A resposta adaptativa no tempo e no espaço

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2º ano 1º semestre Imunologia 
 
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A resposta adaptativa no espaço e no tempo 
Células imunológicas em tecido saudável: homeostase 
As células-tronco hematopoéticas, que são encontradas na medula óssea de adultos, dão 
origem a todas as células envolvidas em uma resposta imune ao longo da vida de um 
organismo. 
As células mieloides, parte do sistema imunológico inato, incluem APCs - células dendríticas e 
macrófagos, e granulócitos - neutrófilos, basófilos e eosinófilos. 
⤷ Uma vez maduras, essas células saem da medula óssea. 
o Alguns circulam continuamente pelo corpo, enquanto outros passam a residir 
por muito tempo em nossos diversos tecidos e órgãos. 
 
As células linfoides, parte do sistema imune adaptativo, também iniciam seu desenvolvimento 
na medula óssea, mas o completam em nichos distintos. 
⤷ As células B amadurecem entre os osteoblastos da medula óssea e parte da maturação 
completa no baço. 
⤷ Os precursores das células T deixam a medula óssea bem cedo e amadurecem no timo. 
 
Durante a maturação, as células B e T reorganizam os genes que codificam o recetor da célula 
B e o recetor da célula T, e cada uma gera um BCR ou TCR único. 
Células T imaturas (timócitos) e células B sofrem seleção negativa para livrar seus repertórios 
de recetores de antigénios de células autorreativas. 
Os timócitos também são submetidos à seleção positiva para as especificidades do recetor de 
células T que reconhecem o próprio MHC - complexos de peptídeo com alguma afinidade. 
 
 
Os poucos linfócitos imaturos que sobrevivem a esses eventos de seleção saem do timo e da 
medula óssea como linfócitos T e linfócitos B naïves maduros 
 
 
 
 
 
 
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Linfócitos Naïve Circulam entre os Tecidos Linfoides Secundários 
e Terciários 
Cerca de 30 minutos depois de entrar na corrente sanguínea: 
 Quase metade de todos os linfócitos naïve 
maduros produzidos pelo timo e medula óssea 
viajam diretamente para o baço, onde navegam 
por aproximadamente 5 horas. 
 
 A maioria dos linfócitos restantes entra em vários 
nódulos linfáticos periféricos, onde passam de 12 
a 18 horas examinando redes celulares em busca 
de antígenos. 
 
 Um pequeno número de linfócitos (cerca de 10%) 
migra para os tecidos imunes de barreira, 
incluindo a pele e a mucosa gastrointestinal, 
pulmonar e geniturinária, onde estão em contato 
próximo com o ambiente externo. 
 
 
Como os milhões de linfócitos naïve recém-gerados encontram o seu antigénio? 
As chances de que a pequena percentagem de linfócitos capazes de interagir com um 
antigénio faça contato com aquele antigénio em particular são aumentadas 
consideravelmente por uma variedade de estratégias. 
Os linfócitos circulam continuamente através dos tecidos linfoides secundários. 
1. Um linfócito individual pode fazer um circuito completo do sangue aos tecidos para a 
linfa e de volta uma ou duas vezes por dia, sondando seriamente o antigénio nos 
tecidos linfoides secundários. 
 
2. A organização dos linfócitos nos tecidos linfoides secundários aumenta a probabilidade 
de um linfócito entrar em contato com o “seu” antigénio. 
 
 
 
 
 
 
 
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Os linfócitos naïve destinados aos gânglios linfáticos saem do sangue pelas vênulas endoteliais 
altas - HEVs no córtex dos nódulos linfáticos. 
 Essas vênulas pós-capilares especializadas são revestidas por células endoteliais 
distintas que têm uma forma rechonchuda e cuboidal. 
o Essa aparência contrasta fortemente com as células endoteliais achatadas que 
revestem o resto do vaso sanguíneo. 
 Até 3 × 104 linfócitos se movem através dos 
HEVs de um único nódulo a cada segundo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Como as células naïve sabem que as HEVs são o local certo para a entrada nos nódulos? 
Para onde vão as células é determinado pela matriz de recetores de proteínas de superfície 
que expressam e o conjunto de ligantes expressos pelas células que navegam. 
Vários conjuntos diferentes de interações regulam o direcionamento dos linfócitos para 
tecidos específicos antes, durante e depois de uma resposta imune 
 Quimiocinas e seus correspondentes recetores de quimiocinas 
 Seletinas 
 Integrinas 
 Moléculas de adesão. 
 
As HEVs expressam uma combinação específica de ligantes, coletivamente conhecida como 
addressina. A addressina é reconhecida por CD62L, Uma L-seletina que é expressa na 
superfície de células T e B naïve. 
 
Quando os linfócitos naïve envolvem as addressinas do HEV, eles ficam mais lentos e começam 
a rolar ao longo da parede do vaso sanguíneo. 
 
Isso inicia uma sequência de eventos que induz as células a deixarem o vaso sanguíneo 
comprimindo-se entre as células endoteliais, processo denominado extravasamento. 
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O extravasamento é impulsionado pela ativação sequencial de 
moléculas de superfície 
O extravasamento é dividido em quatro etapas, cada uma das 
quais regulada por famílias distintas de moléculas: 
 Rolagem 
o Mediada por seletinas 
 Ativação 
o Mediada por quimiocinas 
 Parada e adesão 
o Mediadas pela interação da integrina com 
membros da família Ig 
 Diapedese 
o Migração transendotelial 
 
 
Conforme as células T e B naïve se aproximam das HEV no nódulo linfático, o CD62L, na sua 
superfície, liga-se especificamente à molécula de adesão GlyCAM, expressa pelas células 
endoteliais. 
 
Como essa interação é relativamente fraca, a célula não adere firmemente à parede do vaso 
sanguíneo, mas tomba e rola conforme o sangue flui. 
 
 
Isso retarda a célula por tempo suficiente para permitir que novas interações se formem. 
 
As quimiocinas na superfície das células endoteliais interagem com o recetor de quimiocinas 
CCR7, expresso pelas células T e B. 
 
Os sinais do recetor de quimiocina induzem uma mudança na conformação das integrinas dos 
linfócitos (por exemplo, LFA-1) que aumentam sua capacidade de se ligarem fortemente a 
ICAMs na célula endotelial. 
 
