Imunologia celular e molecular Abbas 9Ed-1055-1073

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Imunoterapia para Tumores
Oncologistas e imunologistas trabalham há muitos anos em abordagens
imunológicas para tratar pacientes com câncer, mas foi apenas
recentemente que descobertas excitantes e amplamente aplicáveis foram
usadas com sucesso no tratamento de pacientes (Fig. 18.7). Um dos
principais motivos para o interesse em tratamentos imunológicos é o fato
de a maioria das terapias estabelecidas para o câncer serem baseadas em
fármacos (quimioterapia) ou radiação que matam células em divisão ou
que bloqueiam a divisão celular, além de serem tratamentos que
produzem efeitos prejudiciais nas células normais em proliferação. Como
resultado, o tratamento de cânceres causa significativa morbidade e
mortalidade. Teoricamente, as respostas imunes aos tumores podem ser
altamente específicas para células tumorais e, assim, não lesar a maioria
das células normais. Dessa forma, a imunoterapia tem o potencial de ser o
tratamento mais tumor-específico que é possível idealizar. Avanços
recentes na identificação de antígenos tumorais e métodos para modificar
geneticamente as células T de modo a torná-las específicas para esses
antígenos nos aproximaram ainda mais da imunoterapia altamente tumor-
específica. As abordagens inovadoras utilizadas atualmente na clínica
estimulam a resposta imune para controlar tumores, não são totalmente
específicas para antígenos tumorais e produzem efeitos colaterais de dano
aos tecidos normais. Mesmo assim, as abordagens propiciam grande
benefício a muitos pacientes.
FIGURA 18.7 História da imunoterapia do câncer.
 Algumas descobertas importantes no campo da imunoterapia do
câncer são resumidas. (Modificado de Lesterhuis WJ, Haanen JB,
Punt CJ: Cancer immunotherapy – revisited. Nat Rev Drug Disc
10:591, 2011.) BCG, Bacilo de Calmette-Guérin; CAR, receptor
antigênico quimérico; CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated
protein 4; FDA, Federal Drug Administration; HPV, papilomavírus
humano; PD-1, programmed cell death protein 1; PD-L1, PD-ligand
1.
O segundo dentre os principais motivos para explorar as abordagens
imunológicas no tratamento de tumores é que os fármacos citotóxicos têm
fracassado em promover benefícios duradouros na maioria dos cânceres,
que então acabam se espalhando pelo corpo, além de seu sítio de origem.
Como a memória de longa duração é uma característica cardinal das
respostas imunes adaptativas, e a imunidade é sistêmica, é possível que
tão logo seja alcançada uma resposta imune adaptativa efetiva a um
tumor, tal resposta seja sustentada por um longo período e seja efetiva no
corpo inteiro.
Nesta seção, descreveremos esses e outros modos de imunoterapia
tumoral.
Bloqueio de Pontos de Controle: Bloqueando
Vias de Inibição das Células T
O bloqueio de moléculas inibidoras da célula T emergiu como um dos
métodos mais promissores para intensificar efetivamente as respostas
imunes dos pacientes aos seus tumores. Essa abordagem é baseada na
ideia de que as células tumorais exploram diversas vias normais de
imunorregulação ou tolerância para evadir a resposta imune do
hospedeiro, conforme já discutido. Como esses mecanismos de inibição
estabelecem pontos de controle (checkpoints) nas respostas imunes, a
abordagem de estimular respostas imunes com um fármaco que inibe os
inibidores é chamada bloqueio de pontos de controle (Fig. 18.8). O
primeiro fármaco dessa classe a ser desenvolvido é um anticorpo
monoclonal específico para CTLA-4, o receptor inibidor em células T para
B7 (Capítulo 15). A terapia com anti-CTLA-4 está aprovada para o
melanoma avançado, sendo efetiva para retardar a progressão tumoral em
muitos, mas não na maioria dos pacientes. Esse anticorpo pode funcionar
não só bloqueando a ação de CTLA-4 como também (talvez) depletando
Tregs que expressam altos níveis de CTLA-4. Conforme discutido, as
respostas de células T contra tumores também podem ser inibidas pela via
PD-L1/PD-1. O bloqueio de PD-1 ou seu ligante, PD-L1, com anticorpos
parece ser ainda mais efetivo do que o anti-CTLA-4 na intensificação do
killing tumoral pelas células T e contenção da progressão de cânceres
avançados letais nos pacientes. Os anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1
também causam efeitos adversos menos graves (descritos adiante) do que
o anti-CTLA-4, e agora estão aprovados para uso no tratamento de vários
tipos de cânceres metastáticos, incluindo melanoma, carcinomas de
pulmão, carcinomas renais, carcinomas de bexiga, carcinomas de cólon e
linfoma de Hodgkin. Os anticorpos atualmente são considerados a terapia
de primeira linha para alguns tumores que já metastatizaram. Um
bloqueio combinado de PD-1 e CTLA-4 parece ser mais efetivo contra
certos cânceres do que o bloqueio isolado de um ou outro, e seu uso está
aprovado para vários cânceres. Em cada paciente, a maioria das células T
antitumorais responsivas a este tipo de terapia são células T CD8+ que
reconhecem neoantígenos apresentados por moléculas do MHC de classe
I.
