APG 31 - HPV

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Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
 
Atualmente, sabe-se que a infecção por HPV do trato genital 
humano é extremamente comum e causa quadros clínicos variando 
desde infecção assintomática até condiloma genital (condiloma 
acuminado), lesões displásicas ou câncer invasivo de ânus, pênis, 
vulva, vagina e colo uterino, e um subgrupo de cânceres de 
orofaringe. 
O papilomavírus humano (HPV) é considerado o agente da infecção 
viral sexualmente transmissível mais prevalente em todo o mundo. 
A maioria dos indivíduos sexualmente ativos (mais de 80%) se 
infectará em algum momento da vida. No entanto, as infecções 
serão predominantemente assintomáticas e serão clareadas em 
cerca de 2 anos. 
CARACTERÍSTICAS MICROBIOLÓGICAS 
O HPV é um vírus DNA de fita dupla, icosaédrico, não envelopado, 
com 8.000 pares de bases, com diâmetro de 55nm. O genoma do 
HPV é formado por uma região de genes precoces (E), uma região 
de genes tardios (L) e uma região não codificadora que contém 
elementos de regulação. 
As proteínas E1, E2, E5, E6 e E7 são expressas precocemente no ciclo 
de crescimento e são necessárias para a replicação viral e 
transformação celular. 
❖ As proteínas E6 e E7 são responsáveis por transformação 
maligna, tendo como alvo, respectivamente, as moléculas p53 
e Rb (proteína do retinoblastoma) reguladoras do ciclo celular 
humano para a degradação. 
 
O gene E5 parece ser importante no início da infecção do vírus, por 
estimular crescimento celular pela formação de um complexo com 
receptores do fator de crescimento epidérmico, do fator de 
crescimento derivado de plaquetas e do fator estimulante de 
colônia-1. Além disso, previne a apoptose de células com DNA 
alterado. 
No entanto, com a integração do DNA viral ao DNA da célula, é 
deletado, portanto não parece essencial para eventos da 
carcinogênese. Já os genes E6 e E7 e suas respectivas proteínas são 
expressos em tecidos de lesões invasoras e, de forma independente, 
são hábeis em imortalização celular. 
 
 
O gene L1 codifica a proteína maior 54 kDa do capsídeo que compõe 
a maior parte do envólucro viral, e a proteína menor L2 de 77 kDa 
contribui com uma porcentagem menor da massa do capsídeo. 
Foram identificados mais de 125 tipos de HPV que são designados 
numericamente de acordo com a sequência única do gene L1. 
❖ Cerca de 40 tipos de HPV são regularmente identificados no 
trato anogenital e são divididos nas categorias de alto e baixo 
risco com base na associação ao câncer do colo uterino. 
Os HPVs são classificados como de baixo e alto risco oncogênico, 
conforme sua associação com tumores invasivos. 
❖ Baixo risco -> 6, 11, 40, 42, 43 e 44. 
❖ Alto risco -> 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 66. 
 