Mesmo as forças de cisalhamento geradas pelo fluxo sanguíneo contribuem para aumentar a 
ligação e a parada de linfócitos. 
 
O linfócito naïve está, agora, preparado para rastejar entre as células endoteliais, 
impulsionado, ainda mais, pela atração de concentrações mais altas de quimiocinas dentro do 
nódulo. 
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A motilidade dos linfócitos é aumentada pela atividade de uma enzima - autotaxina, libertada 
pelas próprias células HEV. 
Na verdade, as células endoteliais são participantes muito ativas: 
 Elas reconhecem a ligação de um linfócito preso e enviam sinais que afrouxam as 
adesões com as células endoteliais vizinhas. 
 Elas reorganizam seu citoesqueleto e estendem processos que ajudam a atrair os 
linfócitos entre eles. 
 
Ao todo, leva cerca de 2 a 3 minutos para os linfócitos passarem entre as células endoteliais. 
 
As células T e B naïve não são as únicas células que extravasam. 
Qualquer leucócito circulante que reconheça as addressinas expressas por células endoteliais 
específicas sai do sangue e entra nos tecidos vizinhos. 
Células que expressam o conjunto certo de recetores para as addressinas conseguem fazer o 
extravasamento. 
 
O baço não possui HEVs. As arteríolas libertam células imunológicas diretamente no seio 
marginal.Os sinais que os linfócitos usam para chegar à polpa branca do baço diferem daqueles que 
usam para entrar no córtex do nódulo linfático, no entanto não são ainda totalmente 
compreendido. 
 A entrada parece exigir a atividade coordenada de quimiocinas, integrinas e 
autotaxina, mas é independente de seletinas como o CD62L, que são importantes para 
a entrada do nódulo. 
 
 
 
 
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Linfócitos naïve procuram antigénio ao longo da rede reticular 
de órgãos linfoides secundários 
Após a compressão entre as células HEV, os linfócitos B e T naïve entram no córtex do nódulo 
linfático, onde são guiados por diferentes interações de quimiocinas com microambientes 
distintos. 
 
A rede de células reticulares fibroblásticas - FRC de condutos e células que fornecem caminhos 
para linfócitos naïve e células apresentadoras de antigénio. 
 
As células B e T naïve passam muitas horas sondando o antigénio: 
 Células B nos folículos das células B 
 Células T nas zonas das células T - paracórtex. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os linfócitos T naïve, que expressam o recetor de quimiocina CCR7, mergulham para dentro e 
para fora do parênquima do nódulo, usando os tratos FRC. Eles são especificamente atraídos 
para essa rede porque ela é decorada com os ligantes CCR7 CCL21 e CCL19. 
As células B naïve que transitam através dos HEVs para o córtex dos nódulos também iniciam 
suas viagens ao longo das fibras FRC. Porém, por expressarem diferentes receptores de 
quimiocinas, CXCR5, logo mudam de fidelidade às fibras estabelecidas pelas DCs foliculares, 
que são decoradas com a correspondente quimiocina CXCL13. 
 
 
 
 
 
 
 
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Os movimentos das células T e B naïve no baço são guiados pelos mesmos 
sinais quimiotáticos e rede de condutos. 
 Uma vez que encontram seu caminho para a polpa branca, as 
células B naïve são atraídas para CXCL13 no folículo e as células T 
são atraídas para CCL19 e CCL21 na bainha linfoide 
periarteriolar - PALS. 
 
As APCs são encontradas em todos os tecidos linfoides secundários e em todos 
os microambientes. Alguns são residentes de longa duração e outros migram 
ativamente dentro e entre os tecidos. 
 
As DCs estão espalhadas através dos nódulos linfáticos 
 Na região subcapsular, rodeada por macrófagos – a) 
 Em zonas de células T do paracórtex, misturando-se com células T - b) 
o Movimentam-se com menos vigor e torna-se parte da rede FRC. 
o Elas estendem seus longos processos ao longo dos conduítes para permitir que 
células T naïve explorem suas superfícies durante suas viagens 
 Em folículos ricos em células B - c) 
o Podem apresentar antigénios 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dados de imagem dinâmica mais revelaram que uma DC pode ser pesquisada por mais de 
5.000 células T por hora! 
 
 
As células B naïve passam uma quantidade semelhante de tempo procurando por antigénios. 
 Eles viajam por vias celulares distintas, especificamente as redes foliculares DC nos 
folículos. 
 Eles sondam o antigénio na superfície das DCs foliculares e também podem ligar o 
antigénio solúvel que entrou nos folículos através da drenagem dos vasos linfáticos 
aferentes. 
 
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Se elas não encontrarem o antigénio em suas viagens, as células B e T naïve regulam 
positivamente o recetor de esfingosina 1-fosfato - S1PR1, que lhes permite deixar/regressar 
aos tecidos linfoides secundários. 
As células que revestem os seios corticais e medulares expressam S1P, o ligante para S1PR1. 
 
As interações S1PR1-S1P induzem a migração de linfócitos naïve via portais específicos. 
 
Depois de deixarem o nódulo, eles retornam ao sangue pelo ducto torácico e retomam a 
patrulha por antigénios em outros nódulos linfáticos. 
 S1PR1 medeia a saída de linfócitos de uma ampla gama de outros tecidos, incluindo a 
medula óssea e o timo. 
 
Embora os detalhes da saída do baço ainda 
estejam sendo elaborados, a polpa vermelha é rica 
em S1P e claramente desempenha um papel na 
regulação da saída de células B e T naïve. No 
entanto, a maioria dos linfócitos que circulam pelo 
baço parecem sair para a corrente sanguínea 
diretamente da polpa branca ou da zona marginal. 
 
 
 
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Resposta de células imunes ao antigénio: a resposta imune 
inata 
Os agentes infeciosos variam em tamanho e complexidade, desde vírus, bactérias, 
protozoários eucarióticos e fungos até grandes patogénios multicelulares, como vermes. 
Os antigénio também vêm de outras fontes, incluindo células tumorais, toxinas ambientais, 
alimentos que comemos e pólens que respiramos. 
A resposta imune é feita sob medida para cada tipo de antigénio - fenômeno que só é possível 
devido às atividades coordenadas das células imunes inatas que fazem o primeiro contato com 
o antígeno. 
 
