APG S15P1 - HPV

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HPV
1. ETIOLOGIA - PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV). 1
1) O HPV, vírus da família Papoviridae, trata-se de um vírus não envelopado envolvido por um capsídeo icosaédrico e um genoma de DNA circular de cadeia dupla, dividida em porções, chamadas open reading frame (ORF – porções de abertura de leitura). 
2) A estrutura do HPV é dividida em três regiões:
· RRCC: região regulatória contracorrente, contendo os nucleotídeos responsáveis pelo controle da replicação e expressão genética do vírus.
· Região precoce: composta pelas porções: 
→ E1 (responde pela replicação do vírus); 
→ E2 (regulação negativa das funções das proteínas E6 e E7); 
→ E6 (provoca a destruição da proteína p53 da célula hospedeira impedindo a apoptose da célula hospedeira); 
→ E7 (inativa a proteína pRB da célula hospedeira, impedindo o bloqueio do ciclo celular).
· Região tardia: Formada pelas porções L1 e L2, que codificam as proteínas do capsídeo do vírus.
3) Existem mais de 100 tipos de HPV, cerca de 40 infectam preferencialmente a mucosa anogenital, onde podem induzir o desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais cervicais e do câncer, podendo ser divididos em: 
· HPV de baixo risco – vírus de baixo potencial oncogênico: 6 e 11 (mais encontrados em condilomas acuminados), 30, 34, 40, 41, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 61, 72, 73 e 81.
· HPV de alto risco – vírus com alto potencial de oncogenicidade: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82.
4) A maior parte das infecções passa despercebida, pois ocorre o clearance do DNA do HPV. No entanto, a resposta imune pode falhar no controle da infecção e então, a infecção persiste, no caso dos HPV de alto risco, aumenta a probabilidade de progressão para as lesões de alto grau e carcinoma invasor.
2. ONCOGÊNESE. 1
1) O HPV infecta a camada basal de células do epitélio escamoso do colo uterino por meio de microfissuras do epitélio superficial.
2) Todo o processo de maturação e replicação acontece sem que haja processo inflamatório efetivo para alertar o sistema imune, ou seja, durante a infecção inicial o vírus permanece no estado epissomal (DNA viral não se integra ao genoma da célula hospedeira) e relativamente quiescente (Dormente). Não se observam modificações histopatológicas específicas nesse estágio, que é considerado de infecção latente.
3) A replicação viral e a expressão gênica do vírus dependem de um desequilíbrio na diferenciação celular do hospedeiro.
4) O desenvolvimento do câncer cervical e de suas lesões precursoras está associado à integração do genoma do HPV com o genoma da célula hospedeira. 
5) O processo requer os genes E6 e E7 dos tipos de alto risco. A sequência genômica E6 se liga e desagrega a proteína supressora de tumor – p53 –, enquanto a sequência E7 se liga à proteína supressora de tumor – pRb.
6) O E6 evita a apoptose e ocasiona a ativação da telomerase, que está ligada à imortalização celular, característica da maior parte dos tumores. 
7) Para que haja ação significativa de E6 e E7 é necessário a inativação das porções E2 (regula negativa proteínas E6 e E7) e E1(Replicação). 
8) Logo, a interação do HPV vai ocorrer de duas maneiras: por proliferação viral com lesões transitórias ou por infecção persistente com progressão para as lesões pré-neoplásicas.
3. EPIDEMIOLOGIA. 1
1) A infecção pelo HPV é a infecção sexualmente transmissível mais comum, 75% dos adultos sexualmente ativos adquirem um ou mais tipos de HPV genital durante a vida. 
2) Mais alta prevalência tem sido registrada entre os indivíduos mais jovens.
3) O tipo mais encontrado em todo o mundo é o 16, seguido pelo 18, os quais são considerados responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer do colo uterino.
4) Verrugas genitais são mais comuns em homens.
5) Relação desprotegida e redução da idade da primeira relação aumentam a frequência de infecção pelo HPV.
4. TRANSMISSÃO. 1
1) A via sexual é a modalidade de contágio mais comum, e a infecção clínica (condilomas acuminados), que tem alta carga viral, é mais contagiosa do que a forma subclínica.
