farmaco-ANT AGREGANTE E PLAQUETARIO (1)

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FARMACOLOGIA
Anticoagulante� � Antiplaquetári�
> Hemostasia
- A hemostasia é a cessação da perda de sangue a partir de um vaso lesado.
- Quando se tem uma lesão, principalmente quando se tem uma lesão tecidual que atinge os vasos
sanguíneos, sejam artérias ou veias, o organismo promove uma atividade chamada de coagulação. A
coagulação acontece porque manter o fluxo sanguíneo é conhecido como hemostasia, e quando se perde o
controle do estado hemostático, é a formação de trombos de um lado e sangramento de outro.
- Quando se fala do sistema homeostático, ele sempre está em um estado de equilíbrio que permite a
formação de trombos ou a desintegração dos mesmo, ou seja, tem uma atividade coagulante e fibrinolítica.
- O sangue está sempre em uma transição de estados, ele sempre está fluido mas pode se transformar em
um estado sólido e depois voltar para o estado líquido, e isso é conhecido como coagulação, e o tampão que
se forma o coágulo, é necessário para preservar o estado de hemostasia quando se tem uma lesão a nível do
vaso.
- Quando o coágulo deixa de ser necessário, ele precisa ser dissolvido, e isso é conhecido como atividade
fibrinolítica.
- A formação dos trombos acontece tanto nas veias quanto nas artérias e eles são formados por três
componentes: plaquetas, fibrinas, que se agregam e formam uma malha e células vermelhas que ficam presas
nesta malha.
- As plaquetas e as fibrinas são os alvos farmacológicos antitrombóticos, que vão atuar em cima desse
sistema, promovendo atividade antiplaquetária ou anticoagulante ou uma atividade fibrinolítica. Essas três
atividades correspondem os três tipos de classes que são abordado como antitrombóticos como um todo.
- 1. Antiplaquetários: inibem a agregação plaquetária
2. Anticoagulantes: atenuam ou inibem a formação da fibrina. A fibrina vem do fibrinogênio, mas diferentes e
com propriedades físicas e químicas diferentes, a principal e mais importante diferença é que o fibrinogênio
é solúvel e a fibrina não é, por isso a fibrina forma uma malha junto com as plaquetas que formam o coágulo.
A maior pro
3. Fibrinolíticos: causam um processo de lise/degradação da fibrina.
- O maior problema na utilização desses fármacos é que eles têm como seu principal efeito colateral, o
aumento no risco de sangramento, e dependendo do fármaco utilizado é um aumento muito drástico.
> Fármacos Antitrombóticos
- O processo de coagulação visa preservar a hemostasia, só que ela é dividida em etapas, hemostasia
primária, secundária e terciária.
- Essa imagem abaixo representa um vaso sanguíneo, onde se tem células endoteliais. Lembrar que: um vaso
é formado por pequenas camadas, um endotélio, uma camada muscular e uma camada externa que recobre
os vasos sanguíneos.
- O que se precisa saber é que, existem outros fatores que formam esses vasos também como o colágeno,
que tem um papel muito importante no desencadeamento da agregação plaquetária.
kelyv
Máquina de escrever
Kellen Araujo
Biomedicina - UFPE
- Na superfície das plaquetas se tem receptores, estes receptores são GP (glicoproteína): 1 receptor- GPIa/IIa,
2 receptor- GPIb, 3 receptor - GPIIb/IIIa (é o de maior relevância na agregação plaquetária), e se tem mais
dois outros receptores, que são o PAR1 e PAR4, e tem outros dois que são receptores para purinas, P2Y1 e
P2Y12, todos esses culminam para o ´processo de agregação plaquetária e cada um deles tem o seu ligante.
1. Hemostasia Primária:
➢ Colágeno
- O colágeno faz parte da composição dos vasos sanguíneos, então quando se tem uma lesão nos tecidos que
chegam nos vasos sanguíneos, o colágeno é liberado na circulação.