O sistema imune inato desempenha um papel crítico na primeira resposta aos patogénios 
invasores. 
 As células epiteliais e as células mieloides nos tecidos de barreira trabalham juntas e 
respondem rapidamente à infeção, recrutam células imunes adaptativas e dão forma à 
resposta imune adaptativa. 
 
 
Células imunes inatas são ativadas por ligação de antigénio a 
recetores de reconhecimento de padrão 
Patogénios extracelulares e intracelulares conseguem entrar no corpo por meio de fissuras na 
pele ou nas superfícies mucosas. 
Os patogénios, bem como as moléculas libertadas por tecidos danificados, são reconhecidos 
por recetores de reconhecimento de padrões - PRRs, que são expressos por muitas células do 
sistema imunológico inato diferentes. 
O envolvimento de PRRs desencadeia cascatas de sinalização que contribuem de várias 
maneiras para a defesa contra patogénios. 
 O envolvimento de TLR induz enterócitos no intestino a proliferar, libertar peptídeos 
antimicrobianos (AMPs) e transportar IgA para o lúmen intestinal. 
 A bactéria Gram-negativa causadora de diarréia Salmonella liga-se a TLR4, expresso 
por enterócitos do epitélio intestinal 
 O vírus herpes simplex (HSV) liga-se a recetores externos (TLR2) e internos (TLR9) 
recetores Toll-Like expressos por células microgliais, que são APCs de linhagem 
mieloide do sistema nervoso. 
 Staphylococcus aureus, uma bactéria extracelular que normalmente ganha entrada 
através da pele, liga-se ao TLR2 nas células dendríticas no tecido dérmico (pele). 
 
O PRR específico ou conjunto de PRRs envolvidos por um patogénio molda o tipo de resposta 
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Muitas infeções bacterianas desencadeiam a libertação de agentes quimiotáticos como a IL-8, 
que atraem os neutrófilos para o local da infeção. 
Os neutrófilos, de fato, viajam rapidamente para os locais de dano e infeção e, por sua vez, 
secretam mais agentes quimiotáticos. 
A imagem mostra um exemplo vívido de neutrófilos vivos (vermelhos) viajan-do para um local 
de dano (círculo azul pontilhado) na orelha de um ratinho. 
 Traços dos movimentos de neutrófilos (azul) 
Os monócitos (verdes) também migram para o local do dano, embora muito mais lentamente. 
 Traços dos movimentos de monócitos (amarelo) 
 
Embora o sistema imune inato possa ser muito eficaz na eliminação de patogénios que 
romperam as barreiras dos tecidos, ele desempenha outro papel crítico ao comunicar a 
presençade infeção ao sistema imunológico adaptativo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O antigénio viaja de duas formas diferentes para os tecidos 
linfoides secundários 
Para iniciar uma resposta imune adaptativa e gerar memória imune, os patogénios e 
antigénios que penetram nos tecidos de barreira devem fazer contato com os linfócitos T e B 
naïve, (não estão nos tecidos de barreira) que estão nos nódulos linfáticos e no baço. 
As células B vão procurar antígenos não processados no folículo, enquanto as células T farão a 
varredura de complexos antigénio-MHC nas superfícies de APCs em zonas de células T 
(paracortex). 
 
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Como as formas múltiplas de antigénio são distribuídas do local da infeção para os tecidos 
linfoides secundários? 
As APC que foram ativadas por sinais PRR são capazes de processar o antigénio no local da 
infeção. Após a ativação, as APCs também ganham a capacidade de migrar para os nódulos 
linfáticos, eles viajam através dos vasos linfáticos aferentes. 
 Alguns patogénios e antigénios viajam através dos vasos linfáticos diretamente para os 
nódulos linfáticos. Parte desse antigénios permanece não processado e é 
retransmitido para os folículos, onde pode ser examinado pelas células B. ~ 
 
 Alguns são posteriormente processados por APCs residentes no nódulos e 
apresentados em moléculas de MHC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estudos de imagem recentes que rastrearam parasitas imaturos da malária - esporozoítos 
confirmam que todo o patogénio pode viajar diretamente para os nódulos linfáticos a partir do 
local da infeção. 
Minutos após a injeção na pele por uma picada de mosquito, os esporozoítos 
viajam rápida e diretamente para os nódulos linfáticos de drenagem. APCs 
residentes no nódulos, em vez de células dendríticas da pele, assumem a tarefa 
de processar e apresentar o antigénio do parasita. 
 
 
 
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APCs que apresentam antigénios processados viajam para as 
zonas de células T nos tecido linfoides secundários 
Quer o antígeno seja processado por APCs antes ou depois de entrar no nódulo, ele precisa 
encontrar seu caminho para os locais onde as células T circulam. 
 No nódulo linfático, as células T circulam na rede FRC no paracórtex. 
 No baço, eles viajam ao longo dos conduítes FRC no PALS. 
 
Como os APCs encontram seu caminho para as zonas de células T? 
A ativação de APCs pela sinalização de PRR além de aumentar suas habilidades de 
apresentação de antígenos, também regula a expressão de recetores de quimiocinas distintos, 
permitindo-lhes acesso a novos microambientes. 
 
Especificamente, as APCs ativadas nos tecidos de barreira processam o antigénio e regulam 
positivamente o recetor de quimiocina CCR71, o que lhes permite seguir rastros de 
quimiocinas. 
O CCL21 é particularmente importante. 
 Se se bloquear as interações CCR7-CCL21, os APCs param de 
migrar em direção ao nódulos. 
O fluxo linfático auxilia-os no final de seu trânsito para um nódulo 
linfático, libertando APCs para o seio subcapsular. 
Uma vez no nódulo linfático, os APCs também usam o CCR7 para 
encontrar seu caminho para o paracórtex, onde se acomodam ao longo 
dos condutos FRC para serem examinados por até 5.000 células T naïve 
por hora. 
Antígeno não processado viaja para as zonas de 
células B 
Enquanto as células T procuram complexos antigénio-MHC processados em APCs nos nódulos 
linfáticos, as células B procuram antígenos não processados. 
 
