Ciclo Menstrual e Regulação Hormonal

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1 – Descrever o ciclo menstrual, relacionando com o eixo HHG (Regulação). 
Fisiologia do ciclo menstrual
No ciclo menstrual normal, a produção cíclica ordenada de hormônio e proliferação paralela do revestimento uterino prepara para a implantação do embrião. Distúrbios do ciclo menstrual e da fisiologia menstrual podem levar a vários estados patológicos, incluindo infertilidade, aborto recorrente e malignidade.
Ciclo menstrual normal
O ciclo menstrual humano normal pode ser dividido em dois segmentos: o ciclo ovariano e o ciclo uterino, de acordo com o órgão examinado. O ciclo ovariano pode ser ainda dividido em fases folicular e lútea, enquanto o ciclo uterino é dividido em fases proliferativa e secretora correspondentes. As fases do ciclo ovariano são caracterizadas da seguinte maneira:
1. Fase folicular: a retroalimentação hormonal promove o desenvolvimento ordenado de um único folículo dominante, que deve estar maduro na metade do ciclo e preparado para a ovulação. A média de duração da fase folicular humana varia de 10 a 14 dias, e a variabilidade nessa duração é responsável pela maioria das alterações na duração total do ciclo
2. Fase lútea: o período da ovulação até o início da menstruação dura, em média, 14 dias.
Um ciclo menstrual normal dura de 21 a 35 dias, com média de 2 a 6 dias de fluxo e de 20 a 60 ml de perda sanguínea. Entretanto, estudos em um grande número de mulheres com ciclos menstruais normais apontaram apenas cerca de dois terços de pacientes adultas com ciclos durando de 21 a 35 dias. Os extremos da vida reprodutiva (após a menarca e perimenopausa) são caracterizados por uma porcentagem mais alta de ciclos anovulatórios ou ciclos irregulares.
Variações hormonais
1. Ao começo de cada ciclo menstrual mensal, os níveis de esteroides gonadais são baixos e vêm diminuindo desde o final da fase lútea do ciclo anterior
2. Com a involução do corpo lúteo, os níveis de FSH começam a se elevar, e uma coorte folicular em crescimento é recrutada. Cada um desses folículos secreta níveis crescentes de estrogênio enquanto se desenvolve na fase folicular. O aumento de estrogênio, por sua vez, é o estímulo para a proliferação endometrial
3. A elevação dos níveis de estrogênio provém de uma retroalimentação negativa sobre a secreção de FSH hipofisário, que começa a declinar próximo à metade da fase folicular. Além disso, os folículos em crescimento produzem inibina-B, que suprime a secreção de FSH pela hipófise. De maneira oposta, o LH inicialmente diminui em resposta a níveis de estradiol elevados, mas, em um momento mais tardio na fase folicular, o nível de LH é dramaticamente aumentado (resposta bifásica)
4. Ao final da fase folicular (pouco antes da ovulação), receptores de LH/FSH-induzidos estão presentes na superfície de células da granulosa e, com a estimulação do LH, modulam a secreção de progesterona
5. Após um grau suficiente de estimulação estrogênica, o aumento repentino de LH hipofisário é disparado, o que desencadeará a ovulação, que ocorre de 24 a 36 h mais tarde. A ovulação anuncia a transição para a fase lútea – secretora
6. O nível de estrogênio é reduzido durante a fase lútea inicial, pouco antes da ovulação até o meio da fase lútea, quando começa a se elevar outra vez como resultado da secreção do corpo lúteo. De modo semelhante, a inibina-A é secretada pelo corpo lúteo
7. Os níveis de progesterona se elevam após a ovulação e podem ser usados como um sinal presumido de que a ovulação ocorreu
8. A progesterona, o estrogênio e a inibina-A agem centralmente para suprimir a secreção de gonadotrofina e um novo crescimento folicular. Esses hormônios permanecem elevados durante o tempo de vida do corpo lúteo e, então, diminuem com a sua involução, preparando o caminho, portanto, para o próximo ciclo.
Útero
Mudanças cíclicas do endométrio
Em 1950, Noyes, Hertig e Rock descreveram as mudanças histológicas cíclicas no endométrio humano adulto. Essas mudanças acontecem de maneira ordenada em resposta à produção hormonal cíclica pelos ovários. O progresso do ciclo histológico do endométrio pode ser visto em duas partes: as glândulas endometriais e o estroma circundante. Os dois terços superficiais do endométrio correspondem à zona que prolifera e é, por fim, descartada a cada ciclo se não ocorrer gravidez. Essa porção do endométrio que passa pelo ciclo é conhecida como decidua funcionalis ou decídua funcional, a qual é composta de uma zona intermediária situada profundamente (stratum spongiosum) e uma zona compacta superficial (stratum compactum). A decidua basalis ou decídua basal é a região mais profunda do endométrio. Ela não sofre proliferação mensal significativa, mas, em vez disso, é a fonte de regeneração endometrial após cada menstruação.
Foi presumida a existência de células-tronco endometriais, embora tal fato não tenha sido documentado. Pesquisadores encontraram uma pequena população de células epiteliais e estromais humanas com clonogenicidade, sugerindo que representem prováveis células-tronco endometriais. Evidência adicional da existência de tais células, e sua fonte, foi fornecida por outro estudo, o qual mostrou que células epiteliais glandulares obtidas de biopsias endometriais de mulheres submetidas a transplante de medula óssea expressavam o tipo de HLA do doador da medula. Esse achado sugere que existam células-tronco endometriais e que elas residam na medula óssea e migrem para a decídua basal do endométrio. Além disso, o momento do aparecimento dessas células em seguida ao transplante equivaleria a vários anos. Esse fato pode provar ser de importância clínica em pacientes com síndrome de Asherman que sofreram perda de endométrio funcional; o reparo da anatomia uterina poderia, por fim, resultar em uma cavidade endometrial funcional.
Fase proliferativa
Por convenção, o primeiro dia de sangramento vaginal é chamado de dia 1 do ciclo menstrual. Após as menstruações, a decídua basal é composta por brotos glandulares e estroma denso escasso na sua localização adjacente ao miométrio. A fase proliferativa é caracterizada pelo crescimento mitótico progressivo da decídua funcional no preparo para a implantação do embrião em resposta à elevação dos níveis circulantes de estrogênio. No início da fase proliferativa, o endométrio é, de certa maneira, fino (de 1 a 2 mm). A mudança notada predominantemente durante esse período é a evolução das glândulas endometriais – a princípio, retas, estreitas e curtas – em estruturas mais longas e tortuosas. Do ponto de vista histológico, essas glândulas em proliferação apresentam múltiplas células mitóticas e mudanças na sua organização – de um padrão colunar baixo, no início do período proliferativo, para um padrão pseudoestratificado antes da ovulação. Por todo esse período, o estroma é uma camada compacta densa, e estruturas vasculares não são vistas com frequência.
Fase secretora
Em um ciclo típico de 28 dias, a ovulação ocorre no dia 14. Dentro de 48 a 72 h após a ovulação, o início da secreção de progesterona produz uma mudança no aspecto histológico do endométrio ao passar para a fase secretora, assim denominada pela presença evidente de produtos eosinofílicos ricos em proteína e secretados na luz glandular. Em contraposição à fase proliferativa, a fase secretora do ciclo menstrual é caracterizada pelos efeitos celulares da progesterona, além dos efeitos do estrogênio. Em geral, os efeitos da progesterona são antagonistas àqueles do estrogênio, e há diminuição progressiva na concentração de receptores de estrogênio nas células endometriais. Como resultado, durante a segunda metade do ciclo, a síntese de DNA induzida pelo estrogênio e a mitose celular são bloqueadas.
Durante a fase secretora, as glândulas endometriais formam vacúolos característicos contendo glicogênio, positivos para a coloração pelo ácido periódico de Schiff. No início, esses vacúolos aparecem subnuclearmente e, então, progridem em direção à luz glandular. Os núcleos podem ser vistos na porção medial das células e, por fim, sofrem secreção apócrina para a luznovas formulações contraceptivas hormonais. Após uma década de inatividade, novas tecnologias voltaram a ser produzidas a partir dos anos 2000.
CLASSIFICAÇÃO
Podemos classificar os AHCs de acordo com sua forma de administração, resultando em quatro grupos: injetável, vaginal, transdérmica e oral. Com exceção da via injetável, as outras apresentam a vantagem de não dependerem de um profissional de saúde para seu uso.
Anticoncepcionais hormonais combinados injetáveis
Utilizados mensalmente, dois AHCs injetáveis foram extensamente estudados pelo Programa Especial de Pesquisa, Desenvolvimento e Treinamento em Reprodução Humana (HRP) da OMS. Um deles é composto de 5 mg de valerato de estradiol e 50 mg de enantato de noretisterona, e o outro, de 5 mg de cipionato de estradiol e 25 mg de acetato de medroxiprogesterona.
TRATADO DE GINECOLOGIA – FEBRASGO
INJETÁVEIS
Não têm primeira passagem pelo fígado e apresentam duas formulações básicas: injetáveis combinados (mensais) e injetáveis só de progestógeno (trimestrais).
INJETÁVEIS COMBINADOS MENSAIS
Existem três formulações disponíveis no Brasil:
· Acetato de medroxiprogesterona (MPA) 25 mg + cipionato de estradiol (CIP) 5 mg
· Enantato de noretisterona (NET) 50 mg + valerato de estradiol (VAL) 5 mg
· Acetofenido de di-hidroxiprogesterona 150 mg + enantato de estradiol 10 mg.
· Apresentam o mesmo mecanismo de ação contraceptiva que os demais contraceptivos hormonais, com formulação semelhante à encontrada na pílula anticoncepcional oral combinada, contendo estrogênio associado ao progestógeno. 
· Aqui, porém, o estrogênio usado não é sintético (EE), mas natural, sendo a formulação injetável mais fisiológica do que as pílulas anticoncepcionais combinadas.
· O tipo e a intensidade dos efeitos colaterais também podem ser diferentes. Estudos têm demonstrado menor efeito sobre pressão arterial, hemostasia e coagulação, metabolismo lipídico e função hepática, em comparação com a contracepção oral combinada.
· A contracepção por injetáveis mensais ainda não dispõe de muitos trabalhos epidemiológicos sobre sua ação em longo prazo. Evidências disponíveis para os COCs podem ser aplicadas aos injetáveis, mas não em todas as situações. Os injetáveis mensais são colocados em categoria intermediária entre os COCs e os contraceptivos somente com progestógenos.
· Assim como os demais contraceptivos hormonais, o injetável mensal não protege contra DSTs/HIV.
· O retorno da fertilidade leva em média 1 mês a mais do que na maioria dos outros métodos hormonais mensais (1,4/100 mulheres no primeiro mês e 82,9/100 mulheres em 1 ano). Mais de 50% das usuárias engravidaram nos 6 primeiros meses após a interrupção do uso.
· Os injetáveis mensais têm alta eficácia, com índice de Pearl:
· Eficácia teórica (falha do método) = 0,05 gravidez/100 mulheres/ano
· Eficácia típica (inclui a falha do usuário) = 3 gravidezes/100 mulheres/ano.
· Esses valores são significativamente menores do que entre as usuárias de pílula anticoncepcional combinada, quando a falha da usuária é mais alta devido à necessidade de uso diário.
· A proteção anticoncepcional inicia-se no primeiro ciclo de uso, podendo ser usado da adolescência até a menopausa, não necessitando de período de pausa para “descanso”.
INJETÁVEL TRIMESTRAL
No Brasil, a única formulação existente desse contraceptivo é o acetato de medroxiprogesterona de depósito (AMPD), substância de depósito porque o hormônio se encontra na forma de microcristais em suspensão, ficando depositado no músculo quando injetado, sendo absorvido lentamente. A dose contraceptiva é de 150 mg, por via intramuscular (IM) profunda, de 3 em 3 meses, com tolerância de mais ou menos 15 dias.
Age bloqueando significativamente a ovulação, por meio do grande efeito antigonadotrófico criado por esse regime de uso, atrofiando significativamente o endométrio, o que pode causar amenorreia e outros efeitos colaterais: sangramentos, irregularidades (spottings ou sangramentos abundantes) e todas as manifestações que podem estar associadas aos progestógenos.
O AMPD, derivado da 17α-hidroxiprogesterona, tem significativo efeito glicocorticoide, podendo impactar o perfil lipídico e dos carboidratos da usuária. Em grande parte das condições clínicas em que há contraindicações formais ao uso de estrogênios, o uso do progestógeno isolado é geralmente cogitado, mas nem todos eles podem ser utilizados, devendo prevalecer o juízo clínico, com base nos fatores de risco individuais diante da escolha do método. Mulheres com múltiplos fatores de risco para doenças cardiovasculares podem utilizar progestógenos isolados, com ressalva para a medroxiprogesterona injetável (categoria 3 da OMS), podendo ocorrer piora do quadro subjacente.
Os efeitos do AMPD desaparecem 6 a 8 meses após a última injeção, e a depuração é mais lenta em mulheres com sobrepeso. Aproximadamente metade das mulheres que descontinuam o uso do AMPD apresentam retorno dos ciclos menstruais normais 6 meses após a última injeção, mas até 25% delas podem demorar até 1 ano para o restabelecimento do padrão normal, o que deve ser considerado e discutido com a paciente no momento da escolha do método.
O efeito antiestrogênico do regime é significativo, podendo haver redução da densidade mineral óssea com a medroxiprogesterona de depósito, efeito reversível após a suspensão do uso.
O AMPD age sobre o sistema nervoso central (SNC), fazendo com que pacientes epilépticas tenham muito menos crises convulsivas. Esse efeito anticonvulsivante, porém, não tem seu mecanismo totalmente esclarecido. Não há evidência científica que aponte para efeito carcinogênico.
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Anel vaginal contraceptivo
O anel vaginal é leve, flexível e composto por silicone inerte. Seu tamanho varia de 54 a 58 mm de diâmetro e libera esteroides quando em contato com a vagina. No Brasil, há uma única formulação que libera etonogestrel (120 µg por dia) e etinilestradiol (EE) (15 µg por dia). O uso preconizado é que após a inserção seja mantido por três semanas e, então, removido por uma semana, e um novo anel deve ser recolocado. Há estudos, entretanto, mostrando benefícios do uso contínuo, sem pausa, do anel.
TRATADO DE GINECOLOGIA – FEBRASGO
Método contraceptivo hormonal combinado aprovado em 2002 pela FDA, consiste em anel flexível transparente, feito de evatane (copolímero de acetato de vinil etileno), contendo 2,7 mg de EE e 11,7 mg de etonogestrel distribuídos uniformemente.
Tradicionalmente, tem a praticidade de ser colocado pela própria paciente entre o primeiro e o quinto dia do ciclo menstrual, tomando-se o cuidado de associar método de barreira nos primeiros 7 dias de uso. Deve ser usado por um ciclo (21 dias) e apresenta liberação diária de 120 µg de etonogestrel e 15 µg de EE, durante 3 semanas. Após 7 dias de pausa, novo anel deverá ser colocado no mesmo horário em que foi utilizado o anterior. A partir de 2005, estudos têm abordado o uso na forma estendida (84 dias consecutivos, seguidos por pausa de 7 dias).
Como os demais métodos contraceptivos hormonais, tem como principal mecanismo de ação a inibição da ovulação; também altera o muco cervical, tornando-o mais espesso e desfavorável à penetração dos espermatozoides, e diminui a espessura endometrial.
A combinação de EE e etonogestrel por via vaginal é altamente eficaz no bloqueio da ovulação, semelhantemente ao anticoncepcional hormonal combinado oral, com índice de Pearl para uso perfeito de 0,64 (intervalo de confiança de 95% [IC 95%] 0,35-1,07).
O anel libera controlada e gradualmente os hormônios, evitando grandes flutuações diárias nos seus níveis. Vários estudos têm mostrado baixa incidência de sangramento irregular/spotting na vigência da sua utilização, e estudos comparativos com o anticoncepcional hormonal oral (30 µg de EE/LG) mostram melhor controle de sangramento entre as usuárias do anel, com incidência variando de 2 a 6%. A sua aceitabilidade parece ser alta (mais de 90% das usuárias acham o método de fácil inserção e retirada).
Regulariza o ciclo menstrual, diminuindo o fluxo, sua duraçãoe, consequentemente, a incidência de anemia; melhora a dismenorreia e a sintomatologia perimenstrual.
Até o momento, poucos eventos adversos foram relatados.
Os hormônios absorvidos pela vagina não têm a primeira passagem pelo fígado, indo direto à circulação sistêmica, provocando menor impacto metabólico. As usuárias podem apresentar fenômenos tromboembólicos, mas devem ser lembradas de que a incidência dessa complicação é baixa (menor do que na gravidez). As usuárias podem se queixar de cefaleia (8%), vulvovaginite (5,6%) e aumento de secreção (4,8%); náuseas, mastalgia, alterações de humor, dismenorreia, acne, diminuição de libido e dor abdominal são menos referidas. Eventos específicos do método (p. ex., sensação de algo na vagina, problemas na relação sexual e sua expulsão) apresentam baixa incidência (4,4%).
O anel pode ser utilizado por toda mulher que deseje contraceptivos reversíveis, práticos e de alta eficácia, e não apresente contraindicações para o seu uso, e pode ser oferecido como opção para pacientes que não querem métodos de uso diário.
Não deve ser indicado em algumas situações específicas: estenose vaginal; atrofia grave de vagina; prolapso uterino; cistocele ou retocele significativas; situações em que os hormônios contraceptivos combinados estão contraindicados.
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Via transdérmica
Composto por EE (20 µg por dia) e norelgestromina (150 µg por dia), o patch é aplicado uma vez por semana, seguido de uma semana livre de hormônios. Uma única formulação de AHC transdérmico está acessível em todo o mundo.
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Os adesivos transdérmicos (patch) são também considerados método contraceptivo hormonal combinado – 750 μg de EE + 6 mg de norelgestromina (NGMN). Ocorre liberação diária de 20 μg de EE e 150 μg de NGMN (convertida em LG através do metabolismo hepático).
Apresentam mecanismo de ação igual ao de todos os anticoncepcionais hormonais combinados: inibição das gonadotrofinas e, consequentemente, da ovulação. Devido à ação progestogênica, o endométrio se torna atrófico, não receptivo à nidação; o muco cervical, espesso e hostil à ascensão dos espermatozoides, e o transporte tubário do óvulo são prejudicados. Todas essas ações aumentam a eficácia contraceptiva.
Têm eficácia (índice de Pearl 0,7), contraindicações e perfil de efeitos adversos iguais aos dos anticoncepcionais orais combinados, mas apresentam potenciais vantagens em relação à via oral, entre as quais a ausência do metabolismo de primeira passagem hepática, níveis plasmáticos mais estáveis (sem picos e quedas) e facilidade de uso para pacientes com dificuldades de deglutição.
Apesar de existirem poucas publicações sobre os potenciais benefícios não contraceptivos dos adesivos transdérmicos, acredita-se que usuárias provavelmente desfrutem dos mesmos benefícios atribuídos aos anticoncepcionais orais combinados (p. ex., redução da anemia ferropriva e redução de risco de cânceres de ovário e endométrio).
Como o uso da via transdérmica evita a absorção intestinal e o metabolismo de primeira passagem hepática, parece que esse contraceptivo não interfere significativamente na eficácia de outros medicamentos (p. ex., anticonvulsivantes e antibióticos), nem tem a sua eficácia comprometida pelo uso simultâneo de outros fármacos.
Usuárias desse método podem apresentar efeitos adversos: sintomas mamários (22%); cefaleia (21%); reações no local da aplicação (17%); náuseas (17%); infecção do trato respiratório superior (10%); dismenorreia (10%).
O padrão de sangramento intermitente (requer o uso de mais de um absorvente ou tampão por dia) e de escape (spotting) com o uso de transdérmicos é similar ao encontrado nos trials de anticoncepcionais orais. Por volta do sexto mês, a frequência desses sangramentos diminui consideravelmente.
Em relação ao peso corporal, parece não haver diferenças após 9 meses de uso do adesivo.
Existem três alternativas para início de uso, descritas pelo fabricante e comuns a todos os contraceptivos hormonais:
· Início no primeiro dia do ciclo menstrual – dia do primeiro adesivo
· Início no primeiro domingo após a menstruação (Sunday start) – nesse caso, é necessária contracepção adicional nos primeiros 7 dias de uso
· Início no dia da prescrição (quick start), desde que a possibilidade de gestação possa ser razoavelmente descartada.
Deve ser aplicado sobre pele limpa e seca, no primeiro dia do ciclo, no primeiro domingo (Sunday start) ou após a prescrição (quick start). Usar um adesivo a cada 7 dias, com rodízio semanal dos locais de aplicação (abdome inferior, parte externa do braço, parte superior das nádegas, dorso superior). Usar durante 3 semanas consecutivas, retirando o terceiro adesivo ao final dos 21 dias, e aguardar o sangramento de privação. O uso contínuo, sem pausa, também pode ser empregado.
Atraso na troca inferior a 2 dias não determina perda de eficácia. Atraso na colocação do adesivo na primeira semana ou por mais de 48 h na segunda ou terceira semana necessita de uso de preservativos (por segurança) por 7 dias.
O risco de descolamento (total ou parcial) do adesivo é de 5%, com a maioria dos descolamentos ocorrendo nos primeiros meses de uso. Se ocorrer por menos de 24 h, recolocar o mesmo adesivo (se permanecer bem aderido) ou colar um novo, pois não há perda da eficácia. Se o descolamento ocorrer por mais de 24 h, colar um novo adesivo, iniciar novo ciclo (com novo dia de troca) e usar preservativos por 7 dias.