2) É provável que o HPV possa ser transmitido por fômites (contato indireto com objetos inanimados, como toalhas e roupas íntimas). Dessa maneira, mulheres e as crianças sem atividade sexual comprovada também poderão desenvolver a infecção.
3) A autoinoculação pode ocorrer. 
4) O sexo oral é o mecanismo de transmissão do condiloma oral.
5. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS. 1
1) Após a exposição, o vírus coloniza o epitélio do trato genital inferior.
2) A infecção pelo HPV pode ser dividida em três formas distintas: clínica, subclínica e latente. 
· A clínica é caracterizada pela existência dos condilomas (verrugas); 
· Subclínica se apresenta como lesões não visíveis a olho nu, identificadas pela colposcopia (exame que avalia colo do útero);
· Latente consiste na presença do vírus no trato genital sem evidências de lesões, não existindo alterações citológicas, colposcópicas e/ou histológicas.
3) O período de incubação dos condilomas acuminados (HPV-6 ou 11) varia de 3 semanas a 8 meses, sendo desconhecido para as lesões subclínicas. 
4) Após adquirir o HPV, ele será eliminado espontaneamente em 4 a 24 meses (HPV-16 mais demora para a remissão espontânea). Um pequeno percentual vai apresentar a infecção persistente e, em algum momento de sua vida, poderá exibir lesões de alto grau e/ou câncer.
5) Infecção clínica ou subclínica pode ser encontrada em cerca de 60% dos parceiros de mulheres portadoras de infecção cervical pelo HPV.
6. DIAGNÓSTICO. 1
1) O sistema de diagnóstico deve abranger o rastreamento citológico e colposcópico e a realização da histopatologia por meio de biópsia colposcopicamente dirigida. A confirmação do vírus se dá com a realização de testes de biologia molecular.
2) Mulheres com esfregaços citológicos anormais, sugestivos de vírus, devem ser encaminhadas para colposcopia.
3) A maior parte das infecções por HPV é assintomática.
4) O colposcópio é utilizado para examinar o colo uterino, a vagina e a genitália externa. A citologia depende da esfoliação das células doentes que representam a lesão subjacente, sendo útil na investigação do colo uterino e da vagina. Na clínica diária, o diagnóstico final é obtido por biópsia orientada pela colposcopia, que pode promover a identificação de alterações histopatológicas sugestivas da infecção pelo HPV. A histopatologia possibilita a identificação de Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC), as quais podem estar associadas a viroses oncogênicas.
5) Somente testes moleculares possibilitam a identificação do DNA do HPV, informando a existência da infecção, mesmo na ausência de alterações morfológicas. Esses testes são realizados por PCR. 
6) Não existe método ideal para identificação do HPV.
CITOLOGIA ONCÓTICA
1) A realização periódica do exame citopatológico continua sendo a estratégia mais adotada para o rastreamento do câncer do colo uterino Método de menor custo.
2) Consiste no exame em que são coletadas, por raspado, as células das camadas superiores do epitélio. 
3) A predição citológica da existência da lesão histopatológica está lastreada no tipo e na quantidade de células atípicas detectadas no esfregaço.
4) Nos programas de detecção é o esfregaço cervical que permite identificar a anormalidade dentro da cérvice e do trato genital inferior.
5) Cerca de 50% dos casos de NIC I e NIC II não são detectados no esfregaço citológico, em razão da reduzida descamação celular. Nas NIC III o método apresenta acuidade superior a 90%.
6) Os coilócitos são células resultantes do efeito citopatogênico do vírus sobre a célula epitelial. Sabe-se que a coilocitose representa infecção em atividade, com multiplicação virótica e lesões contagiosas, sendo mais numerosas à medida que a lesão se apresente menos grave. 
7) As mais graves não apresentam coilocitose. Nesses casos, o genoma virótico estaria integrado ao das células hospedeiras, perdendo o poder infectante e ganhando o oncogênico.
8) A descrição das anormalidades celulares dentro do esfregaço cervical varia entre os centros de pesquisa. O InstitutoNacional de Câncer (INCA) recomenda a chamada classificação de Bethesda. 
