Aula 2 - Depressão e transtornos de ansiedade

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Alice B. Canova 
 
 
Sintomas de depressão 
A depressão é caracterizada como depressão maior (depressão unipolar) ou depressão bipolar (doença 
maníaco-depressiva). Mulheres são duas vezes mais acometidas. Os episódios depressivos são caracterizados 
por humor deprimido ou triste, preocupação pessimista, diminuição do interesse pelas atividades normais, 
alentecimento e falta de concentração. Insônia ou aumento de sono, perda ou ganho significativo de peso, 
agitação ou atraso psicomotor, sentimento de culpa e inutilidade, diminuição de energia e da libido, ideias 
suicidas ocorrem na maioria dos dias por um período de pelo menos duas semanas. 
Sintomas de ansiedade 
Incluem transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno do pânico, 
transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade de separação, fobia social, fobias específicas e 
estresse agudo. 
Fármacos antidepressivos 
Mecanismo de ação: os medicamentos mais utilizados são os antidepressivos de segunda geração, que são os 
inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e os inibidores da recaptação de serotonina-
norepinefrina (IRSNs), que tem maior eficácia e segurança em relação à maioria dos medicamentos mais 
antigos. Inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina também foram desenvolvidos como 
antidepressivos (maprotilina, reboxetina, etc.). Em sistemas de monoaminas, a recaptação do transmissor é o 
principal mecanismo pelo qual a neurotransmissão é terminada, assim, a inibição da recaptação pode aumentar 
a neurotransmissão, diminuindo a depuração do neurotransmissor da sinapse e prolongando o tempo de 
permanência do neurotransmissor na mesma. Os inibidores da recaptação inibem tanto a SERT 
(transportador de serotonina neuronial 5-HT) quanto a NET, o transportador neuronial de 
norepinefrina (NE), ou ambas. Os fármacos de primeira geração, que incluem os inibidores da MAO 
(IMAO – inibem o metabolismo da monoamina, aumentando o armazenamento do neurotransmissor 
nos grânulos secretores) e antidepressivos tricíclicos (ADT – inibem a recaptação de 5-HT e 
norepinefrina), também aumentam a neurotransmissão monoaminérgica. Embora eficazes, os agentes de 
primeira geração apresentam efeitos colaterais e interações medicamentosas e alimentares que limitam sua 
utilização relativamente aos antidepressivos mais recentes. 
Alice B. Canova 
 
 
 