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IMPLANTES
Pode-se obter contracepção por meio de dispositivo contendo progestogênio a ser implantado abaixo da derme para liberação do hormônio ao longo de muitos anos. Os dispositivos são cobertos por um polímero a fim de evitar fibrose. Diversos sistemas foram desenvolvidos, mas apenas um se encontra disponível nos EUA. O implante inicial, o Norplant System, libera levonorgestrel a partir de seis bastões de silicone. O implante foi retirado do mercado norte-americano e o fabricante criou um fundo para assegurar acesso às pacientes para sua remoção. Supostamente, os bastões de silicone causaram sintomas maldefinidos revertidos com sua remoção. O Jadelle foi aprovado pela FDA, mas não é comercializado nem distribuído nos EUA. O Sino-Implant II é um sistema estrutural e farmacologicamente semelhante ao Jadelle. 
O outro tipo de implante é o Implanon System. Trata-se de um único bastão subdérmico contendo 68 mg de um progestogênio – etonogestrel – e recoberto por um copolímero de etileno vinil acetato. O nexplanon é o mesmo implante, mas em forma radiopaca e com dispositivo de inserção atualizado.
O progestogênio liberado continuamente suprime a ovulação, aumenta a viscosidade do muco do colo uterino e promove alterações atróficas no endométrio.
Suas contraindicações são semelhantes àquelas citadas para outros métodos que contêm progestogênio. Especificamente, gravidez, trombose ou distúrbios tromboembólicos, tumores hepáticos benignos ou malignos, doença hepática em atividade, sangramento genital anormal não diagnosticado ou câncer de mama.
O implante subdérmico de etonogestrel proporciona contra- cepção por até três anos. Ao final deste período, o dispositivo é removido e outro bastonete pode ser implantado na mesma incisão. É importante informar a paciente de que o Implanon causa sangramento irregular que não se normaliza com o tempo. Assim, as mulheres que não tolerem sangramento imprevisível e irregular devem optar por outro método.
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Via oral
Desde o desenvolvimento do EE em 1938, dos progestagênios na década de 1950, seguidos da comercialização da pílula anticoncepcional na década de 1960, vários estudos foram publicados para elucidar sua segurança e eficácia. A busca pelo AHC ideal levou à diminuição na dosagem do componente estrogênico e novas vias de administração para aumentar a adesão ao seu uso.
Inicialmente utilizado em regime terapêutico de 21/7 dias, ou seja, 21 dias de uso de hormônios, com pausa de sete dias livres de hormônios, atualmente apresenta o uso contínuoe o estendido, que podem apresentar vantagens. Como o nome sugere, no uso contínuo não há interrupção das pílulas com hormônio e no uso estendido, as pausas acontecem três a quatro vezes por ano, dependendo do produto. O objetivo dessa mudança é diminuir o número de períodos de sangramento uterino, bem como os sintomas que o acompanham como dismenorreia ou cefaleias.
Os COCs mudaram significativamente nos últimos cinquenta anos. Embora a maioria utilize o EE, as doses diminuíram de 50 µg para 30, 20 e 15 µg, e dois novos compostos utilizam estrógeno natural.
Grande variedade de progestagênios está disponível, o que os classifica em gerações. Os compostos com levonorgestrel e a noretisterona constituem a segunda geração e gestodeno, desogestrel, norgestimato e acetato de ciproterona, a terceira. O uso da drospirenona como progestagênio inaugura a quarta geração. Entre as mais recentes formulações, estão um composto quadrifásico contendo valerato de estradiol e dienogeste e um monofásico combinando estradiol com acetato de nomegestrol.
REGIMES DE USO
Pode-se usar a pílula das seguintes maneiras:
· Cartela contendo 21 comprimidos: iniciar a tomada da pílula entre o primeiro e o quinto dia do ciclo, tomar por 21 dias e fazer um intervalo de 7 dias
· Cartela contendo 24 comprimidos: iniciar a tomada da pílula entre o primeiro e o quinto dia do ciclo, tomar por 24 dias e fazer um intervalo de 4 dias.
· Atualmente, tem-se questionado os benefícios da pausa contraceptiva mensal, uma vez que, do ponto de vista biológico, o sangramento artificial decorrente da privação dos hormônios não parece necessário, podendo se associar a sintomas ligados à menstruação. 
· Para algumas mulheres, o sangramento mensal é indesejável, não só pelos sintomas apresentados nesse período, mas também por questões pessoais, como conveniência e praticidade. 
· Nesse sentido, tem-se recorrido a regimes alternativos de uso das pílulas, como a contracepção contínua, ou regimes com extensão do uso de pílulas ativas, visando contornar eventuais problemas relacionados à pausa. 
· Os regimes estendidos em contracepção oral se referem ao uso por mais de 28 dias de comprimidos ativos, sem pausa, incluindo a contracepção de uso contínuo ou variações, como pílulas com intervalos trimestrais.
BENEFÍCIOS E RISCOS
Os principais benefícios não contraceptivos dos COCs dizem respeito aos sintomas relacionados ao ciclo menstrual: regularidade e diminuição do volume e do fluxo; alívio da dismenorreia e da tensão pré-menstrual etc. Também melhoram a seborreia associada à acne e ao hirsutismo.
Em longo prazo, seu uso está relacionado à redução significativa dos cânceres de ovário, endométrio e, provavelmente, colorretal.
As principais complicações relacionadas à sua utilização incluem acidente vascular encefálico (AVE), infarto do miocárdio e trombose venosa. Todas essas complicações tromboembólicas (sejam arteriais ou venosas) dependem da suscetibilidade da usuária, da dose de estrógeno, do tipo e da dose do progestógeno e da via de administração.
Em relação ao TEV, sua ocorrência é historicamente atribuída às altas doses de estrogênios contidos nos primeiros contraceptivos, mas estudos de 1995 e 1996 mostraram que o fenômeno tromboembólico foi maior com as formulações de baixa dose e progestógenos de terceira geração. Desde então, tem-se procurado explicações para os conflitantes resultados. A maioria dos autores relata problemas metodológicos nos estudos, interferindo na melhor interpretação, entre os quais se observa a tendência a prescrever menores doses e progestógenos de terceira geração a pacientes de maior risco (viés de prescrição) e o fato de que as usuárias de pílulas de segunda geração não apresentavam fatores de risco significativos (efeito da usuária saudável). Mais do que isso, problemas no diagnóstico do evento tromboembólico podem ser relevantes, uma vez que em todos os estudos somente critérios clínicos foram observados. Sabe-se que menos de 50% das suspeitas clínicas de trombose venosa profunda em usuárias de contraceptivos são confirmadas após a realização da dopplerfluxometria.
A despeito da discussão sobre os achados em diferentes estudos, deve-se considerar a baixa incidência do tromboembolismo em mulheres em idade reprodutiva. Não usuárias, mulheres que usam pílulas de segunda ou de terceira gerações apresentam incidência de 5, 15 e 25 casos a cada 100 mil mulheres, respectivamente. Por outro lado, durante a gestação se observa incidência de 56 casos de TEV a cada 100 mil mulheres.
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Geração dos progestagênios
A síntese de uma ampla variedade de progestagênios objetivou diminuir efeitos não contraceptivos como hirsutismo, acne, oleosidade da pele e do couro cabeludo ou retenção hídrica. 
Preparados contendo apenas progestógeno, administrados de modo contínuo VO. Nesse grupo estão os compostos denominados no passado como “minipílulas”, que continham noretisterona, linestrenol e LG (não mais disponível no Brasil), além do desogestrel isolado.
As “minipílulas” têm como principal mecanismo de ação a alteração do muco cervical e, secundariamente, atividade endometrial hostil à implantação. Por outro lado, o desogestrel isolado tem com principal mecanismo de ação o bloqueio gonadotrófico, que confere maior eficácia contraceptiva em mulheres fora do período de amamentação. Assim, embora as “pílulas de progestógeno” representem os diferentes progestógenos isolados usados VO, mostram-se distintos os mecanismos de ação que em última análise revelam a principal característica de um anticoncepcional: a eficácia.
As principais indicações para o uso desses produtos são todas as condições em que se deve evitar o uso de estrógeno (p. ex., puerpério de mãe que amamenta; hipertensão arterial sistêmica; tromboembolismo; doenças cardíacas valvulares complicadas; lúpus eritematoso sistêmico etc.
O uso desses contraceptivos difere um pouco do dos combinados. A usuária deve tomar um comprimido diária e ininterruptamente, mesmo se estiver menstruada. O início do uso pode ser em qualquer momento, em qualquer dia do ciclo ou do puerpério, evitando-se apenas os primeiros 30 dias de puerpério, porque não há risco de gravidez nesse período, podendo provocar aumento do sangramento próprio dessa fase (loquiação).
Seu efeito colateral mais comum é a alteração do ciclo menstrual, podendo causar desde irregularidade a amenorreia.
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MECANISMO DE AÇÃO
Os AHCs agem, primariamente, inibindo a secreção de gonadotrofinas, e o progestagênio é o principal responsável pelos efeitos contraceptivos observados. O principal efeito do progestagênio é a inibição do pico pré-ovulatório do hormônio luteinizante (LH), evitando, assim, a ovulação. Além disso, espessa o muco cervical, dificultando a ascensão dos espermatozoides; exerce efeito antiproliferativo no endométrio, tornando-o não receptivo à implantação; e altera a secreção e a peristalse das trompas de Falópio.
O componente estrogênico age inibindo o pico do hormônio folículo-estimulante (FSH) e, com isso, evita a seleção e o crescimento do folículo dominante. Além disso, ele age para estabilizar o endométrio e potencializar a ação do componente progestagênio, por meio do aumento dos receptores de progesterona intracelulares. Essa última função do estrogênio possibilitou a redução do progestagênio nas formulações contraceptivas combinadas.
EFICÁCIA
Múltiplas são as opções de AHCs disponíveis, e o seu uso correto e consistente é fundamental para manter a alta eficácia deles. Sempre se deve explicar para a mulher que procura orientação contraceptiva que todos os métodos contraceptivos têm taxas de falha, mas que o uso correto dele minimiza essas falhas.
A eficácia anticonceptiva é avaliada pela taxa de gravidezes não planejadas durante um tempo específico de exposição ao anticoncepcional. Atualmente, dois métodos são utilizados para medir a eficácia de um contraceptivo: o índice de Pearl e a análise da tabela de vida. O Índice de Pearl é definido como o número de gestações por 100mulheres por ano de exposição ao método contraceptivo. A análise da tabela de vida fornece a taxa de falha para cada mês de uso do método e pode fornecer uma taxa cumulativa para um determinado período de tempo.
Em cada contraceptivo há a taxa de falha inerente ao método (com o uso perfeito ou teórico dele, baseado em dados de pacientes monitoradas e motivadas) e a taxa de falha associada ao uso típico do método (o seu uso na vida real). Quanto mais dependente da usuária for o método para manter sua eficácia, maior será a diferença entre as taxas de falhas do uso perfeito e do uso típico do método. Com objetivo de reduzir o risco de esquecimento, existem formulações que incorporam pílulas não hormonais durante os dias de pausa.
EFEITOS ADVERSOS
Ao prescrever uma medicação, deve-se sempre orientar a paciente sobre possíveis efeitos adversos comuns. Uma boa orientação sobre os seus possíveis efeitos adversos é fundamental para melhorar a aceitação e promover uso adequado de métodos contraceptivos, tornando-os, inclusive, mais eficazes. A seguir, descreveremos os efeitos adversos gerais e metabólicos dos AHCs.
Gerais
Os efeitos gerais podem ser relacionados ao componente estrogênico, progestagênico ou a ambos. Vale apenas lembrar que mesmo o estrogênio natural (valerato de estradiol ou 17-betaestradiol) é capaz de promover os mesmos efeitos gerais que o EE; a única diferença entre estes compostos é no impacto metabólico. Importante lembrar que muitos efeitos adversos relatados são associados a doses hormonais mais elevadas do que as utilizadas atualmente.
Um mito comumente associado ao uso de anticoncepcionais hormonais combinados está relacionado ao ganho de peso. Na realidade, a maioria das usuárias não altera o seu peso, porém uma pequena parcela (5% a 12%) pode ter aumento no peso corporal com o uso de qualquer AHC. A literatura tem mostrado que é difícil interpretar as alterações ponderais supostamente relacionadas aos métodos contraceptivos, pois a maioria dos estudos de longo período de acompanhamento com qualquer contraceptivo (inclusive os não hormonais) demonstra ganho ponderal entre as usuárias, sugerindo que esse ganho de peso esteja relacionado a outros fatores externos. Assim, a média de ganho de peso associado aos métodos hormonais é geralmente igual à das usuárias de DIU de cobre, ou seja, de mulheres que não usam hormônio. Além disso, a interrupção dos contraceptivos combinados devida à alteração do peso não diferiu entre os grupos em que este foi estudado. Para finalizar este tópico, há um estudo que incluiu duas coortes suecas para avaliar o efeito dos contraceptivos combinados no peso e avaliou mulheres nascidas em 1962 e 1972, mostrando que a idade foi a única variável preditora de ganho de peso e que a mulher tende a ganhar 0,45 kg por ano dos 19 aos 44 anos. O uso de AHC não influenciou o ganho de peso ao longo do tempo.
Metabólicos
Sistema hemostático
O risco absoluto de trombose venosa profunda (TVP) em mulheres, sem fatores de risco, durante o menacme é muito baixo (menos de cinco casos por 10.000 mulheres). Os AHCs aumentam duas a seis vezes o risco de TVP comparados a não usuárias de AHC. O efeito pró-coagulante do EE sobre os fatores de coagulação é dose-dependente, e doses menores que 50 µg EE reduzem pela metade o risco de TVP se comparadas com a taxa de TVP de AHC com doses maiores ou iguais a 50 µg de EE. O EE induz alterações no sistema de coagulação ao aumentar a síntese de alguns fatores de coagulação, reduzir alguns anticoagulantes naturais e, especialmente, promover resistência à proteína C ativada. Até o momento, sabe-se que estrogênio natural utilizado como contraceptivo (valerato de estradiol ou estradiol) provoca impacto na resistência à proteína C ativada (marcador de pró-coagulação) semelhante à combinação EE/LNG, sugerindo um risco trombótico similar. Um estudo, até o momento, encontrou risco para trombose similar entre a combinação com valerato de estradiol/dianogeste e EE/levonorgestrel.
O componente progestagênio, quando associado ao estrogênio, também influencia no risco de trombose, sendo o levonorgestrel (o mais androgênico) o mais seguro, aumentando em duas vezes o risco comparado a não usuárias de métodos hormonais. Os demais progestagênios aumentam em quatro a seis vezes o risco, sem diferenças significativas entre eles. Como o risco absoluto de TVP é baixo, se a paciente não tiver fator de risco para TVP e se beneficiar de outro progestagênio, que não o levonorgestrel, deve-se prescrevê-lo sem receio. E o risco de trombose associado ao AHC não justifica o custo dos exames de triagem para trombofilia.
A trombose arterial, representada pelo infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC), é uma patologia ainda mais rara durante o menacme. Da mesma forma que para TVP, doses de EE menores que 50 µg são associadas a menor risco dessas enfermidades, mas o tipo de progestagênio não altera o risco de trombose arterial.
Metabolismo dos carboidratos
O EE reduz a sensibilidade à insulina. As formulações com estrogênios naturais induzem menos resistência à insulina que as formulações com EE. No entanto, as evidências atuais sugerem que não há diferença importante no metabolismo de carboidratos entre mulheres sem diabetes, em uso de AHC.
Metabolismo lipídico
Comumente os AHCs podem aumentar o HDL e triglicérides (TG). O aumento de TG varia de 30% a 80% dos valores iniciais, independentemente da via de administração, mantendo níveis dentro da normalidade. Esse aumento é provocado pela síntese hepática de TG pelo EE. Assim, em mulheres com hipertrigliceridemia, devem-se preferir os métodos não hormonais ou aqueles contendo apenas progestagênio.
Efeito na pressão arterial
O EE, presente na maioria do AHCs, combinados aumenta a síntese hepática de angiotensinogênio, que, por sua vez, eleva a pressão arterial sistêmica por meio do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Esse efeito é relevante quando a mulher já é hipertensa, e a suspensão do método combinado é mandatória, visto que a descontinuação dele é uma importante medida de controle de pressão arterial nessas mulheres. Em mulheres saudáveis, normotensas, essa alteração não traz repercussões clínicas.
CONTRAINDICAÇÕES
Os critérios médicos de elegibilidade elaborados pela OMS representam um consenso a respeito das indicações e contraindicações sobre o uso de qualquer contraceptivo em diversas situações clínicas e devem ser seguidos para prescrição dos contraceptivos.
TRATADO DE GINECOLOGIA – FEBRASGO
SISTEMA INTRAUTERINO COM LIBERAÇÃO DE LEVONORGESTREL – MIRENA (SIU-LNG)
Comercializado como Mirena, este DIU libera levonorgestrel a uma taxa relativamente constante de 20 mg/dia. A dose pequena reduz os efeitos sistêmicos de progestogênio. Esse dispositivo possui estrutura de polietileno em forma de “T”, sendo que a haste vertical é envolvida por um cilindro contendo uma mistura de polidimetilsiloxano e levonorgestrel. O cilindro possui uma membrana permeável, que regula a taxa de liberação do hormônio. Cada dispositivo tem prazo de validade de cinco anos após sua inserção, mas há dados que corroboram seu uso por sete anos.
Há diversos mecanismos de ação mediados por progestogênio por meio dos quais o SIU-LNG pode atuar como contraceptivo. O progestogênio torna o endométrio atrófico; estimula a produção de muco cervical espesso que bloqueia a penetração dos espermatozoides no útero e talvez reduza a motilidade das tubas, o que evitaria a união de óvulo e espermatozoide. O progestogênio talvez também iniba a ovulação, mas para essa afirmativa não há dados consistentes.
Na encontram-se as contraindicações do fabricante para o uso do SIU-LNG. As mulheres que tenham tido gravidez ectópica têm maior risco de outra gestação ectópica em razão da redução na motilidade das tu- bas por ação do progestogênio. Nas pacientes com leiomiomas uterinos, a instalação de SIU-LNG pode ser problemática caso a cavidade uterina esteja distorcida. Em sua metanálise,Zapata e colaboradores relataram que a taxa de expulsão seria de aproximadamente 10% nas mulheres com leiomiomas. Contudo, esses autores também observaram que, na maioria dessas pacientes, a perda sanguínea menstrual tende a se reduzir após a instalação do dispositivo.
WILLIANS
DIU DE COBRE
Comercializado com o nome ParaGard, este dispositivo é composto2 por uma haste envolvida por 314 mm de fio de cobre, e cada braço contém um bracelete com 33 mm2 de cobre – a soma conforma 380 mm2 de cobre. Como mostra a Figura 5-3, há dois fios que se estendem desde a base da haste. O Cu-T 380A está aprovado com prazo de validade de 10 anos de uso contínuo, embora se tenha comprovado que é capaz de evitar a gravidez em uso contínuo por até 20 anos.
A intensa reação inflamatória local induzida dentro do útero pelos dispositivos que contêm cobre leva à ativação de lisossomos e outras ações inflamatórias que têm ação espermicida. Na improvável possibilidade de haver fertilização, a mesma reação inflamatória passa a ser dirigida ao blastocisto. E, por fim, o endométrio se torna hostil à implantação.
WILLIANS
CONTRACEPÇÃO DE EMERGÊNCIA
A administração de esteroides sexuais após o coito para evitar a gravidez começou a ser implantada na década de 1960, com o uso diário de altas doses de estrogênio durante 5 dias. No entanto, foi substituída pelo COC com EE e levonorgestrel por questões de conveniência. Mais recentemente, o uso apenas de levonorgestrel tornou-se o método de escolha depois que a OMS mostrou sua superioridade em um grande estudo randomizado com 1.998 mulheres. A taxa de gravidez foi de 3,2% com o método de EE/levonorgestrel e de apenas 1,1% com o levonorgestrel isolado (RR de gravidez, 0,32; IC 95%, 0,18-0,70) nas mulheres tratadas até 72 h após a relação sexual. Náuseas e vômitos foram sintomas menos frequentes com o levonorgestrel isolado (23,1% vs. 50,5%, e 5,6% vs. 18.8%, respectivamente). A eficácia dos dois métodos diminui à medida que aumenta o tempo decorrido da relação sexual.
Mesmo após 72 h, porém, a taxa de gravidez após tratamento com levonorgestrel foi de apenas 2,7%. Uma dose única de 1,5 mg de levonorgestrel é tão eficaz quanto duas doses de 0,75 mg, não apresenta mais efeitos colaterais e é mais conveniente para a paciente.
As duas posologias são aprovadas pela FDA. Como o levonorgestrel tem quase a mesma eficácia 3 a 5 dias após o ato sexual, a OMS recomenda a administração de 1,5 mg de levonorgestrel em dose única até 120 h depois da relação sexual. As pesquisas sugerem que o principal mecanismo de ação é o atraso da ovulação. Noe et al. verificaram que o levonorgestrel somente é eficaz quando administrado antes do dia da ovulação. Não houve gravidez em 87 mulheres tratadas com levonorgestrel de 1 a 5 dias antes do dia da ovulação. Houve, porém, 7 casos de gravidez em 35 mulheres tratadas no dia da ovulação ou depois. O levonorgestrel pós-coito não é abortivo uma vez que é eficaz apenas quando tomado antes da ovulação.
O levonorgestrel isolado é mais seguro que as preparações contendo estrogênio. Houve vários relatos de casos de eventos trombóticos depois do uso da contracepção de emergência combinada com estrogênio/levonorgestrel. Não foram publicadas complicações desse tipo associadas ao uso apenas de levonorgestrel.
