Aula 2 m 12

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Excitotoxicidade glutamatérgica
Glutamato
• Principal neurotransmissor excitatório do SNC
• Responsável por funções neurológicas como
cognição, memória, sentidos e controle de
movimentos
• Desenvolvimento plástico de conexões
sinápticas
“Excitotoxicidade”
• Ativação excessiva de receptores
glutamatérgicos, resultando em injúria e morte
neuronal
• Aumento de cálcio intracelular
• Comum a várias doenças que afetam o SNC
Desordens neurológicas agudas mediadas
por estimulação excessiva de receptores
glutamatérgicos
Doenças neurodegenerativas crônicas
mediadas pela estimulação excessiva de
receptores glutamatérgicos
Receptores Glutaminérgicos
AMPA
• Permeável ao Na+ (entrada) e K+ (saída)
• Impermeável ao Ca2+
• Ativação provoca despolarização rápida e
intensa
• Junto com o receptor NMDA, é responsável
pela maior parte da transmissão sináptica
excitatória do SNC
NMDA
• Permeável ao Na+, K+ e Ca2+
• Glutamato abre o canal, mas Mg2+ bloqueia
• Uma diferença de voltagem (despolarização)
libera o canal
• Co-existem com receptores AMPA
Patogênese da excitotoxicidade
• Primeiro sinal – “inchamento” da célula
• Provocado pelo aumento excessivo de sódio,
acompanhado de água
• Geralmente não causa a morte da célula
• A morte neuronal ocorre por outros motivos
• Quais eventos levam ao acúmulo anormal de
glutamato que provoca a neurotoxicidade?
Glutamato
• Intracelular – 10 mM
• Extracelular – 0,6 μM
• A injúria neuronal ocorre em 2 a 5 μM
• A concentração de glutamato está próxima
daquela que destrói neurônios
• A compartimentalização deve ser finamente
regulada para que não ocorra morte neuronal
Causas do excesso de glutamato
• Diminuição do transporte (recaptação) •
Liberação de estoques intracelulares
• Injúria neuronal
• Diminuição do metabolismo energético
Transporte de glutamato
• O glutamato é removido da fenda sináptica por
transportadores nos astrócitos e neurônios
pré-sinápticos
• O transportador usa a energia do gradiente de
sódio
• Alterações na manutenção do gradiente de
sódio diminui a recaptação de glutamato
• A diminuição no metabolismo energético
provoca o “inchamento” de astrócitos
• Aumento de sódio intracelular e diminuição na
bomba de sódio e potássio
• Liberação de glutamato por transportador
específico
Liberação de estoques intracelulares
• Liberação anormal de estoques intracelulares
também pode provocar o aumento do glutamato
na fenda sináptica
• Mecanismo de feedback positivo – quanto mais
cálcio entra na célula, mais cálcio é liberado dos
estoques
Injúria celular
• As células têm 10 mM de glutamato
• A morte dessa célula libera o neurotransmissor
nas células vizinhas
• Em modelos animais de trauma, a morte
neuronal é prevenida por antagonistas
glutamatérgicos, NMDA e não-NMDA
Metabolismo energético
• Somente a diminuição de energia não causa a
morte do neurônio
• Quando ocorre junto com a ativação de
receptores glutamatérgicos, o problema aparece
• Diminui a recaptação
• Diminui a bomba de sódio e potássio (transporte
dependente de sódio)
Ciclo glutamato - glutamina
• Glutamato recaptado pelo astrócito é convertido
em glutamina
• A diminuição de ATP impede essa conversão,
fazendo com que o neurotransmissor acumule
intracelularmente
Cálcio intracelular e neurotoxicidade
• Aumento de cálcio intracelular ativa óxido nítrico
sintase
• Aumenta a produção de óxido nítrico, que pode
reagir com superóxido e formar peroxinitrito, um
composto muito tóxico para o neurônio
• Aumento de cálcio intracelular ativa enzimas
nucleares
• Ativação de endonucleases (resulta em
condensação da cromatina nuclear,
fragmentação do DNA) leva à apoptose
Efeitos do aumento intracelular de cálcio
• Diminuição da fosforilação oxidativa, alterando a
função da mitocôndria e a produção de energia
• Ativação de fosfolipases
• Ativação de proteases
• Ativação da óxido nítrico sintase
• Ativação da proteína quinase C
Mecanismos de neuroproteção
• Antagonistas de NMDA (diminuição da ação
do glutamato): muitos efeitos adversos
• Agonistas de GABA: o potencial inibitório pode
reverter os efeitos tóxicos do glutamato por
hiperpolarização da membrana
• Antagonistas de AMPA: também está
envolvido no aumento intracelular de cálcio
• Redução da mobilização intracelular de cálcio
• Inibidores da óxido nítrico sintase
• “Seqüestradores” de radicais livres
• Inibidores da liberação de glutamato