MECANISMOS DE TRANSMISSÃO 
A infecção é transmitida por contato, e não apenas pelo coito. O uso 
regular de preservativo pode conseguir algo em torno de 60% de 
proteção, mas áreas não protegidas podem estar associadas à 
transmissão. 
Há grande possibilidade de transmissão genital sem que tenha 
havido a coitarca, apenas com o contato pele a pele dos genitais dos 
parceiros. A transmissão pode também ser não sexual. 
❖ Alguns estudos apontam a transmissão por fômites 
(superfícies/objetos contaminadas). 
❖ Pode haver passagem de HPV de mãe para o concepto, em 
especial em casos de lesões genitais na passagem do canal de 
parto, o que pode causar a papilomatose respiratória. 
EPIDEMIOLOGIA 
O HPV é um vírus presente em todo o mundo. A maior incidência 
ocorre em jovens, entre mulheres especialmente, de 15-19 anos. 
Cerca de 90% dessas jovens eliminarão o vírus em um período 
médio de 2 anos. A grande maioria não desenvolve qualquer lesão. 
No entanto, é no pequeno percentual de mulheres em que o vírus 
é persistente que há risco de associação com quadro mais 
preocupante de risco para lesão neoplásica invasiva. Considera-se 
ainda que há um novo pico na incidência, embora menor que o 
primeiro, na faixa dos 50 anos, talvez por conta de novos parceiros 
sexuais e da menor resposta imunológica. 
APG 31 - INFECÇÃO PELO HPV 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
FATORES DE RISCO 
O tabagismo é um fator de risco, pois causa dano ao material 
genético das células cervicais e imunossupressão local devido às 
substâncias carcinogênicas contidas no tabaco. 
Além disso, o uso de contraceptivos, gravidez, sexarca precoce (<15 
anos), idade (19-24 anos), baixo conhecimento sobre a doença e 
relações sexuais desprotegidas são outros fatores de risco. 
FISIOPATOLOGIA 
As infecções pelo HPV provocam doença ao induzir a proliferação do 
epitélio da pele e das membranas mucosas. Nas lesões benignas, 
como verrugas e condilomas, todas as camadas epiteliais estão 
acometidas, exceto o estrato basal de replicação dos queratinócitos. 
É também acompanhada de grandes células com núcleo (ou 
núcleos) retraído hipercromático, circundado por um halo 
(denominadas coilócitos) no estrato acantoso. 
 
Em nível celular, a infecção começa na camada mais baixa e menos 
diferenciada do epitélio, as células basais, onde são expostas a 
microtraumatismos. No estrato basal, o genoma viral se estabelece 
no núcleo, que se replica em tandem com a replicação celular, 
mantendo, assim, um número de cópias estável de genomas virais. 
À medida que as células basais migram para cima e diferenciam-se 
nas camadas superficiais do epitélio, ocorrem replicação do DNA 
viral vegetativo completo e expressão de proteínas estruturais, com 
montagem de vírions infecciosos na camada mais superficial do 
epitélio. 
❖ Os vírions são liberados com a descamação das células mortas 
durante a renovação celular normal. 
A resposta imune à infecção pelo HPV é menos robusta do que para 
a maioria das infecções virais. As proteínas virais e os vírions 
infecciosos desenvolvem-se em células superficiais com contato 
limitado com o sistema imune, e não há lise celular nem viremia para 
desencadear uma resposta inflamatória. 
Além disso, o HPV suprime vários componentes da resposta imune, 
incluindo a via da interferona e a expressão de citocinas 
inflamatórias e MHC I. 
O exame histológico das lesões em indivíduos que evoluem com 
regressão de verrugas genitais revela infiltração de células T e 
macrófagos. 
A regulação de células T CD4+ é particularmente importante no 
controle das infecções por HPV, como evidenciado pelas taxas 
maiores de infecção e de doença nos indivíduos imunossuprimidos, 
em particular aqueles com infecção HIV. A resposta específica de 
células T contra as proteínas do HPV pode ser mensurada, sendo 
que as mais importantes parecem ser as proteínas E2 e E6. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
O HPV infecta a uretra masculina, o pênis e o escroto, além da vulva, 
vagina e colo uterino em mulheres. Em ambos os sexos ocorre 
infecção perianal, anal e orofaríngea. 
As verrugas genitais são causadas primariamente por HPV tipo 6 ou 
11 e aparecem como crescimentos sésseis e moles com superfície 
lisa ou rugosa com múltiplas projeções que lembram dedos. 
As verrugas genitais penianais geralmente têm 2-5mm de diâmetro 
e ocorrem em grupos. Um 2º tipo de lesão peniana, as placas 
ceratóticas, encontram-se ligeiramente elevadas acima do epitélio 
normal e apresentam superfície rugosa frequentemente 
pigmentada. 
 
