Aual 3 m 12

Prévia do material em texto

Doenças neurodegenerativas
• Desordens crônicas e progressivas,
caracterizadas por perda seletiva e
simétrica de neurônios dos sistemas
motor, sensorial e cognitivo
• Anormalidades no transporte,
degradação e agregação de proteínas,
que levam a modificações específicas nas
células, causando morte neuronal,
principalmente por apoptose
Doença de Alzheimer
• Alois Alzheimer (1907)
• Geralmente ocorre a partir dos 70 anos
• Forma precoce e de origem genética
• 60% dos casos de demência
• Doença neurológica progressiva com
perda irreversível de neurônios,
principalmente no córtex e hipocampo
• Perda progressiva de memória e outras
funções cognitivas
• Depósito de placas senis e
emaranhados neurofibrilares
Prevalência
• 1% – 65 a 69 anos
• 40-50% em pessoas com mais de 95
anos
• Forma precoce ocorre antes de 61 anos:
6-7%
Fisiopatologia
• Gene da proteína β-amilóide
– Produz uma proteína maior, chamada
proteína precursora da amilóide (APP)
• Proteína transmembrana
– Proteína β-amilóide: fragmento de 40 a
42 aa
• APP – menos de 1% dos casos
• Pré-senilina 1 (PSEN1) e 2 (PSEN2)
• Mutações causam aumento da produção
de proteína β-amilóide 42 (forma mais
tóxica)
Emaranhados neurofibrilares
• Os agregados proteicos causam injúria
neuronal por aumentar o estresse
oxidativo e alterar a homeostase do cálcio
• Excitotoxicidade glutamatérgica
• Estresse oxidativo – modificações na
estrutura das proteínas
• Síndrome de Down e doença de
Alzheimer: acúmulo de placas senis e
emaranhados neurofibrilares
• Descoberta da proteína β-amilóide
• Na síndrome de Down, o gene dessa
proteína está duplicado
Hipótese colinérgica
• Há diminuição de colina acetil
transferase e acetilcolina
• Sinapses colinérgicas deficientes estão
envolvidas com a deficiência de memória
• Acetilcolinesterase – alvo terapêutico
Fosfolipase A2
• Hidrólise de fosfolipídios de membrana
• Origina fosfolipídios e ácidos graxos
livres
• LPL: quimiotaxia, mitogênese, contração
da musculatura lisa
• AA: precursor de eicosanóides
• Estimulação excessiva
• Dano à membrana neuronal
– Depleção de fosfolipídios essenciais
– Descontrole do influxo de cálcio
• Fragmentação de DNA, proteólise,
peroxidação lipídica
• Acoplada a diversos receptores por
proteínas G
• Neurônios colinérgicos
• Controla a síntese de acetilcolina pela
liberação de colina
• Atividade aumentada em
esquizofrênicos
• Alterações na enzima e metabólitos na
DA
• Atividade determinada geneticamente
• Fundo molecular de doenças que afetam
o SNC
• DA: redução da enzima
• Relação com déficit colinérgico e
distúrbio cognitivo
• Fosfolipídio
– Aumento da síntese
– Diminuição da degradação
• Alteração do metabolismo dos
fosfolipídios na DA
– Mecanismo compensatório para
“poupar” os lipídios da membrana
• Receptores muscarínicos acoplados à
enzima reduzem-se com o avanço da
idade: função colinérgica
• PLA2 ativa: forma Ach e induz o
metabolismo normal da PPA
• PLA2 inativa: forma menos Ach e induz
a via amiloidogênica
Acetilcolina
• Colina acetiltransferase – marcadora de
sinapses colinérgicas
• O transporte de colina do fluido
extracelular é a etapa limitante da síntese
de acetilcolina
Cálcio intracelular e neurotoxicidade
• Fosfolipase A2 forma ácido araquidônico
e seus metabólitos, que aumentam o
cálcio intracelular e ativam a liberação de
mais glutamato
• O ácido araquidônico também inibe a
recaptação do neurotransmissor
• Radicais livres formados no
metabolismo do ácido araquidônico
ativam a fosfolipase A2
• Os radicais livres produzidos em
excesso nessas doenças estão
relacionados com a morte neuronal
(isquemia cerebral e doenças
neurodegenerativas)
Doença de Parkinson
• Segundo tipo mais freqüente
• Prevalência de 2% entre pessoas com
mais de 65 anos
• Rigidez, bradicinesia e tremores
• Perda de neurônios da substância negra
e diminuição de dopamina no estriado
(gânglios da base)
• Inclusões intracelulares de proteínas,
chamadas de corpúsculos de Lewy
• Disfunção mitocondrial e estresse
oxidativo
– ↓ Cadeia respiratória (complexo I)
• ↓ Produção de energia e ↑ de
estresse oxidativo (podem levar à
apoptose)
• Radicais livres
– reagem com proteínas, lipídios e
DNA
– ↓ Antioxidantes (GSH) e ↑ Ferro
– O metabolismo da dopamina tb
forma radicais livres
• Excitotoxicidade
• Estimulação excessiva de receptores
NMDA de glutamato
– ↑ Cálcio intracelular
• Ativação de proteases, endonucleases,
fosfolipases, óxido nítrico sintase
• Aumenta a produção de radicais livres
– ↓ Função mitocondrial
– Oxidação de biomoléculas
• Perda de neurônios dopaminérgicos em
regiões específicas responsáveis pelo
controle do movimento
• O motivo pelos quais esses neurônios
são especialmente vulneráveis é
desconhecido
– Alta capacidade de captação de
compostos tóxicos
– Alta taxa metabólica