FIGURA 18.8 Bloqueio de pontos de controle.
 Pacientes com tumor frequentemente montam respostas de célula T
ineficientes contra seus tumores, devido à regulação positiva de
receptores de inibição, como CTLA-4 e PD-1, nas células T tumor-
específicas, bem como à expressão do ligante PD-L1 nas células
tumorais. Anticorpos bloqueadores anti-CTLA4 (A) ou anti-PD-1 ou
ainda anti-PD-L1 (B) são altamente efetivos no tratamento de vários
tipos de tumores avançados, via liberação da inibição de células T
tumor-específicas por essas moléculas. O anti-CTLA4 pode atuar
bloqueando CTLA-4 nas células T efetoras (mostrado) ou em Tregs.
Os efeitos adversos comuns do tratamento de bloqueio de pontos de
controle para cânceres são as reações autoimunes e inflamatórias, o que é
previsível à luz dos papéis conhecidos de CTLA-4 e PD-1 na manutenção
de autotolerância e na regulação das respostas de célula T. As reações
adversas mais frequentes são a inflamação do cólon, pulmão, fígado e
vários órgãos endócrinos, embora muitos outros órgãos e tecidos,
incluindo músculos e coração, possam ser afetados. Em pacientes tratados
com bloqueio de pontos de controle, as reações autoimunes costumam ser
incomuns, no sentido de não serem comumente vistas em pacientes que
desenvolvem autoimunidade espontânea. Por exemplo, o diabetes tipo 1
instável de aparecimento agudo, as lesões da glândula hipófise e a
miocardite se desenvolvem nestes pacientes tratados, mas raramente
ocorrem em outro contexto. Em muitos, mas não todos os casos, essas
reações podem ser controladas com medicações anti-inflamatórias, como
corticosteroides, ou corrigidas com terapia de reposição hormonal.
Mais de 50% dos pacientes tratados com anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 não
respondem a esses fármacos ou desenvolvem resistência após uma
resposta inicial. Existem várias razões possíveis para essas falhas
terapêuticas.
• É improvável que a terapia de bloqueio de pontos de controle
funcione em pacientes com tumores que têm relativamente poucas
mutações somáticas codificando neoantígenos devido à existência
de poucos clones de células T tumor-específicas que serão
responsivos.
• A natureza do infiltrado celular em torno do tumor é preditiva da
resposta ao bloqueio de pontos de controle. Em geral, células T
efetoras abundantes, mesmo quando exibem fenótipo de células
disfuncionais (ou exaustas), são preditivas de uma resposta
favorável, enquanto os infiltrados celulares escassos ou a
abundância de Tregs são preditivos de respostas precárias.
Futuramente, os ensaios para células T que expressam receptores
antigênicos (TCRs, do inglês, T cell receptors) específicos para
neoantígenos poderão ser combinados à análise de abundância de
neoantígeno, de modo a fornecer um valor preditivo maior.
• Muitos tumores não têm a vantagem da via de PD-1/PD-L1 como
estratégia para evasão da imunidade antitumoral e, em vez disso,
empregam outros mecanismos de imunoevasão. Consistente com
esse conceito, níveis baixos de expressão de PD-L1 em alguns tipos
tumorais, detectados por imuno-histoquímica, são preditivos de
uma respostaprecária à terapia de anti-PD-1.
• Tumores expressando PD-L1 inicialmente responsivos à terapia
anti-PD-1 podem se tornar resistentes na presença da resposta
imune forte. A resistência adquirida poderia se dar pelo
crescimento seletivo de clones de células tumorais que expressam
outras moléculas, que não PD-L1, capazes de inibir as respostas de
células T. Alternativamente, podem ser selecionados clones de
células tumorais que induzem as células T a expressarem outros
receptores de pontos de controle além de PD-1.
Uma meta importante dos oncoimunologistas e dos oncologistas é
identificar biomarcadores que possam predizer quais pacientes
responderão melhor a qual terapia de bloqueio de pontos de controle.
