APG 29 HPV

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APG 29 – HPV 
GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA 
Magny Emanuele Lima – Medicina 
 
Objetivos 
1. Compreender a etiologia, epidemiologia, 
transmissão, fatores de risco, profilaxia, 
manifestações clínicas e diagnóstico do 
HPV. 
2. Discutir o potencial carcinógeno do HPV. 
Papiloma vírus humano 
Epidemiologia 
O papilomavírus humano (HPV) é considerado o 
agente da infecção viral sexualmente transmissível 
mais prevalente em todo o mundo. A maioria dos 
indivíduos sexualmente ativos (mais de 80%) se 
infectará em algum momento da vida. A maior 
incidência ocorre em jovens, mulheres, de 15 a 19 
anos. No entanto, as infecções serão 
predominantemente assintomáticas e serão 
clareadas em cerca de dois anos. 
Aproximadamente 1% a 2% da população 
infectada desenvolverá verrugas anogenitais e 
cerca de 2% a 5% das mulheres cursarão com 
alterações na colpocitologia oncótica. A 
proporção de aquisição de uma nova infecção 
por HPV em mulheres diminui com a idade; já 
entre os homens, a proporção de adquirir nova 
infeção não se altera, permanecendo alta 
durante toda a vida. No Brasil, a prevalência geral 
da infecção genital pelo HPV em mulheres é de 14 
a 54%. 
Etiologia 
É um vírus de DNA dupla-hélice simples com um 
capsídeo proteico. O HPV infecta principalmente 
as células epiteliais escamosas ou metaplásicas 
humanas. O genoma do HPV é dividido em áreas 
com funções determinadas: uma que codifica 
proteínas não estruturais, chamada de E (Early = 
precoce), dividida em E1, E2, E4, E5, E6 e E7 que 
controlam as funções no período inicial do ciclo 
de vida do vírus, incluindo manutenção, 
replicação e transcrição do DNA. Os genes 
precoces são expressos nas camadas inferiores do 
epitélio (camada basal e parabasal). A outra 
região codifica as proteínas do capsídeo viral 
chamada L (Late = tardio), dividida em L1 e L2. Elas 
são expressas nas camadas mais superficiais. 
Essas proteínas são necessárias no período mais 
tardio do ciclo de vida do vírus para completar a 
montagem de novas partículas virais infecciosas. 
Por fim, há uma região de controle que regula a 
replicação viral e a expressão de genes – LCR.
 
Tipos de HPV 
Clinicamente, os tipos de HPV são classificados 
como de alto risco e de baixo risco com base em 
sua oncogenicidade e força de associação ao 
câncer de colo uterino. Os tipos são agrupados 
em grandes grupos filogenéticos, categorizados 
com letra grega e seguidos pelo número que 
indica a espécie. O vírus é genótipo-hospedeiro 
específico e há preferência de determinados tipos 
por sítios anatômicos, onde causam lesões com 
características clínicas e patológicas distintas. 
Baixo risco: são os tipos 6, 11, 40, 42, 43 e 44 
Alto risco: são os tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45 e 58, 
como também outros tipos menos comuns, 
respondem por aproximadamente 95% dos casos 
de câncer de colo uterino no mundo. 
 Os tipos 6 e 11 causam quase todas as 
verrugas genitais e uma pequena parcela 
das infecções subclĩnicas por HPV. 
