Ciclo menstrual e Climatério

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SP 2.2 “Calado estou errado…”
Estudar as fases do ciclo menstrual desde a menarca até a menopausa. (relacionando com a maturação do eixo
HHG feminino)
Fases reprodutivas: Infância → Menarca → Idade Fértil (menacme) → Menopausa (peri-menopausa e
climatério)
OBS: A mulher nasce com os folículos ovarianos primordiais, depois dessa etapa só terá continuidade a partir
da menarca (a divisão celular do óvulo fica estacionada no diplóteno da primeira meiose e assim permanece
durante o período da infância). O ciclo menstrual dura em torno de 28 dias. A cada ciclo, cerca de mil folículos
são recrutados, ou seja, saem do estado de quiescência para tornarem-se ativos.
Eixo Hipotalâmico Hipofisário:
Todos os mecanismos ocorrem em torno do eixo principal composto por hipotálamo, hipófise e ovários – o
eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO).
O hipotálamo libera o hormônio secretor de gonadotrofinas (GnRH) de forma pulsátil, lenta.
A pulsatilidade da secreção do GnRH é consequência da sua interação coordenada a outros neurormônios,
gonadotropinas hipofisárias e esteróides gonadais, e regida por efeitos de retroalimentação que envolvem
neurotransmissores excitatórios (glutamato, neuropeptídeo Y e norepinefrina) e inibitórios (endorfinas e
dopamina). Também atuam nessa regulação fatores ambientais, tais como estresse, exercícios físicos e
desnutrição, que podem atuar como inibidores.
Os hormônios hipotalâmicos atingem a hipófise trazidos pelo sistema porta-hipofisário, uma trama vascular
que descende pela haste hipofisária e comunica esses dois compartimentos.
A hipófise, então, em resposta à secreção de GnRH, produz duas gonadotrofinas: hormônio folículo -
estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). O primeiro, FSH, como o próprio nome diz, tem por função
estimular o recrutamento e o crescimento dos folículos ovarianos e a seleção para dominância até que o óvulo
esteja maduro para ser fecundado; o segundo, LH, tem como finalidade produzir a luteinização das células
somáticas foliculares (teca e granulosa), completar a maturação do óvulo e promover a ovulação.
Finalmente, o ovário, em resposta aos comandos hipotálamo-hipofisários, produz os esteróides sexuais, sendo
eles os estrogênios e a progesterona. A produção de esteróides sexuais pelo ovário envolve as populações de
células da granulosa e da teca, por meio do “mecanismo das duas células”. Importa aqui comentar que, para
que haja síntese de qualquer esteróide, é necessário que a célula tenha acesso ao colesterol plasmático ou a
algum hormônio precursor àquele que será sintetizado.
Ciclo Ovariano → fase folicular e fase lútea
Fase folicular: (dura em torno de 14 dias que podem alterar)
O processo de foliculogênese tem início com o recrutamento folicular, durante o qual os folículos quiescentes
tornam-se ativos e capazes de se desenvolver. O mecanismo de ativação folicular será discutido mais adiante
neste capítulo. Uma vez ativado e recrutado o folículo, as células da granulosa que o compõem sofrem
transformação morfológica e tornam-se cubóides. Nesse momento, o folículo passa a ser denominado folículo
primário. O folículo primário inicia o seu crescimento multiplicando o número de camadas das células da
granulosa ao redor do óvulo e é considerado folículo secundário ao completar duas camadas de células da
granulosa. Aqui se inicia também a formação das células da teca, que se originam do estroma perifolicular. A
partir desse estágio, secundário, o folículo passa a ser mais sensível à ação do FSH, o qual determina a
proliferação de células da granulosa e leva o folículo ao estágio terciário, com três camadas. Finalmente, o
folículo pré-antral multilamelar, com quatro ou mais camadas, torna se claramente dependente do FSH – essa
dependência do FSH inicia-se a partir do estágio secundário e, antes disso, outras moléculas são responsáveis
pela progressão do folículo, tais como: ativinas, BMPs e GDF-9. Também compõem o folículo as células da
teca, que se proliferam e passam a produzir androgênios pelo estímulo do LH. Apenas as células da teca,
externas no folículo, são vascularizadas, de maneira que são as únicas com acesso ao colesterol plasmático e,
portanto, as únicas com capacidade de produzir os primeiros esteroides da cascata. Sendo assim, cabe à teca
produzir progesterona e androgênios, os quais entram nas células da granulosa por difusão e, por ação da
enzima aromatase, se convertem em estradiol pela ação do FSH. A granulosa avascular converte apenas os
precursores que lhe são oferecidos pela teca. A produção de estradiol pela granulosa é proporcional ao número
de células da granulosa que se prolifera no folículo, tendo impacto sistêmico em diferentes órgãos, inclusive o
útero. Tal interação entre as células da teca e da granulosa para a produção de esteroides sexuais ovarianos é
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chamada de “mecanismo das duas células”, em que cada célula tem seu papel bem definido, variável de acordo
com a fase do ciclo.
Quando o folículo atinge a condição multilamelar, as células da granulosa começam a secretar o fluido
folicular, que se acumula entre as células e cria lacunas que se confluem e formam a cavidade folicular ou
antral – define-se o estágio de folículo antral. O fluido tem função de facilitar a troca de substâncias entre as
células da granulosa e óvulo no chamado crosstalk folicular e exerce regulação do processo de maturação do
óvulo. Além dessa função de mediador, o fluido folicular tem papel no processo de ovulação. O acúmulo do
fluido no interior do folículo permite crescimento rápido, de maneira que o folículo cresce de 15 a 20 mm em
cerca de 10 dias. O crescimento do volume de fluido folicular ocorre em direção à superfície do ovário, onde a
resistência do tecido é menor, já que no estágio préovulatório, quando o volume folicular é máximo, apenas
uma camada de células do epitélio germinativo ovariano (camada que recobre o ovário) separa o folículo da
cavidade peritoneal – é o chamado estigma ovulatório –, o que facilita a extrusão do óvulo para a cavidade
pélvica. A cavidade antral que se forma no folículo promove a diferenciação das células da granulosa em dois
tipos com funções distintas: as células da granulosa do cumulus (CC), que são aquelas que permanecem
aderidas ao óvulo, e as células da granulosa mural (CGM), que compõem a parede do folículo juntamente com
a teca. As CCs têm função predominante de suporte ao crescimento e diferenciação do óvulo, além de produção
do ácido hialurônico, que permite a expansão do cumulus para o êxito ovulatório; em contrapartida, as CGMs
têm função endócrina mais proeminente, sendo a esteroidogênese nessas células francamente superior à das
CCs. A proximidade ou não do óvulo tem papel fundamental na determinação das características específicas
dessas duas populações celulares. Também em decorrência da expansão do antro pelo aumento de fluido
folicular, as células circunjacentes do estroma são comprimidas e definem a formação da camada mais externa
da teca, denominada de teca externa. Sendo assim, na fase antral, o folículo possui, além do óvulo, quatro
populações de células distintas: as células da granulosa mural, da granulosa do cumulus, da teca interna e da
teca externa.
São esses os folículos com verdadeiro potencial de completar o seu desenvolvimento e atingir o estágio de
maturidade – os chamados folículos antrais iniciais –, que refletem o pool de reserva ovariana, uma vez que
são proporcionais ao número de folículos primordiais presentes no ovário. No estágio antral inicial, os folículos
têm cerca de 2 a 8 mm de diâmetro. Nessa fase são dependentes de FSH para o seu crescimento e, portanto,
possuem receptores para esse hormônio, que são autorregulados positivamente, ou seja, quanto maior a ação
do FSH, mais receptores surgem na superfície dessas células, aumentando a sensibilidade do folículo a esse
hormônio. Sendo assim, quanto maior o folículo,maior a sensibilidade ao FSH. Por algum motivo ainda não
conhecido, um dos folículos do pool se destaca e apresenta crescimento mais acelerado que os demais, o que
faz com que ele se torne cada vez mais sensível e responsivo ao FSH do que seus pares em crescimento. Nessa
fase, a produção de estradiol é máxima, o que promove feedback negativo sobre a hipófise, reduzindo
parcialmente a liberação de FSH na circulação. Para aquele folículo maior e mais sensível, essa pequena queda
na liberação de FSH não interferirá em seu desenvolvimento, entretanto, para todos os demais, haverá a
desaceleração do crescimento, a qual culminará na atresia do folículo. Estabelece-se, dessa maneira, a
dominância folicular, em que apenas um completará seu desenvolvimento e será ovulado, enquanto os demais
sofrerão atresia.
Ao final da fase folicular, já como folículo pré-ovulatório, as células da granulosa passam a expressar também
receptores para o LH, até então presentes apenas na teca. O aumento desses receptores na superfície das
células granulosa, associado à redução dos receptores de FSH pelo mecanismo de autorregulação, leva à
mudança no padrão de dependência do folículo do FSH para uma fase LH-dependente. A partir desse
momento, a secreção de LH pela hipófise determinará a transformação luteínica dessas células, juntamente
com a teca, além de dar início ao preparo do folículo para o processo ovulatório. É também nessa fase que a
secreção local de fator de crescimento endotelial vascular estimulada pelo LH promove o aumento da
vascularização local já na fase pré-ovulatória, mas de maneira mais significativa após a ovulação durante o
desenvolvimento do corpo lúteo. Nesse momento, o folículo libera pequenas quantidades de progesterona, a
qual atinge a hipófise previamente sensibilizada pelas altas concentrações de estradiol da fase final do
crescimento folicular e promove a liberação das gonadotrofinas armazenadas, mais acentuadamente de LH.
Esse pico de LH é fundamental para o término da maturação folicular e o desencadeamento da ovulação, que
ocorrerá 36 horas após.