Para aumentar o percentual de pacientes responsivos ao bloqueio de
pontos de controle, os oncologistas estão testando a eficácia do bloqueio
concomitante de mais de um receptor de inibição, para diminuir a
probabilidade de os tumores escaparem da terapia. Já foi demonstrado que
a combinação de anticorpos contra CTLA-4 e PD-1 é mais efetiva do que
um ou outro anticorpo isolado. Entretanto, presumivelmente, a terapia
combinada leva uma incidência maior de reações autoimunes. Outras
abordagens incluem a combinação do bloqueio de pontos de controle com
vacinas antitumorais (discutidas posteriormente), com inibidores de
quinase que bloqueiam vias oncogênicas nos tumores, ou com um
anticorpo agonista estimulador específico para um receptor de ativação
presente em células T.
Vacinação com Antígenos Tumorais
A vacinação de indivíduos portadores de tumores com antígenos tumorais
pode resultar em respostas imunes intensificadas contra o tumor. As
primeiras tentativas de reforçar a imunidade antitumoral foram baseadas
na imunoestimulação inespecífica. Mais recentemente, vacinas compostas
por células tumorais mortas, antígenos tumorais recombinantes ou células
dendríticas incubadas com antígenos tumorais foram testadas em modelos
experimentais com animais e em estudos clínicos com pacientes de câncer.
A identificação de peptídeos reconhecidos por CTLs tumor-específicos e
a clonagem de genes codificadores de antígenos tumor-específicos
reconhecidos por CTLs forneceu numerosos antígenos candidatos à
inclusão em vacinas antitumorais. Novas tecnologias de sequenciamento
de DNA agora são amplamente usadas para determinar com rapidez todas
as mutações nas sequências de DNA codificadoras de proteína (exomas)
dos genomas da célula cancerosa. Os algoritmos preditivos de ligação ao
MHC são aplicados a esses dados para identificar os peptídeos mutantes
mais propensos a se ligarem aos alelos de MHC de cada paciente. Estes
avanços técnicos hoje permitem a identificação precisa de neoantígenos
tumor-específicos em tumores individuais, e isso tem estimulado esforços
para o desenvolvimento de abordagens de vacinação personalizadas
(Fig. 18.9).
FIGURA 18.9 Detecção de neoantígenos tumorais que elicitam
respostas de célula T.
 O DNA tumoral pode ser purificado (1), e o sequenciamento do
exoma pode detectar mutações ao acaso no genoma das células
cancerosas (2). O algoritmo computadorizado pode então ser usado
para determinar quais mutações ocorrem em sequências de
aminoácidos codificadoras de peptídeos que se ligariam aos alelos
do MHC no paciente (3). A validação dos peptídeos neoantigênicos
putativos pode ser testada por meio de ensaios da resposta de
célula T do paciente a estes peptídeos in vitro ou testando se os
complexos MHC-peptídeo multiméricos podem se ligar às células T
(4). Essa abordagem está sendo usada para criar vacinas
antitumorais personalizadas.
As estratégias de vacinação antitumoral empregam uma variedade de
adjuvantes e métodos de aplicação.
• As moléculas pró-inflamatórias são usadas para intensificar os
números de células dendríticas ativadas no sítio de vacinação.
Esses adjuvantes incluem ligantes de receptor do tipo Toll (TLR, do
inglês, Toll-like receptor), como DNA CpG e dsRNA miméticos,
além de citocinas como o fator estimulador de colônias de
granulócitos-macrófagos (GM-CSF, do inglês, granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor) e IL-12.
• Os antígenos tumorais são entregues na forma de vacinas de
células dendríticas (Fig. 18.10). Nessa abordagem, as células
dendríticas são purificadas de pacientes, incubadas com antígenos
tumorais e, então, inoculadas de volta nos pacientes. Uma vacina à
base de células atualmente está aprovada para o tratamento do
câncer de próstata avançado. A vacina é composta de uma
preparação de leucócitos do sangue periférico de um paciente
enriquecida para células dendríticas, as quais são expostas a uma
proteína de fusão recombinante consistindo em GM-CSF e o
antígeno tumor-associado fosfatase ácida prostática. O GM-CSF
promove a maturação das células dendríticas, as quais apresentam
o antígeno tumoral e estimulam respostas de célula T
antitumorais. Os desafios técnicos com as vacinas de células
dendríticas são a necessidade de coletar as células de cada paciente
e, então, de ter de expandi-las em cultura celular, o que é difícil de
padronizar.
