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RESPOSTAS IMUNES CONTRA TUMORES
1) Visão Geral
a) O controle e eliminação das células malignas pelo sistema imune é chamado de vigilância imune
(busca ativa a alterações). Uma função fisiológica do sistema imune é reconhecer e destruir clones
de células transformadas antes de seu desenvolvimento em tumores, bem como matar tumores já
formados. A frequência com que ocorre mutações possivelmente tumorais é maior que a
frequência de ocorrência de câncer e tumores.
b) As respostas imunes frequentemente falham em prevenir o crescimento de tumores:
i) Muitos tumores desenvolvem mecanismos de evadir da resposta imune do hospedeiro;
ii) Perdem a expressão de antígenos que podem ser reconhecidos pelo sistema imune
(escondem antígenos - escondem MHC)
iii) Rápido crescimento e disseminação de um tumor pode sobrepujar a capacidade do sistema
imune.
2) Antígenos tumorais: a maioria dos antígenos tumorais que geram respostas imunes protetoras são
antígenos produzidos por genes mutantes em diferentes clones de células tumorais.
a) As proteínas não mutantes e que são expressas de forma mais abundante do que as células
normais podem induzir resposta de célula T em seus hospedeiros (ex: superexpressão de MHC
com antígeno próprio)
3) Respostas Imunes aos Tumores
a) O principal mecanismo pelo qual o sistema imune mata as células tumorais é por meio dos
linfócitos T citotóxicos.
b) As respostas de células T CD8 específicas para antígenos tumorais podem requerer apresentação
cruzada dos antígenos tumorais pelas células dendríticas.
c) As células T auxiliares CD4 contribuem para as respostas imunes antitumorais por meio de:
intensificação das respostas da TCD8, ativação de macrófagos via secreção de TNF e IFN-gama;
d) Anticorpos podem matar células tumorais: ao ativarem o complemento, induzindo citotoxicidade
celular dependente de anticorpos em que NK ou macrófagos com receptores Fc medeiam o killing.
e) NK: células tumorais se tornam suscetíveis a NK quando regulam negativamente a expressão do
MHC1 ou quando regulam positivamente a expressão de ligantes que ativam receptores da célula
NK.
f) Macrófagos M1: possíveis mecanismos incluem o reconhecimento de padrões moleculares
associados a danos e ativação dos macrófagos M1 pelo IFN-gama produzido por celulas T
específicas do tumor.
i) Os tumores podem alterar o fenótipo das DCs de modo a promover a diferenciação de
células Th2 e Tregs anti-inflamatórias, promovendo a diferenciação e acúmulo de
macrófagos M2. Esses macrófagos M2 bloqueiam a ação de CTLs antitumorais e células
Th1, além de fornecerem fatores de crescimento para as células tumorais e vasos
sanguíneos tumorais.
4) Evasão das Respostas Imunes:
a) Mecanismos de Evasão:
i) Inibição ativa de respostas antitumorais pela expressão de receptores inibitórios. (CTLA4
inibe a célula T)
ii) Perda dos antígenos que dirigem essa resposta (cél tumoral passa despercebida)
iii) Bloqueio da apresentação de antígenos (célula sem MHC)
iv) As TRegs podem suprimir as respostas de célula T aos tumores;
5) Imunoterapia para tumores:
a) Bloqueio de moléculas inibidoras de célula T: terapia com anti-CTLA-4 (aprovada para melanoma
avançado) e bloqueio de PD-1 ou seu ligante, PD-L1 com anticorpos ocupando o sítio
b) Vacinação de indivíduos portadores de tumores para resultar em respostas intensificadas contra o
tumor.
c) As células dendríticas, geradas in vitro com base em monócitos de um paciente com tumor, podem
ser pulsadas com antígenos tumorais definidos e infundidas de volta no paciente.
d) Terapia de células T com receptores antigênico quimérico: coleta célula T do paciente, estimula
sua proliferação em cultura celular, transfecta um vetor viral que estimula a expressão de um
receptor antigênico quimérico (CAR), inocula as células de volta no paciente.
e) Terapia celular adotiva com células T tumor-específicas: células T específicas para o tumor podem
ser coletadas do tecido tumoral ou do sangue, expandidas e ativadas in vitro, reinoculadas no
paciente.
f) Imunoterapia passiva com anticorpos: transferência de anticorpos monoclonais tumor-específico.