Além de estimular a neovascularização local, o LH também tem papel na produção de substâncias proteolíticas
e prostaglandinas. As primeiras serão responsáveis pela digestão da parede folicular, tornando-a mais fina e
distensível. A segunda, a prostaglandina, agirá sobre as células de musculatura lisa que circundam o folículo,
promovendo a contração delas e a ruptura do estigma ovulatório por conta da pressão sobre a superfície
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ovariana, liberando o óvulo, o fluido folicular e algumas células do cumulus oocitário na cavidade peritoneal. O
complexo ovulado é, então, captado pelas fimbrias da tuba ovariana, onde inicia seu trajeto rumo ao útero.
Além disso, o LH reativará a meiose do óvulo interrompida no diplóteno da segunda meiose. No momento da
ovulação, o óvulo apresenta o primeiro corpúsculo polar estruído, porém a meiose somente se completará caso
a fecundação ocorra. As células da parede folicular que permanecem no ovário após a ovulação, composto por
células da teca e por células da granulosa, ambas sensibilizadas para ação do LH, entram em processo de
luteinização. A síntese de esteroides é direcionada para a produção de progesterona, a qual terá papel
fundamental na transformação endometrial e nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário.
O pico da produção de progesterona pelo corpo lúteo ocorre sete dias após a ovulação, ou seja, no meio da fase
lútea. Nessa etapa, a diferenciação endometrial é máxima e é quando se espera que o embrião, geralmente
fecundado na trompa, estará chegando ao útero, ou seja, é o momento em que a chance de implantação é
máxima. Esse período, chamado de “janela de oportunidade”, dura apenas alguns poucos dias, após os quais o
endométrio se torna menos receptivo e as chances de gravidez diminuem.
→ Desenvolvimento folicular
O desenvolvimento folicular é um processo dinâmico que continua da menarca até a menopausa. O processo é
concebido para possibilitar o recrutamento mensal de uma coorte de folículos e, por fim, liberar um único
folículo dominante e maduro durante a ovulação em cada mês.
■ Folículos primordiais O recrutamento e o crescimento iniciais dos folículos primordiais independem das
gonadotrofinas e afetam uma coorte por vários meses. São desconhecidos os estímulos responsáveis pelo
recrutamento de uma coorte específica de folículos em cada ciclo. No estágio de folículo primordial, pouco
depois do recrutamento inicial, o FSH assume o controle da diferenciação e o crescimento folicular,
possibilitando que uma coorte de folículos continue a diferenciação. Este processo sinaliza a mudança de um
crescimento independente de gonadotrofina para um crescimento dependente de gonadotrofina. As primeiras
mudanças observadas são o crescimento do oócito e a expansão de uma única camada de células foliculares da
camada granulosa em uma multicamada de células cubóides. O declínio na produção de estrogênio,
progesterona e inibina-A na fase lútea, pelo agora corpo lúteo evanescente do ciclo anterior, torna viável o
aumento do FSH, que estimula esse crescimento folicular.
■ Folículo pré-antral
Durante os vários dias seguintes ao colapso do corpo lúteo, o crescimento da coorte de folículos continua,
impelido pelo estímulo de FSH. O oócito aumentado secreta uma substância rica em glicoproteína, a zona
pelúcida, que o separa das células da granulosa circundantes (exceto pela junção comunicante já citada). Com
a transformação de um folículo primordial em um pré-antral, há proliferação mitótica continuada das células
da granulosa circundantes. De modo simultâneo, as células da teca no estroma, na fronteira com as células da
granulosa, proliferam. Ambos os tipos celulares funcionam de maneira sinérgica para produzir estrogênio, que
é secretado na circulação sistêmica. Nesse estágio de desenvolvimento, cada um dos membros da coorte
aparentemente idênticos deve ou ser selecionado para dominância ou sofrer atresia. É provável que o folículo
destinado a ovular tenha sido selecionado antes desse ponto, embora o mecanismo da sua seleção permaneça
obscuro.
■ Teoria das duas células
O princípio fundamental do desenvolvimento folicular é a teoria das duas células, duas gonadotrofinas, a qual
afirma haver uma subdivisão e compartimentalização da atividade de síntese de hormônios esteroides no
folículo em desenvolvimento. A maioria das atividades da aromatase (para a produção de estrogênio) é
desempenhada pelas células da granulosa. A atividade da aromatase é intensificada pela estimulação de
receptores específicos pelo FSH na superfície dessas células. Células da granulosa não possuem várias enzimas
que ocorrem antes na via esteroidegênica, e requerem androgênios como substrato para a aromatização. Os
androgênios, por sua vez, são sintetizados sobretudo em resposta à estimulação do LH, e as células da teca
apresentam a maioria dos receptores de LH neste estágio. Portanto, uma relação sinergética deve existir: o LH
estimula as células da teca a produzirem androgênios (em especial, androstenediona), que, por sua vez, são
transferidos às células da granulosa para aromatização estimulada pelo FSH, transformando-se em estrogênio.
Esse estrogênio produzido localmente cria um microambiente dentro do folículo, o qual é favorável ao
crescimento e à nutrição continuados. O FSH e o estrogênio local servem para estimular mais a produção de
estrogênios, a síntese e a expressão do receptor de FSH, bem como a proliferação e a diferenciação das células
da granulosa.
Os androgênios desempenham duas funções reguladoras positivas no desenvolvimento folicular. Dentro do
ovário, eles promovem tanto a proliferação de células da granulosa quanto a atividade de aromatase, além de
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inibirem a morte celular programada dessas células. 81 Enquanto o nível de estrogênio periférico se eleva, ele
tem um efeito deretroalimentação negativa sobre a hipófise e o hipotálamo para diminuir os níveis de FSH
circulantes. 82 A produção ovariana elevada de inibina-B diminui ainda mais a produção de FSH até esse
momento. A queda do nível de FSH em razão da progressão da fase folicular representa uma ameaça ao
crescimento folicular contínuo. O ambiente adverso resultante pode ser suportado apenas por folículos com
uma vantagem seletiva de ligar as moléculas de FSH em declínio – aqueles com o maior número de receptores
de FSH. O folículo dominante, portanto, pode ser reconhecido como aquele com ummicroambiente ricamente
estrogênico e com maior número de receptores de FSH. 83 Enquanto ele cresce e se desenvolve, o folículo
continua a produzir estrogênio, que resulta em uma redução ainda maior do FSH circulante e cria um
ambiente mais adverso para os outros folículos competidores. Esse processo se mantém até que todos os
membros da coorte inicial, com exceção do único folículo dominante, tenham sofrido atresia. Tudo está pronto
para a ovulação. A elevação crônica de andrógenos suprime a secreção hipotalâmico-hipofisária de FSH, um
prejuízo ao desenvolvimento e à maturação de um folículo dominante. 81 Do ponto de vista clínico, o excesso
de androgênio resulta em anovulação crônica, como visto na síndrome dos ovários policísticos.
■ Folículo pré-ovulatório
Folículos pré-ovulatórios são caracterizados por um antro preenchido de fluido, o qual é composto de plasma
com secreção de células da granulosa. As células da granulosa, nesse ponto, diferenciam- se ainda mais em
uma população heterogênea. Os oócitos permanecem conectados ao folículo por uma haste de células da
granulosa especializada, conhecido como o cumulus oophorus. A elevação dos níveis de estrogênios tem efeito
de retroalimentação negativa sobre a secreção de FSH. Por outro lado, o LH sofre uma regulação bifásica pelo
estrogênio circulante. Em concentrações mais baixas, o estrogênio inibe a secreção de LH. Em níveis mais
altos, ele intensifica a liberação de LH. Essa estimulação precisa de um nível alto e sustentado de estrogênio
(200 pg/ml) por mais de 48 h. 84 Uma vez que o nível elevado de estrogênio produz retroalimentação positiva,
há o aumento repentino e substancial na secreção de LH. Em concomitância a esses eventos, as interações
locais estrogênio-FSH no folículo dominante induzem receptores LH na superfície de células da granulosa. A
exposição a níveis mais altos de LH causa uma resposta específica pelo folículo dominante – e, como
consequência, a luteinização das células da granulosa, a produção de progesterona e o início da ovulação. A
ovulação se dará no único folículo maduro, folículo de Graaf, em um período de 10 ou 12 h após o pico de LH,
ou de 34 a 36 h após a elevação inicial do LH na metade do ciclo. 85-87 Conforme sugerido, os esteroides
sexuais não são os únicos reguladores das gonadotrofinas no desenvolvimento folicular. Dois peptídios
relacionados, derivados da célula da camada granulosa, foram identificados desempenhando funções opostas
na retroalimentação da hipófise. 88 O primeiro desses peptídios, a inibina, é secretada em duas maneiras:
inibina-A e inibina-B. A inibina-B é secretada sobretudo na fase folicular e estimulada pelo FSH, enquanto a
inibina-A é principalmente ativa na fase lútea. 89 Ambos os tipos de inibina agem para inibir a síntese e a
liberação de FSH. O segundo peptídio, a ativina, estimula a liberação de FSH a partir da hipófise e potencializa
sua ação no ovário. É provável que haja numerosos outros reguladores intraovarianos similares à inibina e à
ativina, cada um dos quais podendo desempenhar um papel-chave em promover o processo ovulatório normal.
94 Alguns desses incluem a folistatina, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (ILGF-1; em inglês,
insulinlike growth factor-1), o EGF, o fator de crescimento tranformador-α (TGF-α; em inglês, transforming
growth factor-α), o TGF-β1, o fator de crescimento de fibroblasto-β (FGF-β; em inglês, fibroblast growth
factor-β), a interleucina-1, o fator de necrose tecidual-α (TGF-α) IMO e a renina– angiotensina.