As infecções por HPV de baixo risco, raramente 
são oncogênicas. O HPV 16 ẽ o mais 
carcinogênico, em razão de sua maior tendência 
à persistência, quando comparado aos outros 
tipos. Ele ẽ responsável pela maior porcentagem 
de lesões NIC 3 (45%) e de cânceres do colo 
uterino (55%) em todo o mundo, e por cânceres 
relacionados com HPV e localizados fora do trato 
anogenital e na orofaringe. A prevalência do HPV 
18 ẽ bem menor que a do HPV 16 na população 
geral. No entanto, ele è encontrado em 13% dos 
carcinomas de células escamosas e em 
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proporção ainda maior dos adenocarcinomas e 
carcinomas adenoescamosos do colo uterino 
(37%). Juntos, os HPVs 16 e 18 respondem por 
aproximadamente 70% dos cânceres de colo 
uterino. O HPV 16 ẽ o tipo mais comumente 
descrito nas lesões de baixo grau e nas mulheres 
sem neoplasias. A infecção por HPV de alto risco 
não resulta em neoplasia na maioria das mulheres 
infectadas. Isso indica que fatores ligados ã 
hospedeira e ao ambiente determinam se o HPV 
de alto risco causarà ou não neoplasia. 
Fisiopatologia 
A infecção pelo HPV se dá pelo acesso do vírus à 
membrana basal do epitélio, por meio de 
microtraumas que ocorrem na relação sexual, ou 
entrada do mesmo na zona de transformação do 
colo uterino. A produção viral è finalizada em 
sincronia com a diferenciação final das células 
escamosas, que termina com morte celular 
programada das células escamosas e sua 
descamação do epitélio superficial. No HPV de 
baixo risco, seu DNA se mantém na forma circular 
sem ocorrer integração ao DNA celular, 
conhecida assim a forma epissomal. Ele se replica 
no interior do núcleo da célula hospedeira. Como 
o vírus depende da maquinaria celular para se 
multiplicar, ele induz a duplicação celular, que 
começa a expressar a manifestação da infecção 
viral nas camadas mais superficiais do epitélio e 
assim passa a liberar cada vez mais partículas virais 
no ambiente infectado. 
Resposta imune 
O HPV tem a habilidade de se resguardar de uma 
resposta imune mais robusta e clarear lentamente. 
São estratégias importantes nesse processo a 
supressão da resposta inflamatória e se tornar 
“invisível” a resposta imune, por não causar morte 
celular. Além disso, a supressão da resposta de 
interferona, a resistência à apoptose 
imunemediada e a redução da regulação de 
moléculas de adesão a células apresentadoras de 
antígenos interferem no processo-padrão do 
reconhecimento de antígenos, enquanto uma 
produção prejudicada de componentes de 
complexo de histocompatibilidade contribui para 
minimizar a exposição de antígenos do vírus a 
células epiteliais e do sistema imune. 
Transmissão 
A transmissão genital ocorre por contato direto, 
normalmente contato sexual com pele ou 
mucosas genitais ou com líquidos corporais de um 
parceiro com verrugas ou infecção subclínica por 
HPV. As transmissões oral-genital e manual-genital 
são possíveis, mas parecem ser bem menos 
comuns que a genital-genital, em particular o 
contato pênis-vagina com penetração. A 
infecção do colo uterino por HPV de alto risco em 
geral è limitada as mulheres que tenham tido 
contato sexual com penetração. A infecção 
genital por HPV è multifocal, acometendo mais 
de um local do trato reprodutivo inferior na 
maioria dos casos. Portanto, a neoplasia em um 
sítio genital aumenta o risco de neoplasia em 
outros locais do TGI, embora o colo uterino seja o 
local mais vulnerável. Além disso, è comum 
haver infecção sequencial e simultânea por 
diversos tipos de HPV. 
Infecção congênita 
A transmissào vertical è rara, com taxa de 
aproximadamente 20%. No entanto, a maioria dos 
neonatos elimina a infecção até o primeiro ano de 
vida. A infecção não está relacionada com 
presença de verrugas genitais maternas ou com a 
via do parto. A presença de verrugas genitais em 
crianças após a primeira infância è sempre motivo 
para se considerar a possibilidade de abuso 
sexual. Todavia, a infecção por contato não 
sexual, autoinoculação ou fômite parece ser 
possìvel. 