9) A classificação de Bethesda descreve três tipos de achado: 
· Dentro dos limites normais
· Células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US, ASC-H) e células glandulares de significado indeterminado (AGC); 
· Alterações celulares sugerindo lesão intraepitelial escamosa de baixo e alto graus (LSIL e HSIL).
10) O teste de HPV para determinar tipos de alto risco pode ajudar na decisão de encaminhar ou não para colposcopia casos de citologias não conclusivas (ASCUS/AGC).
COLPOSCOPIA
1) A classificação colposcópica adotada atualmente compreende a terminologia colposcópica do colo uterino e colposcópica da vagina. 
2) Na do colo uterino é possível encontrar uma colposcopia adequada ou inadequada, se a junção escamocolunar é completa ou parcialmente visível ou não visível, e determinar o tipo de zona de transformação (tipos 1, 2 e 3). Há ainda os achados colposcópicos normais, achados colposcópicos anormais, suspeita de invasão e miscelânea. 
3) Achados anormais devem ser referidos se estão dentro ou fora da zona de transformação e de acordo com a posição do relógio e graduados como achados menores (reduzido grau de alterações) ou maiores (alto grau de alterações). 
4) Há também os achados de suspeita de invasão, como os vasos atípicos, vasos frágeis, superfície irregular, lesão exofítica (alteração que cresce para fora da superfície do tecido), necrose, ulceração e neoplasia tumoral/grosseira.
5) Lesões de pouca evidência colposcópica, menores, são representativas de discreto comprometimento epitelial, ao contrário do que acontece com as alterações colposcópicas importantes, ditas maiores.
6) A citologia e a colposcopia são métodos que alertam para a presença de NIC, porém, para a orientação terapêutica, faz-se necessária a configuração histopatológica do grau de atipia. 
7) A obtenção da amostra para o estudo histopatológico é mais bem realizada sob visão colposcópi-ca.
HISTOPATOLOGIA
1) Nele se baseia a maioria das decisões terapêuticas. 
2) É capaz de graduar as lesões.
3) O carcinoma do colo uterino tem evolução lenta, sendo precedido por alterações intraepiteliais (neoplasias intraepiteliais cervicais). Essas lesões precursoras são caracterizadas por desorganização da arquitetura do epitélio malpighiano, por atipias nucleares e mitoses típicas e atípicas.
· Epitélio malpighiano: Conhecido como epitélio escamoso estratificado, é uma camada de células que reveste o colo do útero.
4) Essas lesões são agrupadas em dois grupos: NIC de baixo grau (NIC I) e de alto grau (NIC II e III):
· NIC I: lesões que acometem o terço basal do epitélio, contendo células com distúrbios de polarização e maturação.
· NIC II: Lesões que acometem dois terços basais do epitélio, com células com moderado pleomorfismo, aumento da relação núcleo/citoplasma e cromatina granular.
· NIC III: Lesões acometem mais de dois terços do epitélio, na presença de células com pleomorfismo acentuado, cromatina granulosa e nucleomegalia acentuada; São incluídas as lesões que acometem todo o epitélio, porém sem sinais de invasão.
5) O HPV é um exclusivamente intracelular e infecta células mitoticamente ativas para se estabelecer no epitélio, o que explica por que tanto os carcinomas escamosos como os glandulares se originam na junção escamocolunar (área de transição entre dois tipos de epitélio: Epitélio escamoso estratificado, que reveste a ectocérvice e epitélio glandular colunar, que reveste a endocérvice) e dentro da zona de transformação(área onde o epitélio colunar é substituído pelo epitélio escamoso estratificado em um processo chamado metaplasia escamosa) pois nesse local há acesso imediato às células basais e parabasais do epitélio metaplásico.
6) Os processos pré-neoplásicos do colo uterino são caracterizados por hiperplasia da camada basal com células exibindo discariose (alterações na forma, tamanho e organização do núcleo das células). 
7) À medida que a camada basal perde sua capacidade de se diferenciar das demais células do epitélio escamoso, vão se originando os graus de atipias.