 
 
 
 
 
1 Reconhece CCL19 e CCL21 produzidos nos nódulos linfáticos. Aumenta a expressão de células dendríticas, de moléculas 
de coestimulação ( B7 ), e MHC classe I ou MHC classe II 
https://en.wikipedia.org/wiki/CCL19
https://en.wikipedia.org/wiki/CCL21
https://en.wikipedia.org/wiki/Co-stimulation
https://en.wikipedia.org/wiki/B7_(protein)
https://en.wikipedia.org/wiki/MHC_class_I
https://en.wikipedia.org/wiki/MHC_class_II
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Onde eles encontram isso? 
O antigénio não processado pode atingir o tecido dos nódulos diretamente, e pode fazê-lo em 
minutos, se não segundos, após a infeção. (Em contraste, as APCs levam horas e até dias para 
encontrar o caminho até o nódulo) 
Dependendo de seu tamanho e solubilidade, o antigénio não processado pode obter acesso a 
um nódulo de várias maneiras. 
 Se for pequeno e solúvel o suficiente, o antigénio inteiro pode viajar diretamente para 
o nódulo através do sangue. 
 Partículas maiores de antigénios e patogénios são transportados para o nódulo através 
dos vasos linfáticos aferentes - às vezes nas "costas" de APCs que ligaram o patogénio 
opsonizado. 
 
 
Antigénios pequenos e grandes não processados geralmente terminam no seio subcapsular de 
um nódulos linfático 
 
Como esse antigénio ganha acesso às células B nos folículos? 
O antigénio que é opsonizado por complexos de complemento ou anticorpos é capturado por 
um grupo especializado de macrófagos - macrófagos CD169+ que residem no seio subcapsular. 
 
 
 
. 
 
 
Os recetores de complemento desempenham 
um importante papel no transporte de 
antigénios dentro dos nódulos. 
Células B normais podem ser vistas 
apresentando o antigénio presente na superfície 
dos macrófagos. Eles agarram e fogem com 
pedaços da proteína vermelha. 
As células B deficientes em recetor de complemento 
também investigam os macrófagos, mas saem completamente vazias. 
As células B que captam o antigénio por meio de seus recetores de complemento, 
retransmitem o antigénio para as células dendríticas foliculares no folículo, que possuem seus 
próprios receptores de complemento e são continuamente examinadas por células B naïve. 
Transferem o antigénio para células 
dentro do nódulo, transmitindo o 
antigénio para as DCs foliculares, que 
são examinadas continuamente por 
linfócitos B naïve. 
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O antigénio transmitido pelo sangue é capturado por APCs 
especializados na zona marginal do baço 
 
Como o antigénio obtém acesso às células T e B naïve no baço? 
O baço é composto pela polpa vermelha e pela polpa branca, que são separadas pela zona 
marginal. Muito parecido com os nódulos, a polpa branca é organizada em zonas de células T - 
PALS e folículos de células B. 
O baço captura principalmente o antigénios proveniente da corrente sanguínea, que 
“desagua” diretamente na zona marginal. 
As células imunes inatas na zona marginal do baço respondem e processam antigénio. 
As APCs ativadas migram para a zona de células T da polpa branca, onde se posicionam para 
serem digitalizadas pelas células T naïve circulantes. 
O antigénio inteiro ou particulado também entra na polpa branca diretamente ou por meio de 
um sistema de retransmissão, envolvendo macrófagos CD169+, que opera de maneira 
semelhante ao nódulo. 
 
 
 
 
 
 
 
Primeiro contato entre antigénio e linfócitos 
Na ausência de infeção, células T naïve e células B procuram antigénios em seus próprios 
nichos: células B nos folículos e células T nas zonas de células T (paracórtex). As células 
dendríticas também rastejam lentamente através do nódulo, predominantemente no 
paracórtex, mas também entre os folículos. 
Depois que o antigénio é introduzido, o comportamento de cada tipo de célula muda 
acentuadamente. 
 Uma CD ativada entra no nódulo a partir do local da infeção e viaja para as zonas de 
células T. 
 Dentro de um curtoperíodo de tempo, a DC é descoberta por uma célula T específica 
do antigénio de sondagem. 
 Esta célula T naïve envolve o peptídeo MHC na superfície da DC e torna-se ativa. 
 Em poucas horas, a começa a proliferar. 
 
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As células B específicas do antigénio no folículo encontram o antigénio solúvel e são ativadas 
pela sinalização do antigénio-BCR. As células B ativadas no folículo mudam seus padrões de 
movimento e rastejam em direção à zona de células T. 
 Elas irão interagir com células T específicas do antígeno, que também foram atraídas 
para a fronteira entre a zona de células T e o folículo. 
 Uma vez que uma célula B ativada é envolvida por uma célula T ativada, essa célula B 
tem uma variedade de opções, uma das quais é retornar ao folículo para gerar um 
centro germinativo. 
 
 
Células T CD4+ naïve detêm seus movimentos após contacto 
com antigénios 
As células T CD4+ são necessárias para o início das respostas imunes adaptativas humorais 
primárias e secundárias ótimas. Elas são ativados quando envolvem o complexo peptídeo-MHC 
na superfície das DCs que foram expostas ao patogénio. 
Dependendo da combinação específica de sinais que recebem das DCs, as células 
T CD4+ativadas diferenciam-se em células auxiliares efetoras. 
 Alguns subconjuntos de células T auxiliares auxiliam nas respostas do tipo 1, 
licenciando APCs para induzir a diferenciação de células T CD8+ citotóxicas. 
 Outros subconjuntos de células T efetoras auxiliam nas respostas do tipo 2, ajudando 
as células B ativadas a mudar de classe e a se diferenciar. 
Para proliferar e se diferenciar de forma ideal, as células T CD4+ naïve “ligam-se” durante 8 
horas ou mais, a uma DC apresentadora de antígeno. 
 As células podem experimentar até 10 divisões nos 4 a 5 dias seguintes. 
 