Fatores de risco 
Baixo nível socioeconômico e início precoce da 
atividade sexual, grande número de parceiros 
sexuais, gravidez precoce, multiparidade, 
prostituição, além do número total de parceiros 
do cônjuge. Fatores relacionados à imunidade 
também se destacam devido ao HPV como fator 
causal da doença. HIV associa-se ao câncer de 
colo de útero devido à imunodepressão. O 
tabagismo também se relaciona por diminuição 
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da resposta imunológica local na mucosa do colo 
uterino; entretanto, essa associação acontece 
somente com as lesões do tipo carcinoma 
epidermoide. 
Manifestações clínicas 
A infecção pode ser latente ou evidente. A 
expressão pode ser tantoprodutiva, levando à 
formação de novos vírus, ou neoplásica, 
causando doença pré-invasiva ou maligna. A 
maioria das infecções proliferativas e neoplásicas 
ẽ subclínica, sem manifestações clínicas. 
A infecção por HPV pode ser transitória ou 
persistente, com ou sem desenvolvimento de 
neoplasia. A neoplasia è o resultado menos 
comum da infecção genital por HPV. Na maioria 
das pessoas, a infecção pelo HPV não produz 
qualquer manifestação clínica ou subclínica. O 
período de latência pode variar de meses a anos. 
Infecção latente: é quando as células estão 
infectadas, mas o HPV permanece quiescente. O 
genoma viral permanece na forma epissomal, ou 
seja, intacto e sem integrar-se ao genoma da 
célula hospedeira. A infecção será identificada 
apenas por métodos de detecção do DNA viral 
(por biologia molecular), não havendo lesão 
morfologicamente detectável. 
Infecção proliferativa: caracterizam-se pela 
ocorrência do ciclo de vida completo do vírus e 
por aumento da população de partículas virais 
infecciosas. Ocorre produção abundante de 
partículas virais infecciosas ao longo de um 
período de 2 a 3 semanas. Tanto no trato genital 
feminino como no masculino, as infecções 
proliferativas por HPV causam verrugas genitais 
visíveis (condilomas) acuminados ou, muito mais 
comumente, infecções subclínicas. 
Infecções subclínicas: As apresentações 
subclínicas do HPV não são visíveis a olho nu, mas 
podem ser detectadas pela citologia oncótica, 
por meio de lupas, corantes e da colposcopia, 
acompanhada ou não de biópsia. As lesões 
associadas a tipos virais de baixo risco oncogênico 
são, geralmente, lesões intraepiteliais escamosas 
de baixo grau (LIEBGs), equivalente ao 
diagnóstico histopatológico de neoplasia 
intraepitelial cervical grau 1 (NIC 1). Já as lesões 
associadas a infecção por HPV de alto risco 
oncogênico são, em geral, associadas a lesões 
intraepiteliais escamosas de alto grau (LIEAGs) - 
diagnóstico histopatológico de neoplasia 
intraepitelial de grau 2 (NIC 2) ou 3 (NIC 3). Além 
da cérvice uterina, outros epitélios podem sofrer a 
ação oncogênica do vírus, originando neoplasias 
intraepiteliais vaginais, vulvares, perianais, 
penianas e anais. 
Lesões verrucosas: As manifestações clinicamente 
detectáveis induzidas pelo HPV são polimórficas, 
podendo ser pontiagudas (condiloma 
acuminado), espiculadas, com circunvoluções, 
ou mesmo planas. Seu tamanho varia de um 
milímetro a vários centímetros. Podem ser únicas 
ou múltiplas, achatadas ou papulosas, embora, 
na maioria das vezes, sejam papilomatosas. A 
superfície das lesões é fosca, aveludada ou 
semelhante à da couve-flor; e pode-se apresentar 
da cor da pele, eritematosa ou hiperpigmentada. 