TRATADO DE GINECOLOGIA - BERECK
3 – Descrever os mecanismos pelos quais os anticoncepcionais levam às alterações circulatórias (dilatação, viscosidade, coagulação, trombose, AVE, ...)
Efeitos metabólicos e segurança
Trombose venosa
As usuárias de contraceptivos hormonais que contêm estrogênio estão sob maior risco de trombose venosa e tromboembolismo. Em condições normais, o sistema da coagulação mantém em equilíbrio dinâmico os sistemas pró-coagulante e anticoagulante. Os estrogênios afetam os dois sistemas de acordo com a dose. Na maioria das mulheres, a fibrinólise (anticoagulação) é elevada tanto quanto a coagulação, mantendo o equilíbrio dinâmico com aumento dos níveis de produção e destruição do fibrinogênio. Estudos antigos incluíam mulheres com distúrbios agora considerados contraindicações ao uso de contraceptivos hormonais com estrogênio: trombose prévia, doença vascular preexistente, doença coronariana, leucemia, câncer e traumatismo grave. Os CO de baixa dosagem atuais têm menor efeito mensurável sobre o sistema da coagulação, e os fatores fibrinolíticos aumentam na mesma proporção que os fatores pró-coagulantes. Os CO com menor dose de estrogênio (de 30 a 35 μg de EE) reduzem o risco de tromboembolia quando comparados a CO de maior dose (50 μg de estrogênio).
Um grande estudo dinamarquês mostrou, pela primeira vez, que os COC com 20 μg de etinilestradiol estão associados a uma redução adicional de 18% do risco de trombose em comparação com CO com 30 a 40 μg após ajuste para duração do uso.130 Os CO que contêm apenas progesterona e o DIU liberador de levonorgestrel não foram associados à trombose venosa.
O risco absoluto de trombose venosa profunda foi muito influenciado pela idade, aumentando de 1,84 por 10.000 mulheres entre 15 e 19 anos para 6,59 por 10.000 mulheres entre 45 e 49 anos quando se somaram as usuárias atuais, as ex-usuárias e as mulheres que nunca usaram. Com todos os tipos de COC, a taxa absoluta geral de trombose venosa profunda foi de 6,29 por 10.000 mulheres/ano entre usuárias atuais de CO em comparação com 3,01 entre não usuárias, produzindo uma razão de taxas ajustada de 2,83 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 2,65 a 3,01).
Esse é um risco absoluto maior que o risco de 3 por 10.000 mulheres/ano estimado anteriormente e pode refletir, entre outros fatos, o uso de melhores métodos para o diagnóstico de trombose venosa profunda. Esse estudo populacional inclui todas as mulheres dinamarquesas de 15 a 49 anos, com exclusão apenas daquelas com diagnóstico de câncer ou doença cardiovascular feito antes do período de estudo. O risco de trombose foi máximo durante o primeiro ano de uso e diminuiu em seguida.
Trombofilia. 
Alterações no sistema da coagulação são detectáveis em todas as mulheres, inclusive naquelas que tomam CO de menor dose; algumas têm predisposição genética à trombose quando estimuladas por gravidez ou administração de estrogênio exógeno. As mulheres com deficiência hereditária de antitrombina III, proteína C ou proteína S estão sob risco muito elevado de trombose durante a gravidez ou estrogenioterapia, mas representam uma proporção muito pequena de possíveis usuárias de CO. Uma variação bem mais comum, a do fator V de Leiden, existe em uma taxa de 3 a 5% da população branca. Determina a mutação de um aminoácido na proteína do fator V, inibindo a clivagem da proteína pela proteína C ativada – etapa essencial na manutenção do equilíbrio entre a coagulação e a fibrinólise. O risco de um primeiro episódio tromboembólico em usuárias de CO foi de 2,2 por 10.000 mulheres/ano nas mulheres sem a mutação do fator V e de 27,7 por 10.000 mulheres/ano nas mulheres com a mutação. O tabagismo não afetou esse risco. Há grandes diferenças étnicas na presença dessa mutação. O alelo Leiden é encontrado em 3% a 5% dos indivíduos brancos, mas é raro em africanos, asiáticos, ameríndios, esquimós e polinésios.
Uma mutação semelhante é encontrada na posição 20210 no gene da protrombina e é descrita como protrombina G20210A. Essa mutação ocorre em 3% da população europeia e também está fortemente associada à trombose venosa em usuárias de CO.135 Há muitas outras condições genéticas que predispõem à trombose. A gravidez é um desafio ainda maior para mulheres com defeitos hereditários da anticoagulação.136 Um mulher com problema venoso durante o uso de CO deve ser submetida a avaliação completa. A avaliação deve incluir, no mínimo, a pesquisa dos níveis de antitrombina III, proteína C e proteína S, resistência à proteína C ativada, homocisteína sérica, mutação do fator V de Leiden, mutação da protrombina G20210A e teste para anticorpo antifosfolipídio. Não se deve supor que a contracepção hormonal seja a únicarazão do episódio de trombose.
O rastreamento de rotina de todas as mulheres antes da prescrição de contraceptivos hormonais não é justificado, porque a contracepção eficaz seria negada a 5% das mulheres brancas e se evitaria apenas um pequeno número de casos de embolia pulmonar fatal. Recomenda-se com veemência o rastreamento de mulheres com história pessoal ou familiar de trombose venosa profunda antes do início da contracepção hormonal com estrogênio ou durante a gravidez. Não devem ser administrados contraceptivos com estrogênio – pílula, adesivo ou anel – às mulheres com diagnóstico de fator V de Leiden.
Trombose e novos progestágenos. 
Alguns estudos constataram aumento do risco de trombose venosa em usuárias de CO contendo os novos progestágenos desogestrel ou gestodeno associados a 20 a 30 μg de EE, em comparação a usuárias de levonorgestrel associado às mesmas doses de estrogênio. O resultado foi controverso. É provável que os vieses de “esgotamento de suscetíveis”, a “seleção adversa” e o “viés de usuária saudável” expliquem o aumento aparente da trombose. A maioria dos casos de trombose venosa atribuíveis ao uso de CO ocorre durante os primeiros meses de uso.
A comparação de novas usuárias com mulheres que já tomam CO há algum tempo sem incidentes mostra o aumento aparente com o novo produto, que é artificial. Os médicos podem presumir que os novos fármacos são mais seguros e prescrevê-los de maneira seletiva para mulheres com fatores de risco. Outros estudos não resolveram essa controvérsia. Heinemann e colegas não constataram diferença do risco de trombose em usuárias de desogestrel ou gestodeno em comparação com usuárias de outros progestágenos em um grande estudo de casos ocorridos na Áustria entre 2002 e 2006. Já os grupos de Lidegaard, na Suécia, e de van Hylckama Vlieg, nos Países Baixos, relataram elevação do risco com os novos progestágenos.
Cardiopatia isquêmica. A cardiopatia isquêmica e o acidente vascular cerebral (AVC) foram as principais causas de morte atribuídas ao uso de CO no passado. Sabe-se que os principais determinantes de risco são a idade avançada e o tabagismo. O tabagismo tinha um efeito importante sobre o risco com os CO de maior dosagem usados na década de 1980. As mulheres que fumavam 25 cigarros ou mais por dia apresentavam o aumento de 30 vezes do risco de infarto agudo do miocárdio (IAM) se usassem CO quando comparadas a mulheres não tabagistas e que não usavam CO.
O uso de CO tornou-se mais seguro em razão de a maioria das mulheres usar pílulas de baixa dosagem e os médicos fazerem uma prescrição seletiva, excluindo mulheres com importantes fatores de risco cardiovasculares.
Um grande estudo norte-americano confirmou a segurança dos CO prescritos atualmente. Foram identificadas 187 mulheres com idade entre 15 e 44 anos, com IAM confirmado, em uma avaliação de 3,6 milhões de mulheres/ano no Kaiser Permanente Medical Care Program (KPMCP), na Califórnia, entre 1991 e 1994.
Essa é uma taxa de 3,2 por 100.000 mulheres/ano.143 Quase todas as usuárias tomavam CO com menos de 50 μg de EE. Após ajuste para idade, doença, tabagismo, etnia e índice de massa corporal, o risco de IAM não aumentou pelo uso de CO (razão de chances (RC), 1,14; IC 95%, 0,27-4,72). Das vítimas de IAM, 61% fumavam; apenas 7,7% eram usuárias de CO na ocasião. Em estudo posterior, os mesmos pesquisadores juntaram os resultados do estudo da Califórnia aos resultados de uma pesquisa semelhante, do estado de Washington, e os resultados foram iguais. O risco de IAM nas usuárias de CO de baixa dosagem não foi maior após ajuste para os principais fatores de risco, bem como para os fatores socioeconômicos e os demográficos. O uso prévio de CO não eleva o risco de IAM subsequente. Tais observações são respaldadas por outro estudo prospectivo populacional.
A associação entre o uso de CO e o IAM foi estudada de maneira prospectiva em 48.321 mulheres de 30 a 49 anos, selecionadas aleatoriamente na região de atenção à saúde de Uppsala, na Suécia. Não houve associação entre o uso de CO atual ou passado e o IAM. A maioria das usuárias tomava pílulas de baixa dosagem de estrogênio (definida como menos de 50 μg de etinilestradiol ou menos de 75 μg de mestranol) com progestágenos de segunda ou terceira geração, mais da metade tinha 35 anos ou mais, e, na ocasião, 26% eram tabagistas.
Contraceptivos orais e acidente vascular cerebral
Na década de 1970, o uso de CO parecia estar relacionado com o risco de AVC hemorrágico e trombótico. No entanto, esses estudos não levaram em conta os fatores de risco preexistentes. A doença de Moyamoya, um tipo raro de insuficiência vascular cerebral, está relacionada ao uso de CO, sobretudo em tabagistas. As evidências atuais não apontam risco de AVC em mulheres saudáveis e usuárias de pílulas de baixa dosagem.
Um estudo identificou todas as pacientes de 15 a 44 anos do KPMCP que sofreram AVC fatal ou não fatal na Califórnia, no período de 1991 a 1994. Hipertensão, diabetes, obesidade, tabagismo atual e etnia negra foram fortemente associados ao risco de AVC, mas nem o uso de CO no momento do trabalho nem no passado foi associado ao AVC.
Um estudo da OMS de casos ocorridos de 1989 a 1993 em 17 países da Europa e países em desenvolvimento incluiu mulheres que usavam CO de maior dosagem e de baixa dosagem. Nas europeias usuárias de CO de baixa dosagem não houve aumento do risco de AVC trombótico nem hemorrágico. Por outro lado, as usuárias de CO de maior dosagem apresentaram risco mensurável.
As habitantes de países em desenvolvimento tiveram um pequeno aumento aparente do risco; no entanto, esse achado foi atribuído a fatores de risco existentes não detectados. Outro estudo realizado na Europa, além de constatar menor risco de AVC com pílulas de baixa dosagem do que com as antigas pílulas de maior dosagem, concluiu que o risco era menor se a pressão arterial da paciente fosse verificada antes do início do uso de CO.
As mulheres tabagistas, hipertensas e diabéticas correm maior risco de doença cardiovascular, sendo usuárias ou não de CO. A questão importante é se o uso de CO de baixa dosagem eleva o risco e, nesse caso, em que grau. O estudo da OMS descrito anteriormente oferece algumas informações importantes: tabagistas em uso de CO apresentaram risco de AVC isquêmico (trombótico) aumentado em sete vezes, em comparação a tabagistas que não usavam CO; além disso, mulheres hipertensas tiveram aumentado em 10 vezes o risco com uso de CO, mas um aumento de cinco vezes sem uso de CO.
Da mesma maneira, um estudo na Dinamarca constatou que o risco de AVC em mulheres diabéticas era cinco vezes maior, mas se tornava 10 vezes maior se usassem CO. Esses dados não foram limitados a CO com baixa dosagem de estrogênio. Os dados sugerem que, embora o risco seja determinado principalmente pelo distúrbio predisponente – hipertensão, diabetes ou tabagismo –, pode ser elevado pelo uso de CO, mesmo de baixa dosagem. Tais observações foram confirmadas em uma recente revisão sistemática. O risco de AVC isquêmico e de IAM foi maior em hipertensas usuárias de COC de estrogênio-progesterona que em mulheres não usuárias de COC. É prudente a conduta atual na América do Norte de limitar o uso de contraceptivos hormonais com estrogênio por mulheres com mais de 35 anos de idade às não tabagistas sem outros fatores de risco para doença vascular.
Pressão arterial
Os CO exercem efeito sobre a pressão arterial, o qual está relacionado à dose. Com as antigas pílulas de alta dosagem, esperava-se que até 5% das pacientes tivessem pressão arterial superior a 140/90 mmHg. Acredita-se que o mecanismo seja uma elevação do substrato renina, induzido pelo estrogênio, em mulheres suscetíveis.
As pílulas de baixa dosagem atuais causam efeitos mínimos sobre a pressão arterial, mas é aconselhável a vigilância contínua da pressão arterial para se detectar a resposta idiossincrásica ocasional.
Metabolismo da glicose
O estrogênio oral isolado não tem efeito adverso sobre o metabolismo da glicose, mas os progestágenos sãoantagonistas da insulina. As formulações antigas de CO com doses maiores de progestágenos produziam anormalidades nos testes de tolerância à glicose com níveis de insulina elevados na paciente média. O efeito sobre o metabolismo da glicose, semelhante àquele sobre os lipídios, está relacionado à potência androgênica dos progestágenos e à dose.
Metabolismo dos lipídios
Androgênios e estrogênios têm efeitos antagônicos sobre a lipase hepática, uma enzima hepática essencial para o metabolismo lipídico. Os estrogênios reduzem as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e elevam as lipoproteínas de alta densidade (HDL), alterações que podem reduzir o risco de aterosclerose. Os androgênios e os progestágenos com forte ação androgênica podem opor-se a essas modificações benéficas, reduzindo os níveis de HDL e elevando os níveis de LDL. Os estrogênios elevam os níveis de triglicerídios. As formulações de baixa dosagem têm efeito adverso mínimo sobre os lipídios, e as novas formulações (com desogestrel e norgestimato como progestágeno) produzem mudanças que podem ser benéficas pela elevação da HDL e diminuição da LDL.
Embora os valores médios de um grande grupo mostrem apenas pequenas alterações lipídicas com os CO atuais, às vezes os efeitos podem ser exagerados em determinada paciente. As anormalidades durante o tratamento são mais prováveis nas mulheres cujos valores lipídicos estejam acima da média antes do tratamento.
Outros efeitos metabólicos 
Os COs podem causar alterações em uma grande variedade de proteínas sintetizadas pelo fígado. O estrogênio contido nos CO eleva a globulina de ligação do hormônio tireoidiano circulante, o que afeta as provas de função tireoidiana baseadas nessa ligação, aumenta os níveis de tiroxina total (T4) e diminui a captação de tri-iodotironina (T3) (resin uptake). Os resultados das provas de função tireoidiana de rotina, como a dosagem de T4 livre e os exames com iodo radioativo, são normais.
TRATADO DE GINECOLOGIA – BERECK
4 – Caracterizar a Síndrome Pré-Menstrual, identificando suas próprias causas.
A síndrome pré-menstrual (SPM) engloba distúrbios físicos, além de transtornos psicológicos e comportamentais, que ocorrem 2 semanas antes da menstruação, na fase lútea do ciclo menstrual, e desaparecem logo após o início da menstruação. Sintomas leves são comuns e ocorrem em aproximadamente 75% das mulheres em idade reprodutiva.
Os sintomas mais comuns são ansiedade, depressão, fadiga, irritabilidade, senso de perda do controle, confusão, mudanças do apetite e sono, inchaço e mastalgia. Tais sintomas afetam a qualidade de vida da mulher e causam prejuízo em atividades diárias e sexuais, relacionamentos interpessoais, função social e desempenho no trabalho.
O diagnóstico, contudo, continua um desafio, uma vez que o padrão-ouro para a avaliação baseia-se em questionários. O “Daily Record of Severity of Problems (DRSP)” é o mais aceito. Este instrumento deve ser preenchido pela mulher diariamente por, pelo menos, 2 meses, o que dificulta a avaliação.
Entre 3 e 8% das mulheres podem ser diagnosticadas com transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), um espectro mais grave da síndrome, com maior interferência na produtividade e na qualidade de vida. Apesar da morbidade dessa síndrome, não há, até o momento, um tratamento definitivamente resolutivo para essa patologia.
A SPM é um distúrbio crônico que ocorre na fase lútea do ciclo e desaparece logo após o início da menstruação. Caracteriza-se por uma combinação de sintomas físicos, psicológicos e comportamentais que interferem de forma negativa nas relações interpessoais da mulher.
FATORES DE RISCO
Diversos estudos buscam definir os fatores de risco para o surgimento da SPM. Até o momento, grande parte deles é inconclusiva. A deficiência de ferro, potássio, zinco e vitamina D já foi associados à SPM, mas as pesquisas não conseguiram estabelecer relação direta.
Um estudo recente sustenta a hipótese de que mulheres vítimas de violência física e psicológica na infância teriam mais risco de desenvolver SPM. Contudo, em geral, essas mesmas pacientes são as mais propensas a obesidade e tabagismo, em que já existe comprovação de relação direta.
ETIOLOGIA E ETIOPATOGENIA
A etiologia da SPM permanece desconhecida. Por isso, muitas hipóteses têm sido cogitadas, porém nenhuma delas pode ser comprovada. Há consenso de que seja secundária à atividade cíclica ovariana. A menstruação em si não é fundamental, visto que os sintomas se mantêm após a histerectomia. Parece ser consequência de uma interação complexa e pouco compreendida entre hormônios esteroides ovarianos, peptídeos opioides endógenos, neurotransmissores centrais, prostaglandinas, sistemas autonômicos periféricos e endócrinos. Estudos comprovaram que não há alteração na dosagem sérica dos hormônios sexuais das mulheres com SPM quando comparadas com as mulheres normais (grupo-controle).
Os níveis de progesterona são baixos durante a menstruação e a fase folicular e metabolizados em alopregnanolona (ALLO), um neuroesteroide. A progesterona e a ALLO aumentam na fase lútea e caem rapidamente com a menstruação. Tal exposição crônica seguida de rápidos aumentos parece estar envolvida com a etiologia do TDPM. A ALLO é um modulador positivo dos receptores GABA, similar ao álcool e aos benzodiazepínicos, com propriedades sedativas, ansiolíticas e anestésicas. Há hipótese de as mulheres com TDPM terem resistência à ALLO. História de exposição significativa a estresse também tem sido associada a TDMP.
Recentemente, vem sendo estudado um neurotransmissor, o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF), o qual estaria associado à etiologia da SPM. O BDNF é uma neurotrofina, proteína que regula diversos aspectos do desenvolvimento e funções neuronais, como a estruturação e a plasticidade sináptica dos sistemas periféricos e centrais. É também a proteína mais abundante no cérebro, sendo responsável pelo desenvolvimento e pela manutenção neuronal.10 Seus níveis são modificados pelo estradiol e apresentam ciclicidade menstrual, assim como sofrem influência positiva dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). A associação dos efeitos do BDNF na etiologia da SPM ainda carece de mais investigações.
Fatores inflamatórios podem estar relacionados com a etiologia da SPM. A fase lútea está mais ligada ao aumento de produção de fatores pró-inflamatórios, como a interleucina 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), quando comparada com a fase folicular. O nível de proteína C reativa varia ao longo do ciclo menstrual, mas se observa um aumento dela quando se administra progesterona. Além disso, algumas doenças inflamatórias tendem a piorar no período pré-menstrual, como a síndrome do intestino irritável e as gengivites.
PROPEDÊUTICA
A SPM e o TDPM devem sempre ser diferenciados de outros sintomas psiquiátricos, que eventualmente apenas se exacerbam no período pré-menstrual, e de algumas condições médicas, como hipotireoidismo ou hipertireoidismo. Vários sintomas clínicos, como cefaleia, fadiga crônica e síndrome do intestino irritável, costumam ser exacerbados perto da menstruação, porém os sintomas não são típicos de SPM. Exames laboratoriais poderão ser realizados, excepcionalmente quando for necessário afastar outras patologias.
Os sintomas do TDPM podem ser muito semelhantes a outras doenças. Por isso, uma avaliação prospectiva acurada é necessária para se realizar o diagnóstico. A Internacional Society for Premenstrual Syndrome (ISPMD) indica a realização de diários por 2 a 3 meses consecutivos, e não apenas por um ciclo.
O uso de entrevistas, questionários e escalas de autoavaliação da paciente já está bem estabelecido, sobretudo no âmbito de pesquisas. O DRSP é considerado por muitos a melhor ferramenta para o diagnóstico de SPM. A aplicação do DRSP para um diagnóstico de SPM com base nas suas diretrizes atuais requer um registro diário dos sintomas por, pelo menos, 2 meses. No entanto, tal exigência acaba limitando sua aplicabilidade prática no dia a dia de atendimentode pacientes com sintomas pré-menstruais.
Alguns autores acreditam que os quadros disfóricos pré-menstruais constituem um espectro de anormalidades. De um lado, está a maior parte das mulheres na menacme, que apresenta algum desconforto, principalmente físico, durante o período pré-menstrual. Tais mulheres podem ser classificadas de acordo com os critérios diagnósticos do American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) para a SPM. No outro extremo, está o TDPM, que representa a forma mais grave da SPM e é classificada segundo os critérios do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V). Os critérios do DSM-V são bastante rigorosos e contemplam apenas 5% da população com sintomas, valorizando, principalmente, os problemas emocionais em detrimento dos físicos.