• As vacinas de DNA e os vetores virais codificadores de antígenos
tumorais estão sendo testados em estudos clínicos. Essas vacinas
podem ser a melhor forma de induzir respostas de CTL, porque os
antígenos codificados são sintetizados no citosol de células como
as células dendríticas e entram com eficiência na via do MHC de
classe I da apresentação antigênica.
FIGURA 18.10 Vacinas de células dendríticas.
 As células dendríticas, geradas in vitro com base em monócitos
sanguíneos de um paciente com tumor, podem ser pulsadas com
antígenos tumorais definidos e infundidas de volta no paciente,
onde apresentarão o antígeno a células T específicas para este
antígeno e reforçarão a resposta imune tumor-específica. Em outras
abordagens, as células dendríticas são transfectadas com um gene
codificador de antígeno tumoral e, às vezes, também com uma
citocina promotora de respostas imunes. Essas células, então, são
usadas como vacinas.
De modo geral, os resultados dos estudos realizados com numerosos
tipos diferentes de vacinas tumorais têm sido inconsistentes e geralmente
não muito bem-sucedidos. Isso provavelmente reflete a habilidade dos
cânceres de evadir a imunidade do hospedeiro inibindo as respostas
imunes. Em sua maioria, as vacinas tumorais são vacinas terapêuticas que
precisam ser administradas depois de o hospedeiro ter desenvolvido o
tumor (diferentemente das vacinas de prevenção de infecções). Para serem
efetivas, as vacinas têm de sobrepujar a imunorregulação estabelecida
pelos cânceres. O sucesso das terapias de bloqueio de pontos de controle,
descritas anteriormente, têm criado a esperança de que a vacinação usada
em combinação com terapias para bloquear a imunorregulação
proporcionará benefícios adicionais.
O desenvolvimento de tumores induzidos por vírus pode ser diminuído
com a vacinação preventiva usando antígenos virais ou vírus vivos
atenuados. Como mencionado antes, vacinas anti-HPV recém-
desenvolvidas foram efetivas em diminuir a incidência de lesões pré-
malignas induzidas por HPV na cérvice. Essa abordagem tem sido
extremamente bem- -sucedida em diminuir a incidência de cânceres
hematológicos induzidos pelo vírus da leucemia felina em gatos, bem
como em prevenir a doença de Marek, um linfoma induzido pelo
herpesvírus, em frangos.
Terapia Celular Adotiva com Células T Antitumorais
A imunoterapia celular adotiva é a transferência de células imunes
mantidas em cultura com reatividade antitumoral para um hospedeiro
portador de tumor. As células imunes derivam do sangue de um paciente
com câncer ou de um tumor sólido, e são então tratadas de várias formas,
in vitro, para serem numericamente expandidas e assim intensificar sua
atividade antitumoral, antes da reinfusão de volta no paciente.
Terapia de Célula T com Receptor Antigênico
Quimérico
A terapia adotiva usando células T expressando receptores antigênicos
quiméricos (CARs, do inglês, chimeric antigen receptors) foi
comprovadamentebem-sucedida em algumas malignidades
hematológicas, e essa abordagem está incluída nos estudos para outros
tumores. Os CARs são receptores produzidos por engenharia genética,
com sítios de ligação antígeno tumoral-específicos codificados por genes
variáveis de imunoglobulina (Ig) recombinante e caudas citoplasmáticas
contendo domínios de sinalização tanto do TCR como dos receptores de
coestimulação (Fig. 18.11). A razão para usar uma Ig com um sítio de
ligação específico para o antígeno tumoral como receptor de
reconhecimento, mesmo tendo de funcionar em células T, é que isso evita
o problema da restrição ao MHC dos TCRs, de modo que o mesmo
construto de CAR pode ser usado em qualquer paciente. O sítio de ligação
à Ig está fixo a uma cauda citoplasmática produzida por engenharia
genética contendo domínios de sinalização que normalmente exerceriam
papéis essenciais na ativação da célula T. Até hoje, algumas variações de
construtos de sinalização foram usadas em CARs desenvolvidos em
diferentes centros, mas todas contêm os motivos ITAM da cadeia ζ do TCR
e os motivos sinalizadores citoplasmáticos de receptores de coestimulação,
como CD28 e 4-1BB (um membro da família do receptor de TNF). A
expressão desses domínios sinalizadores confere ao receptor Ig tumor-
específico a habilidade de ativar células T.
FIGURA 18.11 Terapia de célula T com receptor antigênico
quimérico.