- Em compensação, o colágeno é capaz de interagir com o GPIa/IIa, ou seja, ele é o ligante para esse
receptor. Quando isso acontece, o receptor é responsável por induzir duas coisas, 1° induz a atividade da COX
1, cujo principal produto é o TXA2, que é um dos produtos necessários para que haja agregação plaquetária;
2° ativa o receptor GPIIb/IIIa, que é importante para o fibrinogênio, então quando a interação acontece,
causa uma mudança conformação no receptor GPIIb/IIIa que aumenta a afinidade deste para o fibrinogênio,
só que isso não acontece somente em uma plaqueta, está acontecendo em várias plaquetas ao mesmo tempo.
O fibrinogênio não se liga somente neste receptor, mas também em outras plaquetas, dando origem a uma
malha, e quando o fibrinogênio é convertido em fibrina, ele deixa de ser solúvel, formando a agregação
plaquetária.
➢ Receptores PAR1 e PAR4
- Os receptores PAR1 e PAR4, também interagem com um dos fatores da cascata de coagulação. O fator IIa é
um ligante para o receptor PAR1 e PAR4, e é um dos fatores de coagulação, e quando ele está ativado é
chamado de trombina, quando ele está inativo, fator II, é chamado de pró-trombina. A importância da
trombina está porque ela converte o fibrinogênio em fibrina, então sem trombina, não tem fibrina, e também
não tem a ativação da agregação plaquetária, sendo significativamente diminuída.
- Quando esses receptores são ativados, também induz a atividade da COX 1 e também tem a ativação do
receptor GPIIb/IIIa.
➢ FVW (Fator de Von Willebrand)
- Este fator também faz parte da liberação do processo de lesão, ou seja, ele é liberado através da lesão.
- Interage com a GPIb, para promover a liberação de grânulos contendo ADP, e este ADP liberado interage
com os receptores para purinas (P2Y1 e P2Y12) que também está presente nas plaquetas. Essa interação
promove também a indução da COX 1 e também promove a mudança conformacional da GPIIb/IIIa, para
aumentar a sua afinidade com o fibrinogênio, que quando convertido em fibrina, se tem a formação de uma
malha de plaquetas que é o agregado plaquetário, que na região da lesão é formado o tampão hemostático
que previne o sangramento ou hemorragia.
➢ Receptor para tromboxano
- Tem um receptor nas plaquetas também, que é o receptor tromboxano prostanoide. É um receptor
metabotrópico acoplado à proteína G.
- Gq alfa - GTP - PLC beta - DAG e IP3 - ativa PKC e Ca2+, isso causa mudança conformacional na estrutura
das plaquetas como um todo, fazendo com que ela fique mais viável para ela se agregar, ou seja, muda o
formato da plaqueta, para que ela fique mais fácil de se agregar, mediante também da ativação GPIIb/IIIa.
- Se o TXA2 for inibida por fármacos como o AS, causa um processo de sangramento, porque vai dificultar a
formação do agregado plaquetário.
2. Hemostasia secundária: a cascata de coagulação
- A cascata de coagulação é dividida em duas vias: via intrínseca e via extrínseca, que são ativadas por fatores
diferentes.
1. Via intrínseca:
- A via intrínseca é ativado pelo colágeno, que veio através de uma lesão, onde ele é liberado, o colágeno
começa a promoção da ativação do fator IIa primeiro interagindo com o fator XII (fator de Hageman), o fator
XII é ativado mediante contato com o colágeno, e aí se tem uma série de ativações decorrentes desta
atividade. *TODOS ESSES PROCESSOS ABAIXOS PRECISAM DO CÁLCIO PARA SE TRANSFORMAREM NA
SUA FORMA ATIVA*
1°: a interação do colágeno com o fator XII, faz com o que ele transicione para a sua conformação ativa, o
fator XIIa.
2°: o fator XIIa é responsável por ativar o fator XI em fator XIa.
3°: o fator XIa é responsável por ativar o fator IX em IXa.
4°: o fator VIII quando ele se complexar com o fator IXa, ele entra na sua conformação ativa (VIIIa), formando
um complexo com esses dois fatores de coagulação. Esse complexo juntamente com o co-efetor de cálcio,
ativam o fator X, que é um fator chave para a cascata de coagulação, porque sem ele a cascata não acontece.
5°: o fator X ativado é muito importante para a formação de um segundo complexo chamado, complexo
protrombinase. Isso acontece porque existem outros fatores externos que ativam o fator V. O fator X que foi
ativado (Xa) mediante a formação do complexo do fator VIII com o fator IX, se complexa com o fator Va
(ativado) para formar o complexo protrombinase. O complexo protrombinase junto com o cálcio converte a
protrombina (fator II) em trombina(fator IIa) e a trombina promove a conversão do fibrinogênio em fibrina.