■ Ovulação
O aumento repentino de LH na metade do ciclo é responsável pela elevação expressiva nas concentrações
locais de prostaglandinas e enzimas proteolíticas na parede folicular. 95 Essas substâncias enfraquecem, de
modo progressivo, a parede folicular e, por fim, possibilitam que uma abertura se forme. A ovulação muito
provavelmente representa uma vagarosa extrusão do ovócito por meio dessa abertura no folículo em vez de
uma ruptura da estrutura do folículo. 96 Medições diretas das pressões intra-foliculares foram registradas e
falharam em demonstrar um evento explosivo.
Fase Lútea: (dura 14 dias fixos)
Ao fim da ovulação, começa a fase lútea que dura até o início da outra menstruação. Assim que o óvulo deixa o
folículo, as células presentes nos resíduos foliculares permanecem no ovário, aumentam de tamanho e são
transformadas em células lúteas.
Forma-se, então, uma estrutura denominada corpo-lúteo que produz estrogênio e progesterona — hormônios
que regulam o ciclo endometrial. Esses hormônios esteroides controlam sua própria produção por um sistema
regulatório intraovariano e pela interação com o eixo hipotálamo-hipófise.
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A concentração sérica de progesterona chega ao seu máximo na fase lútea média, cerca de 8 dias após a
ovulação. Nessa fase do ciclo menstrual, o endométrio uterino apresenta espessura adequada e receptividade
para um possível embrião se implantar.
→ Fase lútea
Estrutura do corpo lúteo. Após a ovulação, a periferia folicular é transformada em um regulador primário da
fase lútea: o corpo lúteo. Células da granulosa membranosas que permanecem no folículo começam a adquirir
lipídios e o pigmento luteínico amarelo característico, em razão do qual recebe o nome. Essas células são
estruturas secretoras ativas que produzem progesterona, as quais sustentam o endométrio da fase lútea. Além
disso, o estrogênio e a inibina-A são produzidos em quantidades significativas. Ao contrário do que ocorre
quando se dá o desenvolvimento do folículo, a membrana basal do corpo lúteo degenera para possibilitar que
vasos sanguíneos proliferantes invadam as células da granulosa luteínicas em resposta à secreção de fatores
angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Essa resposta angiogênica torna viável
que grandes quantidades de hormônio lúteo entre na circulação sistêmica. Função e regulação hormonal. As
mudanças hormonais da fase lútea são caracterizadas por uma série de interações por retroalimentação
negativa concebidas para levar à regressão do corpo lúteo se a gravidez não ocorrer. Os esteróides do corpo
lúteo (estradiol e progesterona) fornecem retroalimentação central negativa e causam diminuição na secreção
de FSH e LH. A secreção continuada de ambos os esteróides diminuirá os estímulos para o recrutamento
folicular subsequente. De modo similar, a secreção lútea de inibina também potencializa a diminuição de FSH.
No ovário, a produção local de progesterona inibe o desenvolvimento adicional e o recrutamento de folículos
adicionais. A função continuada do corpo lúteo depende da produção continuada de LH. Na ausência desta
estimulação, o corpo lúteo invariavelmente regressará após um período de 12 a 16 dias e formará o corpo
albicans, semelhante a uma cicatriz. O mecanismo exato de luteólise não está esclarecido e, muito
provavelmente, envolve fatores parácrinos locais. Na ausência de gravidez, o corpo lúteo regride, e os níveis de
estrogênio e progesterona diminuem, o que, por sua vez, elimina a inibição central sobre a secreção das
gonadotrofinas e possibilita que os níveis de FSH e de LH se elevem outra vez e recrutem outra coorte de
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folículos. Se a gravidez realmente ocorrer, o hCG placentário mimetizará a ação do LH e estimulará, de modo
contínuo, o corpo lúteo a secretar progesterona.A implantação bem-sucedida resulta em sustentação
hormonal para que se possibilite a manutenção continuada do corpo lúteo e do endométrio. Evidência a partir
de pacientes submetidas a ciclos de doação de oócitos demonstrou que a função lútea continuada é essencial à
manutenção da gravidez até aproximadamente 5 semanas de gestação, quando é produzida progesterona
suficiente pela placenta em desenvolvimento. Essa troca na fonte de progesterona regulatória é referida como
transição luteoplacentária.
Variações hormonais
1. Ao começo de cada ciclo menstrual mensal, os níveis de esteróides gonadais são baixos e vêm diminuindo
desde o final da fase lútea do ciclo anterior
2. Com a involução do corpo lúteo, os níveis de FSH começam a se elevar, e uma coorte folicular em
crescimento é recrutada. Cada um desses folículos secreta níveis crescentes de estrogênio enquanto se
desenvolve na fase folicular. O aumento de estrogênio, por sua vez, é o estímulo para a proliferação
endometrial
3. A elevação dos níveis de estrogênio provém de uma retroalimentação negativa sobre a secreção de FSH
hipofisário, que começa a declinar próximo à metade da fase folicular. Além disso, os folículos em crescimento
produzem inibina-B, que suprime a secreção de FSH pela hipófise. De maneira oposta, o LH inicialmente
diminui em resposta a níveis de estradiol elevados, mas, em ummomento mais tardio na fase folicular, o nível
de LH é dramaticamente aumentado (resposta bifásica)
4. Ao final da fase folicular (pouco antes da ovulação), receptores de LH/FSH-induzidos estão presentes na
superfície de células da granulosa e, com a estimulação do LH, modulam a secreção de progesterona
5. Após um grau suficiente de estimulação estrogênica, o aumento repentino de LH hipofisário é disparado, o
que desencadeará a ovulação, que ocorre de 24 a 36 h mais tarde. A ovulação anuncia a transição para a fase
lútea – secretora
6. O nível de estrogênio é reduzido durante a fase lútea inicial, pouco antes da ovulação até o meio da fase
lútea, quando começa a se elevar outra vez como resultado da secreção do corpo lúteo. De modo semelhante, a
inibina-A é secretada pelo corpo lúteo
7. Os níveis de progesterona se elevam após a ovulação e podem ser usados como um sinal presumido de que a
ovulação ocorreu
8. A progesterona, o estrogênio e a inibina-A agem centralmente para suprimir a secreção de gonadotrofina e
um novo crescimento folicular. Esses hormônios permanecem elevados durante o tempo de vida do corpo lúteo
e, então, diminuem com a sua involução, preparando o caminho, portanto, para o próximo ciclo.
Útero
Mudanças cíclicas do endométrio
Em 1950, Noyes, Hertig e Rock descreveram as mudanças histológicas cíclicas no endométrio humano adulto.
57 Essas mudanças acontecem de maneira ordenada em resposta à produção hormonal cíclica pelos ovários. O
progresso do ciclo histológico do endométrio pode ser visto em duas partes: as glândulas endometriais e o
estroma circundante. Os dois terços superficiais do endométrio correspondem à zona que prolifera e é, por fim,
descartada a cada ciclo se não ocorrer gravidez. Essa porção do endométrio que passa pelo ciclo é conhecida
como decidua funcionalis ou decídua funcional, a qual é composta de uma zona intermediária situada
profundamente (stratum spongiosum) e uma zona compacta superficial (stratum compactum). A decidua
basalis ou decídua basal é a região mais profunda do endométrio. Ela não sofre proliferação mensal
significativa, mas, em vez disso, é a fonte de regeneração endometrial após cada menstruação. Foi presumida a
existência de células-tronco endometriais, embora tal fato não tenha sido documentado. Pesquisadores
encontraram uma pequena população de células epiteliais e estromais humanas com clonogenicidade,
sugerindo que representem prováveis células-tronco endometriais. Evidência adicional da existência de tais
células, e sua fonte, foi fornecida por outro estudo, o qual mostrou que células epiteliais glandulares obtidas de
biopsias endometriais de mulheres submetidas a transplante de medula óssea expressavam o tipo de HLA do
doador da medula. Esse achado sugere que existam células-tronco endometriais e que elas residam na medula
óssea e migrem para a decídua basal do endométrio. Além disso, o momento do aparecimento dessas células
em seguida ao transplante equivaleria a vários anos. Esse fato pode provar ser de importância clínica em
pacientes com síndrome de Asherman que sofreram perda de endométrio funcional; o reparo da anatomia
uterina poderia, por fim, resultar em uma cavidade endometrial funcional.
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■ Fase proliferativa
Por convenção, o primeiro dia de sangramento vaginal é chamado de dia 1 do ciclo menstrual. Após as
menstruações, a decídua basal é composta por brotos glandulares e estroma denso escasso na sua localização
adjacente ao miométrio. A fase proliferativa é caracterizada pelo crescimento mitótico progressivo da decídua
funcional no preparo para a implantação do embrião em resposta à elevação dos níveis circulantes de
estrogênio. No início da fase proliferativa, o endométrio é, de certa maneira, fino (de 1 a 2 mm). A mudança
notada predominantemente durante esse período é a evolução das glândulas endometriais – a princípio, retas,
estreitas e curtas – em estruturas mais longas e tortuosas. Do ponto de vista histológico, essas glândulas em
proliferação apresentam múltiplas células mitóticas e mudanças na sua organização – de um padrão colunar
baixo, no início do período proliferativo, para um padrão pseudoestratificado antes da ovulação. Por todo esse
período, o estroma é uma camada compacta densa, e estruturas vasculares não são vistas com frequência.
■ Fase secretora
Em um ciclo típico de 28 dias, a ovulação ocorre no dia 14. Dentro de 48 a 72 h após a ovulação, o início da
secreção de progesterona produz uma mudança no aspecto histológico do endométrio ao passar para a fase
secretora, assim denominada pela presença evidente de produtos eosinofílicos ricos em proteína e secretados
na luz glandular. Em contraposição à fase proliferativa, a fase secretora do ciclo menstrual é caracterizada
pelos efeitos celulares da progesterona, além dos efeitos do estrogênio. Em geral, os efeitos da progesterona
são antagonistas àqueles do estrogênio, e há diminuição progressiva na concentração de receptores de
estrogênio nas células endometriais. Como resultado, durante a segunda metade do ciclo, a síntese de DNA
induzida pelo estrogênio e a mitose celular são bloqueadas. Durante a fase secretora, as glândulas endometriais
formam vacúolos característicos contendo glicogênio, positivos para a coloração pelo ácido periódico de Schiff.