 
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Células buscam ajuda de células T CD4+ na fronteira entre o 
folículo e o paracórtex do nódulo linfático 
As células B naïve precisam de dois sinais para serem totalmente ativadas. 
Elas são parcialmente ativados após se encontrarem e ligarem ao antigénio durante as 
patrulhas através do folículo da célula B. 
Elas precisam de se ligar a uma célula T auxiliar ativada, que fornece ligantes - CD40L que 
estimulam a sinalização de CD40 e liberta citocinas que promovem a diferenciação e a 
formação de células de memória. 
 Várias células auxiliares efetoras diferentes - subpopulações TH1, TH2 e TFH, podem 
fornecer a ajuda de que as células B precisam para proliferar e se diferenciar. 
o Cada subconjunto auxiliar estimula as células B a produzirem diferentes 
isótipos de anticorpos, adaptando a resposta ao tipo de patogénio que iniciou 
a atividade. 
▪ Células TH2 secretam IL-4, o que incentiva a mudança de classe para 
IgE. 
 
As células B ativadas necessitam da ajuda das células T na fronteira entre o folículo e o 
paracórtex do nódulo. Horas depois de se ligar ao antigénio por meio de seu BCR, as células B 
no folículo move-se propositalmente em direção à zona de células T. 
 
O que é responsável por essa notável mudança de trajetória? 
➢ As células B naïve expressam recetores de quimiocinas - CCR4 e CCR5, que as atrai 
para quimiocinas produzidas no folículo. 
➢ As células B ativadas, regulam positivamente o recetor CCR7, o que permite a 
quimiotaxia das células B para as quimiocinas geradas no paracórtex. 
➢ Reciprocamente, as células T auxiliares ativadas regulam positivamente o CCR5, o que 
as atrai para as quimiocinas feitas no folículo. 
 
 
O recrutamento de células B e T para a fronteira entre o folículo e o paracórtex aumenta 
drasticamente a probabilidade de que se encontrem e recebam ajuda adequada 
 
Um dia após o antigénio ser introduzido em um organismo, as células T e B específicas do 
antigénio formam pares de células B / T específicas do antigénio estáveis na fronteira entre o 
folículo e o paracórtex. 
Inesperadamente, a célula B aparece em controle total da célula T específica do antigénio. 
Apenas os linfócitos específicos do antigénio exibem esse comportamento. As células B que 
expressam uma especificidade BCR irrelevante permanecem no folículo. 
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A interação íntima e de longo prazo entre as células B e T na borda folicular reflete a natureza 
da ajuda que as células T devem fornecer. 
➢ Eles estabelecem uma sinapse imunológica onde as moléculas agrupadas de TCR, CD28 
e CD40L envolvem um peptídeo MHC de classe II de células B, moléculas CD80 / 86 e 
CD40, respetivamente. 
➢ Neste espaço sináptico, a célula T também distribui citocinas (IL-4) que estimulam a 
diferenciação e proliferação de células B. 
 
Depois de receber a ajuda das células T, as células B ativadas seguem outros agentes 
quimiotáticos e viajam para as bordas externas do folículo. 
➢ Algumas dessas células B ativadas diferenciam-se diretamente em células plasmáticas 
produtoras de IgM de vida curta e deixam o nódulo linfáticos 
➢ Outras retornam ao interior do folículo, formando um centro germinativo, onde 
passam por mais ciclos de proliferação, hipermutação somática e troca de classe na 
presença de ajuda adicional de células T. 
 
 
Imagem dinâmica adiciona novas perspetivas sobre o 
comportamento das células B e T em centros germinais 
O centro germinativo é dividido em dois microambientes principais: 
Zona escura 
 Contém células B em proliferação e acredita-se que seja o principal local de 
hipermutação somática. 
Zona clara 
 Tem menos células B, mas está repleta de DCs foliculares, antigénios e células TFH. 
 Aqui, as células B testam a afinidade de seus recetores mutados para o antigénio. 
o As células que se ligam ao antigénio de forma mais eficaz competem melhor 
pela ajuda das células T e geram interações estáveis com as células T. 
 
As células B que recebem as células T ajudam a sobrevivem e retornam à zona escura para 
sofrer mutação somática com a esperança de gerar especificidades de afinidade ainda mais 
altas. 
 Os clones de maior afinidade surgem após várias iterações de hipermutação somática 
na zona escura e amostragem de antígeno com ajuda de células T na zona clara. 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
18 
 
Estudos de imagem mostraram que, enquanto as células B do centro germinativo ficam dentro 
do centro que povoaram, as células T específicas do antigénios são mais aventureiras. Eles 
viajam entre os centros germinativos e distribuem generosamente sua ajuda. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As células T CD8+ são ativadas nos nódulos linfáticos por meio 
de uma interação multicelular 
As células T CD8+ naïve são os precursores dos linfócitos T citotóxicos - CTLs. Como principais 
participantes na resposta imune celular, os CTLs totalmente maduros patrulham o corpo à 
procura de células infetadas, que podem matar com muita eficiência induzindo a apoptose. 
Como as células T CD4+ naïve, as células T CD8+ naïve são ativadas pela interação com 
complexos MHC-peptídeo na superfície das DCs. Como as células B, elas também requerem a 
ajuda das células T CD4+ para serem ativadas de maneira ideal e para gerar células de memória 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
19 
 
Os movimentos das células T CD8+ naïve após a infeção assemelham-seaos das células T CD4+: 
 Células T CD8+ param quando entram em contato com os complexos MHC-antigénio 
em APCs e envolvem-se em associações transitórias e estáveis. 
o Células T CD8+, podem formar contatos estáveis com APCs mais rapidamente 
do que células T CD4+, mesmo em baixas concentrações de antigénio. 
As células T CD8+ e CD4+ naïve são ativadas em microambientes distintos por diferentes tipos 
de APCs. 
 APCs especializadas na apresentação cruzada de antígenos extracelulares em MHC de 
classe I, incluindo células dendríticas XCR1, são especialmente boas na ativação de 
células T CD8+. 
 
As células T CD8+ ganham os atributos de células efetoras citotóxicas muito rapidamente (10 
vezes em um período de 4 a 5 dias), em alguns casos, mesmo antes da primeira divisão celular. 
 A fim de se dividir e diferenciar de maneira ideal, e para desenvolver células de 
memória robusta, as células T CD8+ precisam de ajuda adicional das células T CD4+. 
 