 A, Células T isoladas do sangue de um paciente são expandidas
em cultura com IL-2, anti-CD3 e anti-CD28, geneticamente
modificadas para expressar receptores antigênicos quiméricos
recombinantes (CARs), e transferidas de volta no paciente. B,
CARs são compostos por um fragmento variável de cadeia única de
Ig extracelular específico para um antígeno tumoral, e domínios
sinalizadores citoplasmáticos que ativam células T, como os ITAMs
de cadeia ζ do complexo TCR e os motivos no domínio
citoplasmático dos receptores coestimuladores, como CD28 e 4-
1BB, que promovem ativação robusta da célula T. A terapia com
células T-CAR tem sido bem-sucedida no tratamento de certas
leucemias e linfomas.
Nos protocolos atuais, as células T do sangue periférico de um paciente
são isoladas, estimuladas com anticorpos anti-CD3 e/ou anti-CD28 para
expandir todas as células T, e transfectá-las com vetores lentivirais ou
retrovirais codificadores de CAR. As células T com expressão de CAR (T-
CAR) expandidas são então inoculadas de volta no paciente. As células T
transferidas sofrem uma robusta proliferação adicional no paciente, em
resposta ao reconhecimento do antígeno tumoral por CAR. As
especificidades dos TCRs nestas células T (que ainda estão presentes) se
tornam irrelevantes para a meta de destruir as células tumorais, uma vez
que todas as células transfectadas podem ser ativadas pelo antígeno
tumoral que se liga ao sítio de ligação antigênico codificado pelo gene de
CAR. O killing tumoral é conseguido por ambos mecanismos, citotóxico
direto e mediado por citocina. Pacientes com malignidades de célula B,
incluindo leucemia linfocítica crônica e leucemia linfoblástica aguda, têm
sido tratados de forma bastante efetiva com células T-CAR específicas para
CD19, um marcador pan-célula B expresso também em células tumorais.
As células B normais, assim como as células B tumorais, são destruídas,
porém os pacientes podem ser suplementados com um pool de
imunoglobulinas para compensar a falta de células B. Como os
plasmócitos produtores de anticorpo de vida longa, encontrados na
medula óssea adulta e nos tecidos de mucosa, não expressam CD19 e não
são destruídos, continuam conferindo imunidade mediada por anticorpo
nos pacientes adultos tratados com células T-CAR CD19-específicas. As
células T-CAR de memória podem persistir nos pacientes tratados durante
pelo menos vários meses, de modo que a vigilância contra a recorrência
tumoral é mantida. A terapia com CAR está sendo usada em vários centros
médicos ao redor do mundo para tratar malignidades de célula B
refratárias a outros tratamentos, tendo sido criadas diversas instituições
com capacidade de produzir em pouco tempo grandes quantidades de
células T-CAR para cada paciente individual.
Ainda restam alguns obstáculos significativos que precisarão ser
superados para a expansão bem-sucedida do uso da terapia de células T-
CAR.
• Um problema é a reação adversa perigosa que ocorre com
frequência logo após a transferência adotiva de células T em
pacientes com altas cargas tumorais. Nestes pacientes, tantas
células T são ativadas ao mesmo tempo que uma intensa resposta
inflamatória ocorre, chamada síndrome da liberação de citocinas,
causada por citocinas secretadas pelas células T. Alguns pacientes
que desenvolvem essa reação foram tratados com sucesso usando
anticorpo antirreceptor de IL-6. Outros pacientes morreram de
edema cerebral após a infusão de células T-CAR, por razões
desconhecidas, e o risco de dano a longo prazo ao sistema nervoso
central continua sendo preocupante, especialmente em crianças
cujos cérebros ainda não estão completamente desenvolvidos.
• Se o tumor não for totalmente erradicado, as células sobreviventes
podem perder o antígeno-alvo de CAR e o tumor pode recidivar.
Esse é outro exemplo de evolução clonal dos cânceres. Uma forma
de minimizar o problema é introduzir dois CARs, específicos para
dois antígenos tumorais, nas células T e transferir as células aos
pacientes. Estudos empregando essa abordagem estão em
andamento.
• Em alguns pacientes, as células T-CAR transferidas parecem se
tornar irresponsivas com o passar do tempo, e os tumores
inicialmente controlados então recidivam. Nesses pacientes, as
células que expressam CAR expressam também marcadores de
disfunção (chamada exaustão; Capítulo 11), incluindo altos níveis
de PD-1. Essa observação levou a estudos exploratórios usando
métodos de edição de genoma para eliminar o gene PD-1 nas
células T-CAR, antes da transferência. Para evitar o risco de
autoimunidade induzida por células T PD-1-negativas, uma ideia é
eliminar também os TCRs endógenos das células T-CAR. Isso
criará células T contendo apenas o receptor antigênico tumor-
específico introduzido, com seus domínios de sinalização, e
também eliminará um importante mecanismo de ponto de
controle.