No início, esses vacúolos aparecem subnuclearmente e, então, progridem em direção à luz glandular. Os
núcleos podem ser vistos na porção medial das células e, por fim, sofrem secreção apócrina para a luz
glandular, em geral, até o dia 19 ou 20 do ciclo. No sexto ou no sétimo dia pós-ovulatório, é comum a atividade
secretora das glândulas ser máxima e o endométrio estar plenamente preparado para a implantação do
blastocisto. O estroma da fase secretora permanece sem modificações histológicas até aproximadamente o
décimo sétimo dia pós-ovulatório, quando há o aumento progressivo do edema. Tal como ocorre com o edema
estromal máximo na fase secretora tardia, as artérias espiraladas tornam-se claramente visíveis e, então,
alongam-se de maneira progressiva, espiralando-se durante o restante da fase secretora. Por volta do dia 24,
um padrão de coloração eosinofílico, conhecido como cuffing, é visível no estroma perivascular. A eosinofilia
progride, então, para formar ilhas no estroma, seguidas de áreas de confluência. Esse padrão de coloração do
estroma edematoso é denominado pseudodecidualização em razão da sua semelhança com o padrão que
ocorre na gravidez. Aproximadamente 2 dias antes da menstruação, há um aumento dramático no número de
linfócitos polimorfonuclearesque migram a partir do sistema vascular. Essa infiltração leucocitária anuncia o
colapso do estroma endometrial e o início do fluxo menstrual.
Elucidar o funcionamento do climatério, diferenciando com a menopausa e relacionando com as mudanças
hormonais ocorridas do eixo HHG.
Definição
Menopausa é o término dos fluxos menstruais da mulher, sendo confirmado com a ausência de menstruações
por um período de 12 meses consecutivos, na falta de outras causas conhecidas, ou quando os ovários são
removidos ou seriamente danificados. É um evento natural pelo qual passa toda mulher e que marca o final da
fase reprodutiva ou fértil. Associa-se com funcionamento reduzido dos ovários e, conseqüente, menor
produção dos seus hormônios, principalmente o estrogênio.
Climatério a fase que representa a transição do período reprodutivo para o não reprodutivo, englobando,
portanto, a menopausa. Tem duração variável entre as mulheres, iniciando-se com mudanças dos hormônios
ovarianos e daqueles que os regulam. Durante a transição da idade fértil para a pós-menopausa, a mulher
experimenta mudanças físicas. A maioria dessas mudanças é normal, mas outras podem estar relacionadas a
doenças.
Tipos
É chamada de menopausa natural quando o término da menstruação é espontâneo, não causado por qualquer
intervenção médica, ocorrendo entre 40 e 55 anos para a maioria das mulheres. Menopausa induzida é aquela
causada pela retirada cirúrgica dos ovários ou por tratamentos de quimioterapia ou radioterapia, desde que
causem danos sérios e irreversíveis aos ovários. Menopausa precoce é aquela que ocorre antes dos 40 anos, de
maneira natural ou induzida.
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Diagnóstico
O diagnóstico é clínico, confirmado pela análise da história e das queixas da paciente, sendo as ondas de calor e
as alterações menstruais os sintomas mais comuns do climatério.
Já o diagnóstico da menopausa é feito um ano após a última menstruação. Embora, na maioria dos casos, as
dosagens hormonais não sejam necessárias, quando há dúvida ou suspeita de outra causa para os sintomas,
testes hormonais podem ser realizados.
Sintomas
Os achados mais comuns no Climatério são:
- Ciclos menstruais irregulares, com encurtamento ou prolongamento do intervalo, diminuição ou aumento da
duração e da quantidade do fluxo e presença de alguns episódios de sangramento intermenstrual. Iniciam-se
entre quatro a oito anos antes da menopausa para 90% das mulheres, embora algumas possam ter sua última
menstruação sem qualquer alteração prévia.
- Ondas de calor ou “fogachos”, caracterizados por episódios de rubor e sensação de calor, atingindo face,
pescoço e tronco. Podem ser acompanhados de aceleração dos batimentos cardíacos e transpiração aumentada,
seguida de calafrios e, em alguns casos, ansiedade. Quando ocorrem à noite podem interferir no sono e levar a
suores noturnos. O sono inadequado, por sua vez, pode causar fadiga e irritabilidade. Alguns calores têm
intensidade leve e são facilmente toleráveis, enquanto outros são bastante perturbadores. A maioria das
mulheres experimenta esses sintomas por três a cinco anos, não sendo possível prever, porém, quando vão
terminar.
- Insônia, especialmente associada às ondas de calor durante a noite.
- Sintomas psíquicos, como instabilidade do humor, depressão, ansiedade e diminuição da memória. São
queixas comuns das mulheres maduras, embora não haja comprovação científica de associação com a
menopausa. Mulheres entre 40 e 50 anos frequentemente experimentam mudanças dos conceitos que têm de
si mesmas, da auto-estima e da imagem corporal. Em uma sociedade que valoriza a juventude, o momento da
menopausa pode coincidir com outros fatores de estresse. Embora os problemas psíquicos não sejam causados
pela menopausa, eles podem surgir ou crescer durante essa fase da vida.
- Decréscimo do desejo sexual, comum em ambos os sexos com o decorrer da idade. O declínio hormonal da
menopausa pode contribuir para alterações na função sexual; porém o grau de impacto vai variar de mulher
para mulher e muitas continuarão sexualmente ativas na pós-menopausa. A menopausa usualmente ocorre no
momento em que as mulheres experimentam mudanças na aparência física e, aquelas que as aceitam e
mantêm uma perspectiva positiva dos seus corpos têm um senso maior de auto-estima, contribuindo para a
saúde sexual.
- Alterações genitais, com diminuição de espessura da mucosa que recobre a vagina e a vulva, assim como
menor capacidade de lubrificação e perda de elasticidade local, condição denominada atrofia. Essas alterações
irão se tornar mais intensas e incômodas alguns anos após a menopausa.
- Sintomas urinários, como incontinência urinária, aumento da freqüência e infecções urinárias. Esses
sintomas são comuns na idade madura e podem ser parcialmente afetados pela menopausa. A falta de
estrogênio causa afinamento da mucosa da uretra e a idade leva ao enfraquecimento dos músculos pélvicos.
- Dores de cabeça, ocorrendo mais comumente nas mulheres previamente sensíveis a flutuações hormonais. É
frequente, portanto, naquelas com antecedente de dor de cabeça relacionada ao período menstrual ou quando
em uso de anticoncepcionais orais.
- Mudanças da pele e da pilificação. Diminuição dos níveis de estrogênio na menopausa ajudam a diminuir a
espessura das células e a presença de colágeno na pele, que se torna mais fina e seca com o tempo. Pode haver
aumento proporcional dos hormônios masculinos e da pilificação (surgimento de pelos) em áreas como
bochechas, queixo e acima dos lábios.
- Doença cardiovascular, com elevação dos riscos de infarto, derrame e trombose em duas a três vezes em
relação a mulheres na pré-menopausa e aumento contínuo dos riscos ao longo dos anos.
- Osteoporose, com elevação dos riscos de fraturas em vértebras, quadril, costelas e extremidades, podendo ter
graves conseqüências. Embora a perda óssea inicie-se lentamente aos 30 anos, no sexo feminino há aceleração
dessa perda durante os primeiros anos após a menopausa.
Tratamento
A necessidade de tratamento baseia-se na intensidade dos sintomas de curto prazo e no risco para doenças em
longo prazo (osteoporose, doença cardiovascular). Diferenças significativas são observadas entre mulheres
com menopausa natural e aquelas com menopausa precoce ou induzida, as quais costumam requerer cuidados
específicos. No entanto, independente dos sintomas, todas as mulheres no climatério devem ter
acompanhamento médico.
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Medidas gerais são sempre recomendadas, dentre elas, manter peso adequado, consumir dieta rica em cálcio e
vitamina D e pobre em gorduras saturadas (animais), evitar cigarro e consumo excessivo de álcool ou cafeína,
fazer exercícios regularmente (aeróbios, com sobrecarga de peso e de flexibilidade), controlar a pressão
arterial, evitar ou tratar o diabetes, reduzir o estresse e controlar colesterol e triglicérides.
O tratamento medicamentoso é individualizado e a necessidade ou indicação de terapia hormonal deve ser
discutida com o médico de acordo com os sintomas e doenças presentes, assim como as contra-indicações e os
efeitos colaterais das medicações.
A terapia hormonal pode ser realizada com estrógeno isolado ou com estrógeno + progestágeno, por meio de
diferentes vias, com comprimidos, injeções, adesivos ou géis, sprays inaláveis ou cremes vaginais, buscando-se
efeito local (via vaginal) ou sistêmico (demais vias). Quando instituído o tratamento hormonal, há melhora das
ondas de calor, da atrofia genital e da perda óssea. Deve-se, porém, levar em consideração a possível elevação
do risco para doença cardíaca, derrame, trombose vascular e câncer de mama com seu uso prolongado.
Algumas contra-indicações para o uso de hormônios são: antecedente de câncer de mama, sangramento
uterino de causa desconhecida, doença hepática grave ativa, antecedente de trombose venosa e presença de
doença cardiovascular.
Os efeitos colaterais do uso de terapia hormonalpodem ser: sangramento uterino, dor mamária, náusea,
distensão abdominal, dor de cabeça, tontura, retenção de líquidos e alteração do humor.
A prescrição de fitoestrogênios (“hormônios naturais”), como a isoflavona, embora pareça melhorar as ondas
de calor em alguns casos, carece de informação científica substancial para confirmar sua eficácia e sua
segurança.