 
Como as células T CD4+ fornecem ajuda, uma vez que não podem envolver diretamente as 
células T CD8+? 
→ As células T CD8+ interagem com complexos MHC I-peptídeo. 
→ As células T CD4+ interagem com complexos MHC II-peptídeo, que não são expressos 
pelas células CD8+. 
O modelo mais simples para a entrega de células T CD4+ ajuda a prever uma interação entre 
três células: uma única DC que apresenta simultaneamente peptídeos em MHC de classe I e 
classe II para uma célula T CD8+ e uma célula T CD4+. 
As DCs especializadas são primeiro licenciadas por uma interação com células T CD4+ 
específicas do antigénio. Este licenciamento resulta na produção de quimiocinas (CCL3, CCL4, 
CCL5) que atraem especificamente células T CD8+ pré-ativadas que expressam os receptores 
de quimiocinas CCR4 e CCR5. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
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Os linfócitos ativados saem do linfonodo e recirculam por todo o corpo: 
→ Uma vez que as células efetoras se proliferam e diferenciem, elas deixam os nódulos 
o As células plasmáticas viajam para diferentes locais 
o Os primeiros produtores de IgM movem-se para a medula do nódulo 
o Os produtores de IgG frequentemente mudam para a medula óssea 
o Os produtores de IgA localizam-se no tecido linfoide associado à mucosa - 
MALT, especialmente no intestino. 
 
→ As células T efetoras e de memória viajam para vários órgãos e locais de infeção 
o Seguem os sinais de quimiocina gerados por respostas imunes inatas nessas 
áreas 
 
Um resumo do tempo de uma resposta primária 
Os linfócitos naïve - células B, células T CD4+ e células T CD8+ - circulam continuamente através 
dos tecidos linfoides secundários, procurando por antigénios a que se possam ligar. 
Depois de entrar no nódulo por meio de HEVs, os linfócitos são guiados por redes fibrosas à 
medida que exploram aleatoriamente seus microambientes. 
→ As células B varrem a superfície das DCs foliculares no folículo (zona de células B) em 
busca de antigénios não processados que possam se ligar. 
→ As células T varrem os complexos peptídeo-MHC processados na superfície das DCs no 
paracórtex. 
 
O antigénio chega em um linfonodo em ondas. 
→ O antígeno solúvel, não processado e opsonizado pode chegar em minutos e é passado 
de célula em célula para as células dendríticas foliculares que são examinadas por 
células B virgens. 
→ DCs que processaram antigénio nos locais de infeção chegam ao paracórtex horas e às 
vezes até dias após a infeção. 
 
Quando um linfócito em sondagem envolve um antigénio, seus movimentos diminuem à 
medida que ele começa a se comprometer com as interações que induzem a diferenciação em 
uma célula efetora e a proliferação, processos que começam cedo, mas continuam por vários 
dias, com pico tipicamente no dia 7. 
Células que envolvem complexos MHC classe II-peptídeo nas superfícies das DCs podem se 
diferenciar em um dos vários tipos de células auxiliares efetoras. 
→ O tipo de célula efetora que ela se tornará depende de variáveis quantitativas 
(afinidade) e variáveis qualitativas (engajamentos de moléculas co-estimuladoras e 
interações de citocinas). 
→ Algumas células T CD4+ ganham a capacidade de ajudar as células B a se diferenciarem 
em células produtoras de anticorpos. 
→ Outros ganham a capacidade de aumentar a diferenciação e a atividade das células 
citotóxicas. 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
21 
 
 
Poucas horas depois de envolver com sucesso o antigénio nos folículos com seus BCRs, as 
células B processam e apresentam peptídeos de antigénios em suas próprias moléculas de 
MHC e migram para as bordas de um folículo, onde procuram contato com células T CD4+ 
ativadas que se diferenciaram em efetoras que ajudam B células. 
→ Alguns se diferenciam diretamente em células plasmáticas 
→ Outras entram novamente no folículo e estabelecem um centro germinativo. 
 
No centro germinativo, as células B sofrem maturação de afinidade e troca de classe com 
ajuda adicional de células T CD4+. Dentro de aproximadamente o mesmo período de tempo, as 
células T CD8+ se envolvem em complexos multicelulares com DCs e células T CD4+ auxiliares e 
começam a se diferenciar em linfócitos citotóxicos. 
A diferenciação de linfócitos específicos do antígeno em células T CD4+ efetoras e auxiliares de 
memória, células T CD8+ citotóxicas e células B produtoras de anticorpos ocorre durante a 
explosão proliferativa, que é mais robusta 24 a 48 horas após o encontro com o antigénio, mas 
continua por 4 dias e mais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
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A diferenciação em células T de memória central começa cedo 
na resposta primária 
Demora cerca de 7 dias para que as células T CD8+ de memória e efetoras desenvolvam-se 
após uma infeção de gripe. 
Células T CD8+ naïve específicas para gripe começam a se dividir alguns dias após entrarem em 
contato com APCs nos nódulos linfáticos. 
Após cerca de 9/10 divisões, uma subpopulação de células T CD8+ específicas para gripe para 
de proliferar tão rapidamente quanto a população principal. 
As células dentro desta população de divisão lenta diferenciam-se em células de memória 
central e, em última análise, separam-se do pool principal de CTLs que se dividem 
rapidamente. 
Essas células de memória central regulam positivamente os recetores de quimiocinas, 
incluindo CXCR3, que os atraem para o seio subcapsular do nódulos linfáticos, onde se 
posicionam para estar entre os primeiros a responder à reinfeção. 
As células de memória central no baço também se deslocam para locais onde o antigénio 
provavelmente entrará primeiro. 
Os contratos de resposta imunológica dentro de 10 a 14 dias 
Os linfócitos têm uma capacidade notável de se expandir durante uma resposta imune e 
podem aumentar em número 1000 vezes. Essa expansão é seguida por uma queda dramática 
no número de linfócitos durante o período conhecido como contração. 
No final desse período, apenas 5% a 10 do pool de linfócitos permanecem. 
 A maioria delas são células de memória 
central e efetoras. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
23 
 
O que regula a contração dos linfócitos? 
Embora a base subjacente ainda esteja sendo debatida, os fatores intrínsecos e extrínsecos 
celulares estão envolvidos. A maioria das células imunológicas tem expectativa de vida 
limitada e depende de estimulação externa para manter sua sobrevivência. As semividas 
variam amplamente- horas para neutrófilos a décadas para células de memória - e as células T 
CD4+ e CD8+ efetoras vivem apenas 2 a 3 dias na ausência de estimulação. 
 