Até o momento, a terapia com células T-CAR somente alcançou êxito
contra cânceres hematológicos, provavelmente porque as células T
injetadas têm pronto acesso às células tumorais circulantes. Essa
abordagem está em desenvolvimento para outras malignidades, como o
mieloma múltiplo, tumores cerebrais e alguns carcinomas. Para tratar
tumores sólidos com sucesso, será necessário encontrar métodos para fazer
com que as células T injetadas entrem no sítio tecidual tumoral, mas isso
continua inviável até o presente. Do mesmo modo, será necessário projetar
células T-CAR que sejam específicas para as células cancerosas e que não
matem células normais. Uma abordagem consiste em identificar pares de
antígenos que comumente são expressos juntos apenas nas células
tumorais, e usar células T-CAR biespecíficas cuja ativação necessite do
reconhecimento de ambos os antígenos.
Terapia Celular Adotiva com Células T Tumor-
específicas
Células T específicas para antígenos tumorais podem ser coletadas do
tecido tumoral ou do sangue de um paciente, expandidas e ativadas in
vitro, e então reinoculadas em pacientes com câncer. Essa abordagem geral
tem sido usada em vários estudos por muitos anos, contudo, apresentou
sucesso limitado provavelmente porque as células isoladas de pacientes
contêm poucas células T tumor-específicas potentes. Com o advento das
tecnologias discutidas anteriormente para a identificação de neoantígenos
que dirigem respostas de célula T tumor-específicas em pacientes
individuais, há um interesse renovado pela terapia adotiva com células T
específicas para esses antígenos. A abordagem envolverá a coleta de
células T do sangue ou de tumores de pacientes, estimulação das células
com o antígeno in vitro para aumentar os números e a atividade funcional
das células específicaspara os neoantígenos tumorais, e finalmente a
transferência das células T ativadas de volta no paciente. Alguns êxitos já
foram conseguidos em pequenos estudos que empregaram a abordagem
em pacientes com melanoma.
Imunoterapia Passiva com Anticorpos
A terapia passiva com anticorpos envolve a transferência de anticorpos
tumor-específicos em pacientes, sendo uma abordagem rápida e,
teoricamente, muito específica (que com frequência é chamada, de forma
até entusiástica, “balas mágicas”), mas que não leva à imunidade
duradoura. Paul Ehrlich escreveu sobre o potencial de tratar tumores com
anticorpos há mais de um século. Alguns anticorpos monoclonais têm
estado em uso no tratamento de cânceres há mais de 20 anos, sendo que
muitos outros atualmente estão aprovados para uso ou estão em fase
avançada de desenvolvimento (Tabela 18.1). Embora os reagentes de
bloqueio de pontos de controle discutidos anteriormente sejam anticorpos
monoclonais, a maioria não se liga às células tumorais, e seu modo de
ação, que consiste em bloquear os inibidores da ativação da célula T, é
fundamentalmente diferente dos mecanismos dos anticorpos aqui
discutidos.
• Alguns anticorpos antitumorais se ligam a moléculas da superfície
celular presentes nas células tumorais e engajam mecanismos
efetores do hospedeiro que destroem as células tumorais. Esses
mecanismos incluem a citotoxicidade mediada pela célula NK, a
lise mediada pelo complemento, e a fagocitose mediada por
complemento ou pelo receptor Fc realizada pelos macrófagos.
Vários anticorpos antitumorais atualmente aprovados para o
tratamento de certos cânceres agem desse modo. Por exemplo,
conforme mencionado antes, o anti-CD20 é usado para tratar
linfomas de célula B e atua depletando todas as células que
expressam CD20, incluindo as células B e as células de linfoma
derivado de célula B, principalmente via citotoxicidade celular
dependente de anticorpo e, talvez, também via ativação do
complemento.
• Outros anticorpos monoclonais usados na terapia do câncer se
ligam a receptores de fatores de crescimento presentes nas células
cancerosas e interferem na sinalização requerida para o
crescimento e sobrevida tumoral. O anti-Her2/Neu é um anticorpo
monoclonal aprovado usado para tratar cânceres de mama que
superexpressam Her2/Neu, uma molécula de sinalização do fator
de crescimento de superfície celular. Um anticorpo que se liga e
bloqueia a função do receptor do fator de crescimento epidérmico
(EGFR, do inglês, epidermal growth factor receptor) está aprovado
para uso no tratamento de cânceres colorretais metastáticos e
cânceres de cabeça e pescoço. Outro anticorpo em uso clínico para
vários cânceres bloqueia não uma molécula da célula tumoral mas
um fator de crescimento, o VEGF, que estimula a angiogênese
requerida para manutenção do crescimento tumoral.
