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liberação de mediadores, como a interleucina outras os a receptores na superfície das células ou a receptores citocinas, bem como que se agrega a receptores puriner- ionotrópicos. Tipos diferentes de receptores contribuem para tipos gicos na membrana A liberação do ATP a ativação diferentes de dor e estimulam grupos distintos de neurônios nas dos receptores purinérgicos especialmente o recrutam lâminas I, II V no corno posterior (Figura 1-4). incluindo macrófagos e células dendríticas Nociceptores aferentes primários periféricos têm uma capaci- (DCs, do inglês dendritic cells) para local A ativação dos dade especial de sensibilização. Adição repetida de estímulos noci- receptores P2X, aumentou a motilidade das DCs, que foram mais ceptivos reduz o limiar à excitação, reforçando e prolongando, a aumentadas por canais panexina 1. Além disso, a panexina 1 au- reação à estimulação, uma função relevante para sindromes infla- mentou a permeabilidade da membrana plasmática, ocasionando e de dor. Porém, nociceptores transdutores uma liberação adicional de de pressão (e sentido do tato e sentidos especiais, como visão, pa- Capítulo Ciências da dor e da dor miofascial 11 ladar e olfato) ficam dessensibilizados com estimulação repetida. Quadro 1-3 Estágios da nocicepção periférica A sensibilização de nociceptores envolve caminhos sinalizadores de segundos mensageiros, como monofosfato de adenosina (cAMP, do inglês cyclic adenosine cinase Térmicos A C. Famílias do canal de ions de sódio, potassio e cálcio estão Mecânicos envolvidas na sensibilização. Os mecanismos incluem fosforilação Químicos dos canais, um processo mais rápido do que a transcrição, que exi- Endógenos (ambiente extracelular) ge nova sintese proteica, e a transcrição, que insere um recém- Lesão Inflamação -sintetizado ou outra receptora do canal na membrana Uma inserção exocitótica dependente de cálcio de re- Detecção na Receptores ceptores TRPV1 à membrana neuronal é um desses me- superfície Canais de ion limitados por voltagem canismos que aumenta a excitabilidade Além disso, há celular Receptores acoplados à proteína G nociceptores que passam a reagir somente à estimulação mecânica Transdução Conversão de e potenciais de ação quando expostos a mediadores A modulação de acréscimos nociceptivos dá-se não apenas no terminal periférico Modulação Células gliais satélites do neurônio aferente, mas também no nível neuronal no Facilitação ou inibição Existem nociceptores categorizados em vários tecidos, com Membrana celular base em suas reações a ligantes diferentes. A pele, por exemplo, Intracelular tem dois subtipos principais de Um dos subtipos Corno posterior consiste em aferentes que operam via como a Estrogênio Sistema inibidor descendente substância P o CGRP, e responde a estímulos dolorosos de ca- lor. outro subtipo consiste em aferentes não peptidérgicos que Transmissão Fibra nervosa aferente ao são, basicamente, mecanorreceptores. Ambos usam L-glutamato Neurônio do gânglio radicular dorsal como seu neurotransmissor excitativo primário em suas conexões Neurônio do gânglio radicular dorsal para dorsal sinápticas no corpo posterior com neurônios e interneurônios de Neurônio do corno posterior segunda ordem. Sensibilização Alterações (transcrição) Famílias de receptores de membranas reagem a um ou mais tipos de Quando ativado, um receptor abre-se à passa- Dor crônica Transcrição gem de alguns ions, como sódio ou potassio, resultando na gera- Sensibilização ção de um potencial de ação. Uma dessas famílias de receptores membranosos é a de canais de TRP não seletivos, limitados Promove Célula mastóidea edema Substância P Bradicinina Prostaglandinas K+ Histamina Sinal nocivo radical dorsal Sinal Vaso nocivo Substância P Medula espinal Figura 1-6 Mediadores químicos periféricos da dor e hiperalgesia (De Bear MF, Connors BW, Paradiso Neuroscience: Exploring the 4th Philadelphia, PA Wolters Kluwer; 2016.) 12 Seção Introdução à dor à disfunção miofascial por ligantes, que detectam todos os três tipos de estímulos no- maneçam 238,241 Há dois tipos de canais de Piezo. ciceptivos potenciais, sendo, então, chamados de receptores po- Canais de Piezo 1 são ativados por pressão de líquidos, sendo, limodais. 230,231 Eles têm papel fundamental na percepção da dor principalmente, expressos em tecidos não sensoriais, como os rins patológica, e foram descritos, pela primeira vez, como os recep- as hemácias. Eles estão envolvidos na homeostase das tores da Constituem apenas um de vários tipos de Canais de Piezo 2 localizam-se em tecidos sensoriais, como os neu- canais de (Figura 1-7) que convertem estímulos sensoriais em rônios sensoriais DRG e as células de Merkel, e estão envolvidos sinais nociceptivos. Há seis subfamílias TRP e 28 canais de em toques leves e propriocepção (Figura 1-8). 238,241 Os canais de não seletivos (TRPV1-6, TRPM1-8. TRPC1-7, TRPA1, TRPP1-3 Piezo são sensibilizados por vias acopladas à proteína G, conecta- e Os canais de ion TRP também estão envolvidos dos ao receptor BK ao receptor cAMP, provavelmente por meio na transdução de químicos. TRPV1 é expresso nos de ativação da proteína cinase A e proteína cinase C. São canais gânglios radiculares trigêmeos e dorsais e também fora do siste- excitativos que permitem que o penetre na célula, que pode ma nervoso, como no trato gastrintestinal e nos rins. É notável levar à ativação do Ca2+ intracelular, sinalizando vias.241 Existem que a ocitocina é capaz de reduzir a dor via receptores outros portões controlados por ions ligantes e receptores acoplados sugerindo que TRPV1 também é um receptor ionotrópico da à proteína G, também envolvidos na percepção sensorial nocicep- tiva. Eles reagem a uma variedade de estímulos químicos, inclusive Outro desses receptores de membrana inclui a família de purinas e A ativação desses receptores da super- ASIC, que detecta prótons no ambiente canais fície celular converte estímulos nociceptivos em impulsos de Piezo, que detectam estímulos Existem seis A ativação de canais de específicos não é um processo receptores ASIC conhecidos, ASIC1a e ASIC2a e ASIC2b, simples, com uma só etapa. A condição ou a disponibilidade de ASIC3 Canais de TRPV1 e ASIC3 provavelmente receptores na superfície celular, como os canais de ion TRP ou participam do surgimento e da manutenção de alodinia e hiperal- de ASICs, é fortalecida por uma interação com outros canais de gesia secundárias Interações neuroimunológicas, ions, que podem ser ativados por estímulos extracelulares ou por essenciais ao surgimento da dor crônica, também têm um papel no cálcio Receptores diferentes reagem a estímulos diferentes, ou a limiares diferentes: desenvolvimento da sensibilização periférica e central. Receptores de ASIC são ativados onde pH no ambiente extracelular diminui Os receptores de Piezo são importantes ao funcionamento para além do normal, mesmo na ausência de dano tissular. dos Os canais de Piezo percebem toques leves, propriocepção e TRPV1 reage a calor, pH baixo, capsaicina e, possivelmente, fluxo sanguíneo vascular, abrindo-se em resposta a estímulos me- a estímulos o NGF promove dor crônica cânicos, embora muitos aspectos de sua função como canal per- em indivíduos, seu efeito é mediado por receptores