É verdade que todas as mulheres passam pela menopausa, cada uma de maneira única, e terão um terço da sua
vida na pós-menopausa. É benéfico, portanto, buscar com seu médico os ajustes terapêuticos para cada caso,
reavaliados com freqüência, de acordo com os avanços científicos e com as mudanças do estilo de vida. 
Compreender a tensão pré-menstrual, suas causas e tratamento. (alterações fisiológicas pré e pós-menstrual).
Tensão Pré-menstrual
A síndrome pré-menstrual (SPM) refere-se a um conjunto de sintomas emocionais, comportamentais e físicos
recorrentes durante a fase lútea do ciclo menstrual, que diminuem rapidamente com a chegada da
menstruação, e afeta milhões de mulheres em idade reprodutiva.
FATORES DE RISCO
Uma série de estudos avalia a influência genética na SPM, e vários deles mostram forte componente genético
como fator de risco. Evidências preliminares sugerem risco para DDPM (Distúrbios Disfóricos Pré-Menstruais)
associado à variação genética do gene ESR1 (gene alfa do receptor de estrogênio). Alguns fatores relacionados
com a dieta têm demonstrado moderado risco para SPM, contudo isso pode refletir apenas um viés diante dos
efeitos positivos de hábitos saudáveis em geral. O aumento da ingestão de tiamina, riboflavona, ferro e zinco é
um fator protetor, enquanto a alta ingesta de potássio pode aumentar o risco de SPM. Também há evidências
de que a adiposidade e a síndrome metabólica aumentam o risco de SPM, principalmente em mulheres com
IMC acima de 27,5 kg/m2. Outros possíveis fatores de risco para DDPM incluem baixo nível educacional, fumo
de cigarros, história de eventos traumáticos ou desordens de ansiedade
FISIOPATOLOGIA
Ainda se encontra indefinida a etiologia precisa da SPM, o que dificulta a explicação da fisiopatologia da
doença. Sabemos que há vários fatores complexos que podem predispor à síndrome envolvendo as esferas
biológicas, psicológicas, ambientais e sociais. É consenso a relação dos sintomas da SPM e do DDPM com as
fases do ciclo menstrual, porém os estudos não demonstram diferenças hormonais objetivas entre mulheres
com e sem sintomas. Por outro lado, a supressão da função ovariana por ooforectomia ou supressão do eixo
com uso de análogos de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) são capazes de resolver os sintomas da
SPM. Existe uma tendência a interpretar SPM/DDPM como vulnerabilidade individual às modificações cíclicas
hormonais fisiológicas, uma vez que diversos estudos demonstram concentrações normais de progesterona e
estrogênio nas pacientes com esse diagnóstico, além da complexa interação entre os hormônios gonadais e
neurotransmissores, que pode estar relacionada na gênese dos sintomas. Na busca de uma possível causa,
realizou-se investigação de outros hormônios, como androgênios, cortisol, prolactina, endorfinas, hormônios
tireoidianos e aldosterona, porém até o momento não há evidência suficiente quanto ao papel dessas
substâncias. Os metabólitos da progesterona têm sido investigados pela associação dos sintomas com a fase
lútea, porém também se observou que as concentrações séricas desses metabólitos, como a alopregnanolona e
pregnenolona são similares em pacientes com SPM comparadas com mulheres normais. Como as dosagens da
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concentração periférica de alopregnanolona não são confiáveis, tem-se procurado investigar seu local de ação
periférica: o receptor GABA-A. O neurotransmissor mais implicado nas manifestações clínicas da SPM é a
serotonina, contudo também há dados que implicam a betaendorfina, o ácido gama-aminobutírico (GABA) e o
sistema nervoso autônomo. Pacientes com SPM, quando comparadas com controles, apresentam menores
índices séricos de serotonina e menor captação plaquetária de serotonina. Captação alterada de serotonina
plaquetária e diminuição no número de sítios de ligação de imipramina em plaquetas de mulheres com
alterações pré-menstruais severas desde o início da fase lútea, bem como alterações em vários testes de
estímulos, têm sido descritas. Um possível aumento agudo no tônus serotoninérgico, ou um desvio parcial na
capacidade de ligação dos opióides endógenos, pode ser resultante da queda rápida dos esteróides gonadais,
típica da fase lútea. A elevação da temperatura corporal durante o ciclo menstrual, o adiantamento de fase no
sistema de produção de melatonina e anormalidades no sistema norepinefrinérgico são relatados na literatura,
mas, em geral, as mulheres com DDPM não manifestam alterações consistentes de disfunção no eixo
hipotálamo-pituitário-adrenal nem na tireoide. Pouco se sabe sobre a influência de outros neurotransmissores
– como a dopamina – na origem dos sintomas pré menstruais, sendo um desafio aos pesquisadores. A
exploração direta do funcionamento do cérebro em mulheres com e sem transtornos pré menstruais produziu
descobertas promissoras. As seções do córtex frontal exercem controle de cima para baixo em áreas do cérebro
que recebem e integram a entrada emocional e física, como a amígdala. Sob condições hormonais adequadas,
as diferenças nos circuitos podem levar as mulheres com PMS a terem maior dificuldade em exercer um
controle do eixo. Isso pode levar à expressão de sintomas emocionais, impulsividade e prejuízo nas atividades
diárias. Assim, os tratamentos que estabilizam sintomas emocionais e impulsividade podem ser benéficos.
Causas ambientais podem também estar relacionadas à TPM. Entre elas, ressalta-se o papel da dieta. Alguns
alimentos parecem ter importante implicação no desenvolvimento dos sintomas, como chocolate, cafeína,
sucos de frutas e álcool. As deficiências de vitamina B6 e de magnésio são consideradas. Porém, até o
momento, o papel desses nutrientes na causa ou no tratamento não foi confirmado. Os fatores sociais parecem
exercer influência maior no agravamento de sintomas, não havendo estudos consistentes correlacionando-os
etiologicamente ao DDPM.
DIAGNÓSTICO
A SPM acomete a segunda fase do ciclo menstrual, de forma recorrente, interferindo nas atividades diárias da
mulher. Sua confirmação diagnóstica acontece, geralmente, entre 25 e 35 anos de idade, quando os sintomas
são mais consistentes, podendo ter relatos de início ainda na adolescência. Não existe um sintoma
patognomônico para a SPM, sendo os mais comuns: a irritabilidade, a disforia e a tensão (Tabela 28.1). O
quadro clínico é polimórfico, ou seja, tem variabilidade na intensidade dos sintomas, os quais podem mudar
em cada mulher de acordo com a fase do ciclo menstrual, consequentemente dificultando o diagnóstico
precoce e preciso.
O exame físico das pacientes e os exames laboratoriais não apresentam anormalidade característica. A
anamnese deve ser detalhada, com enfoque nos ciclos menstruais, obtendo-se informações sobre os sintomas e
correlacionando-os com a fase do ciclo menstrual, descrevendo a recorrência e a interferência com as
atividades diárias. Nas mulheres com ciclos menstruais irregulares na fase pré-menopausa, não é necessário
fazer a investigação com exames laboratoriais, porém, nas mais jovens, com ciclos menores de 25 dias ou
maiores de 35, deve-se determinar a etiologia da irregularidade dosando gonadotrofina coriônica humana
(BHCG), hormônio tireoestimulante (TSH), prolactina e hormônio folículo-estimulante (FSH) . A anamnese
deve questionar o uso de medicamentos, por exemplo, os anticoncepcionais, e correlacionar a melhora dos
sintomas após o início deles. No entanto, apesar de não serem o tratamento de escolha para SPM, muitas
pacientes relatam melhora significativa. O diário sintomatológico é um instrumento fundamental para serutilizado durante a consulta médica, com a finalidade de caracterizar os sintomas em relação à fase do ciclo
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menstrual e sua variabilidade de intensidade (Tabela 28.2) a cada mês, podendo, assim, se excluir SPM quando
os sintomas não estão relacionados à fase lútea.
O ACOG define SPM como a presença de um sintoma (afetivo ou físico) que interfira nas atividades diárias por
pelo menos os cincos dias que antecedem a menstruação nos últimos três ciclos consecutivos. O NIMH define
SPM como o aumento da intensidade dos sintomas em 30% durante a fase lútea quando comparado com os
dias de 5 a 10 do ciclo menstrual (utilizando instrumento padronizado, como o diário da sintomatologia em
pelo menos dois ciclos consecutivos).
A Universidade da Califórnia em San Diego caracteriza a SPM como a presença de um sintoma afetivo
(explosão de raiva, irritabilidade, depressão, ansiedade, confusão e retração social) e somático (mastalgia,
edema abdominal, cefaleia e edema em extremidades) durante os cincos dias que precedem a menstruação,
com alívio dos sintomas do 4º ao 13º dia do ciclo menstrual, nos últimos três ciclos consecutivos. Os critérios
diagnósticos para DDPM utilizando o DSM-V (Tabela 28.4) inclui a documentação usando o diário de
sintomas físicos e comportamentais durante vários ciclos consecutivos (12 meses) que interfiram nas
atividades diárias, e/ou a presença de cinco ou mais sintomas durante a semana que antecede a menstruação,
melhorando após o início dela, bem como se devem excluir distúrbios psiquiátricos.