Geralmente, as lesões são assintomáticas, 
podendo ser pruriginosas, dolorosas, friáveis ou 
sangrantes. No homem, as lesões ocorrem mais 
frequentemente no folheto interno do prepúcio, 
sulco bálano-prepucial ou glande, podendo 
ainda se localizar na pele do pênis e do escroto. 
Na mulher, costumam ser observadas na vulva, 
vagina e cérvice. Em ambos os sexos, podem ser 
encontradas nas regiões inguinais ou perianais. 
Com menos frequência, podem-se encontrar 
lesões em áreas extragenitais, como conjuntivas, 
mucosas nasal, oral e laríngea. 
 
Infecção neoplásica 
O HPV causa quase 100% dos cânceres do colo 
uterino. O período entre infecção por HPV e 
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câncer do colo uterino pode superar 20 anos. As 
portadoras persistentes dos tipos oncogênicos de 
HPV correm mais risco de displasia de alto grau e 
câncer de colo uterino. Além dos cânceres de 
colo uterino e ânus, o HPV foi associado aos 
cânceres de vulva e vagina em 50 a 70% dos 
casos; do pênis, causado por HPV em 50% dos 
casos; e pelo menos 65% dos casos de carcinoma 
espinocelular de orofaringe (CECOF). 
Nas lesões NIC 3 ou cancerosas, o genoma 
circular do HPV sofre uma quebra e integra-se 
linearmente em locais aleatórios no cromossomo 
do hospedeiro. Segue-se transcrição ilimitada dos 
oncogenes E6 e E7. Os produtos, as oncoproteínas 
E6 e E7, interferem na função e aceleram a 
degradação de p53 e pRB, proteínas importantes 
de supressão tumoral no hospedeiro. Com isso, a 
célula infectada torna-se vulnerável ã 
transformação maligna em razão de perda de 
controle sobre o ciclo celular, proliferação celular 
e acúmulo de mutações no DNA ao longo do 
tempo. 
Em lesões prè-invasivas, a diferenciação epitelial 
normal è abreviada. O grau de maturação 
epitelial anormal resultante è usado para 
classificar a histologia das lesões, como NIC leve, 
moderada ou grave. Os carcinomas em fase 
inicial parecem lesões erosivas que sangram com 
facilidade. Os carcinomas mais avançados 
apresentam-se como lesões ulceradas ou como 
uma massa exofítica no colo. Alguns carcinomas 
do colo uterino localizam-se dentro do canal do 
colo e podem ser difíceis de visualizar. Também 
foram descritos sangramento, sintomas de lesão 
de massa nos estágios tardios e doença 
metastática, que pode se manifestar como 
obstrução intestinal ou vesical em razão de 
extensão direta do tumor. 
Diagnóstico 
A suspeita de infecção por HPV decorre do 
aparecimento de lesões clínicas e achados 
citológicos, histológicos e de colposcopia, todos 
subjetivos e normalmente imprecisos. O 
diagnóstico definitivo só pode ser estabelecido 
por detecção direta do DNA do HPV. Isso pode ser 
feito histologicamente via hibridização in situ, por 
PCR ou por outras técnicas. 
Teste de biologia molecular: É importante 
entender que as técnicas de detecção do DNA-
HPV diagnosticam a infecção, mas não a lesão. É 
um recurso que tem um custo, por isso deve ser 
usado apenas em situações com evidência de 
benefício para a paciente. Duas plataformas têm 
sido utilizadas: a captura híbrida de segunda 
geração e a técnica de PCR. Esta última, 
considerada padrão-ouro, permite a 
genotipagem viral, embora em alguns casos 
apenas para os tipos 16 e 18. 