• Os engajadores de célula T bi-específicas (BiTEs, do inglês, bispecific
T cell engagers) facilitam o direcionamento das células T do
hospedeiro de qualquer especificidade para o ataque às células
tumorais. Esses reagentes são anticorpos recombinantes obtidos
por engenharia genética, de modo a expressarem dois sítios de
ligação antigênica distintos, um específico para um antígeno
tumoral, e outro específico para uma molécula de superfície da
célula T, em geral CD3. Em muitos desses anticorpos, cada sítio de
ligação antigênica é composto por um fragmento variável de
cadeia única contendo os domínios variáveis das cadeias pesada e
leve de Ig, de modo similar aos CARs descritos anteriormente. O
provável mecanismo de ação dos BiTEs, com base em estudos in
vitro, é a formação de sinapses imunes entre as células tumorais e
as células T, aliada à ativação das células T pela ligação cruzada de
CD3. Um BiTE CD19-específico está aprovado para uso no
tratamento da leucemia linfocítica aguda. Foram desenvolvidos
BiTEs específicos para muitos outros antígenos tumorais,
incluindo CD20, EpCAM, Her2/Neu, EGFR, CEA, receptor de
folato e CD33, os quais estão em vários estágios de estudos pré-
clínicos e clínicos.
• As imunotoxinas, ou anticorpos monoclonais conjugados, são
anticorpos específicos para antígenos tumorais ligados a um
fármaco quimioterápico ou a um radioisótopo. A lógica para o uso
desses agentes é a possibilidade de administrar grandes
concentrações locais de fármacos citotóxicos ou de isótopos às
células tumorais, devido à especificidade do anticorpo. Anticorpos
conjugados a fármacos aprovados e específicos para Her2/Neu e
CD30 são aprovados para uso no tratamento do câncer de mama e
do linfoma de Hodgkin, respectivamente. Um número muito
maior de anticorpos conjugados foram desenvolvidos, mas
falharam em estudos clínicos por apresentarem uma significativa
toxicidade sistêmica decorrente do acúmulo inespecífico do
componente toxico em vários tecidos.
Tabela 18.1
Anticorpos Monoclonais Antitumorais Aprovados para Uso Clínico
Especificidade
do Anticorpo Nome do Fármaco
Forma de
Anticorpo Usada Uso Clínico
HER2/Neu
(EGFR)
Trastuzumabe Humanizado Câncer de mama
CD19 Blinatumomabe Anticorpo
CD19/CD3-
biespecífico
Leucemia linfoblástica aguda
CD20 Rituximabe
Ofatumumabe
Quimérico
Humano
Leucemias e linfomas de
célula B
Leucemia linfocítica crônica
CD20 90Y-Ibritumomabe
tiuxetana
Conjugado a
radioisótopo,
murino
Linfoma não Hodgkin de célula B
transformada ou de baixo
grau
CD30 Brentuximabe
vedotina
Conjugado com
fármaco,
quimérico
Linfoma de Hodgkin ou de célula
grande anaplásica sistêmico
CD33 Gemtuzumabe
ozogamicina
Humanizado Leucemia mieloide aguda
CD52 Alemtuzumabe Humanizado CLL, CTCL e linfoma de célula T
CTLA-4 Ipilimumabe Humano Melanoma metastático
PD-1/PD-L1 Nivolumabe
Pembrolizumabe
Humanizado
Humanizado
Melanoma metastático; câncer
de pulmão
EGFR Cetuximabe
Panitumumabe
Nimotuzumabe
Quimérico
Humano
 
Humanizado
Câncer colorretal, de mama e
de pulmão; outros
tumores
Câncer colorretal
Câncer de cabeça e pescoço
VEGFA Bevacizumabe Humanizado Câncer colorretal e de pulmão
CD254 (RANK
ligante)
Denosumabe Humano Metástases ósseas de tumor
sólido
CLL, Leucemia linfocítica crônica; CTCL, linfoma de célula T cutâneo; EGFR, epidermal
growth factor receptor; VEGEFA, vascular endotelial growth factor A.
Outras Abordagens para Estimular a Imunidade
Antitumoral
Diversas abordagens adicionais têm sido usadas para intensificar a
imunidade do hospedeiro contra tumores, alcançando graus variáveis de
sucesso.