Isso associado ao processo forma o agregado plaquetário.
2. Via extrínseca:
- É desencadeada a partir do fator VII, que este é ativado pelo fator tecidual (FT) juntamente à
tromboplastina (ambos são fatores liberados através de uma lesão tecidual no corpo).
- A formação do complexo entre a tromboplastina e o FT, é responsável por ativar o fator VII.
- O fator VII interage diretamente com o fator X, ativando diretamente ele e também ajuda na promoção da
atividade do fator V, ou seja, facilita o processo de formação do complexo pró-trombinase, para que
desencadei a formação da trombina e consequente a formação da fibrina.
- O fator X é o mais importante, e é alvo de fármacos, porque sem fator X não tem formação de complexo e
isso culmina na não formação da fibrina, que esta é importante para o processo de agregação plaquetária.
> Anticoagulantes parenterais
- Um dos anticoagulantes mais famosos é a Heparina.
➢ Heparina
- A heparina é um derivado biológico da mucosa intestinal do porco, então ela é extraída de grânulos ricos
em mastócitos e junto desses grânulos tem a heparina.
- A heparina por si só não é um fármaco que tem atividade anticoagulante intrínseca, mas ela se liga a um
fator chamado de anti-trombina ou antitrombina III.
- A antitrombina é responsável por inativar o fator X. Naturalmente, ela se liga ao fator X e inibe ele, e sem
fator X, não há a formação de fibrina. O que a heparina faz é acelerar o que é chamado de taxa de aceleração,
ou seja, ela acelera o processo de inativação do fator Xa, ou seja, o que já vai acontecer naturalmente, a
heparina consegue acelerar e fazer mais rápido esse efeito de inativação do fator X, através de sua ligação
com a antitrombina. E é por isso que se tem atividade anticoagulante e antiplaquetário.
- Se tem uma divisão de heparina, ela pode ser chamada também de HNF (o NF é de não fracionada), essa foi
a heparina mais popular durante um tempo. Hoje em dia se tem a heparina de baixo peso molecular (HBPMs)
e as heparinas sintéticas (abordado aqui a Fondaparinux), onde cada uma delas tem propriedades diferentes
pois derivam na sua composição.
1. Heparina não fracionada (HNF)
- A antitrombina, além de se ligar ao fator Xa, ela também se liga com a trombina e acelera também a
inativação da trombina.
- Consequências: Isso tudo tem consequências, porque além de antitrombina interagir com o fator Xa, ela
também interage com a trombina, esse processo é farmacocineticamente estável, gerando oscilações
farmacocinéticas, tanto é que a heparina não fracionada só é utilizada basicamente em ambiente hospitalar,
porque causa muita variação interpessoal, de pessoa para a pessoa, a resposta para a heparina não
fracionada varia muito, por isso só se usa mediante monitoramento, é um exame chamado de tempo de
protrombina ativa (tempo que leva para uma pessoa coagular), este tempo é um parâmetro bem estabelecido
na literatura, e quando se fala no uso da heparina não fracionada se espera que esse tempo de protrombina
ativa aumente para 2 ou 3x mais, porque aí significa que se entrou em uma dose terapêutica de heparina não
fracionada.
- Portanto, sem trombina, sem fibrina, e sem fator Xa, sem trombina e sem fibrina também.
- Uso clínico da heparina:
- O principal uso clínico da heparina e seus derivados, é no tratamento inicial da trombose venosa e também
da embolia pulmonar.
- Geralmente, a heparina é mais utilizada em associação com um anticoagulante oral, como um antagonista
da vitamina K.
- São bem e amplamente utilizados no tratamento inicial do infarto agudo do miocárdio, porque pessoas que
tomam anticoagulante normalmente dizem que “tomam para o sangue ficar fino”, e isso é verdade porque
não se quer formação de coágulos e isso faz com o que o sangue fique um pouco mais fino, e para um
coração debilitado, com menos células no músculo miocárdio para poder dar impulso e propelir o sangue em
direção a circulação sistêmica, um sangue mais fluido facilita o seu trabalho, por isso esses agentes são
implementados como tratamento inicial do infarto agudo do miocárdio.