Os estímulos que contribuem para a sobrevivência das células efetoras incluem antigénios e 
citocinas como IL-2, IL-7 e IL-15. 
Conforme uma infeção é eliminada, esses estímulos tornam-se escassos e as células competem 
pelo acesso. 
As que não se conseguem envolver os recetores de antigénios ou citocinas morrem como 
consequência da retirada desses estímulos. 
 Na ausência de sinais desses recetores, o equilíbrio entre os membros Bcl-2 pró-
sobrevivência e pró-morte muda, desencadeando a apoptose intrínseca da célula. 
 
Conforme o antigénio começou a desaparecer, cerca de 5 a 8 dias após a resposta, o número 
de células T também diminuiu. 
 As células T durante a fase de contração podem ser resgatadas da morte por 
reestimulação com antigénio, indicando que a competição pelo antigénio limitante 
desempenha um papel importante na redução do número de células T. 
Em algumas circunstâncias, o envolvimento do recetor de células T regula positivamente a 
expressão de ligantes do recetor de morte - FasL. 
As células T ativadas que expressam FasL podem envolver Fas em células vizinhas e 
desencadear a apoptose extrínseca de células. 
 
Morte celular induzida por ativação - AICD 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
24 
 
A retirada de estímulos e o AICD reduzem o número de linfócitos desencadeando a apoptose. 
A contração das células imunes efetoras também é auxiliada por interações que inibem a 
proliferação. 
 Moléculas coestimulatórias negativas ou co-inibidores - CTLA-4 e PD-1, são regulados 
positivamente por células T ativadas no final da resposta. 
 CTLA-4 supera a competição de CD28 pela ligação a CD80 / 86 e envia sinais inibitórios 
em vez de ativadores para a célula T. 
 A ligação de PD-1 a PD-L2 em APCs também envia sinais que bloqueiam a proliferação 
de células T e a secreção de citocinas. 
 As células TREG ajudam a suprimir a atividade das células T, através da libertação de 
citocinas inibitórias, como IL-10 e TGF-β. 
 
Uma combinação de estímulos pró-apoptóticos e anti-proliferativos reduz o número de células 
efetoras em 95% de modo que aproximadamente 10 a 14 dias após o início da resposta imune 
adaptativa 
 
Os microambientes dos nódulos linfáticos retornaram ao seu estado e estrutura naïve de 
antigénio. 
 
Tudo o que resta é uma memória, na forma de células T e B potentes efetoras e de memória 
central. 
 
 
O resposta efetora e de memória da célula 
A maioria dos linfócitos efetores e de memória deixa os tecidos linfoides secundários e 
recirculam na periferia. 
Os tecidos que visitam e o tempo que permanecem neles dependem tanto dos sinais que 
receberam durante a ativação quanto das células e moléculas que encontram durante a 
circulação. 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
25 
 
Os linfócitos ativados saem dos nódulos linfáticos e recirculam 
através de vários tecidos 
Depois de deixar os nódulos linfáticos ou baço, as células B efetoras e de memória, T CD8+ e 
T CD4+ distribuem-se por todo o corpo, seguindo agentes quimiotáticos e addressinas que 
encontram. 
 As células B produtoras de anticorpos (células plasmáticas) viajam para vários locais, 
dependendo do isótipo do anticorpo que estão produzindo. 
 
 Muitos produtores de IgM fixam residência na medula dos nódulos linfáticos, onde 
libertam anticorpos nos vasos linfáticos eferentes. 
 
 Os produtores de IgG tendem a ir para a medula óssea. 
 
 Os produtores de IgA retornam aos tecidos de barreira - MALT, incluindo tecidos 
linfoides associados ao intestino e ao pulmão. 
 
 As células T CD8+ específicas do patogénio seguem as quimiocinas para os locais 
originais da infeção, onde matam as células infetadas que expressam complexos MHC 
classe I-peptídeo. 
 
O tráfego de células T CD4+ auxiliares maduras varia de acordo com os subtipos efetores. 
 Algumas células T CD4+ que fornecem sinais que promovem a diferenciação de células 
B e células T CD8+ permanecem nos nódulos linfáticos e continuam a estimular a 
diferenciação de linfócitos. 
 
 Outros viajam para os locais de infeção para aumentar a capacidade dos fagócitos do 
tecido de eliminar o patogénio opsonizado. 
 
 Algumas células T CD4+ efetoras podem até completar sua diferenciação ou alterar 
suas funções nos locais de infeção, respondendo com plasticidade à coleta de sinais e 
necessidades da resposta local. 
 
 
 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
26 
 
As células de memória central -TCM permanecem nos tecidos linfoides secundários 
As células de memória efetoras - TEM circulam entre os tecidos periféricos por todo o corpo. 
As células de memória residentes em tecidos - TRM passam a ter residência de longo prazo em 
tecidos onde compartilham funções de vigilantes com residente inato células imunes e estão 
entre as primeiras respostas à re-infecção. 
⤷ As células de memória residentes são encontradas em concentrações especialmente 
altas nos tecidos de barreira e compõem os linfócitos intraepiteliais - IELs do intestino, 
bem como muitos dos linfócitos nas camadas externas da pele. 
⤷ A pele contém pelo menos duas vezes mais células T do que sangue, sendo a sua 
maioria células T de memória residentes. 
⤷ As células de memória residentes também estão presentes em muitos tecidos 
internos, como cérebro, rins e articulações. 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
27 
 
Recetores de quimiocinas e moléculas de adesão regulam o 
direcionamento de linfócitos efetores e de memória para tecidos 
periféricos 
O tráfego de linfócitos efetores e de memória dentro e entre os tecidos é regulado por 
mudanças na expressão da combinação de moléculas de adesão celular - CAMs e recetores de 
quimiocinas. 
⤷ Os microambientes de tecido expressam conjuntos únicos de moléculas de adesão e 
quimiocinas que atraem subconjuntos efetores específicos. 
 