TRATAMENTO
Até o momento, nenhuma intervenção específica foi efetiva para tratar todas as pacientes, mas muitas opções
estão disponíveis. A SPM tem etiologias biológicas e psicossociais múltiplas, e seu tratamento deverá refletir a
severidade dos sintomas e prejuízos apresentados. É importante considerar que nenhum tratamento alivia
todos os sintomas de forma igual, portanto a abordagem individualizada e multidisciplinar faz-se comumente
fundamental. Um diagnóstico claro de SPM deve ser estabelecido e as mulheres não devem apresentar
sintomas durante a fase folicular. Sugere-se que as queixas sejam documentadas em detalhe, por pelo menos
dois ciclos, a fim de melhorar o tratamento e permitir que as terapias sejam direcionadas especificamente para
cada subgrupo de pacientes. Uma abordagem escalonada, começando com terapias não medicamentosas, é
recomendada como tratamento, refletindo o grau de comprometimento associado aos sintomas. As estratégias
terapêuticas devem adotar esquemas alinhados à realidade socioeconômica e às características de cada
paciente, trabalhando com a adoção de mudanças dos hábitos de vida, exercícios físicos, psicoterapia e
medicamentos diversos. A maioria dos estudos sistemáticos tem avaliado a eliminação das flutuações
hormonais e a supressão da ovulação ou a estabilização dos neurotransmissores com medicamentos
antidepressivos ou ansiolíticos. É importante ressaltar que um diagnóstico claro de SPM ou DDPM deve ser
estabelecido antes do tratamento ser considerado. Para mulheres com sintomas pré-menstruais leves que não
interferem nas atividades diárias, sugere-se mudança de estilo de vida, como exercícios regulares e apoio
psicológico. Embora essas intervenções não sejam bem estudadas, elas podem ser úteis para o organismo como
um todo e deve ser recomendadas genericamente. No entanto, não está claro se os benefícios dessas técnicas
são maiores do que um efeito placebo.
Entender o diagnóstico e tratamento do climatério, caracterizando os principais distúrbios relacionados a ele,
bem como indicações e contraindicações de reposição hormonal.
Climatério
O climatério é a fase de transição entre o período reprodutivo e o não reprodutivo da mulher, caracterizado por
uma gama de modificações endócrinas, biológicas e clínicas, compreendendo parte da menacme até a
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menopausa. Essa, por sua vez, é definida como o último período menstrual, identificado retrospectivamente
após 12 meses de amenorreia. O intervalo, do início dos sintomas de irregularidade menstrual até o final do
primeiro ano após a menopausa, é chamado de perimenopausa. A menopausa é um evento fisiológico e
inevitável que ocorre devido ao envelhecimento ovariano e sua consequente perda progressiva de função.
Usualmente, ocorre de forma natural no final da quarta e início da quinta década de vida, com variações
devidas a diferenças étnicas, regionais, ambientais e comportamentais, como o tabagismo. Conforme dados de
uma metanálise envolvendo os seis continentes mundiais, a idade média geral da menopausa no mundo foi
descrita como 48,78 anos, variando entre 46 e 52 anos. A idade da menopausa foi reportada abaixo dessa
média nos países da América Latina, assim como na África, Ásia e Oriente Médio. A menopausa que ocorre
antes dos 40 anos de maneira espontânea ou artificial é chamada menopausa precoce. A importância dessa
diferenciação se dá devido às implicações clínicas próprias do quadro e indicação específica de tratamento.
Essas e outras etapas da vida reprodutiva feminina são regidas pela função ovariana e sua respectiva produção
hormonal. Sua classificação é fundamental do ponto de vista clínico e científico, utilizando-se para o
estadiamento aquele proposto em 2001 e revisado em 2011 pelo Stages of Reproductive Aging Workshop:
STRAW + 10. A classificação compreende a vida reprodutiva feminina desde a menarca e é dividida em três
principais categorias (reprodutiva, transição menopausal e pós-menopausa) e suas subdivisões, totalizando 10
categorias descritas por uma terminologia-padrão. A base para diagnóstico e classificação nos estágios
reprodutivos são as mudanças observadas no ciclo menstrual. Os sintomas apresentados e critérios de apoio
descritos (contagem de folículos antrais, dosagem de hormônio antimülleriano (AMH), inibina B e hormônio
folículo-estimulante – FSH) não são utilizados como critérios diagnósticos para mulheres saudáveis. Já para
aquelas portadoras de síndrome de ovários policísticos e insuficiência ovariana primária ou para aquelas
submetidas a procedimentos cirúrgicos capazes de alterar o ciclo menstrual sem determinar o esgotamento
total dos hormônios ovarianos (ablação endometrial, ooforectomia unilateral ou histerectomia), o diagnóstico
e a classificação devem ser realizados baseando-se nos critérios de suporte e sintomatologia, já que mudanças
no ciclo menstrual podem ser explicadas pela patologia de base.
Patogenia e Diagnóstico
A menopausa, apesar de poder ser influenciada pelo eixo hipotálamo hipofisário, é um evento ovariano
secundário à atresia fisiológica dos folículos primordiais; sua ocorrência pode ser natural ou artificial, após
procedimentos clínicos ou cirúrgicos que levem à parada da produção hormonal ovariana. A produção de
folículos ovarianos pelas mulheres se inicia a partir da oitava semana de vida intrauterina por meio da rápida
multiplicação mitótica das células germinativas. Já o envelhecimento do sistema reprodutivo inicia-se pouco
tempo depois, ativando o processo de apoptose celular após atingir o número máximo de folículos primordiais
– cerca de 7 milhões –, por volta da vigésima semana de gestação. Até o nascimento, cerca de 70% do pool
folicular será perdido por meio desse processo, e ao chegar à puberdade, fase em que os ovários se tornarão
funcionalmente ativos, restarão em média 300 a 500 mil folículos. Até que seu número se esgote na
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pós-menopausa, os folículos crescem e sofrem atresia de forma contínua. Esse processo é irrecuperável e
ininterrupto, independentemente de situações como gravidez ou de períodos de anovulação. Dos milhões de
folículos formados na vida intraútero, apenas 400 terão seu crescimento resultando em ovulação durante o
menacme; o restante é perdido pelo processo de atresia. O declínio paralelo da quantidade e qualidade dos
folículos contribuipara a diminuição da fertilidade. Além disso, o consumo do pool folicular com o passar dos
anos determina alterações hormonais importantes, responsáveis pelas alterações fisiológicas características do
período peri e pós-menopáusico. A transição menopausal é caracterizada pela irregularidade do ciclo
menstrual devido à variabilidade hormonal e ovulação inconstante. A diminuição maciça do número de
folículos ovarianos resulta na queda gradual da inibina B, que, por sua vez, desativa o feedback negativo sobre
a hipófise, liberando a secreção de FSH na tentativa de aumentar o recrutamento folicular. O resultado dos
níveis elevados de FSH é a aceleração da depleção folicular até o seu esgotamento. Enquanto houver folículos
suficientes, a ovulação ainda é mantida e os níveis de estradiol permanecerão dentro da normalidade. A
contínua perda da reserva folicular diminui os níveis de estradiol que não são mais suficientes para estimular o
pico de hormônio luteinizante (LH), encerrando, assim, os ciclos ovulatórios. Sem a ovulação propriamente
dita, não há produção de corpo lúteo e consequentemente de progesterona, além de os níveis de estradiol não
serem suficientes para estimular o endométrio, levando à amenorreia. Na pós-menopausa, na tentativa de
estimular uma adequada produção de estradiol pelos ovários, a hipófise é ativada por picos de hormônio
liberador de gonadotrofinas (GnRH) e secreta grandes quantidades de gonadotrofinas, levando as mulheres a
um estado de hipogonadismo hipergonadotrófico. Devido à redução da resposta ovariana às gonadotrofinas, os
níveis de FSH e LH são marcadamente elevados nos primeiros anos após a menopausa, decrescendo com o
envelhecimento. O AMH, marcador do número de folículos ovarianos em crescimento, diminui para níveis
indetectáveis na pós-menopausa. Em estudos recentes, o AMH tem-se mostrado um ótimo preditor do
envelhecimento ovariano. Com a diminuição da massa folicular, ocorre relativo aumento no estroma ovariano,
porção responsável pela produção de testosterona e androstenediona. De maneira geral, a síntese dos
esteroides androgênicos está diminuída, porém a produção remanescente é suficiente para manter os ovários
ativos. Esses androgênios, principalmente a androstenediona, servem como substrato para a aromatização
periférica. A mulher pós-menopáusica não é totalmente desprovida de estrogênio, que segue sendo sintetizado
em níveis muito menores. No ovário, a produção de estradiol é quase nula. Já, por meio da aromatização
periférica da androstenediona no tecido adiposo, a produção da estrona é mantida e, mesmo em pequenas
concentrações circulantes, passa a ser o principal estrogênio na pós-menopausa. Quanto à progesterona, não
há mais produção. O diagnóstico do climatério é clínico, não havendo necessidade de dosagens hormonais para
confirmá-lo quando há irregularidade menstrual ou amenorreia e quadro clínico compatível. Porém, níveis de
FSH acima de 40 mUI/mL e estradiol (E2) menores do que 20 pg/mL são característicos do período
pós-menopáusico.
Distúrbios
Receptores estrogênicos existem em diferentes concentrações em vários locais do organismo – como pele,
ossos, vasos, coração, diversas regiões do cérebro, mama, útero, vagina, uretra e bexiga – e a redução nos
níveis de estrogênio circulante gera efeitos diferentes para cada mulher. As características individuais
determinam perfis diferentes de biodisponibilidade de estrogênios com repercussões próprias no metabolismo
e quadro clínico-laboratorial de cada paciente, podendo resultar no comprometimento da qualidade de vida.
Apenas em torno de 15% das mulheres não apresentarão sintomas no período do climatério.
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Alterações no ciclo menstrual
A queixa mais frequente na transição menopausal é a irregularidade menstrual, com alteração na intensidade
do fluxo, na duração ou frequência da menstruação. Essa irregularidade reflete os ciclos anovulatórios cada vez
mais comuns e, por consequência, as alterações no padrão de secreção tanto do estrogênio quanto da
progesterona tendem a se iniciar com encurtamento dos ciclos e progredir para períodos de amenorreia cada
vez mais longos até a parada total. A amenorreia prolongada é característica da deficiência de estrogênio. O
padrão de fluxo menstrual também pode variar, sendo comum ocorrer sangramento aumentado. Nessa fase, o
desenvolvimento de patologias orgânicas como miomas e pólipos é favorecido e, nos casos de sangramento
uterino intenso, é mandatória a investigação e exclusão de patologias endometriais, com atenção às
hiperplasias endometriais e ao carcinoma de endométrio.