Citopatologia: O exame citopatológico é um 
método de estudo morfológico de alterações 
celulares, em esfregaços, que, no caso do epitélio 
escamoso, podem ser classificadas conforme o 
tipo de lesão causada pelo HPV, como lesão 
intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) e lesão 
intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL). A 
infecção, no entanto, pode ocorrer e o exame de 
citologia não ter alteração ou ter alterações ditas 
como equívocas e denominadas de células 
escamosas de significado indeterminado (ASC-
US), células escamosas atípicas, em que não é 
possível afastar lesão de alto grau (ASC-H), e 
células glandulares endocervicais atípicas. O 
material a ser estudado pode ser na forma 
convencional (exame de Papanicolaou) ou em 
base líquida, no qual são empregadas mais 
frequentemente duas técnicas: ThinPrep (Hologic) 
e SurePathTM (BD). Em todos os sítios, a 
citopatologia pode ser empregada, no entanto 
tem sido mais útil no rastreio de lesões pré-
cancerosas do colo uterino e do ânus. 
 
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Colposcopia: é um método de magnificação que 
exige habilidade do examinador para determinar, 
em caso de anormalidade, o sítio adequado para 
a realização de biópsia, se indicada. O 
colposcópio serve para visualizar toda a superfície 
do colo uterino, porém, enfatiza-se a área da JEC 
e a ZT, sítios comuns (cerca de 90%) das principais 
lesões pré-malignas do câncer de colo uterino. A 
JEC, como o próprio nome já diz, é a junção entre 
o epitélio escamoso ectocervical e o glandular 
endocervical, e a ZT é uma área de metaplasia 
escamosa que vai desde a JEC até o epitélio 
escamoso remanescente. A técnica baseia-se em 
dois passos: 
1. Aplicação de ácido acético a 3 a 5%: 
promove a desidratação das células em 30 
a 60 segundos, fazendo as célulasescamosas com núcleo largo ou denso 
com grande quantidade de material 
nuclear (células displásicas) refletirem luz e 
adquirirem coloração esbranquiçada, o 
que se chama de alteração acetobranca. 
A rapidez da reação e a intensidade e a 
duração desse efeito estão diretamente 
relacionadas com a gravidade da lesão. 
Se necessário, o ácido acético pode ser 
reaplicado após 3 a 5 minutos; 
2. Aplicação de lugol: A solução de lugol ou 
Schiller consiste em uma solução de 5 
gramas de iodo e 10 gramas de iodo 
potássico diluídos em 100 mL de água 
destilada. Células ricas em glicogênio 
coram e tornam-se marrom-escuras (iodo 
positivo, Schiller negativo), enquanto 
células desprovidas de glicogênio (células 
glandulares e displásicas) não coram e 
tornam-se cor de mostarda (iodo negativo, 
Schiller positivo). 
 
 As biópsias são realizadas com pinças 
adequadas sem a necessidade de 
anestesia. 
 Define lesões de maior relação com HSIL 
no colo. Além disso, a colposcopia tem 
sido útil para os outros sítios como vulva, 
vagina, pênis e ânus. 
Histopatológico: é considerado o padrão-ouro no 
diagnóstico das lesões induzidas pelo HPV, mas 
não do HPV. O padrão-ouro para diagnóstico da 
infecção é a biologia molecular, pesquisa do DNA 
do vírus. O diagnóstico das lesões glandulares 
endocervicais (adenocarcinoma) possui dois 
estágios o adenocarcinoma in situ e o 
adenocarcinoma invasor, que pode ser 
subclassificado conforme o tipo. 
Imunoistoquímica: A grande ajuda desse método 
veio pela inclusão na rotina, para casos de 
dúvida, do marcador p16ink4a. Esse marcador 
deve ser utilizado pelo patologista para casos 
mimetizadores de HSIL e quando da presença de 
NIC2. 
Prevenção 
Primária 
Intervenções comportamentais: abstine ̂ncia 
sexual, postergação da primeira relação sexual e 
redução no número de parceiros sexuais são 
estratégias lógicas para evitar ou minimizar a 
infecção por HPV genital e seus efeitos adversos. 