Em geral, as células efetoras e as células efetoras de memória evitam a recirculação de volta 
aos tecidos linfoides secundários, diminuindo a expressão de CCR7 e L-selectina (CD62L), o que 
as impede de entrar por meio de HEVs. 
⤷ Em vez disso, as células efetoras regulam positivamente a expressão de moléculas de 
adesão e recetores de quimiocinas que coordenam o seu regresso aos tecidos 
relevantes. 
 
Para onde as células de memória efetoras e efetoras viajam, é parcialmente determinado de 
onde vieram. 
Se foram geradas nos nódulos linfáticos que drenam a pele, as células efetoras regulam para 
cima os recetores de regresso que as enviam de volta à pele. 
⤷ Especificamente, elas aumentam a expressão do antigénio leucocitário cutâneo – CLA 
e LFA-1, que se ligam à E-seletina e ICAMs nas vênulas dérmicas da pele. 
⤷ Elas também abrigam as quimiocinas CCL17, CCL27 e CCL1 produzidas por 
queratinócitos. 
⤷ As células de memória residentes também regulam positivamente uma proteína 
adicional, CD69, uma letina que ajuda a retê-las nos tecidos. 
 
Se gerados nos nódulos linfáticos associados ao intestino 
⤷ Os linfócitos expressam níveis elevados de integrinas α4β7 - LPAM-1 e CD11a / CD18 - 
LFA-1, αLβ2 
⤷ Ligam-se a MAdCAM e vários ICAMs sobre 
intestinal lâmina própria vénulas. 
⤷ Expressam o recetor de quimiocina CCR9, que se 
liga a CCL25 no intestino delgado. 
⤷ IgA secretoras de célulasB encontram-se entre 
aqueles que foram recrutados para o tecido 
através do intestino CCL25 e CCL28 quimiocinas. 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
28 
 
A resposta imunológica: estudos de caso 
 
Resposta de células T CD8 à infeção por Toxoplasma gondii 
Os investigadores usaram métodos de imagem dinâmica para rastrear o comportamento da 
célula T específica para Toxoplasma gondii (Toxo), um parasita protozoário com três estágios 
infeciosos - cistos, oocistos e taquizoítos de divisão rápida, que infecta muitos tecidos 
diferentes, incluindo o cérebro. 
⤷ Mais da metade da população mundial foi infetada com o Toxo, que é adquirido pela 
ingestão de carne crua contaminada, solo ou cama exposta a fezes de gatos infetados. 
A maioria nunca soube que foi infetada, e alguns de abrigam o parasita em cistos por longos 
períodos de tempo. 
⤷ Em pessoas com sistema imunológico enfraquecido, os taquizoítas Toxo podem infetar 
o cérebro e os olhos. 
⤷ O patogénio também pode atravessar a placenta e causar doenças em fetos, cujo 
sistema imunológico está subdesenvolvido. 
 
O parasita Toxoplasma gondii atrai células T CD8+ e DCs no seio subcapsular 
As células T reativas ao T. gondii exibem perda da função citotóxica ao longo do tempo devido 
à regulação positiva de PD-1 inibitória, uma molécula co estimuladora negativa 
A resposta das células T CD8+ à infeção por T. gondii pode auxiliar na infeção posterior 
⤷ Células T CD8+ de memória agrupam-se em torno das células infetadas por T. gondii no 
seio nasal, tornando-as vulneráveis a novas infeções – diminuição em CCL21, perda de 
pistas para recrutar células T naïve 
⤷ No cérebro, uma nova rede reticular organiza a entrada, o tráfego e a resposta das 
células T ao Ag. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
29 
 
Resposta de célula imunológica hospedeira a um enxerto de tecido 
A rejeição de enxertos incompatíveis com MHC (aloenxertos) requer a atividade das células T 
CD4+ e CD8+. 
Para serem ativadas, as células T CD4+ e CD8+ naïve devem interagir com APCs que expressam 
os aloantigénio do enxerto. 
Funções de APCs hospedeiro vs. doador não bem compreendidas 
Os APCs de ativação vêm do enxerto ou do hospedeiro? 
Trabalho com fluorescente mostraram provas de apresentação cruzada em ação 
⤷ APCs recetoras infiltram o enxerto, amostra e aloantigénio de enxerto presentes 
cruzados para células T CD8+ 
hospedeiras 
 
 
 
 
 
 
 
 
Contribuição das células dendríticas para a infeção por Listeria monocytogenes 
Patogénios encontrado no solo e nos alimentos podem causar doenças graves e fatais 
A rotulagem fluorescente mostra que a Listeria move-se para o baço através do sangue e é 
ingerida por CDs 
⤷ DCs formam interações estáveis com células T CD8+ 
IMAGEM: Listeria (vermelha) forma cometas de actina (verde) para se propelir do citoplasma 
de uma célula para outra, infetando a nova célula 
 
As células do sistema imunológico são os veículos da infeção, 
contribuindo para sua disseminação 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
30 
 
Resposta de células T a tumores 
A resposta imune a tumores, especialmente tumores sólidos, é notoriamente pobre. 
As células citotóxicas, incluindo as células T CD8+, devem ser capazes de matar as células 
tumorais, que frequentemente expressam novos antigénios não próprios. 
⤷ No entanto, eles raramente parecem eficazes o suficiente para reduzir um tumor. 
 
É porque eles não penetram no tumor? Mesmo que penetrem, eles têm a capacidade de 
matar células de maneira eficaz? 
Experimentos de imagem dinâmica mostram que algumas células T ativadas, específicas do 
antigénio, ganham acesso aos tumores. 
Lá migram vigorosamente e até exibem comportamento citolítico eficaz, associando-se por 
longos períodos (6 horas ou mais) às células tumorais e induzindo apoptose. 
No entanto, os tumores não regrediram. A resposta das células T foi limitada por uma série de 
fatores: 
⤷ Acesso deficiente ao tecido 
⤷ Apresentação deficiente do antigénio por células associadas ao tumor, em vez da 
disponibilidade de CTLs ativados ou seus capacidade de mediar a citólise. 
 
Esses estudos sugerem que as estratégias para melhorar a apresentação do antigénio e a 
acessibilidade do tumor podem ser mais eficazes do que estratégias que simplesmente 
aumentam o número de células T citotóxicas específicas do antigénio.