Considerações clínicas para fármacos antidepressivos 
Após o início do tratamento com fármacos antidepressivos, há uma defasagem terapêutica com duração de 3 
a 4 semanas antes de uma resposta mensurável. Essa é a razão pela qual a eletroconvulsoterapia pode ser o 
tratamento de escolha para pacientes agitados, deprimidos e com um elevado risco de suicídio. 
Em geral, se um paciente não responde a um determinado antidepressivo após uma tentativa de oito semanas 
em uma dose adequada, então mudar para outro mecanismo de ação diferente é o próximo passo (ex: de ISRS 
para IRSN). Se uma resposta parcial for observada, outros fármacos podem ser adicionados. Após a fase de 
tratamento inicial, uma fase de tratamento de manutenção de 6-12 meses é típica, após o qual o fármaco é 
gradualmente retirado. Em casos de depressão maior ou cronicidade, aconselha-se o tratamento ao longo da 
vida com um antidepressivo. 
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O desafio do manejo do episódio depressivo através da defasagem terapêutica é agravado pelo aparecimento 
precoce de efeitos colaterais. 
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina 
Exemplos: fluoxetina, paroxetina (transtorno de estresse pós-traumático), sertralina (transtorno de estresse 
pós-traumático), citalopram (transtorno disfórico pré-menstrual), escitalopram e fluvoxamina (aprovada para 
tratamento do transtorno obsessivo compulsivo e transtorno de ansiedade social, mas não para depressão). 
Vantagens: menos efeitos colaterais, menor efeito nos receptores colinérgicos, histaminérgicos e alfa-
adrenérgicos, baixa toxicidade aguda, não apresentam reações com alimentos (IMAOs apresentam). 
Desvantagens: custo elevado, náuseas, anorexia e insônia, aumento da agressividade, violência, relatos de 
aumento da taxa de suicídio (adaptação). 
Os ISRSs são eficazes no tratamento da depressão maior. Além do uso como antidepressivos também são 
ansiolíticos com eficácia demonstrada no tratamento da ansiedade generalizada, pânico, ansiedade social e 
transtorno obsessivo-compulsivo. Também são usados no tratamento da síndrome pré-menstrual disfórica e 
para prevenir sintomas vasovagais em mulheres pós-menopausa. 
Mecanismo de ação: A SERT medeia a recaptação da serotonina no terminal pré-sináptico, a captação é o 
processo primário pelo qual a neurotransmissão através da 5HT é encerrada. Assim, o tratamento com um 
ISRS inicialmente bloqueia a recaptação e resulta em neurotransmissão serotoninérgica aumentada e 
prolongada. Os ISRSs usados clinicamente são relativamente seletivos (atuam mais por inibição de SERT do 
que a NET). Em maior concentração nas sinapses, há um maior estímulo de um grande número de subtipos 
de receptores pós-sinápticos da 5HT, assim como receptores dos terminais somatodendríticos e pré-sinápticos 
que regulam a atividade serotoninérgica e a liberação de serotonina. O tratamento com ISRS provoca a 
estimulação dos autorreceptores 5HT1A e 6HT1D e isso reduz a síntese e liberação de serotonina para níveis 
anteriores ao uso do fármaco. Com a repetição do tratamento há uma hiporregulação e dessensibilização 
gradativa desses mecanismos autorreceptores. Além disso, a hiporregulação com os receptores 5HT2A pós-
sinápticos pode contribuir para a eficácia do antidepressivo ou influenciar a função dos neurônios 
noradrenérgicos e de outros tipos da via de heterorreceptores seratoninérgicos. 
Efeitos adversos: disfunção sexual, diarreia (sertralina), constipação (paroxetina), síndrome da serotonina, 
náuseas, vômitos, dor abdominal, agitação, ansiedade insônia, ciclagem para mania e nervosismo (fluoxetina). 
A sertralina gera perda de peso no início do tratamento e a fluoxetina é um potente inibidor de apetite 
(tratamento de obesidade). A paroxetina e o citalopram estão associados com o ganho de peso. 
Sintomas de retirada: aparecem 1 a 10 dias após a retirada da medicação, fluoxetina aparece após várias 
semanas e podem persistir por até 3 semanas. → Tontura, vertigem, náuseas, vômitos, sintomas gripais, 
distúrbios sensoriais (parestesias), insônia, sonhos vívidos, irritabilidade, agressão e ansiedade. 
Alice B. Canova 
 
