivas podem ser 
linfócitos T, células natural killer 
(NK) ou células dendríticas, que 
são modificadas para aumentar 
sua capacidade de reconhecer e 
destruir as células tumorais ou 
autoimunes.
● Os linfócitos T podem ser 
geneticamente modificados para 
expressar receptores de 
antígenos quiméricos (CAR-T 
cells), conferindo-lhes 
especificidade para atacar 
células cancerosas.
IMUNOTERAPIA - EFEITOS ADVERSOS
● Colite
● Hepatite
● Rash cutâneo
● Dermatite
● Tireoidite
● Pneumonite
● Insuficiência adrenal
● Hiposifise
● Diabetes
● Miocardite
● Artrite
● Miosite
● Encefalite
● Nefrite
● Miastenia
● Uveíte