Sintomas vasomotores
Compreende os episódios de fogachos e suores noturnos, resultando no sintoma mais comum da transição
menopausal e pós-menopausa inicial, sendo referido por mais de 80% dessas mulheres. O fogacho se
manifesta como uma súbita sensação de calor intenso que se inicia na face, pescoço, parte superior dos troncos
e braços, e se generaliza; além disso, é seguida por enrubecimento da pele e subsequente sudorese profusa.
Observa-se aumento do fluxo sanguíneo cutâneo, taquicardia, aumento da temperatura da pele devido à
vasodilatação e, eventualmente, palpitações. Além do impacto negativo na qualidade de vida, os sintomas
vasomotores parecem estar associados ao aumento de risco cardiovascular, ósseo e cognitivo. A fisiopatologia
exata do fogacho não é conhecida. Entretanto, sabe-se que a redução dos níveis séricos estrogênicos provoca
alterações em neurotransmissores cerebrais causando instabilidade no centro termorregulador hipotalâmico,
tornando-o mais sensível a pequenos aumentos da temperatura corporal relacionados a alterações intrínsecas
e ambientais. Outros fatores parecem estar relacionados, entre eles as alterações nas concentrações hormonais
e nos sistemas serotoninérgico, noradrenérgico, opioide, adrenal e autonômico. Cada episódio dura
aproximadamente de 2 a 4 minutos e ocorre diversas vezes no decorrer do dia. É particularmente comum à
noite, prejudicando a qualidade do sono e contribuindo para irritabilidade, cansaço durante o dia e diminuição
na capacidade de concentração. Sabe-se que 87% das mulheres sintomáticas têm episódios diários de fogachos,
e 33% delas apresentam mais de 10 episódios por dia. A duração média dos sintomas vasomotores a partir da
transição menopausal é de 7,4 anos, e 4,5 anos desse total são vivenciados no período pós-menopáusico. O
tempo varia conforme a etnia, e o melhor preditor independente para a duração dos sintomas vasomotores e
tempo de sintomas pós-menopausa é o início dos fogachos em estágios precoces da transição menopausal.
Também está relacionado à maior duração dos sintomas: índice de massa corporal (IMC) elevado, tabagismo,
grau de sensibilidade aos sintomas, ansiedade, percepção de estresse e sintomas depressivos.
Alterações no sono
Distúrbios do sono, incluindo menor duração, aumento nos episódios de despertar noturno e menor eficácia
do sono, estão presentes em até metade das mulheres na pós-menopausa, com ênfase ao período
perimenopáusico, devido às flutuações hormonais. Sabe-se que os fogachos têm papel definido no quadro
clínico, pois os episódios noturnos aumentam o número de despertares noturnos, contribuindo para um sono
de menor qualidade. Porém, além da percepção das alterações no sono, há evidências objetivas por meio da
polissonografia comprovando alterações no padrão sonográfico dessas mulheres. A menor duração do sono é
responsável por sequelas orgânicas como aumento da prevalência de hipertensão e diabetes mellitus. Além
disso, consequências psicológicas são evidentes, acarretando cansaço e prejudicando as atividades diárias.
Depressão e ansiedade também estão correlacionadas.
Alterações do humor
Os sintomas depressivos são relatados por 65% a 89% das mulheres que buscam atendimento no período do
climatério. O mecanismo responsável pelo aumento do risco ainda é desconhecido, porém a variação dos níveisséricos de estrogênio parece estar mais associada com efeitos depressivos do que com a própria concentração
hormonal absoluta. As mudanças evidentes desse período, a perda da capacidade reprodutiva e o próprio
envelhecimento propiciam distúrbios psicológicos associados, que também podem contribuir para o quadro
depressivo ou ansiolítico.
Alterações cognitivas
Durante a transição menopausal, há marcado aumento nas queixas referentes ao declínio das funções
cognitivas, com ênfase nas queixas de diminuição da atenção e alterações da memória. Na perimenopausa,
44% das mulheres reportam esquecimento; curiosamente, na perimenopausa tardia e na fase pós-menopausal
esse percentual cai para 41%. No menacme, 31% das mulheres apresentam essa queixa. Também há queixas de
piora na perda de memória verbal, processamento rápido das informações e demência. Modificações no
âmbito cognitivo são mais prevalentes com o passar dos anos. Contudo, o envelhecimento de forma isolada não
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explica as alterações percebidas no período peri e pósmenopáusico de forma completa. Sabe-se que o
estrogênio tem papel modulatório nos sistemas neurotransmissores, influenciando o desempenho nas tarefas
de aprendizagem e memória. Sua ação no hipocampo e lobo temporal também já é conhecida. Apesar de o
hipoestrogenismo estar intimamente relacionado a essas alterações, a fase de transição – caracterizada por
oscilações nos níveis hormonais – parece ser a mais sintomática, já que, após o período de piora da
performance cognitiva na perimenopausa, se observa o retorno da capacidade usual no período
pós-menopausa. Parece que o efeito da deficiência estrogênica na memória e outras funções cognitivas não são
permanentes nas mulheres após menopausa natural. Para aquelas que sofreram menopausa artificial, devido à
queda abrupta níveis séricos dos hormônios ovarianos (incluindo androgênios), os efeitos na cognição são mais
importantes e parecem responder à TH quando iniciada no momento da ooforectomia. Os dados sobre uso de
TH com o objetivo de melhorar a função cognitiva ou prevenir sua piora são oriundos de diversos estudos
observacionais e deixam questionamentos. Há controvérsias quanto aos benefícios da TH na cognição em
mulheres na pós-menopausa recente; a TH iniciada próxima à transição menopausal parece reduzir o risco de
doença de Alzheimer em mulheres saudáveis. Contudo, o uso de TH apenas com intuito de melhorar a função
cognitiva não está indicado. Além disso, iniciar a TH em mulheres com idade superior aos 65 anos parece
aumentar o risco de demência, não melhora o desempenho cognitivo e não previne a doença de Alzheimer. Não
há dados conclusivos comparando os tipos de TH e seus efeitos no sistema nervoso central.
Alterações em pele e fâneros
O ganho de peso costuma ser erroneamente associado à menopausa, enquanto as mudanças hormonais estão,
na verdade, relacionadas ao aumento da circunferência e da gordura abdominal e total, mesmo em mulheres
magras. O padrão de distribuição da gordura passa de ginecóide para androide, propiciando o acúmulo na
região abdominal. A quantidade de gordura visceral também aumenta. A circunferência abdominal retrata a
quantidade de gordura visceral e subcutânea e se correlaciona com o risco de doença cardiovascular e
dislipidemia. A pele também sofre alterações devidas à deficiência estrogênica. Os anos de menopausa se
correlacionam de forma altamente significativa com o declínio do colágeno e espessura da pele, com ênfase
para os primeiros cinco anos após a menopausa, resultando no aumento da flacidez e das rugas e diminuição
da elasticidade da pele. Os anos de menopausa foram mais importantes do que a idade cronológica no que se
refere à influência nos parâmetros da pele. A pele seca é condicionada ao envelhecimento. O cabelo passa a ser
mais fino e pode aumentar o padrão de queda relacionada à transição menopausal e o status pós-menopáusico.
Em relação a alterações oculares, uma das queixas mais comuns associada à menopausa é a síndrome do olho
seco, caracterizada por irritação ocular, secura, pressão, sensação de corpo estranho, aspereza e queimação,
assim como fotofobia; esses sintomas parecem estar relacionados tanto à redução dos níveis de estrogênio,
quanto à de androgênios. A transição menopausal também parece atuar de forma importante no
desencadeamento do declínio auditivo relacionado à idade em mulheres saudáveis.
Alterações atróficas
A síndrome geniturinária da menopausa (SGM), também conhecida por atrofia vulvovaginal (AVV),
compreende alterações histológicas e físicas da vulva, vagina e trato urinário baixo devidas à deficiência
estrogênica. É uma condição comum que acomete quase metade das mulheres na menopausa e tem caráter
progressivo se o tratamento adequado não for imposto, afetando a saúde, a sexualidade e a qualidade de vida
das mulheres acometidas. O quadro atrófico decorre dos baixos níveis sistêmicos do estrogênio. O
envelhecimento também parece contribuir para o quadro, porém seu papel ainda não está bem claro. A vulva
perde tecido adiposo dos grandes lábios e a pele está mais fina e plana, com rarefação dos pelos. Os pequenos
lábios perdem tecido e pigmentação; quando intensa, a atrofia pode resultar em coalescência labial. A vagina
passa a ser mais curta e estreita, diminuindo suas rugosidades, principalmente na ausência de atividade sexual.
O epitélio vaginal torna-se fino, e a lubrificação resultante de estímulo sexual está prejudicada em decorrência
da diminuição da secreção glandular. Também se apresenta bastante friável, com sangramento ao toque e
vulnerável a traumas. O pH vaginal está alcalino, reduzindo o número de lactobacilos na flora, propiciando
infecções e vaginite atrófica. A uretra é hiperemiada e proeminente. Essas alterações anatômicas resultam em
sintomas genitais (ressecamento, ardência e irritação), sintomas sexuais (ausência de lubrificação, desconforto
ou dor – dispareunia, piora da função sexual) e sintomas urinários (urgência miccional, disúria, infecções
recorrentes do trato urinário, piora da incontinência urinária preexistente). Devido à deficiência estrogênica, o
agravamento das distopias genitais é facilitado. Outra consequência importante é a disfunção sexual, reflexo
dos quadros de dispareunia e ressecamento vaginal. A vascularização vaginal é reduzida e a lubrificação não é
efetiva. Apesar do papel fundamental na fisiopatologia, o hipoestrogenismo não é fator isolado na causa das
disfunções sexuais da mulher climatérica. Efeitos psicológicos também são comuns. A maioria das pacientes
com sintomas da SGM apresenta dificuldades ao reportar o tema. Ainda, grande parte das mulheres
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acometidas têm baixo entendimento dessa afecção e suas consequências. São importantes o questionamento e
o esclarecimento por parte do médico ou profissional da saúde quanto a essas alterações para início do
tratamento adequado. com vista a melhorar a qualidade de vida e impedir a progressão do quadro.