- O maior problema é que a heparina requer infusão intravenosa contínua e o monitoramento, tempo de
protrombina ativa.
- Hoje em dia essas heparinas não fracionadas, são mais substituídas por heparinas de baixo peso molecular
ou pelo fondaparinux. O principal motivo para essa substituição é que, esses dois derivados (heparina de
baixo peso molecular e fondaparinux) podem ser administradas em casa em doses fixas ou em doses
ajustadas de acordo com o peso, diferentes da heparina não fracionada, e eles também não apresentam a
característica de variação interpessoal, porque eles também não tem a sequência polissacarídeo, que é uma
parte importante na heparina não fracionada, porque ela precisa dessa sequência para “abraçar” a
antitrombina.
- A heparina não fracionada é de uso contínuo hospitalar, feita através de infusão intravenosa. E a ideia da
utilização da heparina intravenosa é obter um tempo de protrombina ativa 2 a 3x maior do que o padrão
laboratorial, isso porque, só quando ela atinge esse tempo de 2 a 3x maior é que é considerado um efeito
terapêutico da heparina,. quando não se atinge esse tempo num período de 24h, os pacientes são bem mais
suscetíveis a processos de tromboembolia
- A heparina também pode ser utilizada em casa, mas não é utilizada. E isso só visa manter um tempo de
protrombina 2x maior, só que isso não é monitorado, portanto, é mentira.
- Derivados: enoxaparina, dalteparina, nadroparina e reviparina.
- A principal características destes derivados são justamente as heparinas de baixo peso molecular,
apresentam menos variedades farmacocinéticas e variações interpessoais
- Não precisam de monitoramento.
- São usadas em doses fixas, que pode ser ajustada de acordo com o peso e aplicada até 2x por dia.
- Dependem de alguns transportadores renais, então se tiver com um problema renal, pode-se ter um
aumento no acúmulo desses fármacos, um aumento da biodisponibilidade deles porque eles
dependem desses transportadores para serem excretados, portanto pacientes com problemas renais
precisam de ajuste de dose.
- A principal característica é que elas só contam com a sequência pentassacarídeo que é responsável
por ligar a heparina na antitrombina, isso faz com o que a falta da sequência polissacarídea no final
da cadeia, faça dela incapaz de interagir também com a trombina, então ela só interage com,a
antitrombina e com o fator Xa, promovendo o efeito anticoagulante.
- Tanto a heparina não fracionada como a de baixo peso molecular, tem como efeito colateral a indução da
trombocitopenia (diminuição do nível de plaquetas).
- A Fondaparinux é a heparina sintética, produzida em laboratório.
- Ela atinge a concentração plasmática máxima em 2 horas, tendo ação rápida.
- Administrada de forma subcutânea.
- Possui meia vida curta de 17 horas, sendo excretada majoritariamente pela urina.
- Não precisa fazer ajuste em pacientes com problemas renais.
- Pode ser administrada 1x ao dia.
- Haja majoritariamente com a trombina.
- Não induzem a trombocitopenia.
- Efeitos adversos da heparina e seus derivados:
1. Sangramento:
- A partir do momento que a pessoa para de ingerir a heparina, esse efeito anticoagulante desaparece em
poucas horas.*
- No caso de intoxicação ou quando se quer impedir o funcionamento da heparina, existe um antídoto,
chamado sulfato de protamina. A protamina se liga à sequência pentassacarídea que forma a heparina e
acaba neutralizando ela e consequentemente surtir o seu efeito anticoagulante. Mas esse sulfato por si só
tem um certo efeito anticoagulante, então se faz um cálculo em cima das unidades de heparina utilizados 1
mg de sulfato para 100 unidades de heparina. Esse sulfato não consegue interagir bem com as HBPMs, e não
inibe o efeito anticoagulante do fondaparinux (porque o fondaparinux não têm a sequência no final e o
sulfato precisa dela).
2. Trombocitopenia induzida por heparina:
- A trombocitopeniainduzida por heparina (contagem plaquetária Anticoagulantes Orais - Antitrombóticos
- Estes são conhecidos como antagonistas da vitamina K.