MÉTODOS MOLECULARES
DOT BLOTTING
1) Analisa amostras do DNA ou RNA do HPV, sendo utilizado principalmente para rastreamento de elevado número de amostras clínicas.
PCR
1) Método capaz de amplificar quantidades mínimas de DNA.
2) A tipagem dos genomas virais, nos principais modelos, é feita com hibridização por meio do uso de sondas tipo-específicas a partir de sistemas de detecção radioativos ou enzimáticos.
DETECÇÃO DO ANTÍGENO
1) Os principais antígenos detectados são os das proteínas tardias L1 e L2 dos HPV-6, 11, 16 e 18 e os antígenos das proteínas precoces E2, E4, E5 e E7 do HPV-16 e E2 e E7 do HPV-18. 
2) A resposta humoral às proteínas dos capsídeos de HPV é avaliada por ensaio imunoenzimático (ELISA), utilizando como antígenos as proteínas virais sintetizadas em bactérias ou seus peptídeos.
CAPTURA HÍBRIDA II (CH II)
1) O sistema de CH II utiliza sondas de RNA altamente para detectar 18 tipos de HPV, que mais comumente infectam o trato anogenital e que são agrupados em dois grupos: um que contém cinco tipos não oncogênicos (grupo A: 6, 11, 42, 43 e 44) e outro com 13 tipos de HPV de intermediários/alto risco (grupo B: 16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58, 59 e 68). 
2) Esses tipos representam 95% dos vírus que infectam o trato anogenital, valendo destacar que o do grupo intermediário/alto risco está presente em 99% dos casos. 
3) Todos os testes de CH II são, ao mesmo tempo, qualitativos e quantitativos.
4) A indicação principal dos testes biomoleculares para detecção do HPV é o rastreamento.
5) A OMS reconheceu as técnicas de biologia molecular como importante no screening do câncer do colo uterino em mulheres com mais de 30 anos de idade, associada à citologia oncótica.
MARCADORES BIOLÓGICOS.
1) Testes biomoleculares são mais sensíveis do que a citologia no rastreamento das lesões pré-neoplásicas e neoplásicas.
2) Sabe-se que a maioria das mulheres infectadas por esse vírus irá eliminá-lo espontaneamente. No entanto, esses testes não são capazes de predizer quem vai eliminar o vírus e persistir com a infecção, podendo até desenvolver lesões.
3) Busca-se testes que possam identificar o risco de progressão, como: 
· mRNA HPV E6/ E7 e genotipagem do HPV, os quais indicam HPV com alto risco de desenvolvimento de lesões; 
· p16 INK4a e marcadores de metilação, expressados na célula hospedeira, que indicam a existência de doença em NIC II ou mais.
7. TRATAMENTO. 1
1) O objetivo principal do tratamento não é a erradicação do vírus, pois ainda não existem medicamentos ou métodos capazes de alcançar essa meta, mas destruir a lesão provocada por esse vírus.
2) O que destrói o vírus é o sistema imunológico da paciente. 
3) Sabe-se que a presença do vírus, sem ocasionar lesão, não necessita de tratamento. Além disso, alto percentual das lesões, principalmente condilomas pequenos e lesões de baixo grau, apresentam potencial de regressão espontânea. 
4) Deve-se pensar em tratar o HPV por motivos:
· Erradicar condilomas acuminados por questões estéticas, evitar infecções secundárias e para prevenção contra possível malignidade.
· Prevenção contra transmissão vertical, principalmente em condilomatose durante a gravidez, que aumenta a possibilidade de transmissão durante a passagem pelo canal de parto, podendo ocasionar a papilomatose juvenil recorrente, além de diminuir a possibilidade de formação de condilomas gigantes, o que poderia obstruir um parto por via vaginal.
· Prevenção contra transmissão horizontal, pois a infecção pelo HPV é uma DST, e a destruição das lesões diminui a possibilidade de transmissão a outros contatos.
5) Devem ser prescritas medidas de higiene, recomendação do uso de preservativo nas relações sexuais, encaminhamento do parceiro para investigação e orientação.