A atual versão do DSM (DMS-V) apresentou algumas modificações em comparação com o DMS-IV. Uma das diferenças é que a labilidade de humor e a irritabilidade foram listadas em primeiro lugar, já que esses são os sintomas mais comuns de TDPM, em vez da depressão. Esta última encontrava-se em primeiro lugar no DSM-IV. Outra diferença foi a inclusão de sintomas de estresse ocasionados em situações de trabalho, escola, atividades sociais e relacionamentos da mulher.
Em decorrência de a SPM ser amplamente reconhecida e não haver critérios diagnósticos universais definidos, em 2008, na cidade canadense de Montreal, um grupo de pesquisadores – a ISPMD – reuniu-se para entrar em um consenso. Assim, foram discutidos uma definição e um critério diagnóstico para a SPM. Propôs-se, como consenso, a divisão entre a SMP principal (core PMD), que engloba os distúrbios típicos, puramente associados ao ciclo menstrual espontâneo; e a SMP variante (variant PMD), na qual há características mais complexas.
Apresentação clínica
Os sintomas da SPM são muitos e variados. São citados mais de 100 sintomas físicos, psicológicos e comportamentais associados.
Entre os sintomas psicológicos, o mais frequente é a labilidade de humor, ocorrendo em até 80% das pacientes. Outros são ansiedade, irritabilidade, depressão, sentimento de desvalia, insônia ou aumento de sonolência, diminuição da memória, confusão, concentração reduzida e distração.
As queixas físicas comuns são aumento do volume abdominal e sensação de fadiga, cefaleia tensional, enxaqueca, mastalgia, dores generalizadas, aumento de peso, tonturas, náuseas e palpitação. Entre as mudanças de comportamento, são comuns mudanças nos hábitos alimentares, aumento de apetite, avidez por alimentos específicos (sobretudo doces ou comidas salgadas), não participação em atividades sociais ou profissionais, maior permanência em casa, aumento de consumo de álcool e aumento ou diminuição da libido.
PREVENÇÃO
As pacientes e seus familiares devem conhecer as características da SPM, pois é uma alteração endócrino-ginecológica de causa incerta e não proveniente da imaginação da mulher. Apoio médico, empatia, discussão e paciência são bastante úteis.
As modificações dietéticas são amplamente indicadas, apesar de não terem sido avaliadas em grandes trabalhos controlados. As pacientes devem alimentar-se de modo equilibrado – com proteínas, fibras e carboidratos adequados e baixa ingestão de gorduras saturadas. Convém evitar alimentos muito salgados ou muito doces, por poderem levar a retenção hídrica e consequente desconforto. Bebidas como café, chá e à base de cola devem ser evitadas, pois são estimulantes. Assim, podem agravar a irritabilidade, a tensão e a insônia. Da mesma maneira, o álcool e outras drogas podem piorar os sintomas psicológicos. O exercício aeróbico pode elevar os níveis de endorfinas e, com isso, melhorar o humor. Desse modo, as medidas descritas evitam e/ou reduzem os sintomas de SPM/TDPM.
TRATAMENTO
Devido à etiologia incerta da SPM, o tratamento dessa patologia continua sendo sintomático. Por isso, a abordagem da SPM deve ser individualizada, iniciando-se com intervenções no estilo de vida. Deve-se orientar a paciente sobre os aspectos da síndrome e a necessidade de apoio de seus familiares no período de maior estresse.
Tratamento não farmacológico
Mudanças no estilo de vida
As orientações de mudança do estilo de vida contemplam ter atividade aeróbica regular, evitar eventos estressantes, ajustar transtornos do sono e aumentar a ingesta de carboidratos complexos, que elevam o nível de triptofano, um precursor da serotonina. Em um estudo controlado por placebo, os exercícios aeróbicos demonstraram diminuir a ansiedade, os sintomas de desejo obsessivo-compulsivo, a depressão, a dor nas costas e as cólicas menstruais. A ioga durante a fase lútea, por sua vez, pode fazer com que as mulheres se sintam confortáveis e mantenham um maior nível de atenção.
Terapia cognitivo-comportamental
O tratamento da terapia cognitivo-comportamental (TCC) pode basear-se em tópicos como relaxamento, massagem, nutrição, mudanças no estilo de vida, atividade física regular e controle do estresse. Tal treinamento tem efetividade principalmente nos sintomas psicológicos e na qualidade de vida de pacientes com SPM. Contudo, geralmente não se observa mudança nos sintomas físicos. Uma metanálise recente sugere que a TCC pode reduzir a ansiedade (número necessário para tratar – NNT: 5), a depressão (NNT: 5), as oscilações de humor (NNT: 4) e a interferência dos sintomas nas atividades diárias (NNT: 4). O benefício dessa técnica pode ser mais evidenciado após, pelo menos, 1 mês de tratamento. Embora esse tipo de tratamento raramente esteja disponível, é a escolha adequada para as pacientes que sofrem de sintomas de SPM e não toleram terapia medicamentosa.
Suplementação dietética
O cálcio e a vitamina D podem influenciar no desenvolvimento da SPM, devido à sua relação com o estrogênio endógeno. A vitamina D pode apresentar flutuações durante o ciclo menstrual. Em mulheres com SPM, na fase lútea, essa vitamina encontra-se reduzida. Tal relação é justificada pelo efeito dessa vitamina no metabolismo do cálcio. Em um ensaio clínico controlado por placebo de pequeno impacto pelo tamanho da amostra, houve melhora dos sintomas após 2 meses de uso dos fármacos (200 mg de vitamina D e 100 mg de vitamina E), em comparação com o placebo. Esses achados também foram demonstrados com o uso de vitamina D e cálcio.
A utilização de cálcio também já foi comparada com a de anticoncepção oral com drospirenona. O cálcio é tão benéfico quanto o uso do tratamento hormonal, quando se consideram pacientes com SPM leve. A proporção média de melhora, contudo, é maior em pacientes em uso de anticoncepção hormonal, em comparação com mulheres com SPM moderada ou grave.
Outro estudo mostrou que 80 mg de vitamina B6 diariamente seriam mais efetivos do que placebo para a melhora do humor, mas sem afetar os sintomas físicos. Altas doses de piridoxina estão associadas a transtornos neurológicos periféricos. No entanto, doses moderadas são consideradas seguras e aliviam os sintomas de SPM, com poucos efeitos adversos.
Acupuntura
O mecanismo de ação da acupuntura baseia-se nos princípios da medicina tradicional chinesa. Ela é amplamente conhecida por seus benefícios analgésicos, porém outras condições clínicas, como depressão, ansiedade e disfunções ginecológicas, também parecem melhorar com o uso de suas técnicas. Alguns estudos sugerem que a acupuntura pode ser outra forma de tratamento para pacientes com SPM, sendo mais efetiva na diminuição de sintomas de ansiedade e depressão. Ainda que algumas dessas medidas não farmacológicas careçam de estudos para determinar sua real atuação no tratamento da SPM, são extremamente válidas como orientação global de saúde e devem ser recomendadas às pacientes, principalmente pela baixa taxa de eventos adversos com sua implementação.
Tratamento farmacológico
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina são a primeira linha de tratamento para SPM, especialmente em pacientes com predominância de sintomas psicológicos e somáticos. Muitos estudos têm avaliadoa eficácia dos ISRS no manejo da SPM e do TDPM, apresentando taxas de 60 a 90% de melhora, em comparação com 30 a 40% do placebo. Há melhora, principalmente, dos sintomas de irritabilidade.
No tratamento da depressão, estes fármacos são utilizados de forma contínua e passam a apresentar benefícios após algumas semanas de tratamento. Na SPM, todavia, o efeito do uso de ISRS continuamente é tão efetivo quanto o uso intermitente para sintomas como irritabilidade, labilidade emocional e oscilações de humor. O tratamento intermitente, durante a fase lútea, todavia, é menos efetivo quando se consideram sintomas depressivos, tensão, perda de energia e sintomas somáticos. Muitas mulheres, contudo, relatam exacerbação dos sintomas após descontinuação do método. Os efeitos adversos mais comuns, que podem levar à descontinuação do método, são náuseas, diminuição da energia, fadiga, redução da libido e sudorese.
Alguns estudos sobre a dose necessária para efeito dos ISRS na SPM têm sido realizados e demonstram que a dose benéfica seria semelhante à utilizada na depressão. Os benefícios do uso podem ser observados já no primeiro ciclo de uso. Se o resultado for insuficiente, a dose deve ser aumentada no próximo ciclo, de acordo com a tolerância. Encerrar o tratamento abruptamente ao final de cada ciclo não aumenta o risco de descontinuação.
Anticoncepção combinada oral
Os anticoncepcionais orais (ACOs) eliminam a ciclicidade ovariana e podem ter eficácia terapêutica, especialmente para mulheres com dismenorreia e mastalgia pré-menstrual. Eles têm sido bastante utilizados como uma alternativa aos ISRS. Muitos estudos têm demonstrado o benefício do uso de drospirenona associada ao etinilestradiol. A drospirenona é um progestógeno derivado da espironolactona com propriedades progestogênicas, mineralocorticoides e antiandrogênicas e sem atividade estrogênica e androgênica. A atividade antimineralocorticoide contrabalança o efeito de retenção hídrica dos anticoncepcionais combinados de baixa dose e combate sintomas de edema, ganho de peso e mastalgia associados ao período pré-menstrual.
Pacientes em uso de ACO por 21 dias desenvolvem mais sintomas durante os 7 dias subsequentes, quando comparadas com aquelas sob uso de tratamentos com menos dias de pausas. Assim, a formulação de 20 μg de etinilestradiol e 3 mg de drospirenona no regime de 24/4 foi aprovada para o tratamento de sintomas emocionais e físicos de TDPM. Portanto, houve melhora também dos sintomas de SPM.
Um estudo randomizado, duplo-cego, envolvendo 386 mulheres com SPM, avaliou o uso de 90 mcg de levonorgestrel/20 µg de etinilestradiol administrados continuamente. Tal medicação aliviaria os sintomas físicos e de humor, com uma queda significativa nos escores do DRSP, quando comparada com placebo. Contudo, uma revisão de estudos adicionais avaliando esse fármaco mostrou inconsistência no resultado assim, tal evidência ainda deve ser melhor demonstrada por meio de estudos bem conduzidos.
Supressão da ovulação
Os análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) diminuem a liberação de gonadotrofinas, suprimindo a função ovariana e reduzindo os níveis de estrogênio e progesterona. Uma metanálise avaliando o uso de agonistas de GnRH melhorou os sintomas de SPM, principalmente quanto aos sintomas físicos. No entanto, o tratamento com GnRH acarreta efeitos adversos desagradáveis, por induzir a um estado de menopausa, caracterizado por amenorreia, diminuição da massa óssea, sintomas vasomotores e fogachos. Os efeitos adversos podem ser reduzidos com o uso de estrogênio ou progesterona, mas desencadear sintomas semelhantes à SPM novamente. Dessa maneira, não se sugerem esses fármacos como escolha para pacientes com SPM.
Benzodiazepínicos
Se a ansiedade e a irritabilidade forem os sintomas predominantes na SPM, o tratamento com ansiolíticos, como benzodiazepínicos, pode ser apropriado, embora tais fármacos tenham sido menos estudados para o tratamento da SPM. Além disso, seu uso é controverso, devido aos efeitos adversos. O uso do alprazolam durante a fase lútea mostrou modesta eficácia em vários estudos, enquanto outros benzodiazepínicos demonstraram ser ineficazes. Efeitos adversos sexuais que parecem ser um problema com os antidepressivos são pouco relatados com esses medicamentos. Contudo, sua eficácia é menor do que os ISRS.
Tratamento cirúrgico
A histerectomia com salpingo-ooforectomia bilateral é uma forma de tratamento permanente para SPM, mas, devido às implicações de menopausa precoce e infertilidade, tal opção só deve ser considerada como último recurso.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A SPM e o TDPM caracterizam-se por sintomas de estresse somáticos e comportamentais que se desenrolam logo após a ovulação, alcançam pico máximo próximo à data da menstruação e desaparecem em média em até 4 dias após o início do sangramento. Não se tem certeza da causa da SPM. As pacientes com critérios para SPM e TDPM devem ser inicialmente bem avaliadas por meio de anamnese, teste físico e, às vezes, exame laboratorial complementar.
Caso haja suspeita de qualquer patologia psiquiátrica associada, a paciente deve ser encaminhada ao profissional de saúde mental para receber tratamento concomitante. Como os sintomas pré-menstruais são crônicos e recorrentes, o tratamento deve considerar os custos e as reações adversas. A conduta inicial deve contemplar mudança de hábitos e dieta. Os ACOs, de maneira geral, quando utilizados de modo contínuo, aliviam os sintomas da SPM e os compostos de drospirenona mostraram-se efetivos para tratar os sintomas somáticos e físicos da TDPM, podendo ser indicados como primeira escolha. Outra opção são os ISRS, que são comprovadamente eficazes para tratar SPM/TDPM.
TRATADO DE GINECOLOGIA – LASMAR
CRIME E TPM
Na verdade, a TPM não é uma licença para matar, independentemente do estado em que ela se manifeste no organismo da autora do crime. 
O que ainda pode ser considerado é este transtorno ser tido como um fator relevante do crime cometido sob a égide da chamada Violenta Emoção.
Emoção é um rompante psíquico capaz de produzir reações extremas na personalidade. Sendo ela violenta, pode levar o indivíduo a praticar atos que até então pareciam improváveis.
Este rompante emocional, para ser considerado uma atenuante, ou seja, uma circunstância capaz de diminuir a pena aplicada, deve, necessariamente, ter sido provocado por um ato injusto da vítima. Vale ressaltar, que este ato deve ser injusto, mas não implica dizer que deve ser tido como crime. Para a autora do crime, um simples ato emulativo já poderá ser suficiente para causar-lhe a injusta provocação.
Através de uma interpretação literal do texto da lei, pode-se concluir que essa violenta emoção deve ocorrer em um determinado lapso temporal, que não indica, necessariamente, uma medida de tempo, mas sim uma relação de continuidade, e em reação a algo ocorrido anteriormente. 
A influência da Violenta Emoção pode levar o indivíduo a cometer o crime por um ímpeto. É o que a doutrina chama de crime em curto- circuito, delito explosivo ou de vontade instantânea. O agente tem plena consciência do seu ato e do caráter ilícito dele, porém, por um impulso, uma manifestação súbita e violenta, o agente pratica o crime, movido pela emoção.
Quando o sujeito sofre esta alteração de estado emocional após injusta provocação da vítima, passa por um enorme abalo. O legislador devidamente reconheceu tamanha perturbação na estrutura humana, abrandando a pena de quem comete um delito nestas condições. Caberá, então, ao Magistrado valorar a provocação efetuada e o nível de comoção sofrida para, então, decidir, de acordo com o caso concreto e por informações periciais, se está ou não diante de um crime cometido sob a égide da violenta emoção.
Portanto, o crime cometido por mulher no período da “TPM” por si só não é tese defensiva. Deve-se comprovar que este distúrbio é patológico e que contribuiu diretamente para o rompante violento que levou ao cometimento do crime. 
Assim, nestes casos específicos, a Tensão Pré- Menstrualpode ser uma atenuante da pena. Além disso, o juiz ainda poderá impor um tratamento a base de progesterona a ser realizado mensalmente no período próximo ao menstrual, sempre supervisionado pela Justiça. Mas, em hipótese alguma, a “TPM” será sinônimo de licença para matar.
JUSBRASIL
Artigo 26 do Código Penal Brasileiro
Transcrito desta maneira:
O artigo 26 do Código Penal Brasileiro retrata sobre os inimputáveis. A seguir
“Art. 26 – É isento de pena o agente que, por doença mental ou desenvolvimento mental incompleto ou retardado, era, ao tempo da ação ou da omissão, inteiramente incapaz de entender o caráter ilícito do fato ou determinar-se de acordo com este entendimento.”
Redução de Pena
“Parágrafo único. A pena pode ser reduzida de um a dois terços, se o agente, em virtude de perturbação de saúde mental ou por desenvolvimento mental incompleto ou retardado não era inteiramente capaz de entender o caráter ilícito do fato ou de determinar-se de acordo com este entendimento.”
Imputabilidade Penal / Sistema Psicológico
Segundo Lucielly Cavalcante de Oliveira, Advogada, Pós-Graduanda em Direito Penal e Processual Penal pela Faculdade Maurício de Nassau em Convênio com a Escola Superior de Magistratura de Pernambuco – ESMAPE, em seu artigo “Homicídio passional: qualificado ou privilegiado?” para a Revista Jus Vigilantibus, é preciso haver um entendimento dos sistemas sobre a imputabilidade de acordo com o artigo 26 do Código Penal.
Descreve que esses sistemas são critérios que a doutrina se utiliza para definir a imputabilidade ou a inimputabilidade do indivíduo. Têm-se o sistema biológico, que entende que inimputáveis são aquelas pessoas que tem determinadas doenças, não se fazendo maiores questionamentos. Nesse caso não se discute os efeitos da doença nem o momento da ação ou omissão, só se examina a causa (moléstia). Em síntese, considera apenas as alterações fisiológicas no organismo do agente. O segundo sistema é o psicológico, aqui só se questiona o efeito, ou seja, a capacidade intelectiva e volitiva no momento da ação ou omissão. É afastada qualquer preocupação a respeito da existência ou não de doença mental.
Já o terceiro sistema, que é o adotado pelo Brasil conforme poderá ser verificado mais adiante, é o biopsicológico. Aqui o agente em consequência da doença perde a capacidade, volitiva ou intelectiva, no momento da ação ou omissão. Em resumo, toma em consideração a causa e o efeito.
Não há dúvida que as paixões perturbam a mente e que podem ser causas ocasionais de moléstias mentais. Porém, para atribuir a cada delito uma justa medida, é preciso considerar as paixões que levaram uma pessoa a violar a lei, não moralmente nem socialmente, mas psicologicamente, ou seja, é necessário saber da existência ou não de uma patologia comportamental para ser aplicada corretamente a norma penal.
Então, podemos concluir que nem todos os homicidas passionais sofrem de algum tipo de doença mental. A maioria comete este delito por um desequilíbrio emocional momentâneo e que não é considerada uma patologia. São movidos, muitas vezes, pela educação que receberam de uma sociedade, ainda, com resquícios do patriarcalismo, influindo no comportamento das pessoas.
Então, para o estudo do art. 26 do CPB é necessário ter em mente que os homens são iguais perante a lei, mas profundamente diferentes sob o ângulo biológico e psicológico. E é justamente neste ponto que se diferencia um ser imputável de outro inimputável.
Existe de acordo com o Direito Penal e o Direito Processual Penal a necessidade de se compreender o delinquente, para que se conheçam as forças psicológicas que o levaram ao crime. Por isso, o art. 26 está no Código Penal para garantir que as pessoas realmente doentes tenham o atendimento apropriado, mister, no entanto, se faz o exame psiquiátrico, através do incidente de insanidade mental do criminoso.
O incidente, que é uma perícia, ocorre quando há dúvidas acerca da sanidade mental do acusado, para dirimir imprecisões sobre a formação intelectual. Este exame pode apresentar dois laudos, um afirmando que a pessoa era imputável ao tempo da ação, ou então o laudo declara que a pessoa era inimputável, ou seja, não tinha a capacidade de entender o caráter ilícito do fato nem de se comportar de acordo com esse entendimento. E pode, ainda, ser constado a semi-imputabilidade.
No entanto, para um indivíduo ser considerado inimputável, não é necessário apenas que seja portador de uma doença mental ou desenvolvimento mental retardado, é indispensável à coexistência também da pessoa ser inteiramente incapaz de entender o caráter criminoso do fato e de se comportar de acordo com esse entendimento.
Nestes casos, o fato é típico e antijurídico, mas o agente não pode ser penalizado ante a falta de culpabilidade. Então, comprovada a sua autoria, o agente inimputável é absolvido sendo aplicado à devida medida de segurança.
Artigo 26 e a TPM
É possível identificar que as mulheres com TPM devido à alteração psicológica, a depressão causada pela doença, bem como não saber lidar com o estresse, podem ser incluídas no Parágrafo único do artigo 26: A pena pode ser reduzida de um a dois terços, se o agente, em virtude de perturbação de saúde mental ou por desenvolvimento mental incompleto ou retardado não era inteiramente capaz de entender o caráter ilícito do fato ou de determinar-se de acordo com este entendimento. Destaca-se que não se quer excluir a culpabilidade.
Artigo 28 do Código Penal Brasileiro
O Artigo 28 do Código Penal Brasileiro retrará sobre a imputabilidade penal referente a emoção e a paixão, a seguir transcrita:
“Art. 28 – Não excluem a imputabilidade penal: I – a emoção ou a paixão;”
Emoção / Paixão
Emoção e paixão, conforme descrito Fernando Moreira no Artigo Emoção e Paixão
– Embriaguez no Direito Penal, praticamente se confundem, embora haja pequena diferença entre ambas e esta se origine naquela. “Emoção é como uma torrente que rompe o dique da continência, enquanto a paixão é o charco que cava o próprio leito, infiltrando-se, paulatinamente no solo”, como dizia Kant. A emoção dá e passa, enquanto a paixão permanece, alimentando-se nas suas próprias entranhas. Alguns pensadores chegam a situar a paixão, pelas suas características emocionais, entre a emoção e a loucura.
É extremamente difícil distinguir, com segurança, emoção e paixão, uma vez que não apresentam diversidades de natureza ou de grau, pois esta nasce daquela, e assim como há paixões violentas e emoções calmas, o inverso também é verdadeiro, embora se diga que a emoção é aguda e a paixão é crônica (Mirabete).
A única diferença que se pode afirmar com certeza é que a emoção é passageira e a paixão é duradoura.