Alterações Ósseas e Articulares
A osteoporose é uma doença sistêmica caracterizada pela diminuição da densidade óssea e alterações em sua
microarquitetura, levando à fragilidade e predispondo a fraturas por baixo impacto. O equilíbrio entre
formação e reabsorção óssea está afetado, resultando em perda de massa óssea de forma acelerada. O
hipoestrogenismo tem papel importante nesse mecanismo. Sua importância está na altíssima frequência em
que ocorre e nas graves consequências relacionadas às fraturas osteoporóticas – altos custos, dor crônica,
deformidades, limitações na mobilidade, consequências psicológicas e morte. Aos 50 anos, 1/3 das mulheres
terão uma fratura. Sua prevalência e incidência aumentam de forma exponencial com a idade. Existem outros
fatores de risco envolvidos além do status menopausal: sexo feminino, idade avançada, etnia branca ou
oriental, baixo IMC, história pessoal ou familiar de fratura, baixa densidademineral óssea (DMO), uso de
glicocorticoide oral, tabagismo, abuso de bebidas alcoólicas, sedentarismo e baixa ingestão de cálcio. As
fraturas mais comuns nas mulheres pós-menopáusicas são do rádio distal (fratura de Colles), coluna vertebral
e do fêmur proximal. Além das alterações ósseas, as alterações articulares fazem parte das queixas comuns das
mulheres de meia-idade. Cerca de 50% a 60% das mulheres nesse período referem dor ou rigidez articular,
porém parece que os sintomas são relacionados ao status menopausal. Receptores de estrogênio foram
isolados nas articulações e sabe-se que sua ação nesses tecidos protege a estrutura biomecânica, porém ainda é
controversa a associação da insuficiência estrogênica com a evolução das doenças que envolvem as cartilagens
e as articulações. Evidências sugerem que o estrogênio exerce efeitos positivos sobre o metabolismo dos ossos,
dos músculos e da sinóvia, que, em conjunto, melhoram a saúde das articulações. Estudos, incluindo o
Women’s Health Initiative (WHI), demonstraram que mulheres em uso de TH queixaram-se menos de
artralgia quando comparadas àquelas em uso de placebo, porém o exato efeito do estrogênio nas alterações
articulares ainda é controverso.
Terapêutica Hormonal
A terapêutica hormonal (TH) da menopausa envolve uma gama de hormônios, diferentes vias de
administração e doses e esquemas diversos. Na última década, apesar das inúmeras controvérsias, a TH é
considerada o tratamento mais eficaz para os sintomas vasomotores decorrentes da falência ovariana, e os
benefícios superam os riscos para a maioria das mulheres sintomáticas com menos de 60 anos de idade ou
dentro do período de 10 anos da pós-menopausa. Os riscos e benefícios da TH diferem entre as mulheres
durante a transição da menopausa em comparação com aquelas mais velhas. O início da TH emmulheres com
mais de 10 anos de pós-menopausa pode associar-se ao aumento no risco de doença cardiovascular (DCV).
Entretanto, se iniciada na peri e pós menopausa inicial, a TH pode diminuir o risco cardiovascular, conceito
conhecido como “janela de oportunidade”. A prescrição da TH exige a existência da clara indicação e a
ausência de contraindicações.
BENEFÍCIOS DA TERAPÊUTICA HORMONAL
Dentre os principais benefícios para o uso da TH, podemos destacar o tratamento dos sintomas vasomotores e
da atrofia vulvovaginal e a prevenção da osteoporose e fraturas osteoporóticas, que são indicações
consagradas. Evidências atuais sugerem outros benefícios da TH sobre os sintomas geniturinários, distúrbios
da função sexual e na redução da DCV e diabetes, além de melhora da qualidade de vida em mulheres na
pós-menopausa. Esses benefícios, embora reconhecidos, não são considerados suficientes para indicar o uso da
TH na ausência das indicações consagradas.
Sintomas vasomotores
Os sintomas vasomotores (ondas de calor e sudorese noturna), frequentes na peri e pósmenopausa, acometem
até 80% das mulheres. A TH é considerada o tratamento mais efetivo para essas mulheres no alívio desses
sintomas. Um estudo de revisão da Cochrane Library, com o objetivo de avaliar a eficácia da TH no tratamento
dos sintomas vasomotores, incluiu 24 ensaios clínicos e demonstrou, com estrogenioterapia, redução de 75%
na ocorrência e de 87% na intensidade dos sintomas em relação ao placebo, independentemente da associação
ao progestagênio. A redução dos sintomas com uso do placebo foi de 30% em média. Uma metanálise que
incluiu 12 ensaios clínicos, estudando o efeito da terapia estrogênica comparada ao placebo sobre as ondas de
calor, demonstrou redução no número de ondas de calor com o uso de estradiol (E2) transdérmico (-22,4
fogachos por semana), de estrogênios conjugados – ECs (-19,1 fogachos por semana) e de 17-β-estradiol oral
(-16,8 fogachos por semana). Em geral, os efeitos da TH sobre os sintomas vasomotores são com doses
convencionais de estrogênios, entretanto terapias com baixas doses de ECs 0,3 mg, 17-β-estradiol 1 mg e
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17-β-estradiol transdérmico 0,025 mg também são efetivas nos sintomas vasomotores. Entretanto, o tempo
para o alívio adequado dos sintomas é maior, podendo demorar de seis a oito semanas. Por outro lado, estão
associadas a menor ocorrência de sangramento vaginal e mastalgia. Atualmente, recomenda-se a menor dose
efetiva e pelo menor período de tempo necessário. O tratamento dos sintomas vasomotores é considerado
indicação primária para TH, especialmente para mulheres sintomáticas abaixo dos 60 anos e com menos de 10
anos de menopausa, sendo unânime em todos os recentes consensos sobre TH da menopausa.
Atrofia vulvovaginal
Os sintomas associados à atrofia vulvovaginal como falta de lubrificação e dispareunia acometem cerca de 50%
das mulheres na pós-menopausa. É uma condição decorrente da redução dos estrogênios nos tecidos da vulva
e da vagina, sendo o diagnóstico baseado nos sintomas referidos pela paciente e detectados no exame
ginecológico. Contudo, é possível que essa incidência seja sub-reportada e subestimada. O estudo multicêntrico
e internacional VIVA (Vaginal Health: Insights, Views and Attitudes). avaliou, por meio de um questionário
eletrônico, a saúde vaginal de 3.250 mulheres (europeias, norte-americanas e canadenses) com idade entre 55
e 65 anos. Baseado nas respostas do questionário, foi constatado que 80% das mulheres relataram sintomas de
ressecamento vaginal e 50%, dispareunia. As mulheres referiram que a atrofia vulvovaginal trouxe
consequências negativas para a vida sexual em 80%, e 68% das mulheres sentem-se menos sensuais, com
interferência no relacionamento em 40% e piora da qualidade de vida em 25%. No estudo REVIVE (Real
Women’s VIews of Treatment Options for Menopausal Vaginal ChangEs), com a participação de 3.768
mulheres europeias com idade entre 45 e 75 anos, o sintoma mais comum da atrofia vulvovaginal foi o
ressecamento vaginal em 70% dos casos, com impacto negativo na satisfação sexual em 72%, na
espontaneidade para o sexo em 66%, na intimidade em 62% e no relacionamento com o parceiro em 60%,
também com importante impacto negativo na qualidade de vida da mulher na pós-menopausa. O principal
objetivo do tratamento na atrofia vulvovaginal é o alívio dos sintomas, principalmente o ressecamento vaginal.
As terapias de primeira linha para sintomas leves incluem hidratantes vaginais e lubrificantes. Para as
mulheres com sintomas moderados a severos, as preparações de baixa dose de estrogênio vaginal são eficazes e
geralmente seguras. Uma revisão da Cochrane Library que incluiu dados de 30 estudos clínicos randomizados
com a participação de 6.235 mulheres avaliadas demonstrou que os estrogênios tópicos vaginais são mais
eficazes no alívio das manifestações atróficas vaginais em comparação ao placebo ou géis não hormonais. A
terapêutica estrogênica promove o crescimento celular vaginal, a maturação celular e a recolonização com
lactobacilos, aumenta o fluxo sanguíneo vaginal, diminui o pH vaginal para os valores da menacme, melhora a
espessura e a elasticidade vaginal e a resposta sexual, com repercussões positivas para a saúde vaginal e sexual.
Perda de massa óssea
Reconhecidamente, a TH é eficaz na prevenção da perda óssea associada à menopausa e na redução da
incidência de todas as fraturas relacionadas à osteoporose, incluindo fraturas vertebrais e de quadril.
Avaliando o efeito da TH na prevenção e tratamento da osteoporose, uma metanálise incluiu 57 ensaios
clínicos randomizados e controlados com placebo e demonstrou que a TH foi eficaz em manter ou melhorar a
densidade mineral óssea (DMO), com acréscimo médio de 6,8% na DMO da coluna lombar e de 4,1% no colo
de fêmur em dois anos. Evidências indicam que a prevenção da perda de DMO existe tanto para TH em doses
convencionais quanto para baixas doses, por via oral (ECs e 17-βestradiol) e transdérmica (17-β-estradiol).
Dados do estudo Women’s Health Initiative (WHI) demonstraram que o uso de TH combinada (ECs