7.1. TRATAMENTO QUÍMICO.
PODOFILOX
1) Porção ativa da podofilina (resina extraída das plantas juniperus e mayapple), menos tóxica, e que pode levar à destruição dos condilomasem cerca de 70% das vezes, é utilizado na concen-tração de 0,5% a 2%, com duas aplicações diárias, por 3 dias consecutivos, aguardando-se 4 dias sem aplicações. 
2) Esse ciclo pode ser repetido até quatro vezes. O podofilox deve ser usado no tratamento de verrugas externas.
ÁCIDO TRICLOROACÉTICO
1) Substância cáustica que atua localmente, ocasionando desnaturação proteica tanto em tecido sadio como nos infectados pelo HPV.
2) Deve ser aplicado sob visão colposcópica. Utilizado principalmente em lesões pequenas, recentes, pouco ceratinizadas, ocasiona ulceração local.
7.2. IMUNOTERAPÊUTICOS.
INTERFERON
1) Os interferons são proteínas segregadas em resposta a infecções virais, exposição a RNA de dupla cadeia e presença de antígenos tumorais.
2) Têm ação intracelular, inibindo a multiplicação viral e tornando as células não infectadas resistente à infecção.
3) A intensidade dos efeitos sistêmicos é proporcional à dose utilizada.
4) Devem ser usados como adjuvantes, associados a outros tipos de tratamento, pois o uso contínuo pode fazer desaparecer atividade imunológica.
5) Interferon-alfa pode ser usado, via intramuscular ou subcutânea, na dose de 1 a 3 milhões UI/m2
cinco vezes por semana, durante 4 semanas. 
6) Interferon-beta pode ser usado também pela via intramuscular ou subcutânea, na dose de 3 milhões UI ao dia, por 5 dias, por 3 semanas. A dose total deve ficar entre 30 e 45 milhões de UI.
IMIQUIMODE
1) Substância capaz de induzir a produção endógena de interferon-alfa e citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa e a IL-6.
2) Usa-se na apresentação creme a 5%, aplicado diretamente nas lesões, à noite, por 3 dias alternados por semana, até o desaparecimento das lesões, ou pelo período de 6 semanas. A taxa de sucesso não é alta, 55% de resolução das verrugas e com baixa recidiva. 
3) Por enquanto, seu uso está restrito ao tratamento de lesões de pele.
RETINOIDES
1) São compostos relacionados com a vitamina A. Têm efeito imunomodulador semelhante ao dos interferons, apresentando também atividade antiproliferativa e atuando na diferenciação celular com retomada da programação celular para uma ceratinização normal. 
2) Esses compostos naturais são a tretinoína e a isotretinoína, o etetrinato e a acitretina. 
3) Apresentam alto potencial teratogênico, devendo ser usados com cautela em mulheres em idade reprodutiva. 
4) Têm alta eficácia quando associados a interferons.
7.3. VACINAS.
1) Todas as mulheres submetidas a uma vacina quadrivalente contra HPV-6, 11, 16 e 18 desenvolveram altos níveis detectáveis de anticorpos contra o HPV. Também verificaram proteção cruzada contra os tipos 31 e 45 e alguma proteção contra o 52.
2) As vacinas disponíveis no Brasil são uma quadrivalente que imunizará contra os HPV-6, 11, 16 e 18, pesquisada pelo Laboratório Merck Sharp Dhomes (MSD), e a outra contra os HPV-16 e 18, pelo Laboratório GlaxoSmithKline (GSK). 
3) Devem ser aplicadas preferencialmente nas adolescentes e mulheres jovens antes do início da vida sexual.
4) A vacina quadrivalente (MSD) é recomendada para mulheres na faixa etária de 9 a 45 anos e para homens de 9 a 26 anos, enquanto a vacina contra os HPV-16 e 18 (GSK) é aprovada para mulheres com mais de 9 anos, sem limite de idade.
7.4. TRATAMENTO CIRÚRGICO.
1) Os métodos cirúrgicos são: eletrocauterização, criocauterização, excisão a bisturi, cirurgia de alta frequência, conização clássica e laser.
REFERÊNCIAS
1) Sogimig. Manual SOGIMIG de Ginecologia e Obstetrícia. (6th edição). [Digite o Local da Editora]: MedBook Editora; 2017.
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