Artigo 28 e a TPM
Ainda que, paixão e emoção, sejam fortes e levem a atos impensados e terríveis, o nosso Código Penal deixa claro que a mulher acometida da doença TPM tem alterações psíquicas (1.3.2 deste trabalho), comportamentais e de humor, entre eles os sintomas depressivos, tensão, irritabilidade e a ira.
Logo, a mulher acometida da TPM deixa a emoção a dominar e não tem plena consciência dos seus atos, podendo então ser factível de se enquadrar no Artigo 26 do Código Penal Brasileiro e obter a redução da pena.
Artigo 65 e Artigo 121O Artigo 65 inciso III alínea c e o parágrafo primeiro do artigo 121 ambos do Código Penal retrata sobre as Circunstâncias Atenuantes da Pena e do Homicídio Simples que faz parte dos Crimes contra a Vida, a seguir transcritos:
“Art. 65 – São circunstâncias que sempre atenuam a pena: III – Ter o agente:
a) cometido o crime sob coação a que podia resistir, ou em cumprimento de ordem de autoridade superior, ou sob a influência de violenta emoção, provocada por ato injusto da vítima;”
“Art. 121 – Matar alguém:
Pena – reclusão, de 6 (seis) a 20 (vinte anos). Caso de diminuição de pena
1º. - Se o agente comete o crime impelido por motivo de relevante valor social ou moral, ou sob o domínio de violenta emoção, logo em seguida a injusta provocação da vítima, o juiz pode reduzir a pena de um sexto a umglandular, em geral, até o dia 19 ou 20 do ciclo. No sexto ou no sétimo dia pós-ovulatório, é comum a atividade secretora das glândulas ser máxima e o endométrio estar plenamente preparado para a implantação do blastocisto.
O estroma da fase secretora permanece sem modificações histológicas até aproximadamente o décimo sétimo dia pós-ovulatório, quando há o aumento progressivo do edema. Tal como ocorre com o edema estromal máximo na fase secretora tardia, as artérias espiraladas tornam-se claramente visíveis e, então, alongam-se de maneira progressiva, espiralando-se durante o restante da fase secretora. Por volta do dia 24, um padrão de coloração eosinofílico, conhecido como cuffing, é visível no estroma perivascular. A eosinofilia progride, então, para formar ilhas no estroma, seguidas de áreas de confluência. Esse padrão de coloração do estroma edematoso é denominado pseudodecidualização em razão da sua semelhança com o padrão que ocorre na gravidez. Aproximadamente 2 dias antes da menstruação, há um aumento dramático no número de linfócitos polimorfonucleares que migram a partir do sistema vascular. Essa infiltração leucocitária anuncia o colapso do estroma endometrial e o início do fluxo menstrual.
TRATADO DE GINECOLOGIA – BERECK
Ciclo ovariano | Foliculogênese, ovulação e formação e regressão do corpo lúteo
Na mulher em menacme, o ciclo ovariano normal regular corresponde ao período entre duas ovulações sucessivas. O período pré-ovulatório dura de 9 a 23 dias e é chamado de fase folicular. Nesta fase, ocorre o desenvolvimento final do folículo ovariano e predominam as ações dos estrogênios, no preparo do trato genital feminino para o transporte de gametas e a fertilização. A fase ovulatória dura de 1 a 3 dias; trata-se da fase em que ocorre o pico pré-ovulatório de gonadotrofinas e que culmina com a ovulação. O período pós-ovulatório é denominado fase lútea, que se inicia após a ovulação, dura em média 14 dias e termina com o início da menstruação; nesta fase, predominam as ações da progesterona na preparação do trato genital feminino para implantação e manutenção do embrião.
Desenvolvimento folicular (foliculogênese)
Embora muitos dos processos envolvidos na reprodução feminina sejam cíclicos, o crescimento e a atresia dos folículos ocorrem de maneira contínua desde a vida intrauterina até o final da vida reprodutiva.
Folículo primordial
Entre a 6ª e a 8ª semanas de gestação, inicia-se um processo acelerado de divisão mitótica das células germinativas primordiais do feto originando as oogônias, que atingem um número máximo de 6 a 7 milhões ao redor da 20ª semana. Paralelamente, a partir da 11ª à 12ª semana, começa a divisão meiótica das oogônias, interrompida em prófase, originando os oócitos cujo número máximo, em torno de 5 milhões, é atingido ao redor da 24ª semana. Estes oócitos ficam quiescentes em prófase I até o momento da ovulação. Eles vão sendo envolvidos por uma camada de células aplanadas e fusiformes do estroma (células foliculares ou pré-granulosas). O invólucro mais externo, que completa o conjunto, denominado folículo primordial, é a lâmina basal. Durante os diferentes estágios, desde a divisão mitótica das células germinativas até a constituição dos folículos primordiais, ocorre perda de material germinativo. Posteriormente, ainda na vida intrauterina, parte dos folículos primordiais que inicia o desenvolvimento não atinge a fase pré-antral e sofre atresia, de modo que ao nascimento o número destes folículos está reduzido a cerca de 2 milhões, dos quais apenas 400 mil estarão presentes no ovário ao iniciar-se a puberdade. Ou seja, durante a infância também se dá depleção contínua de folículos primordiais, pelo mesmo processo de início de desenvolvimento seguido de atresia. Durante a vida reprodutiva da mulher, em geral iniciada na primeira metade da segunda década de vida e finda na segunda metade da quinta década de vida, totalizando aproximadamente 35 anos, somente 400 a 500 folículos primordiais terão desenvolvimento completo até a ovulação. O processo de crescimento e de atresia folicular é contínuo desde a infância até a menopausa, não sendo interrompido por gestação, ovulação ou períodos anovulatórios. Assim, mesmo que a mulher tome contraceptivo oral por longos períodos ou tenha várias gestações, continua perdendo seus oócitos e atinge a menopausa na mesma época que mulheres nulíparas (que nunca pariram) ou que não fizeram uso de contraceptivos. Esse folículo não secreta hormônios e sua formação independe da ação das gonadotrofinas.
Folículo primário
A primeira etapa do desenvolvimento folicular é a transformação do folículo primordial em folículo primário, que se caracteriza pelo aumento do tamanho do oócito, formação da zona pelúcida e alteração das células pré-granulosas fusiformes do formato achatado para cuboide com núcleo arredondado, constituindo a primeira camada de células da granulosa. A zona pelúcida é uma camada de mucopolissacarídios produzidos pelas células da granulosa que adere ao oócito, envolvendo-o completamente. As células da granulosa estabelecem pontes (gap junctions) através da zona pelúcida para manter o contato com o oócito e, assim, preservar a comunicação com ele.
Folículo secundário
Na transformação de folículo primário para secundário, o oócito aumenta de tamanho, e ocorre proliferação das células da granulosa, constituindo-se múltiplas camadas e pontos de comunicações entre elas (gap junctions), além de acúmulo de líquido entre estas. Nesta fase inicia-se a organização de outra camada celular, mais externa à granulosa, que se dispõe ao redor de toda a lâmina basal, e sustenta a camada granulosa. Essa nova camada celular é composta de células mesenquimais estromais, de forma alongada, constituindo a camada tecal. As células da teca mais próximas da lâmina basal tornam-se epitelioides e adquirem características secretoras, formando a teca interna, que responde ao LH. As células mais distantes da lâmina basal compõem a teca externa, que recebe inervação do sistema nervoso simpático. Na teca, ocorre um processo de angiogênese para promover o suprimento sanguíneo do folículo. A camada de células da granulosa mantém-se avascular, sendo suprida por substâncias que se difundem da camada tecal. Os folículos secundários maduros constituem o conjunto de folículos chamados de pré-antrais de 1ª ordem. Esses folículos têm diâmetro de 120 a 200 μm. As células da granulosa, estimuladas pelo FSH, começam a secretar líquido folicular nos espaços entre elas, formando os folículos pré-antrais, um estágio mais avançado dos folículos secundários. O líquido folicular é composto não somente por produtos do metabolismo das células da granulosa, mas também de fatores plasmáticos transferidos através da barreira folicular. À medida que os folículos crescem, esses espaços com líquido folicular se unem, formando o antro folicular. Cada conjunto de folículos pré-antrais de 1ª ordem formado inicia uma onda de desenvolvimento folicular.
Folículo antral
Na formação do antro folicular, as células da granulosa se reorganizam. Nesse processo, o oócito e parte das células da granulosa que o envolve deslocam-se gradualmente em direção à periferia do folículo. Algumas células se concentram na parede do folículo formando o cumulus oophorus, que serve de apoio para o oócito. Assim, o cumulus oophorus mantém o oócito flutuando no líquido folicular, que se acumula de maneira crescente durante o desenvolvimento folicular e promove o crescimento do antro associado ao aumento da parede folicular. As células do cumulus oophorus estão em continuidade à coroa radiada, que consiste em duas ou três camadas de células que envolvem o oócito. Este é denominado folículo maduro, folículo pré-ovulatório ou folículo de Graaf.
Onda folicular
Cada conjunto de folículos pré-antrais de 1a ordem formado inicia uma onda de desenvolvimento folicular. Uma onda completa de desenvolvimento folicular, desde os folículos pré-antrais de 1a ordem até a ovulação de um de seus folículos, dura cerca de 85 dias.terço.”
Violenta Emoção
Para Prado (2013) a violenta emoção é a resultante de severo desequilíbrio psíquico, capaz de eliminar a capacidade de reflexão e autocontrole do agente. Constata-se, portanto, que a violenta emoção volta-se para um tipo de consciência psicosensorial, isto é, para sensações corpóreas e interpretativas diante de determinada situação. A violenta emoção pode causar desvio de conduta, alteração de humor, transtornos de personalidade, perda do autodomínio.
A violenta emoção faz parte do homicídio emocional, que, segundo Mirabete (2003), tem como requisitos: a existência de uma emoção absorvente; a provocação injusta por parte da vítima e a reação imediata do agente. Segundo Hungria (2012), violenta emoção é um estado de ânimo ou de consciência caracterizado por uma viva excitação do sentimento. É uma forte e transitória perturbação da efetividade, a que estão ligadas certas variações somáticas ou modificações particulares das funções da vida orgânica (pulsar precipite do coração, alterações térmicas, aumento da irrigação cerebral, aceleração do ritmo respiratório, alterações vasimotoras, intensa palidez ou intenso rubor, tremores, fenômenos musculares, alteração das secreções, suor, lágrimas, etc.) (apud GRECO, 2008, p. 158)
Hungria trouxe um conceito muito completo, pois envolve a parte biológica e psicológica da violenta emoção. Justamente por isso este conceito é referência nos livros CÓDIGO PENAL COMENTADO, de Guilherme de Souza Nucci, 2009, e no já citado CURSO DE DIREITO PENAL PARTE ESPECIAL, de Rogério Greco, 2008. Fica demonstrado de forma clara, por meio do conceito supracitado que a violenta emoção envolve impulsos físicos e psicológicos muito fortes e capazes de levar a atitudes drásticas, como matar alguém.
No código encontra-se a figura da violenta emoção, que não se confunde com a influência da emoção. Um exemplo é o caso de um Senhor muito sistemático e integro que cria sua única filha com o maior cuidado possível e esta vem a ser terrivelmente estuprada e morta. Inconformado e sob o domínio de grande emoção, o pai da moça vai atrás do autor do crime e o mata. A lei não fala sobre um requisito temporal para que se entenda que o pai da moça ainda estava sob o domínio de forte emoção.
Já no artigo 121, do código penal, o agente deve se encontrar sob o domínio de “violenta emoção” e ainda deverá realizar a conduta “logo após” a “injusta provocação da vítima” ou correrá o risco de ter sua pena agravada na hipótese de premeditar o crime ou por incorrer em alguma das formas qualificadoras descritas neste mesmo artigo.
Além da violenta emoção deve ser observado se ocorreu logo em seguida a injusta provocação da vítima, que para Nucci: O aspecto temporal – logo em seguida- deve ser analisado com critério de objetividade, constituindo algo imediato, instantâneo. Embora se admita o decurso de alguns minutos, não se pode estender o conceito para horas, quiçá dias. Um maior espaço de tempo entre a injusta provocação e a reação do agente deve ser encaixado na hipótese de atenuante, mas jamais de privilégio (NUCCI, 2009, p. 591).
E ainda deve ser encontrada a figura da injusta provocação da vítima. Não há como descrever taxativamente o que seria, pois esta varia de pessoa para pessoa. O que é provocação injusta para uma pessoa, pode não significar absolutamente nada para costuma viver em meio a palavrões e insultos, uma palavra que lhe fira o decoro pode caracterizar injusta provocação; já para uma pessoa que lida constantemente com este tipo de conduta “entra por um ouvido e sai pelo outro”, sem maiores danos.
A respeito da injusta provocação, disse Capez: “É aquela sem motivo razoável, injustificável, antijurídica. Trata-se de conceito relativo, cujo significado pode variar de pessoa para pessoa, segundo critérios culturais de cada um. Deve-se procurar um padrão objetivo de avaliação, fixado de acordo com o senso comum, embora, acessoriamente, possa ser também levada em conta “a qualidade ou condições das pessoas dos contendores, seu nível de educação, seus legítimos melindres. Uma palavra que pode ofender a um homem de bem já não terá o mesmo efeito quando dirigida a um desclassificado (CAPEZ, 2011, p.57).”
Também deve ser levado em consideração que se a provocação da vítima for de forma agressiva, poderá se tratar de uma excludente de ilicitude denominada Legítima Defesa. Neste caso haverá a exclusão da antijuridicidade do crime de homicídio e consequentemente o sujeito ativo não responderá pelo delito.
Artigos 65 e 121 e a TPM
Considerando que:
No ponto de vista jurídico, a violenta emoção é uma situação atenuante para alguns delitos e caracterizada por um estado emocional, de ânimo e de sentimento muito exaltado;
De acordo com Mirabete, é necessário que essa emoção tenha certas características para que seja considerada atenuante: deve ser intensa, absorvente, atuando o homicida em verdadeiro choque emocional, pois, praticamente, quem age com frieza não pode invocar o privilégio da violenta emoção como atenuante;
A Culpabilidade possui três elementos, que são: imputabilidade, possibilidade de conhecimento do injusto (potencial consciência da ilicitude), e exigibilidade de conduta diversa. Sobre a imputabilidade Mirabete e Fabbrini disseram que: Em primeiro lugar, é preciso estabelecer se o sujeito tem certo grau de capacidade psíquica que lhe permitia ter consciência e vontade dentro do que se denomina autodeterminação, ou seja, se tem ele a capacidade de entender, diante de suas condições psíquicas, a antijudicidade de sua conduta e de adequar essa conduta à sua compreensão. Essa capacidade psíquica denomina-se imputabilidade. Esta é, portanto, a condição pessoal de maturidade e sanidade mental que confere ao agente a capacidade de entender o caráter ilícito do fato e de determinar-se segundo esse entendimento (MIRABETE; FABBRINI, 2009, p. 183);
Só podem ser punidas as condutas que poderiam ser evitadas. Nesse contexto, no caso concreto deverá ser observado se ocorreram alguma das hipóteses que levam à exclusão da exigibilidade de conduta diversa, quais sejam a coação moral irresistível e a obediência hierárquicas (Capez, 2011).
Porque a TPM ocorre: Baseados no fato de que pacientes psiquiátricos que sofrem de depressão apresentam muitos sintomas comuns com a TPM – tais como: diminuição da autoestima, tristeza, pessimismo, distúrbio do sono, alterações do apetite, falta de iniciativa e vontade de isolar-se, vários autores começaram a pesquisar uma causa comum da depressão e a TPM. O exame de sangue de pacientes com depressão e com TPM (colhido na segunda fase do ciclo) demonstrou que em ambos havia uma diminuição da serotonina;
Ainda referente porque a TPM ocorre: embora possam existir os sintomas físicos, as queixas psíquicas são as mais relevantes, causando graves prejuízos na vida dessas mulheres.
Dessa forma, pode-se concluir que apesar de ser difícil a configuração da violenta emoção, a mulher com TPM/SPM/TDPM tem as características para ser enquadra nos artigos 65 e 121 e buscar a redução da pena.
JUSBRASIL
5 – Identificar os parâmetros normais da menstruação, relacionando com o sangramento uterino anormal.
· Um ciclo menstrual normal dura de 21 a 35 dias, com média de 2 a 6 dias de fluxo e de 20 a 60 ml de perda sanguínea. Entretanto, estudos em um grande número de mulheres com ciclos menstruais normais apontaram apenas cerca de dois terços de pacientes adultas com ciclos durando de 21 a 35 dias. 
· Os extremos da vida reprodutiva (após a menarca e perimenopausa) são caracterizados por uma porcentagem mais alta de ciclos anovulatórios ou ciclos irregulares.
TRATADO DE GINECOLOGIA – BERECK 
· Sangramento uterino anormal (SUA) é uma queixa comum nos consultórios dos ginecologistas; porém, apesar do uso corriqueiro, há muitos anos a expressão vem sendo mal definida tanto em relação aos sintomas quanto à etiologia. 
· Devido à dificuldade de definição de SUA e, portanto, de manejo das pacientes que apresentam tal queixa, em 2011 a Federação Internacional de Ginecologiahistológica por biopsia adquirida por histeroscopia ou curetagem.
Causas não estruturais
Coagulopatias
· Entre 15 e 24% das mulheres com SUA apresentam algum tipo de coagulopatia, como doença de von Willebrand ou púrpura trombocitopênica. 
· Por ocasião da anamnese, é importante buscar sintomas e fatores de risco para coagulopatias.
Disfunções ovulatórias
Entre as disfunções ovulatórias, é importante diferenciar se o SUA está sendo causado por alterações em ciclo ovulatório ou se decorre de anovulação:
SUA em ciclo anovulatório: 
· Pode decorrer de hiperprolactinemia, doenças tireoidianas, síndrome do ovário policístico. 
· Os ciclos anovulatórios podem ocorrer em qualquer fase da vida reprodutiva, mas são mais comuns nos seus extremos, logo após a menarca e no período da transição menopausal. 
· Os ciclos anovulatórios na puberdade ocorrem devido à imaturidade do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano (H-H-O), que gera um mecanismo de feedback inapropriado, e a ovulação não ocorre de maneira adequada. 
· Já na transição menopausal, a anovulação ocorre por falência progressiva da função ovariana. 
· Os sangramentos anovulatórios ocorrem devido ao fato de os níveis de estrogênio não serem capazes de manter o endométrio.
SUA em ciclo ovulatório:
· Sangramento da ovulação: escasso, frequente no fim da vida reprodutiva e coincide com o período da ovulação. Pode decorrer de ruptura folicular ou formação de trombos nas artérias superficiais do endométrio
· Descamação irregular: sangramento prolongado e abundante; é possível encontrar um endométrio misto, parte sob influência da progesterona do ciclo anterior e parte sob ação estrogênica do ciclo atual
· Persistência do corpo lúteo: leva a um atraso menstrual, seguido de perdas irregulares de sangue, dor hipogástrica ou na fossa ilíaca e presença de massa anexial. Muito confundida com gravidez ectópica.
Iatrogênicas
Relacionam-se com SUA decorrente do uso de medicamentos hormonais ou não hormonais e de contracepção intrauterina. Os medicamentos que podem causar SUA incluem:
· Esteroides gonadais (p. ex., estrogênios, progestógenos, androgênios)
· Terapia relacionada com esteroides gonadais (p. ex., análogos de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), inibidores da aromatase, moduladores seletivos de receptores de estrogênio, moduladores seletivos de receptores de progesterona)
· Anticoagulantes
· Agentes sistêmicos que contribuem para distúrbios da ovulação (p. ex., aqueles que interferem no metabolismo da dopamina ou causam hiperprolactinemia)
· Dispositivos intrauterinos (DIU): são feitos de cobre e plástico, ou assumem a forma de um sistema de liberação de progestógeno local. O DIU de cobre está relacionado com aumento do fluxo menstrual e índice maior de sangramento uterino frequente e prolongado, principalmente nos três primeiros meses após a inserção.
Não classificadas
· Existem várias etiologias adicionais que podem causar ou contribuir para SUA, mas estas têm sido mal definidas, inadequadamente examinadas e/ou são extremamente raras.
· Exemplos incluem malformação arteriovenosa e SUA causado por istmocele uterina secundária a uma cesariana de segmento inferior. 
· Alguns autores denominam “divertículo uterino” o local em que se forma uma depressão cicatricial proveniente de uma incisão prévia, no qual pode ocorrer acúmulo de sangue que será eliminado dias após o término da menstruação. 
· Geralmente se trata de um sangramento de pequena monta, de aspecto escurecido e autolimitado.
PROPEDÊUTICA
· Esta é a principal etapa para assistência das pacientes com queixa de sangramento uterino anormal. 
· É imprescindível que o médico tenha consciência da importância dos dados de uma anamnese bem coletada e da construção de uma boa relação entre médico e paciente na primeira consulta.
· Sintomas bem investigados e bem compreendidos abrem caminho para um exame físico objetivo e para solicitação de exames complementares direcionados, quando necessário. 
· Ao realizar-se a anamnese em pacientes com queixa de SUA, alguns dados são imprescindíveis para se chegar ao diagnóstico e manejo correto, tais como:
· Padrão de sangramento: quantidade, frequência da troca de absorventes, presença de coágulos, duração dos ciclos menstruais, impacto na qualidade de vida da paciente
· Sintomas sugestivos de anemia: cefaleia, taquicardia, dispneia, tontura, fadiga
· História sexual e reprodutiva: uso de contracepção, doenças sexualmente transmissíveis, possibilidade de gravidez, desejo de futura gravidez, infertilidade conhecida, colpocitologias oncóticas prévias
· Sintomas associados: febre, dor pélvica, corrimento vaginal
· Sintomas associados a causas sistêmicas: aumento de peso, obesidade, hipotireoidismo, hiperprolactinemia, distúrbios hipotalâmicos e adrenais
· Doenças crônicas: coagulopatias, lúpus eritematoso sistêmico, insuficiência renal, insuficiência hepática, insuficiência cardíaca
· Medicações em uso: contraceptivo hormonal, anticoagulantes, antipsicóticos, tamoxifeno
· Antecedentes familiares: coagulopatias, doenças tromboembólicas, câncer.