- Os fatores II, VII, IX e X são produzidos pelo fígado. Em condições normais, quando não existe lesão
tecidual que promove extravasamento de sangue, eles se encontram inativados. Para serem ativados, eles
precisam sofrer um processo de carboxilação (inclusão de ácido carboxílico) e isso acontece por um motivo,
porque precisamos de Ca2+ para promover a ativação dos complexos e a transição de alguns dos fatores
para a sua forma ativa. Esse processo de carboxilação acontecem em resíduos de glutamato, só que esses
resíduos já tem os grupos carboxílicos que conferem cargas negativas e quando se adiciona outro grupo
carboxílicos nesses resíduos eles ficam negativos e isso faz com o que se crie um portal para se interagir com
o Ca2+. Esse processo de carboxilação é mediado pela enzima gama-glutamil-carboxilase, e para que ela
funcione ela precisa de CO2 e O2, mas principalmente, vitamina K.
1. Ciclo da atividade Vitamina K:
- Esse ciclo desrespeita a formação de uma vitamina K oxidada e uma vitamina K reduzida e ela sempre fica
transicionando entre esses estados.
- Os pró-zimogênios não funcionais são os fatores de coagulação (que estão inativados em condicoes
normais) para que eles funcionem precisam transicionar para a sua forma ativa (zimogênios funcionais), e
quem faz isso é o Ca2+ juntamente com os outros fatores.
- A carboxilação é mediado pela gama-glutamil-carboxilase, e esta depende do ciclo da vitamina K.
- Sempre se tem a inativação e ativação da vitamina K para que se tenha gama-glutamil-carboxilase
funcional.
- Para que a gama-glutamil-carboxilase funcione e ative os zimogênios, precisa de vitamina K reduzida.
Quando a vitamina K é utilizada nesse processo, ela termina no estado de vitamina K oxidada (identificado
pelo grupamento epóxido).
- Então, quando o organismo percebe que a vitamina K está oxidada, e se precisa da vitamina K reduzida
para ativar os zimogênios funcionais nos fatores de coagulação, outra enzima, chamada de vitamina K
redutase, age em cima da vitamina K oxidada, fazendo com o que ela volte ao seu estado de vitamina K
reduzida e aí a vitamina K reduzida mais uma vez é utilizada para o funcionamento da
gama-glutamil-carboxilase, para dar origem ao fatores de coagulação na sua forma ativada. É nesse processo
que entra os antagonista da vitamina K, como a varfarina, que age justamente em cima da vitamina K
redutase, ou seja, desse ciclo não vai ter o retorno da vitamina K oxidada para a sua forma reduzida, que é
um ponto chave, necessário, para a ativação da gama-glutamil-carboxilase, e se não tem vitamina K reduzida,
não se tem a ativação dos fatores de coagulação, não se tem a transformação dos pró-zimogênios não
funcionais em zimogênios funcionais, isso porque a vitamina K redutase vai estar inibida por fármacos como
a varfarina.
- Antagonistas da vitamina K:
➢ Varfarina
- É a mais conhecida do grupo.
- Ela interage em cima da vitamina K redutase. Ou seja, ela inibe a vitamina K redutase, fazendo com o que
não se tenha a transformação de vitamina K oxidada em vitamina K reduzida, impedindo que a
gama-glutamil-carboxilase funcione e ative os fatores de coagulação (não se tem a transição de
pró-zimogênios não funcionais em zimogênios funcionais).
- Existem uma quantidade gigante de fármacos que interagem com a varfarina.
- Interações: CYPs 1A1, 1A2, 3A4 e CYP2C9.
- Existem pessoas que possuem resistência à varfarina, porque elas tem polimorfismo genético, onde elas
tem uma atenuação no gene que expressa a vitamina K redutase, então mesmo que elas tomem varfarina,
elas já tem uma concentração menor de vitamina K redutase, e isso acaba impedindo o efeito anticoagulante
que ela tem. A única forma de diagnosticar uma pessoa que tem deficiência de vitamina K redutase é por
exames moleculares como PCR e separação de proteínas através da eletroforese.
- A varfarina foi descoberta por acaso através de uma planta, quando eles foram alimentar gado. Eles
descobriram o dicumarol, que foi conhecido como varfarina.
-Tem uma gama de interações medicamentosas.
