Toxicidade do CO e Tratamento

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01) O monóxido de carbono (CO) é um gás incolor, inodoro, não irritante e de alta difusibilidade, formado a partir da combustão incompleta de substância que contêm carbono em sua estrutura. Em relação ao aspecto médico-legal, a asfixia por CO é mais constante em casos suspeitos de suicídio e, mais raramente, em acidentes ou homicídios. Explique o mecanismo de ação tóxica do CO e o tratamento frequentemente utilizado.
O CO possui como mecanismo de toxicidade a ligação com o grupo heme da hemoglobina, dessa forma, impedindo com que ocorra a ligação com o oxigênio, competindo pelo mesmo sítio de ligação, diferentemente do oxigênio que possui baixa afinidade nessa ligação (oxihemoglobina), em que em condições como a diminuição do pH leva a uma maior redução na sua estabilidade de ligação fazendo com que se dissocie do grupo heme e seja liberado da hemácia permitindo que adentre outras células para participar da cadeia transportadora de elétrons. Enquanto a ligação entre o Fe com o CO ocorre de forma estável (carboxihemoglobina) impedindo a dissociação do CO com o grupo heme da hemoglobina e, consequentemente, impedindo sua liga.
O tratamento para o envenamento com CO se dá pela terapia com oxigênio em que concentrações mais altas de oxigênio irão deslocar o equilíbrio da reação para a formação de oxihemoglobina, aumentando sua afinidade pelo oxigênio, de forma com que a ligação entre o CO e a hemoglobina seja quebrada.
02) As condições de exposição como tempo e frequência de exposição, suscetibilidade individual, estado nutricional podem alterar o PERIGO de uma substância química. Você concorda com essa afirmação? JUSTIFIQUE
Não, uma vez que o PERIGO é a capacidade inerente a substância de causar toxicidade, não importando suas condições de exposição (tempo, frequência, suscetibilidade, estado nutricional), o PERIGO sempre será o mesmo, o RISCO, probabilidade que o PERIGO se manifeste, é alterado pelas condições de exposição, podendo ser minimizado ou aumentado a depender das condições de exposição.
03) O medicamento denominado Paco® (paracetamol + fosfato de codeína) é indicado para o alívio de dores de grau moderado a intenso. Na bula do medicamento consta que nos metabolizadores ultrarrápidos (UMs) para o CYP2D6 há risco aumentado da manifestação de toxicidade mesmo na administração de doses baixas.
A. Discutir a indicação do uso de codeína de acordo com o fenótipo do CYP2D6.
B. Explicar o uso do metoprolol como método de fenotipagem do CYP2D6.
C. O uso do metoprolol como um método de avaliação do fenótipo para o CYP2D6 seria capaz de definir os pacientes UM (metabolizadores ultrarrápidos)? Explique.
A. Uma vez que a codeína é um pró-fármaco, isso é, seu metabólito (morfina), que possui a maior parte dos efeitos farmacológicos (analgesia), metabolizadores ultrarrápidos terão um maior metabolismo de codeína em morfina, aumentando seus efeitos tóxicos, diminuindo a segurança do tratamento, dessa forma seu uso deve ser evitado por essa classe de metabolizadores. Por outro lado, metabolizadores normais (extensivos), devem seguir as indicações propostas pela comunidade médica e/ou bula, uma vez que a formação de morfina não estará alterada. Já, metabolizadores intermediários, o qual possuem apenas um alelo funcional do gene, terão uma conversão mais lenta de codeína para morfina, em que doses maiores que as comumente utilizadas podem ser necessária. Enquanto poor metabolizers possuem 2 cópias de alelos não funcionais ou de baixa atividade a formação de morfina ocorre em uma taxa muito lenta, ou não ocorre, de forma que a eficácia do tratamento esteja comprometida, sendo recomendado a troca do medicamento utilizado.
B. O metoprolol é utilizado como método de fenotipagem da CYP2D6 ao ser avaliada a razão das concentrações do metoprolol pelo seu metabólito hidroximetoprolol (cuja formação por oxidação é realizada pelo CYP2D6), em que o log da razão metoprolol/hidroximetoprolol > 1,5 indica baixa formação do metabólito, sendo classificado como poor metabolizer, enquanto2 interagirá mais com a fase móvel e menos com a fase estacionária quando comparada a estrutura química 1, que interagirá mais com a fase estacionária e menos com a fase móvel do que a 2. Dessa forma, por interagir mais com a fase estacionária, a estrutura química 1 irá demorar mais para ser eluida da coluna cromatográfica apresentando maior tempo de retenção, enquanto a estrutura química 2, será eluida mais rapidamente, apresentando menor tempo de retenção.
06) Praguicidas (agrotóxicos) e medicamentos de uso veterinário são recursos considerados importantes para a produtividade agrícola e pecuária, respectivamente. No entanto, é notório os riscos à saúde que esses compostos podem representar ao consumidor. Assim, para que um produto seja regulamentado para uso como praguicida ou medicamento veterinário, dentre outras demandas, faz-se necessário o estabelecimento de Limites Máximos de Resíduos (LMR), os quais estão diretamente relacionados aos níveis estabelecidos de Ingestão Diária Aceitável (IDA). Explique a relação entre LMR e IDA no contexto de segurança à saúde do consumidor em virtude do emprego daqueles produtos na produção de alimentos
A relação entre o LMR e o IDA se dá no momento em que o resíduo dos produtos veterinários presentes nos animais sejam limitados pelo LMR porque no consumo humano eles estarão presentes, de forma que seja necessário avaliar a segurança do resíduo que foi ingerido pelo homem para que não haja efeito tóxico, estabelecido pela ingestão diária aceitável. Para que haja a obtenção de um alimento seguro deve-se observar se o produto veterinário não é excretado pelo leite no caso de bovinos, ou distribuem-se para os ovos, no caso de aves, além disso, é necessário que a concentração do produto esteja de acordo com o LMR no abate, portanto deve-se evitar a administração do produto perto desse momento caso necessário.