· O exame físico deve ser completo, abrangendo todos os sistemas, uma vez que várias doenças não restritas ao sistema reprodutor podem cursar com sangramento uterino anormal; todavia, alguns quesitos são indispensáveis à avaliação, como:
· Sinais vitais: pressão arterial, pulso
· Palpação da tireoide
· Abdome: distensão, massas palpáveis, hepatomegalia
· Pele: petéquias, sinais de hirsutismo.
· Ao exame ginecológico devem-se examinar vulva, vagina, cérvice, uretra e ânus, bem como fazer toque bimanual do útero e anexos. Os exames laboratoriais para auxílio no diagnóstico são:
· Beta-hCG (imperativa a exclusão de gravidez em toda paciente com SUA em idade reprodutiva)
· Hemograma completo
· Hormônio tireoestimulante (TSH) (em caso de suspeita de tireoidopatia)
· Prolactina (conforme história clínica)
· Tempo de atividade de protrombina (TAP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), fator de von Willebrand (se houver suspeita desta coagulopatia)
· Ultrassonografia transvaginal
· Hidrossonografia (se indicada para estudo da cavidade uterina)
· Biopsia de endométrio (se houver indicação clínica)
· Histeroscopia (se houver indicação clínica).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
· A utilização da nomenclatura proposta pela FIGO para classificação dos SUA uniformiza a terminologia e norteia a propedêutica e o tratamento.
· O diagnóstico e a seleção da terapêutica adequada estão embasados em dados pessoais (idade, desejo de fertilidade), história clínica e fatores de risco.
· Não cabe apenas ao especialista o diagnóstico e tratamento desses casos. 
· É de suma importância que o médico generalista esteja capacitado para realizar a abordagem e terapêutica correta dessas pacientes, que podem eventualmente dar entrada nas unidades de saúde apresentando quadros de anemia crônica ou instabilidade hemodinâmica, o que requer ação imediata do médico assistente.
· O tratamento objetiva interromper SUA agudo, definir sua etiologia e prevenir recorrências, proporcionando melhor qualidade de vida a essas pacientes.
· Cabe ao ginecologista dominar a fisiologia do ciclo menstrual, identificar os quadros de urgência que necessitem de intervenção imediata com estabilização clínica, sempre excluir gravidez em pacientes no período reprodutivo, tratar o SUA crônico apenas após o diagnóstico etiológico, avaliar a propedêutica de acordo com cada período (adolescência, menacme e climatério), evitar o tratamento com progestógenos isolados nos casos de SUA agudo e saber que o tratamento cirúrgico é exceção, indicado para os casos de insucesso do tratamento clínico.
LASMAR
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image3.pngPortanto, o folículo que atinge a ovulação em um determinado ciclo iniciou seu desenvolvimento cerca de três ciclos antes. Assim, o ovário em idade reprodutiva apresenta conjuntos de folículos em diferentes estágios de desenvolvimento. A onda de desenvolvimento folicular tem duas fases distintas. A primeira, a fase de desenvolvimento tônico ou lento, dura 65 a 70 dias e depende da ação de FSH. Nessa fase, o folículo secundário pré-antral (ou folículo de 1a ordem) é transformado em folículo antral (ou folículo de 2a ordem) e sucessivamente em folículo de 3a, 4a e 5a ordens. O surgimento do antro ocorre durante a transformação do folículo de 1a ordem em folículo de 2a ordem, pela coalescência (ou junção) do líquido que se acumula e abre espaços entre as células granulares.
Recrutamento folicular
Das coortes (ou legiões) de folículos de 5a ordem de mesmas características, com diâmetro de 2.000 μm (2 mm), uma delas será recrutada no final da fase lútea de um ciclo menstrual, para o processo de maturação folicular no ciclo menstrual subsequente, em que um dos folículos da coorte recrutada atingirá a ovulação. As coortes de folículos em desenvolvimento que não foram recrutadas sofrerão atresia. Esse recrutamento depende de FSH e marca a primeira etapa da segunda fase de uma onda de desenvolvimento folicular, a fase de desenvolvimento rápido ou exponencial. As outras três etapas desta segunda fase são, em sequência: seleção, dominância e maturação para ovulação. Nessas etapas, os folículos de 5a ordem transformam-se sequencialmente em folículos de 6a, 7a e 8a ordens, atingindo nesta última um diâmetro aproximado de 20 mm. A segunda fase dura em torno de 15 dias e depende extremamente de gonadotrofinas (FSH e LH).
Seleção e dominância folicular
Na coorte de folículos de 5a ordem, que inicia a fase de desenvolvimento rápido, um dos folículos tem crescimento maior que os demais. Essa seleção vai desencadear um processo para estabelecer a dominância desse folículo sobre os outros folículos de ambos os ovários. Não é claro o mecanismo pelo qual acontece a seleção, mas esse folículo é diferenciado estrutural e funcionalmente. Ele apresenta maior capacidade de proliferação de células granulares e de produção de estrogênios e, em consequência, armazena mais estrogênio no líquido antral, tem maior sensibilidade ao FSH, expressa os receptores para LH nas células da granulosa e produz outros fatores, entre os quais a inibina e o VEGF (ou fator de crescimento endotelial vascular). Com a seleção e o início do processo de dominância folicular, ocorre diminuição da secreção de FSH, devido à retroalimentação negativa, exercida neste caso principalmente pelo estrogênio, e auxiliada pela inibina. O aumento do estrogênio, associado à queda na secreção de FSH, parece ser o mecanismo crítico para o processo de dominância folicular. Isso porque os folículos menos desenvolvidos ainda são dependentes de FSH e a redução deste hormônio provoca nos folículos menores o decréscimo da produção de estrogênios e da sensibilidade ao próprio FSH, além de acúmulo de androgênios. Como consequência dessa situação, acontece atresia. Por outro lado, o folículo que começa a estabelecer dominância produz mais estrogênios, o que parece ser determinado, entre outros fatores, por maior proliferação de vasos neste folículo que nos folículos antrais menores. O VEGF, produzido pelas células da granulosa estimuladas pelo FSH, induz aumento de vascularização ao redor do folículo em maturação. Dados experimentais indicam que a deficiência de VEGF interrompe o desenvolvimento folicular pré-ovulatório. O maior aporte sanguíneo permite que o folículo dominante tenha acesso a maiores quantidades de gonadotrofinas. Isso poderia explicar por que, na presença de concentrações idênticas de gonadotrofinas séricas, apenas um folículo matura enquanto os demais sofrem atresia. Além disso, há evidências de que o folículo dominante produz fatores inibidores de crescimento folicular que contribuem para o processo de atresia dos outros folículos. O processo de dominância culmina com a formação do folículo de 8a ordem, que sofrerá ruptura geralmente em torno de 10 a 12 h após os picos pré-ovulatórios de LH e de FSH.
Ovulação
É o processo de ruptura folicular com a expulsão do oócito, juntamente com a zona pelúcida, o cumulus oophorus e parte do líquido folicular.
O LH promove a continuidade da meiose no oócito, que será completada depois da fertilização pelo espermatozoide. Além disso, o LH promove expansão do cumulus oophorus, estimula a síntese de progesterona e de prostaglandinas, além de iniciar o processo de luteinização das células da granulosa, importante para a futura formação do corpo lúteo. As prostaglandinas promovem angiogênese, hiperemia e contração de células musculares do ovário, que contribuem para expulsão do oócito e elementos agregados. A progesterona aumenta a distensão da parede do folículo, que passa a acumular maior volume de líquido. O FSH e o LH estimulam a produção de plasminogênio pelas células da granulosa e da teca para formar plasmina, que ativa a colagenase. Esta enzima dissolve o colágeno da parede folicular, principalmente da lâmina basal. O FSH também aumenta a expressão de receptores para LH nas células da granulosa, essencial para o corpo lúteo futuro, e estimula a formação de ácido hialurônico, que dispersa as células do cumulus oophorus, liberando-o da parede folicular e tornando-o flutuante no líquido folicular. A ação de enzimas proteolíticas provoca também a ruptura das pontes de comunicação (gap junctions) entre o oócito e as células granulares. As alterações no processo final de maturação do folículo causam na superfície do ovário uma protuberância de forma cônica, o chamado estigma folicular. O rompimento desse estigma permite a extrusão do oócito e dos elementos agregados.
Formação e regressão do corpo lúteo
Após a expulsão do oócito, a cavidade antral do folículo é invadida por uma rede de fibrina, por vasos sanguíneos e por células da granulosa e da teca interna, embora a maioria das células da teca se dispersem pelo estroma ovariano. As células da granulosa param de se dividir e sofrem hipertrofia, formando as células luteínicas grandes; estas são ricas em mitocôndrias, retículo endoplasmático liso, gotículas de lipídios e, em muitas espécies, de um pigmento carotenoide, a luteína, responsável pela coloração amarelada do corpo lúteo. As células da teca compõem as células luteínicas menores. A transformação destas células é chamada de luteinização, que se dá sob a ação do LH, daí seu nome de hormônio “luteinizante”, que significa “tornar amarelo”.
O corpo lúteo é uma glândula endócrina temporária cuja formação começa poucas horas após a expulsão do oócito; sua secreção hormonal máxima acontece ao redor de 7 a 8 dias após a ovulação. Se não ocorre fecundação do óvulo pelo espermatozoide e início do processo de implantação do concepto, inicia-se a regressão do corpo lúteo, que se completa no 12º dia depois da ovulação, ou seja, 2 dias antes da menstruação. A fase lútea tem duração constante, de modo que as variações na duração do ciclo em mulheres são devidas a variações na duração da fase de desenvolvimento folicular. Portanto, pode-se determinar com precisão o dia da ovulação subtraindo-se 14 dias do 1º dia da menstruação.
O processo de regressão do corpo lúteo é chamado de luteólise e consiste em isquemia e necrose progressiva das células endócrinas, acompanhada por infiltração de leucócitos, macrófagos e fibroblastos. Forma-se assim um tecido cicatricial avascular, o corpo albicans. O mecanismo que induz a luteólise não é bem entendido. Presume-se que ocorra uma redução da sensibilidade das células luteínicas às concentrações baixas de LH durante a fase lútea. Outra hipótese sugere que não é a falta de suporte luteotrófico, mas a produção de um fator luteolítico, que induz a regressão do corpo lúteo. Em algumas espécies, tem sido descrita uma sinalização de natureza química do endométrio uterino para o ovário, motivadapela falta de fertilização e implantação, para desencadear a luteólise no ovário. A prostaglandina F2α (de origem endometrial), a inibina e a ocitocina (produzidas pelo corpo lúteo) têm sido identificadas como possíveis fatores luteolíticos. No entanto, estes mecanismos não foram confirmados em humanos.
O processo de crescimento folicular e a diferenciação posterior para corpo lúteo são complexos, e somente 0,1% dos folículos completam todos os estágios com sucesso. Atresia folicular é o mecanismo de eliminação de folículos que iniciaram o processo de desenvolvimento, mas não conseguiram completá-lo para atingir a ovulação. A grande maioria dos folículos sofre atresia em alguma etapa do desenvolvimento. A atresia folicular ocorre continuamente desde a vida fetal até a menopausa, e há várias evidências de que envolva apoptose, um mecanismo fisiológico de morte celular programada. A inversão da relação estrogênio/androgênio no folículo, provocando hiperandrogenismo folicular, pode ser o fator desencadeante da atresia.
A atresia folicular se caracteriza por picnose, degeneração do oócito e uma série de alterações das células da granulosa e da teca, que dependem do estágio de desenvolvimento atingido pelo folículo. Entre estas alterações, ocorrem: redução do número de receptores para gonadotrofinas e estrogênios nas células da granulosa, picnose dos núcleos das células granulares, luteinização das células da granular (mais frequente em ovários de gestantes), esfoliação de células granulares para o líquido antral, regressão de células tecais até tornarem-se indistinguíveis de células estromais do ovário, além de invasão do antro por fibroblastos e vascularização.
HORMÔNIOS OVARIANOS
Além da função gametogênica, representada por desenvolvimento folicular e liberação do óvulo, o ovário tem a função de secretar várias substâncias, entre as quais se destacam os hormônios esteroides sexuais: estrogênios, progestógenos e androgênios.
Estrogênios
Três estrogênios são importantes na mulher: β-estradiol, estrona e estriol. O mais importante é o estradiol, secretado pelo ovário e em pequena quantidade pela suprarrenal. A estrona, embora secretada em pequenas quantidades pelo ovário, origina-se principalmente da conversão de androgênios em tecidos periféricos; tem 1/12 da potência do estradiol. No fígado, ambos – estradiol e estrona – podem ser convertidos em um estrogênio mais fraco, o estriol, que apresenta 1/80 da potência do estradiol. Por este motivo, várias vezes, para nos referirmos aos estrogênios, citaremos apenas o estradiol.
Progestógenos
O mais importante deles, e que está em mais altas concentrações na circulação, é a progesterona, produzida no ovário e também na zona reticulada da glândula suprarrenal. Pequenas quantidades de 17α-hidroxiprogesterona são também secretadas juntamente com a progesterona. Pela sua importância, muitas vezes a progesterona será o único progestógeno citado neste capítulo.
Biossíntese dos esteroides sexuais
Estes esteroides são produzidos a partir de colesterol, um precursor comum, que pode ser originado da dieta e captado do sangue circulante ou formado no fígado a partir de acetilcoenzima A. As células ovarianas também podem sintetizar colesterol de novo. A síntese desses hormônios pode se dar em diferentes tipos de células ovarianas em função da presença das enzimas necessárias e suas respectivas quantidades. Assim, o principal hormônio produzido varia de acordo com o tipo de célula onde acontece sua síntese.
O colesterol é transportado por uma proteína reguladora aguda da esteroidogênese (proteína StAR, sigla inglesa referente ao nome da proteína) para dentro da mitocôndria. O primeiro passo para a síntese de esteroides ovarianos é a conversão, na mitocôndria, do colesterol (com 27 átomos de carbono) em pregnenolona (com 21 carbonos) pela enzima P450, conhecida como scc (side-chain-cleavage) ou 20,22-desmolase, que cliva a cadeia lateral do colesterol, de 6 carbonos. Estas duas etapas são dependentes da ação do LH e ocorrem nas células da teca interna durante toda a fase folicular, nas células da granulosa durante a fase folicular tardia e também nas células luteínicas.
A partir da pregnenolona, as demais reações acontecem no citoplasma. Ela pode ser utilizada por duas vias distintas: pela via delta-4 (δ4), em que será transformada em progesterona, 17-hidroxiprogesterona (ambas com 21 carbonos) e androstenediona (com 19 carbonos), ou pela via delta-5 (δ5), na qual será modificada em 17α-hidroxipregnenolona (com 21 carbonos), desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona (ambas com 19 carbonos). A predominância de uma ou outra via depende da atividade enzimática presente na célula. Nas células da teca interna predomina a via δ5 e nas luteínicas, a via δ4.
A androstenediona consiste no principal androgênio produzido pelo ovário. Em parte, é secretada para a circulação sistêmica, podendo ser convertida em testosterona e estrona nos tecidos periféricos. Outra parte da androstenediona se converte em testosterona no próprio ovário. Por ação da enzima aromatase, a androstenediona e a testosterona podem converter-se, respectivamente, em estrona e em estradiol (ambos com 18 carbonos). A estrona pode ser convertida em estradiol e vice-versa. Finalmente, no fígado o estradiol e a estrona se convertem em estriol.
Transporte dos esteroides sexuais
Os esteroides ovarianos liberados no sangue têm afinidade variável por proteínas plasmáticas, principalmente globulinas e albuminas. Assim, eles circulam na forma livre, a que apresenta atividade biológica, e na forma ligada a proteínas plasmáticas denominadas proteínas transportadoras ou ligantes. Menos de 10% da concentração plasmática dos hormônios esteroides ovarianos circulam na forma livre. Para cada hormônio, há um equilíbrio dinâmico entre a fração livre e a ligada. Essa relação pode variar em condições fisiológicas e patológicas. A fração ligada funciona como uma reserva circulante de hormônio, que pode ser mobilizada rapidamente à medida que se rompa a ligação do hormônio com a proteína transportadora e o hormônio torne à forma livre. Os estrogênios têm grande afinidade por uma proteína chamada globulina ligante de esteroides sexuais (SHBG), cuja síntese ocorre no fígado, estimulada pelos estrogênios e inibida pelos androgênios. A progesterona tem mais afinidade pela transcortina ou proteína ligante de cortisol (CBG).
A proporção entre a fração livre e a ligada dos estrogênios não tem variação significativa durante o ciclo menstrual, mas modifica-se no decurso da gestação devido à elevação da síntese de SHBG estimulada pelos estrogênios. A disponibilidade maior de SHBG aumenta a possibilidade de ligação de estrogênios na circulação e, por conseguinte, da fração ligada. A proporção também se altera após a menopausa ou em distúrbios ovarianos em que se verifica aumento da secreção de androgênios. A síntese de SHBG também pode crescer no hipertireoidismo ou diminuir por ação de insulina, GH, IGF-I e progesterona. Há uma relação inversa entre SHBG e peso corporal, e na obesidade pode ocorrer alteração significativa da fração livre de esteroides sexuais. A elevação de SHBG pode ser indicação de quadro de resistência à insulina (ou hiperinsulinemia), enquanto a diminuição, indicação de diabetes tipo 2.
Síntese dos hormônios não esteroides
Além dos hormônios esteroides, o ovário produz outras substâncias que apresentam ações endócrinas, parácrinas e autócrinas já identificadas. Porém, os significados funcional e fisiopatológico de algumas destas substâncias não são bem conhecidos.
As ativinas (A, B e AB) e as inibinas (A e B) são glicoproteínas formadas pela combinação de duas subunidades ligadas por duas pontes dissulfídicas. Há três tipos de subunidades que se combinam: uma de tipo alfa e duas de tipo beta (beta A e beta B). A combinação de duas cadeias beta, homólogas ou heterólogas, constitui a ativina A (duas cadeias beta A), a ativina B (duas cadeias beta B) e a ativina AB (uma cadeia beta A e outra beta B). As combinações dacadeia alfa com cada uma das cadeias beta compõem a inibina A (uma cadeia alfa e uma beta A) e a inibina B (uma cadeia alfa e outra beta B). A secreção de um ou outro tipo de inibina varia durante o ciclo menstrual. A secreção de inibina pelas células da granulosa do ovário é estimulada pelo FSH. Por sua vez, a inibina faz retroalimentação negativa sobre a síntese e secreção de FSH. A ativina tem ação oposta à da inibina sobre a secreção de FSH. O estudo da inibina tem despertado interesse pela possibilidade de este hormônio ser um indicador de climatério (ou perimenopausa), desde que haja evidências de uma relação inversa entre concentrações plasmáticas de inibina (menores) e de FSH (maiores), na fase folicular de mulheres neste período.
A folistatina, outra substância de natureza peptídica produzida pelo ovário, tem ação inibitória sobre a secreção de FSH, provavelmente por impedir a ação da ativina.
A relaxina é um polipeptídio sintetizado principalmente pelas células da granulosa luteinizadas do corpo lúteo, com estrutura química semelhante à da insulina, mas sem mostrar atividade insulínica. Sua secreção é estimulada pela gonadotrofina coriônica e apresenta como ação mais conhecida o relaxamento dos ligamentos pélvicos e amolecimento do colo uterino na gestação. A deficiência de relaxina não tem sido relacionada com alterações na gestação; no entanto, sua hipersecreção tem se associado ao parto prematuro. A relaxina também é produzida no útero e na placenta, entre outros órgãos. Sua presença no sêmen parece facilitar a motilidade dos espermatozoides. Outras ações referidas desse hormônio são: aumento da síntese de glicogênio e da captação de água pelo miométrio, além de diminuição da contratilidade uterina. Um pico de relaxina ocorre imediatamente após o pico pré-ovulatório de LH e durante a menstruação, mas seu significado funcional não está esclarecido.
Outras substâncias provavelmente com ações parácrinas e autócrinas, ainda pouco esclarecidas, são produzidas pelo ovário, como: fatores de crescimento (EGF, TGF, FGF, PDGF, TNF-alfa, IL-1, IGF-I), pró-renina, derivados da pró-opiomelanocortina (ACTH, betalipotrofina, betaendorfina), CRH, endotelina, ocitocina.
Controle da secreção de esteroides ovarianos pelas gonadotrofinas
Modelo duas células–dois hormônios
A síntese dos esteroides ovarianos ocorre de maneira coordenada e envolve obrigatoriamente os dois tipos de células foliculares, da granulosa e da teca. Na fase folicular do último ciclo (em que um grupo de folículos desenvolve-se para obter a dominância e atingir a ovulação), por volta do 5º ao 7º dia, acontece um aumento da síntese de estrogênios e de receptores para FSH nas células da granulosa e de receptores para o LH nas células da teca interna, o que torna estas células mais sensíveis às gonadotrofinas. Isso é essencial para o crescimento adicional do folículo, que é totalmente dependente de controle hormonal; além disso, o aumento de receptores para o FSH confere ao folículo a capacidade de manter a resposta a este hormônio à medida que suas concentrações plasmáticas diminuem a partir desse momento. Agora, sob a influência do LH as células da teca interna, que têm baixa atividade da enzima aromatase, irão produzir androgênios (testosterona e androstenediona). Uma vez que a camada granulosa é avascular, os androgênios produzidos na teca difundem-se para as células granulosas, nas quais o FSH não só estimula a proliferação celular como induz a síntese da enzima aromatase, que converte os androgênios provenientes da teca interna em estrogênios. Por sua vez, os estrogênios aumentam a expressão de receptores para o FSH, tornando as células da granulosa mais sensíveis a este hormônio, que se encontra em baixas concentrações nessa fase do ciclo. O FSH, por sua vez, induz proliferação das células da granulosa e ativa a aromatase, com consequente crescimento do folículo e aumento na produção de estrogênios.