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepinefrina 
Exemplos: venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e milnaciprano. 
Uso clínico: tratamento da depressão, transtornos de ansiedade e dor. Os usos não aprovados incluem 
incontinência urinária por estresse (duloxetina), autismo, transtornos de compulsão alimentar, rubores, 
síndromes álgicas, distúrbios disfóricos pré-menstruiais e transtorno do estresse pós-traumático (venlafaxina). 
Mecanismo de ação: os IRSNs inibem tanto SERT como NET. Dependendo da dose e da potência em cada 
local podem provocar aumento da neurotransmissão serotoninérgica e/ounoradrenérgica. A inibição inicial de 
SERT induz ativação de autorreceptores 5HT1A e 5HT1D que diminui a neurotransmissão seratoninérgica 
por feedback negativo até que esses autorreceptores seratoninérgicos sejam dessensibilizados. 
Efeitos colaterais: náuseas, tonturas, sonolência, doses acima de 225mg/dia levam a hipertensão, sudorese 
abundante e tremores. Diminuição da libido, anosgarmia, retardo ejaculatório e impotência. 
Antagonistas dos receptores de serotonina 
Exemplos: trazodona, nefazodona, mirtazapina e mianserina. 
Vários antagonistas da família 5HT de receptores são antidepressivos eficazes, embora a maioria dos agentes 
dessa classe também afete outras classes de receptores. 
A eficácia da trazodona pode ser um pouco mais limitada que a dos ISRSs, no entando,doses baixas foram 
usadas tanto isoladamente como de maneira concomitante com ISRSs ou IRSNs para tratar insônia. Quando 
usada para tratar depressão é iniciada com150mg/dia em doses fracionadas com aumentos de 50mg a cada 3-
4 dias. 
Tanto a mianserina como a mirtazapina são bastante sedativas e são tratamentos de escolha de alguns pacientes 
deprimidos e com insônia. 
Mecanismo de ação: Trazodona e nefazodona realizam o bloqueio de 5HT2A (trazodona realiza o bloqueio 
dos receptores alfa1-adrenérgicos também). Tanto a mirtazapina como a mianserina bloqueiam 
potencialmente os receptores de histamina H1. Elas também têm afinidade com os receptores alfa2-
adrenérgicos. Suas afinidades para receptores 5HT2A, 5HT2C e 5HT3 são altas, embora menos do que para 
os receptores e H1 (esses dois fármacos aumentam a resposta antidepressiva quando associados com ISRSs). 
Bupropiona 
A bupropiona é discutida separadamente por agir através de mecanismos múltiplos. Ela melhora tanto a 
neurotransmissão noradrenérgica quanto dopaminérgica através da inibição da recaptação e, além disso, seu 
mecanismo de ação pode envolver a liberação pré-sináptica de NE e DA. 
É indicada no tratamento de depressão, prevenção de transtorno depressivo sazonal e como tratamento para a 
cessação do tabagismo. Pode melhorar sintomas de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e é usada 
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como off-label para dor neuropática e perda de peso. Pode ser combinada com ISRSs para obter resposta maior 
do antidepressivo. 
Mecanismo de ação: inibe a NET, bloqueia a DAT e possui efeitos sobre VMAT2 (transportador vesicular 
de monoamina). 
Antidepressivos tricíclicos (ADT) 
Podem provocar efeitos colaterais graves (não são usados como fármacos de primeira linha de tratamento da 
depressão). Apresentam valor no tratamento da depressão maior. São sinérgicos, juntamente aos 
antipsicóticos, para o tratamento da depressão psicótica. 
Os ADTs de aminas terciárias (doxepina, amitriptilina) têm sido usados há anos em doses baixas para o 
tratamento de insônia e para uma gama variada de condições de dor. 
A imipramina tem efeitos benéficos sobre sintomas depressivos. 
Além de inibir um pouco NET (desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina) ou ambos SERT e NET 
(imipramina e amitriptilina) esses fármacos também bloqueiam outros receptores (H1, 5HT2, Alfa1 e 
muscarínicos). 
O amoxapina também é um antagonista dos receptores dopaminérgicos; sua utilização, ao contrário dos outros 
ADTs, impõe algum risco para o desenvolvimento de efeitos colaterais extrapiramidais (discinesia tardia). 
Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) 
Exemplos: tranilcipromina, fenelzina, isocarboxazida, selegilina (adesivo – risco de reações hipertensivas) 
para depressão. 
Seletivos e irreversíveis: clorgilina (MAOA) 
Seletivos reversíveis (MAOA): Brofaromina, moclobemida, toloxatona e befloxatona. 
Mecanismo de ação: inibem de maneira não seletiva e irreversível (reversível = recentes) tanto a MAO-A 
como a MAO-B (localizadas nas mitocôndrias – metabolizam e inativam monoaminas como 5HT e NE). A 
selegilina inibe a MAO-B em doses menores, com efeitos sobre a MAO-A em doses mais elevadas. Embora 
tanto a MAO-A como a MAO-B estejam envolvidas no metabolismo da 5HT, apenas a MAO-B é encontrada 
em neurônios seratoninérgicos. 
Efeitos colaterais: confusão mental, hipomania, inquietação, mioclonias, hiperreflexia, arrepios, calafrios, 
tremores, diarreia, incoordenação e febre. → Inibem o catabolismo de aminas da dieta = HIPERTENSÃO 
(tiramina obtida na dieta não é metabolizada e estimula a liberação de catecolaminas/NE). 
Obs.: nunca associar um inibidor da MAO com um inibidor da recaptação de serotonina. 
MAO-A = 5HT, DA e NE 
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MAO-B = DA 
Crise hipertensiva: cefaleia, taquicardia, náusea e arritmia cardíaca. 
Inibidor seletivo das catecolaminas (NE e DA) 
Exemplo: bupropiona 
Uso clínico: depressão atípica. Utilizados quando os que inibem a recaptação de serotonina não fazem efeito. 
Possui menores efeitos adversos sexuais, menor mudança para a mania e é contra-indicado na presença de 
distúrbio convulsivo concomitante. 
Novo antidepressivo 
Escetamina: antagonista dos receptores de glutamato tipo NMDA. Aprovado nos EUA. Efeitos adversos 
semelhantes ao estado psicótico. 
 