As lesões do colo com frequência aparecem como proliferações 
papilares próximas da zona de transição. Alças vasculares 
irregulares estão presentes abaixo da superfície epitelial. 
Os pacientes que desenvolvem câncer de colo uterino a partir de 
infecção por HPV podem se apresentar com diversos sintomas. Os 
carcinomas em fase inicial parecem lesões erosivas que sangram 
com facilidade. Os carcinomas mais avançados apresentam-se 
como lesões ulceradas ou como uma massa exofítica no colo. 
DIAGNÓSTICO 
TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR 
Envolve a captura híbrida de 2ª geração e a técnica de PCR (reaçãode cadeia de polimerase). Esta última, considerada padrão-ouro, 
permite a genotipagem viral, embora em alguns casos apenas para 
os tipos 16 e 18. 
 
 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
 
CITOPATOLOGIA 
É um método de estudo morfológico de alterações celulares, que 
esfregaços, que, no caso do epitélio escamoso, podem ser 
classificadas conforme o tipo de lesão causada pelo HIV, como lesão 
intraepitelial escamosa de baixo grau (L-SIL) e lesão intraepitelial 
escamosa de alto grau (H-SIL). 
 
 
A imagem A representa células normais, a B lesões de baixo grau, e 
as imagens C e D representam lesões de lato grau. 
COLPOSCOPIA 
É um método de magnificação que exige habilidade do examinador 
para determinar, em caso de anormalidade, o sítio adequado para 
a realização de biópsia, se indicada. 
Tem nomenclatura própria e define lesões de maior relação com H-
SIL no colo. Além disso, a colposcopia tem sido útil para os outros 
sítios como vulva, vagina, pênis e ânus. 
 
HISTOPATOLOGIA 
Esse exame é considerado o padrão-ouro no diagnóstico das lesões 
induzidas pelo HPV, mas não do HPV. O padrão-ouro para 
diagnóstico da infecção é a biologia molecular, pesquisa do DNA do 
vírus. 
IMUNOISTOQUÍMICA 
A grande ajuda desse método veio pela inclusão na rotina, para 
casos de dúvida, do marcador p16ink4a. Esse marcador deve ser 
utilizado pelo patologista para casos mimetizadores de H-SIL e 
quando da presença de NIC2. 
 