Com o crescimento exponencial do folículo, a secreção de estrogênios, que aumenta lentamente na primeira metade da fase folicular, passa a se elevar de modo mais acelerado na segunda metade desta fase. Neste período, isto é, na fase folicular tardia, um dos folículos atinge a condição de dominância, cuja principal característica é a atividade aumentada da aromatase e, portanto, maior capacidade de produzir estrogênios quando comparado aos folículos antrais menores. Esta característica dos folículos dominantes parece ser determinada, entre outros fatores, por um aumento mais acentuado da vascularização que o verificado nos folículos antrais menores, permitindo ao folículo dominante ter acesso a maiores quantidades de gonadotrofinas.
No final da fase folicular, de 2 a 3 dias antes do pico pré-ovulatório de LH e durante o pico de estrogênios, as células da granulosa do folículo ovulatório passam a sintetizar receptores para LH por ação do FSH e dos estrogênios. O LH ativa a adenilciclase, promovendo a formação de cAMP a partir do ATP, e desencadeia uma série de reações que induzem a síntese da enzima scc, e portanto de esteroides a partir do colesterol. Devido a essas células apresentarem baixa atividade da enzima 17,20-liase (que converte a 17α-hidroxiprogesterona em androstenediona), passam a produzir quantidades aumentadas de progesterona e de 17α-hidroxiprogesterona, além de manterem a conversão dos androgênios provenientes da teca em estrogênios. A concentração plasmática destes progestógenos aumenta mais rapidamente nas 12 h que precedem o pico pré-ovulatório de gonadotrofinas. No período pré-ovulatório, além da síntese de receptores para o LH nas células da granulosa, o fato de a camada de células da granulosa, que era avascular, passar a ser invadida por vasos provenientes da teca contribui também para o aumento da síntese de progestógenos. Esta neovascularização da camada da granulosa resulta em maior exposição às gonadotrofinas e em crescimento do aporte do substrato (colesterol) para a síntese de esteroides, o que constitui um fator decisivo para o aumento agudo da secreção de progestógenos na fase pré-ovulatória. Embora muitos autores proponham que o aumento da secreção de progesterona ocorra somente após o pico de gonadotrofinas e da ovulação, pelo corpo lúteo, uma elevação pré-ovulatória de progesterona foi claramente demonstrada em um estudo clássico realizado em mulheres. Nesse estudo, durante 5 dias no período periovulatório, foram medidas, a cada 2 h, as concentrações plasmáticas de gonadotrofinas, estradiol e progesterona. Este estudo mostra que a secreção de progesterona aumenta no final da fase folicular, cerca de 12 horas antes da deflagração do pico pré-ovulatório de LH, sugerindo que este está relacionado com o aumento da secreção de progesterona.
À medida que iniciam a produção de progesterona, as células da granulosa começam a perder seus receptores para FSH e para os estrogênios, o que resulta em menor produção de estrogênios que de progesterona. Assim, a fase ovulatória é caracterizada por concentrações plasmáticas elevadas de estrogênios e pelo início do aumento da secreção de progesterona (e de 17α-hidroxiprogesterona), que coincide com o início da queda do pico de estrogênios. Nesse período, há também um crescimento, de menor magnitude, das concentrações plasmáticas de testosterona e de androstenediona.
A elevação da produção de estrogênios e progesterona no final da fase folicular induz os picos pré-ovulatórios de LH (de grande magnitude) e de FSH (de menor magnitude). O aumento agudo de LH induz uma grande elevação da produção do líquido antral no folículo dominante, acelerando seu crescimento e culminando com a ruptura da parede folicular e a expulsão do oócito. Assim, completa-se a primeira fase do ciclo ovariano, que é seguida pela fase lútea.
Na fase lútea, as células da granulosa luteinizadas produzem grande quantidade de progestógenos, principalmente progesterona, embora quantidades significantes de 17α-hidroxiprogesterona sejam secretadas. Essas células produzem também estrogênios, em menor quantidade,principalmente o 17β-estradiol. Portanto, esta fase é caracterizada por grande pico de progesterona e um pico menor de estrogênios. As células da teca interna luteinizadas produzem progesterona e androgênios (androstenediona e testosterona). Além dos esteroides sexuais, o corpo lúteo secreta também inibina e ocitocina. As concentrações plasmáticas de LH e FSH diminuem após os picos pré-ovulatórios e permanecem baixas até o final da fase lútea, quando ocorre outro aumento de FSH. A formação do corpo lúteo é inteiramente dependente do pico pré-ovulatório de LH; adicionalmente, embora os fatores que asseguram a sua manutenção ainda não estejam bem estabelecidos, sabe-se que concentrações basais de LH são importantes e suficientes para manter a função lútea.
Controle da secreção de gonadotrofinas pelos esteroides ovarianos e pelo GnRH
Assim como as gonadotrofinas controlam a secreção de esteroides ovarianos, os estrogênios e a progesterona regulam a secreção de LH e FSH por retroalimentação ora positiva (no período pré-ovulatório), ora negativa (na maior parte do ciclo menstrual). Além dos esteroides ovarianos, a secreção de gonadotrofinas é controlada diretamente pelo neuro-hormônio hipotalâmico GnRH.
Origem do GnRH
As células que produzem GnRH têm origem na placa olfatória e migram durante a embriogênese para o hipotálamo médio basal, especialmente para o núcleo arqueado. A migração inadequada dos neurônios GnRH explica a deficiência de gonadotrofinas no quadro de infertilidade do hipogonadismo gonadotrófico associado à anosmia (perda ou enfraquecimento do olfato), que constitui a denominada síndrome de Kallmann. Em humanos, neurônios produtores de GnRH concentram-se no núcleo arqueado, embora também estejam presentes, por exemplo, na área pré-óptica medial. A maioria destes neurônios projeta-se para a eminência mediana, em que o GnRH é secretado no plexo primário do sistema porta hipofisário, de onde alcança os gonadotrofos via vasos porta longos. Nos gonadotrofos, o GnRH liga-se a seus receptores, e estimula a síntese e a secreção de gonadotrofinas.
Secreção pulsátil de GnRH e gonadotrofinas
A secreção de LH e FSH ocorre de maneira pulsátil após a puberdade, nas diferentes condições da vida reprodutiva. O padrão pulsátil da liberação de gonadotrofinas é mantido pela secreção também pulsátil do GnRH. Esta forma de secreção do GnRH mantém a sensibilidade dos gonadotrofos a este neuropeptídio e assim assegura a secreção de gonadotrofinas. Por outro lado, a exposição dos gonadotrofos a frequência muito alta de pulsos de GnRH, bem como a concentrações elevadas e constantes (não pulsáteis) de GnRH, inibe a expressão de receptores de GnRH nos gonadotrofos (pelo mecanismo de down-regulation), dessensibilizando o sistema e consequentemente diminuindo a secreção de gonadotrofinas. O conhecimento deste mecanismo deu origem aos tratamentos atualmente utilizados para controle de tumores de próstata, de liomiomas uterinos e de endometriose; essas terapias consistem na administração de GnRH (ou análogos) em doses altas para reduzir a resposta dos gonadotrofos a este hormônio (por dessensibilização). Assim, a secreção de gonadotrofinas é diminuída e consequentemente a produção de hormônios sexuais, que têm ação trófica sobre a próstata e o endométrio, resultando em atrofia dos tecidos em questão nas três patologias. Por outro lado, o desenvolvimento folicular e a ovulação podem acontecer em pacientes com síndrome de Kallmann, tratadas com análogos sintéticos de GnRH liberados de modo pulsátil (por bomba de infusão programada).
Embora os mecanismos envolvidos na geração destes pulsos não estejam ainda bem estabelecidos, tem sido proposta a existência de um “gerador de pulsos de GnRH” no hipotálamo. Neurônios deste gerador de pulsos disparam sincronicamente, resultando na secreção de pulsos de GnRH nos vasos porta-hipofisários; estes pulsos, por sua vez, impõem aos gonadotrofos um perfil pulsátil semelhante de secreção de gonadotrofinas, em especial do LH. Este mecanismo gerador de pulsos parece contar com grupos de neurônios que funcionam como marca-passo, cuja atividade elétrica rítmica é seguida, de maneira sincronizada, pelos demais neurônios GnRH. Há controvérsia se o pico de GnRH e de gonadotrofinas é consequência de um aumento de amplitude, de frequência, ou de ambos.
Controle da liberação de GnRH por neurotransmissores/neuromoduladores
A liberação pulsátil de GnRH, embora dotada de um ritmo intrínseco, é mediada por neurotransmissores e neuromoduladores por meio de contatos sinápticos de neurônios intra- e extra-hipotalâmicos (que produzem estas substâncias) com os corpos celulares e terminais dos neurônios GnRH. Os aminoácidos excitatórios (especialmente o glutamato), a norepinefrina, a serotonina, a kisspeptina e o neuropeptídio Y (NPY), entre outros, estimulam a secreção de GnRH, enquanto os peptídios opioides, a dopamina e o ácidoα-aminobutírico (GABA) a inibem. De fato, descreve-se uma sincronia entre o padrão de pulsos de GnRH e a liberação de norepinefrina, NPY e GABA, que também ocorre de modo pulsátil. A observação de que a lesão de neurônios noradrenérgicos induz completo desaparecimento dos pulsos de LH sugere que a atividade pulsátil dos neurônios GnRH, se não comandada por neurotransmissores, é, no mínimo, amplificada por eles. O reconhecimento de que muitos desses neurotransmissores agiam de forma indireta nos neurônios GnRH e de que a deleção de genes de vários neurotransmissores não produziram fenótipos reprodutivos com evidentes alterações despertou o sentimento na comunidade científica de que algo estava faltando (o “elo perdido”). Em 2003, um grande avanço na compreensão dos mecanismos centrais que controlam a secreção de GnRH surgiu da observação de que a perda de função do gene da kisspeptina ou de seu receptor (GPR54) estava associada a hipogonadismo hipogonadotrópico, condição rara associada à deficiência na secreção de gonadotrofinas que acarreta atrasos ou mesmo ausência da puberdade. Desde então, foi demonstrado que os neurônios produtores de kisspeptina se projetam diretamente para os corpos celulares e axônios dos neurônios GnRH, modulando sua atividade por meio de seus receptores, expressos nos neurônios GnRH. Por sua vez, síntese e secreção dos neurônios kisspeptinérgicos são reguladas direta ou indiretamente pelos esteroides ovarianos. A regulação indireta desses neurônios se dá por neurotransmissores centrais que, por sua vez, têm sua síntese e liberação reguladas pelos esteroides ovarianos. Assim, esses neurônios parecem ser um importante centro de convergência de sinais centrais e periféricos que modulam os neurônios GnRH.
Controle da liberação de gonadotrofinas por retroalimentação dos esteroides
Os esteroides ovarianos regulam a secreção de gonadotrofinas por intermédio de dois mecanismos de efeitos opostos: o de retroalimentação (feedback) positiva e o de retroalimentação negativa. A retroalimentação negativa ocorre na maior parte de um ciclo reprodutivo e mantém baixas as concentrações de gonadotrofinas. Este mecanismo inibitório pode ser facilmente demonstrado pelo aumento da secreção de LH e FSH que se dá após a menopausa ou a ovariectomia, em consequência da queda acentuada da secreção de esteroides ovarianos. Este mecanismo inibitório pode também ser demonstrado pela queda de secreção destas gonadotrofinas observada após a administração de estrogênios e/ou progesterona na menopausa, ou após o uso de contraceptivos orais. Por outro lado, o mecanismo de retroalimentação positiva acontece tipicamente no período pré-ovulatório, quando os estrogênios, seguidos da progesterona, promovem aumento agudo da secreção de gonadotrofinas que induz a ovulação. A ocorrência destes dois tipos de regulação que se intercalam durante o ciclo, de maneira que o controle negativo é substituído em determinado momento pelo positivo e vice-versa, envolve mecanismos bastante complexos e ainda não totalmente elucidados. Estes mecanismos são descritos a seguir.
Retroalimentação positiva
Ao longoda fase folicular, a elevação gradual da secreção de estrogênios pelas células da granulosa, que acontece durante o crescimento dos folículos antrais, provoca alterações morfológicas e fisiológicas em vários níveis do eixo reprodutivo para preparar o pico pré-ovulatório de gonadotrofinas.
No hipotálamo, o estradiol aumenta a densidade de fibras e de espinhas dendríticas dos neurônios GnRH e aproxima os terminais GnRH ao espaço perivascular, onde esse hormônio será liberado, facilitando a absorção desse neuro-hormônio no plexo primário. Além disso, estimula a síntese de GnRH ao mesmo tempo que inibe a sua degradação e liberação, aumentando, assim, os estoques intracelulares. É importante considerar que os efeitos positivos do estradiol nos neurônios GnRH são exercidos de forma indireta, uma vez que receptores do tipo alfa, relacionados ao feedback positivo, não são expressos nesses neurônios. Nos neurônios kisspeptinérgicos, o estradiol aumenta a síntese de kisspeptina, embora iniba sua liberação, sugerindo a produção de estoques desse peptídio para a ocorrência do pico. A expressão de receptores para a progesterona é aumentada em áreas hipotalâmicas e extra-hipotalâmicas pelo estradiol, sensibilizando, dessa forma, o sistema a uma ação posterior desse esteroide.
Na hipófise, o estradiol estimula a proliferação de gonadotrofos e, nessas células, aumenta a síntese de LH e FSH, bem como a expressão de receptores para GnRH e para os próprios estrogênios. Esse aumento de síntese de gonadotrofinas não é acompanhado por aumento de liberação desses hormônios, permanecendo suas concentrações plasmáticas baixas até o final da fase folicular. Consequentemente, há elevação nos estoques intracelulares desses hormônios, o que permite que grandes quantidades sejam liberadas agudamente no momento do pico pré-ovulatório. O aumento de síntese de receptores para o GnRH nos gonadotrofos garante que essas células respondam com capacidade máxima ao GnRH, a fim de gerar um pico pré-ovulatório de gonadotrofinas de grande magnitude. Além disso, esse aumento de sensibilidade dos gonadotrofos ao GnRH causado pelos estrogênios é potenciado pelo GnRH, que eleva a síntese de receptores para o próprio GnRH, em um mecanismo denominado self-priming, amplificando assim a sensibilidade hipofisária ao GnRH. Ainda, o aumento de receptores para os estrogênios nos gonadotrofos é importante para aumentar a sensibilidade dessas células às ações positivas desse esteroide.
Em áreas hipotalâmicas e extra-hipotalâmicas, o estradiol inibe a liberação de neurotransmissores excitatórios e estimula a de neurotransmissores inibitórios, de forma a manter a secreção de GnRH inibida. O estradiol aumenta a síntese e inibe a degradação de neurotransmissores excitatórios como serotonina e norepinefrina, bem como a expressão de seus receptores promovendo uma sensibilização de áreas hipotalâmicas à ação posterior desses neurotransmissores. No sistema noradrenérgico, cujo aumento de atividade é importante para a deflagração do pico pré-ovulatório, embora o estradiol induza síntese de norepinefrina, ele inibe a atividade elétrica desses neurônios, inibindo assim a liberação desse neurotransmissor, de forma que uma maior quantidade fica disponível para o momento de deflagração do pico pré-ovulatório. Além disso, o estradiol aumenta a expressão de receptores para a progesterona, cuja ação é importante no momento do pico de gonadotrofinas.
Esses efeitos positivos dos estrogênios ocorrem via receptores estrogênicos do tipo alfa, portanto em neurônios não GnRH, e têm longa latência quando comparados com o mecanismo de retroalimentação negativa, que ocorre em minutos. Esse tempo longo é necessário para todo o preparo do sistema que permite a ocorrência de um evento de grande magnitude (o pico de gonadotrofinas), uma vez que envolve mecanismos genômicos de síntese de hormônios, receptores e neurotransmissores, bem como alterações morfológicas no eixo reprodutivo. Portanto, uma vez que sem toda essa preparação do eixo não seria possível a ocorrência de um pico de gonadotrofinas de grande magnitude, é essencial a compreensão de que todos esses mecanismos anteriormente descritos, que ainda não se traduzem em aumento das concentrações plasmáticas de LH e FSH (período considerado de feedback negativo), são partes integrantes do mecanismo de retroalimentação positiva.
A exposição prévia e por longo tempo dos componentes do eixo reprodutivo aos estrogênios é estritamente necessária para a ação da progesterona no final da fase folicular, visto que os estrogênios são os principais indutores da síntese de receptores para progesterona. Isso pode ser confirmado por estudos que demonstram que a progesterona per se não é capaz de induzir elevação de secreção de gonadotrofinas sem a exposição prévia aos estrogênios. No final da fase folicular (fase ovulatória), o aumento na secreção de estrogênios é acelerado, e suas concentrações plasmáticas são máximas. Nesse período, considerado como “período crítico”, o folículo dominante passa a expressar receptores para LH nas células da granulosa e a sintetizar progesterona, que, como já descrito, parece ser responsável pela deflagração dos picos. Há um aumento adicional e rápido de síntese de GnRH e LH, e os picos pré-ovulatórios desses hormônios são deflagrados. Assim, parece que o folículo dominante, quando já em condições de ovular, sinaliza o momento de deflagração do pico de GnRH por meio da secreção aguda de progesterona folicular. Por outro lado, dados mais recentes sugerem fortemente que a secreção de progesterona no final da fase folicular não seja apenas de origem folicular, mas também de origem suprarrenal e glial. De fato, astrócitos produzem progesterona, pregnenolona e alopregnanolona em resposta ao estradiol, e o bloqueio da síntese desses neuroesteroides bloqueia o pico de LH, o que sugere que a progesterona de origem central seja essencial para o mecanismo de retroalimentação positiva.
Embora o mecanismo pelo qual a progesterona dispara o pico pré-ovulatório não seja ainda bem esclarecido, esta parece estimular neurônios que liberam neurotransmissores estimuladores da secreção de GnRH. De fato, em neurônios noradrenérgicos, a progesterona age nos seus receptores induzidos pela exposição prévia ao estradiol, aumentando a frequência de disparos desses neurônios e, desta forma, induzindo a liberação de norepinefrina nas áreas contendo neurônios GnRH/kisspeptina. Uma vez que o bloqueio da ação da norepinefrina bloqueia o pico pré-ovulatório de LH por meio da redução da síntese e liberação de kisspeptina nas áreas cerebrais onde estão localizados corpos celulares e terminais axonais dos neurônios GnRH, a ação da norepinefrina na liberação parece ser indireta, via sistema kisspeptinérgico. Desse modo, os estoques de norepinefrina, kisspeptina, GnRH, LH e FSH produzidos pelo estradiol são depletados para compor o pico de gonadotrofinas que induzirá a ovulação.
Retroalimentação negativa
Após o pico de gonadotrofinas e a expulsão do óvulo, o folículo dá origem ao corpo lúteo que produzirá grandes quantidades de estradiol e de progesterona, com predominância da ação da progesterona. Durante toda a fase lútea, esses hormônios inibem o eixo reprodutivo a nível central e hipofisário, mantendo as concentrações de gonadotrofinas baixas. Os esteroides em altas concentrações na fase lútea inibem o sistema de várias formas: (1) diminuindo a frequência e/ou a amplitude dos pulsos de GnRH por ação direta e rápida nos neurônios GnRH, via receptores do tipo beta; (2) inibindo essa secreção indiretamente, por estimular neurônios produtores de neurotransmissores inibitórios dos neurônios GnRH; e (3) modificando a interação anatômica dos neurônios GnRH com as células gliais que os envolvem, a fim de diminuir os contatos sinápticos desses neurônios com outros que modulam sua atividade. Essas formas de inibição perduram por toda a fase lútea até o final da fase folicular. No entanto, é importante lembrar que, a partir da segunda semana da fasefolicular, a atividade do mecanismo de retroalimentação negativa ocorre paralelamente à preparação dos fatores essenciais para estabelecimento do mecanismo de retroalimentação positiva descrito anteriormente.
Ciclo uterino e menstruação
A secreção cíclica sincronizada de hormônios ovarianos e de gonadotrofinas tem a função de: (1) induzir o crescimento do folículo e a ovulação, (2) aumentar a receptividade sexual no período ovulatório e (3) preparar o sistema genital feminino para a gestação. A fim de ocorrer a fertilização do óvulo pelo espermatozoide e ser estabelecido o processo gestacional, há necessidade de preparação do trato genital feminino.