- Farmacocinética:
- A S-varfarina é a que tem maior atividade e, majoritariamente, é metabolizada pela CYP2C9, ou
seja, tudo que induz CYP2C9, diminui a atividade da varfarina e tudo o que inibe a CYP2C9, aumenta a
atividade da varfarina, isso porque o isômero S é de 3 a 5x mais potente;
- É uma mistura racêmica;
- Se liga quase que completamente a proteínas plasmáticas;
- Sua metabolização depende da CYP2C9;
- Possui meia vida plasmática em média de 40 horas;
- Tem biodisponibilidade quase total;
- Administrado por via oral, IV e retal.
- Varfarina pode causar sangramento em contato com a pele;
- No caso de utilização de via oral, se deve evitar o uso de varfarina com a presença de alimentos
porque diminui a taxa de absorção da varfarina.
➢ Interações medicamentosas
- Qualquer fármaco ou agente que altere a captação de vitamina K, consequentemente causa impacto na
atividade de fármacos como a varfarina.
- Fármacos que alteram/mudam a síntese ou a função/adequação de fatores envolvidos na hemostasia.
- Fármacos que alteram o processo de produção de zimogênios ou que interagem com os fatores de
coagulação também comprometem a atuação da varfarina.
- Hipoproteinemia (pouca proteína, como a albumina), consequentemente, ele aumenta o volume de
distribuição aumenta o volume de distribuição ou seja, um fármaco que tenha ligação quase de 100% a
proteínas plasmáticas vai estar mais biodisponível, isso vai causar esse aumento no volume de distribuição.
- Qualquer indutor enzimático da CYP2C9, também vai afetar os efeitos da varfarina, diminuindo os efeitos
da varfarina.
- Deficiência de vitamina K também tem os efeitos da varfarina afetados.
- O medicamento AAS (ácido acetilsalicílico) inibe a TXA 2 e muda hemostasia.
> Antiplaquetários
- São os fármacos que diminuem a agregação plaquetária.
➢ AAS (Ácido acetilsalicílico)
- São AINE.
- Os alvos deste medicamento são as COX. E se não tem ciclooxigenases interagindo com o ácido
araquidônico, não terá os produtos gerados dessa interação, portanto, não se tem prostaciclina e nem
tromboxano A2.
- Este precisa ser tomado com omeprazol, por conta que a prostaciclina promove indigestão gástrica.
- Como ele inibe TXA2, se têm comprometimento da agregação plaquetária.
- Não se usa este medicamento mais por conta dos seus efeitos colaterais, principalmente úlceras gástricas,
então é usado outrosfármacos como: ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, cangrelor e ticagrelor. Todos eles
atuam inibindo o ADP, antagonizando os receptores para purinas (P2Y1 E P2Y12), não se tendo o processo de
agregação plaquetária. Ou seja, P2Y1 e P2Y12 dependem de ADP que é liberado por interação de FvW, e aí
esses farmacos impedem a agregação plaquetária, porque antagoniza os receptores de purinas e aí não tem a
agregação.
➢ Ticlopidina
- Tem uma boa absorção no TGI;
- Possui uma alta biodisponibilidade;
- É um inibidor permanente do receptor P2Y12, ou seja, uma vez que esses fármacos interagem com esses
receptores, a única forma desses receptores voltarem a funcionar é com a síntese de novas plaquetas;
- Tem uma meia vida curta e uma acção prolongada, chamada de fármacos de ataque rápido;
- A agregação plaquetária só é observada de 8 a 11 dias após o início do tratamento.
- Efeitos adversos: náuseas, vômitos, diarreia, trombocitopenia e neutropenia (diminuição do número de
neutrófilos).
➢ Clopidogrel
- Inibe irreversivel o receptor P2Y12;
- É mais tóxico do que a ticlopidina;
- São pró-fármacos, tanto o clopidogrel, quanto ticlopidina, então depende de transformação hepática, e essa
transformação depende de CYP2P9, CYP1A2 e CYP2B6.
- Efeitos adversos iguais à ticlopidina.
- Eles induzem um quadro de trombocitopenia e púrpura trombocitopênica (é rara, porém grave, está
associada a febre, diminuição do número de plaqueta, anemia hemolítica microangiopática e disfunção renal
e neurológica).