Terapia de Citocinas
Os pacientes de câncer podem ser tratados com citocinas que estimulam a
proliferação e diferenciação de linfócitos T e células NK. Essas citocinas
podem intensificar a ativação de células dendríticas e células T tumor-
específicas, particularmente de CTLs CD8+. Muitas citocinas também têm o
potencial de induzir respostas inflamatórias inespecíficas que, por si sós,
podem apresentar atividade antitumoral. A maior experiência clínica é a
administração de uma dose alta de IL-2 por via intravenosa, que tem sido
efetiva na indução de uma regressão tumoral mensurável em cerca de 10%
dos pacientes com melanoma avançado e carcinoma de células renais,
sendo atualmente uma terapia aprovada para esses cânceres. O uso de IL-2
em altas doses, entretanto, é limitado por estimular a produção de
quantidades tóxicas de citocinas pró-inflamatórias, como TNF e IFN-γ, que
atuam em células endoteliais vasculares e outras células levando a uma
grave síndrome de extravasamento vascular.
O IFN-α é aprovado para uso no tratamento de vários cânceres,
incluindo melanoma maligno, certos linfomas e leucemias, e o sarcoma de
Kaposi associado à Aids. Os mecanismos dos efeitos antineoplásicos do
IFN-α provavelmente incluem a inibição da proliferação celular tumoral,
atividade citotóxica aumentada de células NK, e expressão aumentada do
MHC de classe I nas células tumorais, tornando-as mais suscetíveis ao
killing por CTLs.
Outras citocinas, como TNF e IFN-γ, são agentes antitumorais efetivos
em modelos animais, porém seu uso nos pacientes é limitado por seus
efeitos colaterais tóxicos. Osfatores de crescimento hematopoiéticos,
incluindo GM-CSF e G-CSF, são usados em protocolos de tratamento de
câncer para encurtar os períodos de neutropenia e trombocitopenia após a
quimioterapia ou o transplante de medula óssea autólogo.
Estímulos Inflamatórios Inespecíficos
As respostas imunes aos tumores podem ser estimuladas pela
administração local de substâncias inflamatórias ou pelo tratamento
sistêmico com agentes que atuam como ativadores policlonais de
linfócitos. Um dos exemplos mais antigos de imunoterapia antitumoral
era praticado por volta do século XIX, pelo médico William Coley, que
tratava seus pacientes com câncer usando misturas de bactérias mortas,
conhecidas como “toxina de Coley”. Essa abordagem pode ter sido
intermitentemente bem-sucedida devido à indução de respostas imunes
fortes, causando uma inflamação aguda que destruía as células tumorais.
A imunoestimulação inespecífica dos pacientes com tumores por meio da
injeção de substâncias inflamatórias, como o bacilo de Calme�e-Guérrin
(BCG) morto, em sítios de crescimento tumoral tem sido usada há muitos
anos. As micobactérias BCG ativam macrófagos e, assim, promovem o
killing das células tumorais pelos macrófagos. Além disso, as bactérias
atuam como adjuvantes e podem estimular respostas de célula T aos
antígenos tumorais. A BCG intravesicular atualmente é usada para tratar o
câncer de bexiga. As terapias com citocinas, já discutidas, representam
outro método de intensificar as respostas imunes de um modo
inespecífico.
Efeito Enxerto-Versus-Leucemia
Em pacientes com leucemia, a administração de células T e de células NK
juntas com células-tronco hematopoiéticas oriundas de um doador
alogênico pode contribuir para a erradicação do tumor. O efeito de
enxerto versus leucemia mediado pela célula T é dirigido para as moléculas
presentes nas células hematopoiéticas do receptor, incluindo as células
leucêmicas, as quais são reconhecidas como estranhas pelas células T
administradas. As células NK do doador respondem às células tumorais
porque os tumores podem expressar níveis baixos de moléculas do MHC
de classe I ou expressam alelos do MHC de classe I que não são
reconhecidos pelas células NK do doador. Lembre que o reconhecimento
do MHC de classe I próprio normalmente inibe a ativação das células NK
(Capítulo 4). O desafio no uso desse tratamento para melhorar o resultado
clínico é minimizar o desenvolvimento da perigosa doença do enxerto
versus hospedeiro que pode ser mediada pelas mesmas células T do
doador (Capítulo 17).
Os notáveis avanços recentes em Imunologia do câncer prometem
mudar drasticamente o cuidado prestado aos pacientes com estas temidas
doenças. O êxito do bloqueio de pontos de controle para muitos tumores
sólidos, bem como da infusão de células T-CAR para malignidades
hematológicas revitalizou o campo da Imunologia tumoral. Apesar das
limitações e problemas que ainda restam, o enorme esforço que está sendo
investido neste campo torna provável a ocorrência de avanços adicionais
em um futuro muito próximo.
	Capítulo 18: Imunidade aos Tumores
	Imunoterapia para Tumores