POTENCIAL CARCINOGÊNICO 
Embora o HPV seja o agente causal de vários cânceres, a maior parte 
da atenção se concentra no câncer de colo uterino, que é o segundo 
câncer mais comum nas mulheres do mundo todo. 
Mais de 500 mil mulheres são diagnosticadas e 275 mil morrem 
anualmente por câncer de colo uterino invasivo. Mais de 85% dos 
casos de câncer do colo uterino e das mortes ocorrem em mulheres 
que vivem em países de baixa renda, especialmente na África 
Subsaariana, na Ásia e nas Américas do Sul e Central. 
❖ A infecção persistente por HPV é o fator de risco mais 
importante para câncer de colo uterino. 
A International Agency for Research on Cancer concluiu que os tipos 
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59 de HPV são 
carcinogênicos no colo uterino. 
❖ O HPV-16 é particularmente virulento e causa 50% dos 
cânceres de colo. 
❖ Em todo o mundo, o HPV-16 e o HPV-18 causam pelo menos 
70% dos carcinomas espinocelulares do colo e 85% dos 
adenocarcinomas do colo. 
❖ O HPV-16 e o HPV-18 também causam quase 90% dos 
cânceres anais em todo o mundo. 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
Além dos cânceres de colo uterino e ânus, o HPV foi associado aos 
cânceres de vulva e vagina em 50 a 70% dos casos, do pênis, 
causado por HPV em 50% dos casos, e pelo menos 65% dos casos 
de carcinoma espinocelular de orofaringe (CECOF). 
O risco oncogênico do HPV varia não apenas de acordo com o tipo, 
em que o HPV 16 é o mais oncogênico, mas também de acordo com 
variantes em determinado tipo -> uma alta carga viral também pode 
contribuir para o risco. 
Embora a infecção persistente por um tipo de alto risco seja 
necessária para o desenvolvimento do câncer do colo do útero, ela 
não é considerada suficiente, visto que não há desenvolvimento de 
câncer na maioria das mulheres persistentemente infectadas. 
Os possíveis cofatores incluem tabagismo, uso prolongado de 
contraceptivos hormonais, multiparidade, deficiência de 
micronutrientes, imunodeficiência (ex: HIV) e, possivelmente, 
outras infecções (ex: Chlamydia trachomatis e herpes-vírus simples 
tipo 2). Além disso, os dados que sustentam um risco familiar de 
câncer do colo do útero apontam para possíveis fatores genéticos, 
incluindo genes que controlam a resposta imune. 
A patogenia do câncer induzido pelo HPV envolve a integração do 
vírus no genoma do hospedeiro, com consequente ruptura do gene 
regulador da transcrição E2 e aumento da expressão das proteínas 
E6 e E7. Essas proteínas apresentam atividade oncogênica e afetam 
o crescimento celular por sua ligação a proteínas supressoras de 
tumor: 
❖ Atividades oncogênicas de E6 -> proteína se liga e medeia a 
degradação de p53 e também estimula a expressão de TERT, a 
subunidade catalítica da telomerase, que se recordará que 
contribui para a imortalização de células. 
❖ Atividades oncogênicas da E7 -> proteína tem efeitos que 
complementam os da E6, e todos são centralizados nas 
velocidades das células através do ponto de checagem do ciclo 
celular de G1-S. Ela liga-se à proteína RB e desloca os fatores 
de transcrição E2F que normalmente são sequestrados por RB, 
promovendo a progressão através do ciclo celular. A proteína 
E7 também inativa os inibidores de CDK p21 e p27 e liga-se e 
presumivelmente ativa as ciclinas E e A. 
Um fator adicional que contribui para o potencial oncogênico dos 
HPVs é a integração viral ao genoma do hospedeiro. Nas verrugas 
benignas, o genoma do HPV mantém-se sob a forma epissomal não 
integrado, enquanto nos cânceres, o genoma do HPV integra-se 
aleatoriamente ao genoma do hospedeiro. 
A integração interrompe uma região reguladora negativa no DNA 
viral, resultando em superexpressão das oncoproteínas E6 e E7. 
Além disso, as células nas quais o genoma viral se integrou exibem 
significativamente mais instabilidade genômica, o que pode 
contribuir para a aquisição de mutações pró-oncogênicas nos genes 
associados ao câncer no hospedeiro. 
 
Nas lesões pré-cancerosas ou cancerosas, a discariose (alteração 
citológica que defini uma célula de núcleo anormal com citoplasma 
diferenciado) é causada pela proliferação das células do estrato 
basal, que também exibem mitoses anormais. 
❖ Essa discariose progride ao substituir as camadas superiores 
do epitélio estratificado, causando neoplasia intraepitelial de 
graus crescentes 1 a 3, de acordo com a proporção em terços 
do epitélio acometido. 
❖ O comprometimento de toda espessura define o carcinoma in 
situ. 
❖ A ruptura do estrato basal indica câncer invasivo. 
As neoplasias intraepiteliais (NI) do colo do útero, da vagina, da 
vulva, do pênis e do ânus também são designadas pelos acrônimos 
de NIC, NIVA, NIV, NIP e NIA, respectivamente. 
❖ No caso do colo do útero, a lesão intraepitelial escamosa de 
baixo grau (LSIL/LIEBG) é o equivalente do condiloma plano e 
NIC1, enquanto a lesão intraepitelial de alto grau (HSIL/LIEAG) 
regrupa o NIC 2 e 3. 
 
LIEBG com atipia coilocitótica nas camadas superficiais do epitélio 
e alterações displásicas no terço inferior do epitélio escamoso, 
representando NIC 1. A 3ª imagem representa atipia progressiva 
em todas as camadas do epitélio, a displasia se estende para o 
terço médio do epitélio se enquadrando ao NIC 2. Na última 
imagem há atipia difusa e perda de maturação (carcinoma in 
situ), sendo enquadrada no NIC 3.