O acesso do óvulo ao trato genital feminino se dá pela trompa, enquanto o dos espermatozoides pela vagina. Parte dos espermatozoides é destruída na vagina e parte atinge o colo do útero, onde passam pelo processo de capacitação para em seguida iniciarem a migração pela cavidade uterina até atingirem as trompas; nesse local é onde, idealmente, acontece a fertilização do óvulo, que foi captado pelas fímbrias e caminhou pelas trompas em direção aos espermatozoides. O zigoto resultante inicia um processo de várias etapas de transformação e simultânea migração para o útero, em cuja parede (geralmente, na região posterior superior) ocorrerá sua implantação. Portanto, o útero deve estar adequadamente preparado para facilitar a migração dos espermatozoides e manter a migração e a implantação do zigoto. Nessa preparação, o ciclo uterino acontece em sincronia com o ovariano. Se não há implantação do zigoto, ocorre interrupção sincronizada do ciclo ovariano (com a regressão do corpo lúteo) e do ciclo uterino (dependente de estrogênio e progesterona do corpo lúteo). A diminuição da ação desses hormônios no útero provoca alterações vasculares devidas ao aumento da síntese de prostaglandinas, que induzem isquemia (com vasospasmo das arteríolas espirais) e necrose do revestimento uterino. A descamação deste revestimento acompanhada de sangue constitui a menstruação, cujo fluxo dura de 2 a 5 dias. O primeiro dia dessa hemorragia marca o início de um novo ciclo.
A fase folicular ovariana acontece paralelamente à menstruação e à fase proliferativa no útero. Terminada a menstruação por volta do 4º dia do ciclo, o endométrio encontra-se afinado. Então, inicia-se a proliferação endometrial, por ação do estrogênio produzido pelos folículos ovarianos em desenvolvimento, acompanhada pelo processo de vascularização (denominado angiogênese) e pelo desenvolvimento das glândulas endometriais. Após a ovulação, paralelamente à fase lútea no ovário começa a fase secretora no útero, caracterizada por atividade secretora das glândulas endometriais (que se tornam tortuosas), pelo formato espiralado das arteríolas endometriais e pela condição edematosa do endométrio. As características endometriais na fase secretora são conservadas pela ação de estrogênio e progesterona, hormônios secretados pelo próprio corpo lúteo, o qual é mantido pela ação do LH.
Se ocorrer a implantação do óvulo fecundado, haverá aumento da secreção de progesterona e alteração do endométrio (conhecida como decidualização). Não acontecendo implantação, inicia-se a regressão do corpo lúteo ao redor do 10º dia depois da ovulação; consequentemente, há queda na secreção de estrogênio e progesterona, hormônios responsáveis pela manutenção do endométrio desenvolvido.
Ações dos esteroides ovarianos em órgãos reprodutivos
Os estrogênios agem no trato genital feminino (útero, trompas e vagina), nas glândulas mamárias, e em outros órgãos e tecidos não integrantes do sistema genital (às vezes não diretamente relacionados com a função reprodutiva e com os caracteres sexuais secundários). Durante o ciclo menstrual, as variações na secreção dos esteroides ovarianos induzem alterações fisiológicas e cíclicas no sistema genital feminino, com intuito de adequá-lo a uma possível gestação. As principais alterações são descritas a seguir.
Útero
As alterações mais importantes que ocorrem neste órgão são induzidas pelos estrogênios no endométrio. Este é composto de 2 camadas: (1) a camada basal (em contato com o miométrio), que sofre poucas alterações durante o ciclo e não descama no decorrer da menstruação, e (2) a camada funcional, que reveste internamente o útero. A camada basal é irrigada pela artéria reta (correspondente à porção proximal das artérias espirais), que não sofre influência dos hormônios sexuais. No entanto, as artérias espirais desenvolvem-se e degeneram-se ciclicamente, de acordo com as mudanças na secreção hormonal. Após a menstruação, resta apenas uma camada basal fina na qual se encontram brotamentos de glândulas e artérias. No início da fase folicular ovariana, as quantidades crescentes de estrogênios aumentam a síntese proteica, a musculatura uterina (ou miométrio) e também a proliferação das células do estroma e da camada epitelial; isso faz com que o endométrio se reepitelize rapidamente. Também sob ação dos estrogênios, a partir da parte remanescente da camada basal se desenvolvem glândulas endometriais e novos vasos sanguíneos. As glândulas endometriais são inicialmente estreitas e retas, mas, no decurso da fase proliferativa, tornam-se tortuosas e secretoras de muco fino e filamentoso. Há também aumento da retenção de água e eletrólitos, que tornam o órgão edemaciado. Assim, no decorrer da fase folicular o endométrio torna-se cada vez mais espesso (3 a 5 mm), ondulado, hiperemiado e edemaciado. Os estrogênios elevam a contratilidade e a excitabilidade do miométrio (pelo menos em parte, pelo aumento da expressão de receptores para ocitocina) e induzem a expressão de receptores para progesterona. No colo uterino, os estrogênios promovem relaxamento muscular causando sua abertura, tornam o epitélio secretor e aumentam o volume de muco imediatamente antes e depois da ovulação; todas essas ações facilitam a penetração dos espermatozoides. 
Na fase secretora, grandes quantidades de estrogênios e progesterona são secretadas após a ovulação. Os estrogênios promovem crescimento adicional do endométrio, de modo que na metade da fase secretora o endométrio atinge 5 a 6 mm de espessura. A progesterona estimula a atividade das glândulas endometriais, que passam a produzir uma secreção rica em proteínas, aminoácidos e açúcares; esta secreção, denominada “leite uterino”, tem a função de nutrir o embrião. A progesterona também promove o desenvolvimento pleno das artérias espiraladas, tornando-as bastante tortuosas e provocando aumento da irrigação endometrial. Além disso, ela diminui a contratilidade e a excitabilidade do miométrio, pelo menos em parte, pela redução da expressão dos receptores para ocitocina, além de tornar o colo uterino mais firme, fechado e com secreção reduzida, dificultando a penetração de espermatozoides. Todas essas alterações resultam em um endométrio altamente secretor e irrigado, adequado para a implantação do ovo, que ocorre cerca de 7 a 9 dias após a ovulação, bem como para a nutrição do embrião. Em caso de não haver fertilização, a secreção de estrogênios e progesterona do corpo lúteo decresce. Como consequência, a camada funcional do endométrio atrofia, as glândulas endometriais ficam com aspecto serrilhado e as artérias espirais sofrem espasmo, causando isquemia na camada funcional. Devido a essas modificações, a camada funcional do endométrio não se sustenta e descama, no processo conhecido por menstruação.
Tubas
As tubas uterinas (ou trompas) têm uma camada muscular fina revestida externamente por tecido seroso e peritônio. Internamente, elas se revestem de epitélio secretor colunar ciliado. As tubas têm função na captação e no transporte do óvulo, processos influenciados pelos esteroides ovarianos. Os estrogênios causam proliferação do tecido glandular e do revestimento epitelial, elevam o número de células e de cílios do revestimento epitelial, promovem o movimento ciliar que ocorre em direção ao útero e aumentam as atividades secretora e contrátil muscular da tuba. Assim, na fase periovulatória,quando as concentrações de estrogênios são altas, o transporte do óvulo (desde sua captação pelas fímbrias até o útero) é facilitado por batimentos dos cílios e pela contração espontânea das fibras musculares. Após a ovulação, a progesterona provoca diminuição na quantidade de células de revestimento, no número e na atuação dos cílios, assim como na atividade secretora, de maneira que o volume e as quantidades de açúcar e proteína do líquido são diminuídos. Mais ainda, a progesterona reduz a atividade contrátil muscular da tuba. Assim, variações nas concentrações desses esteroides podem acarretar distúrbios no transporte dos gametas e do concepto. Por exemplo, altas doses de estrogênios podem impedir a gestação por expulsar prematuramente da tuba um óvulo recém-fertilizado; ou então, a administração de elevadas doses de estradiol, imediatamente antes da concepção, pode impedir a passagem do concepto ao útero, devido ao aumento da contração muscular. Da mesma maneira, a progesterona em grandes dosagens, como se utiliza na “pílula do dia seguinte”, pode impedir a gestação por diminuir os batimentos ciliares e a atividade contrátil, dificultando assim o encontro dos gametas.
Vagina
Quatro tipos de células compõem o epitélio vaginal: superficiais, intermediárias, parabasais e basais. Na infância, assim como depois da menopausa, há somente as camadas de células basais e parabasais. As células do epitélio vaginal respondem com muita sensibilidade aos esteroides sexuais. Por conseguinte, na puberdade e na fase folicular, os estrogênios aumentam a atividade mitótica do epitélio colunar, induzindo proliferação, o que resulta em elevação do número de camadas do epitélio vaginal e, portanto, do espessamento da mucosa vaginal. As células mais superficiais ficam com o núcleo picnótico, queratinizam-se, tornam-se acidófilas e descamam individualmente. Além disso, os estrogênios induzem aumento na produção de glicogênio pelas células epiteliais, o qual é fermentado em ácido láctico pela flora bacteriana vaginal, provocando um pH vaginal ácido. Todas estas ações estrogênicas conferem mais resistência a traumatismos e infecções, o que explica a maior incidência de infecções na infância e na puberdade. Sob ação da progesterona, as células do epitélio vaginal tornam-se basófilas, apresentam bordas dobradas (daí o nome de células naviculadas) e descamam em blocos. A análise ao microscópio do tipo de células esfoliadas é útil para a identificação do estado hormonal da mulher. Assim, na citologia esfoliativa: (1) a presença de células superficiais denota ação estrogênica, (2) as células intermediárias predominam sob concentrações estrogênicas elevadas (como na gestação ou na fase lútea média) e (3) a presença de células basais ou parabasais indica concentrações estrogênicas baixas (como as observadas na menopausa ou no período pré-puberal).
Muco cervical
O muco cervical é produzido pelas glândulas do colo uterino, sendo composto por 92 a 98% de água, sais, açúcares, polissacarídios, proteínas e glicoproteínas. Tem pH alcalino e funciona como uma barreira para impedir o acesso de microrganismos e regular o acesso de espermatozoides da vagina para o útero. As características desse muco são facilmente influenciadas pelos hormônios ovarianos, de modo que o exame dessas características pode em geral fornecer informações sobre o estado hormonal da mulher. Os estrogênios estimulam a produção de quantidade abundante de muco fluido, liso, transparente e com poucas células. Uma característica importante do muco estrogênico é a distensibilidade; na fase periovulatória, quando as concentrações plasmáticas de estrogênios são máximas, pode-se distender entre duas lâminas uma amostra do muco em mais de 10 cm, sem que o fio formado pelo muco se rompa. A grande quantidade (até 700 mg/dia) de muco cervical com as características anteriormente citadas é um bom indicativo do período ovulatório, de maneira que o dia da menstruação pode ser estimado para 14 ou 15 dias depois da observação desse muco. O muco fluido é importante para facilitar o coito e a penetração dos espermatozoides, propiciando seu acesso às tubas. Se for deixado sobre uma lâmina, ele secará, formando figuras semelhantes a folhas de samambaia, que resultam da cristalização dos sais inorgânicos. Pode-se observar este padrão de folha de samambaia na última parte da fase folicular, sendo máximo no período periovulatório. Na fase lútea ovariana (fase secretória uterina), quando predominam as ações da progesterona sobre as dos estrogênios, o muco cervical é secretado em menor quantidade (20 a 60 mg/dia), tornando-se espesso, turvo, granulado, viscoso e celular. Este tipo de muco dificulta, sobremaneira, a movimentação dos espermatozoides em direção às tubas uterinas; de fato, a penetração do espermatozoide é máxima no período ovulatório e mínima na fase lútea. A administração contínua de progesterona, ou o uso de cápsulas uterinas com liberação local de progesterona, impede a penetração dos espermatozoides mesmo durante o período ovulatório, quando as concentrações de estrogênios são altas. Isso justifica, em parte, o uso da “pílula do dia seguinte”, ou seja, de altas doses de progesterona. Após a ovulação, à medida que a secreção de progesterona cresce, desaparece o padrão de samambaia apresentado pelo muco quando seco. Novamente, a observação deste muco pode fornecer informações importantes; por exemplo, a ausência do padrão de samambaia pode sugerir uma secreção diminuída de estrogênios ou aumentada de progesterona. Contrariamente, a persistência do padrão de samambaia no muco pode indicar ciclos anovulatórios.
Glândulas mamárias
Sob ação dos estrogênios, as mamas ficam maiores por aumento do estroma, crescimento dos ductos e deposição de gordura. Além disso, os estrogênios aumentam a pigmentação da aréola em torno do mamilo e induzem a expressão de receptores para progesterona. A progesterona aumenta a arborização e o comprimento dos ductos, acelera o desenvolvimento dos alvéolos e causa retenção de líquido edemaciando as mamas. Na fase lútea do ciclo menstrual, as glândulas atingem seu tamanho máximo, o que justifica a mastalgia referida pelas mulheres no período pré-menstrual.
AIRES
2 – Caracterizar os métodos contraceptivos hormonais, identificando as contraindicações relativas e absolutas.
ANTICONCEPCIONAL HORMONAL COMBINADO
A anticoncepção moderna ofereceu à humanidade um avanço inestimável na qualidade de vida, principalmente às mulheres, que hoje conseguem planejar quando e se desejam engravidar. A maternidade passou a ser um direito, e não um dever, a partir da opção de escolha de métodos contraceptivos eficazes. O advento do anticoncepcional hormonal combinado (AHC), que marca o início dessa nova fase da anticoncepção, é resultado da associação entre um componente estrogênico e outro progestogênico, sendo este último o principal responsável pela eficácia contraceptiva, visto que provoca anovulação por inibição do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano.
HISTÓRIA
A história da anticoncepção hormonal moderna começa na primeira metade da década de 1950, com o surgimento de uma pílula composta exclusivamente de progestagênios. O curto tempo de ação desse composto obrigou à esterificação dos progestagênios e levou ao surgimento de um grande número de novos ésteres de ação prolongada. Embora altamente eficazes, esses compostos contraceptivos provocavam sangramento irregular; a adição de um componente estrogênico melhorou significativamente esse controle. A partir de então, a chamada pílula anticoncepcional foi o grande marco da anticoncepção atual.
Os AHCs podem ser administrados por várias vias, sendo o contraceptivo oral combinado (COC) o mais conhecido deles e o mais utilizado no Brasil e em quase todo o mundo. Apresenta alta eficácia quando usado em modo ideal e está associado a benefícios não contraceptivos, como alívio dos sintomas menstruais e até mesmo diminuição no risco de câncer de ovário e endométrio. Entre as décadas de 1960 e 1990, foram desenvolvidas váriashistológica por biopsia adquirida por histeroscopia ou curetagem.
Causas não estruturais
Coagulopatias
· Entre 15 e 24% das mulheres com SUA apresentam algum tipo de coagulopatia, como doença de von Willebrand ou púrpura trombocitopênica. 
· Por ocasião da anamnese, é importante buscar sintomas e fatores de risco para coagulopatias.
Disfunções ovulatórias
Entre as disfunções ovulatórias, é importante diferenciar se o SUA está sendo causado por alterações em ciclo ovulatório ou se decorre de anovulação:
SUA em ciclo anovulatório: 
· Pode decorrer de hiperprolactinemia, doenças tireoidianas, síndrome do ovário policístico. 
· Os ciclos anovulatórios podem ocorrer em qualquer fase da vida reprodutiva, mas são mais comuns nos seus extremos, logo após a menarca e no período da transição menopausal. 
· Os ciclos anovulatórios na puberdade ocorrem devido à imaturidade do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano (H-H-O), que gera um mecanismo de feedback inapropriado, e a ovulação não ocorre de maneira adequada. 
· Já na transição menopausal, a anovulação ocorre por falência progressiva da função ovariana. 
· Os sangramentos anovulatórios ocorrem devido ao fato de os níveis de estrogênio não serem capazes de manter o endométrio.
SUA em ciclo ovulatório:
· Sangramento da ovulação: escasso, frequente no fim da vida reprodutiva e coincide com o período da ovulação. Pode decorrer de ruptura folicular ou formação de trombos nas artérias superficiais do endométrio
· Descamação irregular: sangramento prolongado e abundante; é possível encontrar um endométrio misto, parte sob influência da progesterona do ciclo anterior e parte sob ação estrogênica do ciclo atual
· Persistência do corpo lúteo: leva a um atraso menstrual, seguido de perdas irregulares de sangue, dor hipogástrica ou na fossa ilíaca e presença de massa anexial. Muito confundida com gravidez ectópica.
Iatrogênicas
Relacionam-se com SUA decorrente do uso de medicamentos hormonais ou não hormonais e de contracepção intrauterina. Os medicamentos que podem causar SUA incluem:
· Esteroides gonadais (p. ex., estrogênios, progestógenos, androgênios)
· Terapia relacionada com esteroides gonadais (p. ex., análogos de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), inibidores da aromatase, moduladores seletivos de receptores de estrogênio, moduladores seletivos de receptores de progesterona)
· Anticoagulantes
· Agentes sistêmicos que contribuem para distúrbios da ovulação (p. ex., aqueles que interferem no metabolismo da dopamina ou causam hiperprolactinemia)
· Dispositivos intrauterinos (DIU): são feitos de cobre e plástico, ou assumem a forma de um sistema de liberação de progestógeno local. O DIU de cobre está relacionado com aumento do fluxo menstrual e índice maior de sangramento uterino frequente e prolongado, principalmente nos três primeiros meses após a inserção.
Não classificadas
· Existem várias etiologias adicionais que podem causar ou contribuir para SUA, mas estas têm sido mal definidas, inadequadamente examinadas e/ou são extremamente raras.
· Exemplos incluem malformação arteriovenosa e SUA causado por istmocele uterina secundária a uma cesariana de segmento inferior. 
· Alguns autores denominam “divertículo uterino” o local em que se forma uma depressão cicatricial proveniente de uma incisão prévia, no qual pode ocorrer acúmulo de sangue que será eliminado dias após o término da menstruação. 
· Geralmente se trata de um sangramento de pequena monta, de aspecto escurecido e autolimitado.
PROPEDÊUTICA
· Esta é a principal etapa para assistência das pacientes com queixa de sangramento uterino anormal. 
· É imprescindível que o médico tenha consciência da importância dos dados de uma anamnese bem coletada e da construção de uma boa relação entre médico e paciente na primeira consulta.
· Sintomas bem investigados e bem compreendidos abrem caminho para um exame físico objetivo e para solicitação de exames complementares direcionados, quando necessário. 
· Ao realizar-se a anamnese em pacientes com queixa de SUA, alguns dados são imprescindíveis para se chegar ao diagnóstico e manejo correto, tais como:
· Padrão de sangramento: quantidade, frequência da troca de absorventes, presença de coágulos, duração dos ciclos menstruais, impacto na qualidade de vida da paciente
· Sintomas sugestivos de anemia: cefaleia, taquicardia, dispneia, tontura, fadiga
· História sexual e reprodutiva: uso de contracepção, doenças sexualmente transmissíveis, possibilidade de gravidez, desejo de futura gravidez, infertilidade conhecida, colpocitologias oncóticas prévias
· Sintomas associados: febre, dor pélvica, corrimento vaginal
· Sintomas associados a causas sistêmicas: aumento de peso, obesidade, hipotireoidismo, hiperprolactinemia, distúrbios hipotalâmicos e adrenais
· Doenças crônicas: coagulopatias, lúpus eritematoso sistêmico, insuficiência renal, insuficiência hepática, insuficiência cardíaca
· Medicações em uso: contraceptivo hormonal, anticoagulantes, antipsicóticos, tamoxifeno
· Antecedentes familiares: coagulopatias, doenças tromboembólicas, câncer.
· O exame físico deve ser completo, abrangendo todos os sistemas, uma vez que várias doenças não restritas ao sistema reprodutor podem cursar com sangramento uterino anormal; todavia, alguns quesitos são indispensáveis à avaliação, como:
· Sinais vitais: pressão arterial, pulso
· Palpação da tireoide
· Abdome: distensão, massas palpáveis, hepatomegalia
· Pele: petéquias, sinais de hirsutismo.
· Ao exame ginecológico devem-se examinar vulva, vagina, cérvice, uretra e ânus, bem como fazer toque bimanual do útero e anexos. Os exames laboratoriais para auxílio no diagnóstico são:
· Beta-hCG (imperativa a exclusão de gravidez em toda paciente com SUA em idade reprodutiva)
· Hemograma completo
· Hormônio tireoestimulante (TSH) (em caso de suspeita de tireoidopatia)
· Prolactina (conforme história clínica)
· Tempo de atividade de protrombina (TAP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), fator de von Willebrand (se houver suspeita desta coagulopatia)
· Ultrassonografia transvaginal
· Hidrossonografia (se indicada para estudo da cavidade uterina)
· Biopsia de endométrio (se houver indicação clínica)
· Histeroscopia (se houver indicação clínica).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
· A utilização da nomenclatura proposta pela FIGO para classificação dos SUA uniformiza a terminologia e norteia a propedêutica e o tratamento.
· O diagnóstico e a seleção da terapêutica adequada estão embasados em dados pessoais (idade, desejo de fertilidade), história clínica e fatores de risco.
· Não cabe apenas ao especialista o diagnóstico e tratamento desses casos. 
· É de suma importância que o médico generalista esteja capacitado para realizar a abordagem e terapêutica correta dessas pacientes, que podem eventualmente dar entrada nas unidades de saúde apresentando quadros de anemia crônica ou instabilidade hemodinâmica, o que requer ação imediata do médico assistente.
· O tratamento objetiva interromper SUA agudo, definir sua etiologia e prevenir recorrências, proporcionando melhor qualidade de vida a essas pacientes.
· Cabe ao ginecologista dominar a fisiologia do ciclo menstrual, identificar os quadros de urgência que necessitem de intervenção imediata com estabilização clínica, sempre excluir gravidez em pacientes no período reprodutivo, tratar o SUA crônico apenas após o diagnóstico etiológico, avaliar a propedêutica de acordo com cada período (adolescência, menacme e climatério), evitar o tratamento com progestógenos isolados nos casos de SUA agudo e saber que o tratamento cirúrgico é exceção, indicado para os casos de insucesso do tratamento clínico.
LASMAR
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