 
Estabilizadores de humor 
A mania está presente em pacientes com transtorno bipolar (apresentam fase depressiva e mania). Existem 
vários tipos de mania. 
Estabilizadores de humor: sais de lítio e ácido valpróico. 
Anticonvulsivantes que atuam no transtorno bipolar: carbamazepina (mais efeitos adversos), Lamotrigina 
(ácido valpróico é também um anticonvulsivante). 
Sais de lítio: 
• Carbonato de lítio, acetato, glutamato e citrato. 
• Uso no controle do ânimo em transtorno bipolar. 
• Mecanismo de ação: impedem oscilações de humor independentemente da etiologia aumentando a 
síntese e liberação de 5HT, diminuindo a neurotransmissão da NE e da DA através da inibição da 
síntese, armazenamento, liberação e recaptação. Ademais, inibe a aneiliciclase através do 
desacoplamento da proteína G (estimula a adenilatociclase – leva a síntese do AMPc) do receptor do 
neurotransmissor. 
• Administração sob cuidadosa vigilância médica (janela terapêutica pequena – doses terapêuticas muito 
próximas das doses tóxicas) – dosagens periódicas de lítio na corrente sanguínea. Faixa terapêutica: 
0,6 – 1,15mEq/L (abaixo não há eficácia e acima iniciam-se os sintomas de toxicidade). 
Alice B. Canova 
 
 
• Efeitos adversos: lítio não é seletivo à uma proteína G específica (elevados efeitos adversos). Início 
do tratamento com náusea, vômito, diarreia, sede e poliúria, tremor fino e convulsão (raro). Uso 
crônico com ganho de peso, bócio e hipotireoidismo, anormalidades no ECG e acne. 
Alguns antipsicóticos possuem uso off-label para tratamento de transtornos de humor (pode-se entrar com 
antipsicóticos quando se tem uma fase de mania exacerbada visando reduzir alucinações). 
Ansiolíticos 
Pode-se utilizar os antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou os inibidores seletivos 
da recaptação de serotonina e NE), benzodiazepínicos e buspirona (ansiedade generalizada – agonista 5HT1 
– receptor inibitório). 
 
Hipnóticos não benzodiazepínicos: podem ser utilizados para tratar insônia, não são bons ansiolíticos (são 
mais hipnóticos). Exemplos: zolpidem e zaleplon (agonistas seletivos do receptor GABAA – inibidores de 
potencial de ação, produz alterações mínimas na arquitetura do sono, e tem como efeitos adversos sonolência 
no dia seguinte, fadiga, irritabilidade, cefaléia e amnésia no dia seguinte). Possuem meia vida curta (sonolência 
e amnésia restrita ao tempo de ação do medicamento). O zopiclona também é agonista seletivo do receptor 
GABA, reduz o número e a duração dos despertares, latência e aumenta o tempo total do sono. Efeitos 
indesejáveis: sonolência, fadiga, irritabilidade, cefaléia e amnésia e pode causar tolerância e dependência. 
Zolpiclona: problemas na arquitetura do sono. Zolpidem: problema para iniciar o sono. 
Obs.: benzoazepínicos são moduladores alostéricos do receptor GABA (mecanismo de ação diferente dos não 
benzodiazepínicos). 
Alice B. Canova 
 
 
 
Tempo de meia vida deve ser levado em consideração. O diazepam tem metabólito ativo, assim como o 
midazolam (cautela com idosos - dificuldade de metabolização, como esses fármacos pois, além de serem 
muito lipossolúveis, podem agir de modo mais prolongado e intenso devido aos metabólitos ativos, que 
ainda possuem atividade farmacológica - gerando confusão mental). 
 
	Sintomas de depressão
	Sintomas de ansiedade
	Fármacos antidepressivos
	Considerações clínicas para fármacos antidepressivos
	Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
	Inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepinefrina
	Antagonistas dos receptores de serotonina
	BupropionaAntidepressivos tricíclicos (ADT)
	Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)
	Inibidor seletivo das catecolaminas (NE e DA)
	Novo antidepressivo
	Estabilizadores de humor
	Ansiolíticos