Preservativo: O preservativo é bastante eficaz na 
prevenção da maioria das ISTs, exceto para o 
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herpes genital e o HPV, cuja transmissão ocorre 
pelo contato com a pele e/ou a mucosa 
contaminadas. Como parte do genital masculino 
não é coberta pelo preservativo (base da glande, 
púbis e escroto), pode haver a transmissão do HPV 
tanto do homem para a mulher quanto da mulher 
para o homem, mesmo com a utilização correta 
do material. Em média, a redução do HPV por 
meio do uso de preservativo é de 60 a 70% para 
verruga genital; 80% para NIC 1; 30 a 70% para NIC 
2/3; e 20 a 80% para câncer. Por outro lado, as 
mulheres já infectadas pelo HPV e com lesão 
intraepitelial apresentam maior regressão da lesão 
com o uso do preservativo e maior chance de 
clearance viral. Provavelmente, a causa da 
regressão por meio do uso do preservativo esteja 
associada ao não contato com o esperma, que 
tem várias substâncias de ação imunossupressora, 
entre elas as prostaglandinas (principalmente 
PGE2). Portanto, a ação imunossupressora do 
sêmen pode facilitar a transmissão sexual do HPV, 
reativar uma infecção latente e promover a 
progressão de uma lesão intraepitelial para o 
câncer. 
Vacina: Atualmente, a forma mais eficaz de 
prevenção é o uso de vacinas. Três vacinas contra 
o HPV estão disponíveis no mercado: 
 Bivalente ou Cervarix (contra os HPV 16 e 
18, com o esquema de 0, 1 e 6 meses) 
 Quadrivalente ou Gardasil (contra os HPV 
6, 11, 16 e 18, com o esquema de 0, 2 e 6 
meses) 
 Nonavalente ou Gardasil 9 (contra os HPV 
6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58, com o 
esquema de 0, 2 e 6 meses) 
As três apresentam-se altamente imunogênicas e 
seguras, sendo associadas, na maioria das vezes, 
a efeitos tópicos adversos não preocupantes, 
como dor, desconforto, hiperemia e edema. As 
três vacinas anti-HPV foram originalmente testadas 
e aprovadas no regime de 3 doses (0, 1 ou 2 e 6 
meses). No entanto, recentemente, a OMS passou 
a recomendar um esquema de 2 doses com 
intervalo de 6 a 12 meses para meninos e meninas 
de 9 a 14 anos. Isso porque tal esquema, nestas 
idades, tem demonstrado imunogenicidade igual 
ou melhor na produção de anticorpos em relação 
às mulheres sexualmente ativas de 16 a 26 anos 
que receberam o esquema tradicional de 3 doses. 
O momento mais adequado para o uso da vacina 
é antes da exposição ao vírus. Entretanto, os 
estudos mais recentes mostram benefícios 
também para as mulheres já infectadas, inclusive 
aquelas com lesões NIC 2/3. Assim, ocorre uma 
diminuição das recidivas em cerca de 75 a 88% 
para as mulheres vacinadas. 
 
Prevenção secundária 
Rastreio para câncer de colo uterino: esse rastreio 
deve ser feito pela colpocitologia oncótica 
(papanicolau) em mulheres sexualmente ativas 
com 25 anos ou mais. Deve ser feito 1x ao ano e 
se 2 exames vierem negativos o rastreio é a cada 
3 anos. Esse rastreio deve ser feito até a mulher 
completar 64 anos, caso a paciente já apresente 
2 exames negativos consecutivos nos últimos 5 
anos. Pacientes com mais de 64 anos e que nunca 
fizeram o rastreio, deve realizar 2 citologias com 
um intervalo de 1 a 3 anos. Se os 2 exames vierem 
negativos, ela está excluída do rastreio. 
 Pacientes não sexualmente ativas não 
precisam fazer o rastreio. Mulheres pós-
menopausa deve-se estrogenizar antes de 
colher a amostra e o rastreio de gestante é 
a mesma das não gestantes. 
 
 
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