07) O oxigênio molecular é uma substância fundamental para a manutenção dos processos biológicos nos organismos vivos aeróbicos. No entanto, na presença de determinadas substâncias, o oxigênio pode se transformar em um poderoso toxicante. Explique como isso pode acontecer. Exemplifique sua resposta.
O oxigênio pode ser transformado em espécies reativas de oxigênio (EROs), em que ao esgotar a atividade de antioxidadentes, como a catalase e a glutationa, que reduziriam as concentrações de EROs para dentro do limite fisiológico, levam ao estresse oxidativo, responsável por danos em macromoléculas na célula, como no DNA, ao quebrá-lo em fita simples, ou produzir modificações nas bases nitrogenadas e na desorribose, levando a danos oxidativos que podem causar mutações, podendo acarretar no desenvolvimento de tumores, também pode ocorrer a oxidação da membrana celular e, consequentemente, sua ruptura podendo levar a morte celular, também podem ocorrer oxidações de proteínas de forma que sua estrutura tridimensional seja alterada ou seu sítio de ligação perca alguma interação com seu substrato, de forma que sua função seja comprometida.
08) Explique o conceito de toxicidade aguda e suas implicações na toxicologia forense. Dê um exemplo de substância tóxica que pode causar efeitos agudos e discuta os métodos analíticos utilizados para sua detecção em amostras biológicas.
A toxicidade aguda é o efeito que ocorre no organismo após uma exposição a uma substância em um curto período de tempo, uma substância tóxica capaz de causar efeitos agudos é a cocaína, causando efeitos como agitação, psicose ou disritmias, em que sua análise e do seu metabólito benzoilecgonina em matrizes biológicas em intoxicações aguda pode ser realizada através do uso do plasma ou saliva, em que é possível detectar em caso de intoxicação aguda, enquanto a urina não é o uso da urina não é adequado para verificar a intoxicação no momento em que ocorre sendo utilizada para determinar seu uso em um período entre 1 e 3 dias após seu uso, já o cabelo é utilizado para observar a cronicidade do seu uso.
09) A cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) é utilizada para separar e determinar espécies em uma grande variedade de materiais orgânicos, inorgânicos e biológicos. Na cromatografia líquida, a fase móvel é um solvente líquido, o qual contém a amostra na forma de uma mistura de solutos. O tipo de cromatografia líquida de alta eficiência é geralmente definido pelo mecanismo de separação ou pelo tipo de fase estacionária. Estes incluem (1) partição ou cromatografia líquido-líquido; (2) adsorção ou cromatografia líquido-sólido; (3) troca iônica ou cromatografia de íons; (4) cromatografia por exclusão; (5) cromatografia por afinidade; e (6) cromatografia quiral. Escolha dois dos mecanismos de separação citados anteriormente e descreva brevemente como ocorre a separação dos solutos em cada um deles e cite aplicações destes tipos de cromatografia.
A cromatografia de partição consiste em uma fase estacionária líquida quimicamente ligada a um suporte sólido, podendo ser tanto fase normal (fase estacionário mais polar que a FM), quanto fase reversa (fase estacionária mais apolar que a FM), em que ocorrem interações entre analito e fase estacionária por forças intermoleculares, principalmente interações de Van de Waals (fase reversa) e dipolo-dipolo (fase normal), pode ser utilizado tanto para separação de substâncias polares ou apolares a depender da fase estacionária utilizada, sendo principalmente utilizada na separação de substâncias apolares, por ser o principal método a utilizar forças de Van der Waals para a separação.
A cromatografia de troca iônica consiste na adsorção de íons a serem separado na fase estacionária contendo grupos funcionais de carga oposta aos íons de interesse, a fase estacionária interage por meio da troca iônica com os ions da amostra, utilizada, principalmente, para separação de substâncias iônicas, cátions ou aníons, ácidos carboxílicos e aminas.
10) A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) abriu consulta pública para a Revisão de Guias (CRG). Este é um mecanismo para receber críticas, sugestões e contribuições aos Guias editados pela Anvisa. A revisão é realizada por meio de formulário eletrônico, aberto por período determinado e a quaisquer interessados. Uma das CRG é a Guia No. 66/2023 – versão 1, sobre a “Avaliação do potencial mutagênico de agrotóxicos”. Como futuro Toxicologista, faça a sugestão e descreva dois testes para avaliar o potencial mutagênico de agrotóxicos ou outros compostos potencialmente mutagênicos, sendo um teste in vitro e um teste in vivo.
Como teste in vivo pode-se citar o spot test realizado em camundongos, onde o animal é exposto ao agrotóxico, e possíveis mutações genéticas são avaliadas por meio de alterações do fenótipo da coloração da pelagem, em que, caso ocorra, é indicado o potencial mutagênico do agrotóxico.
Como teste in vitro pode-se citar o teste de micronúcleo, que é baseado no princípio de que as substâncias genotóxicas são capazes de realizar alterações cromossômicas como quebras, deleções, rearranjos e translocações, podendo levar a desregulação da replicação do DNA, de forma que parte do material genético ao final da mitose não seja incorporado ao núcleo celular, formando um micronúcleo, que pode ser observado em microscopia, seu aparecimento indica resultado do teste positivo, podendo-se dizer que o agrotóxico avaliado tem potencial mutagênico.