Ácido acetil-salicílico

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O ácido (fosfórico ou sulfúrico) funciona como doador de protons para a reação, de modo a acelerá-la. O proton doado liga-se a uma das ligações duplas entre carbono e oxigênio no anidrido acético, enquanto a hidroxila do ácido salicílico ataca o carbono polarizado do anidrido acético. 
A função da água será decompor qualquer excesso de anidrido acético, que se transforma novamente em ácido acético (o anidrido acético é produzido a partir da desidratação do ácido acético e a reação inversa ocorre ao adicionar água ao anidrido acético).
HIDROLISE DO ANIDRO ACETICO:
(CH3CO)2 O + H2O -> 2 CH3COOH
A síntese da Aspirina, se faz hoje como há 100 anos, por acetilação do ácido salicílico. A acetilação consiste na esterificação da função fenol do ácido salicílico com anidrido acético, em presença de gotas de ácido sulfúrico como catalisador. 
O ácido salicílico (ácido hidrobenzóico) é um composto bifuncional. Ele é um fenol (hidroxibenzeno) e um ácido carboxílico e, na presença de anidrido acético, forma-se ácido acetilsalicílico (aspirina). Nesta experiência usaremos esta reação para preparar aspirina. A reação é complicada, porque o ácido salicílico tem uma carboxila e um grupo hidroxila fenólico, assim sendo, uma pequena quantidade de produtos poliméricos pode ser formada. O ácido acetilsalicílico reagirá com bicarbonato de sódio para formar um sal de sódio em água, enquanto que o produto lateral polimérico é insolúvel em bicarbonato. Esta diferença de comportamento será utilizada para eliminar impureza. A outra possível impureza, nesta síntese, é o ácido salicílico que pode vir de uma acetil ação incompleta ou da hidrólise do produto durante os vários passos da purificação. 
Entretanto, na cristalização final do produto, ele permanecerá em solução por ser mais solúvel que o ácido acetilsalicílico, que será obtido na forma de cristais. 
Identificação e hidrólise da aspirina: 
           Pode-se fazer um teste bastante eficaz para verificar se o ácido salicílico foi totalmente consumido, ou seja, se não existem resíduos desse ácido junto ao produto (aspirina). Isso pode ajudar a determinar o grau de pureza do composto sintetizado. Transfira a aspirina, previamente triturada, e dissolva-a em um tubo de ensaio contendo 3 ml de etanol. Com uma pipeta, pegue 3 gotas dessa solução e coloque num outro tubo de ensaio, misturando com 1 ou 2 gotas de cloreto férrico (FeCl3), que possui uma coloração amarelada: Se a cor da solução permanecer amarela, significa que a síntese teve um bom rendimento. Uma coloração violeta indicará a presença de hidroxilas fenólicas, ou seja, o ácido salicílico ainda existe na mistura, o que significa que o rendimento foi baixo.
           Considerando que a aspirina esteja pura, adicione ao tubo que contém o restante dela 2 ml de hidróxido de sódio (NaOH) a 10% e aqueça por 5 ou dez minutos em banho-maria (60 - 70o C). Esta é a reação de hidrólise da aspirina. Depois de retirar o tubo, acidifique com 3 ml de ácido sulfúrico a 10% e resfrie a mistura introduzindo o tubo em água gelada. Separa por filtração em funil de Buchner o sólido formado. Nesta etapa, muitas vezes obtém-se apenas pequena quantidade de sólido. Se isto acontecer, filtre novamente. teste o sólido obtido quanto à presença de fenóis.
           Veja abaixo o esquema do mecanismo da reação de hidrólise da aspirina:
2) Em cada um dos pares abaixo, indique o produto com ponto de fusão mais alto, justificando cada escolha:
a) Um ácido carboxílico e o seu respectivo sal;
O sal dos ácidos carboxílicos (base fraca) apresenta ponto de fusão mais alto que o seu respectivo ácido carboxílico (ácido forte), pois o sal possui ligações iônicas que são mais fortes que as ligações covalentes do ácido carboxílico. Ex: ácido benzóico e benzoato de sódio.
b) Ácido propiônico e álcool n-pentílico
O ácido propiônico (PF -21ºC) apresenta ponto de fusão mais elevado do que o álcool n-pentílico (PF -78,5ºC), pois a atração entre os seus elementos é maior devido a grande diferença de eletronegatividade, inexistente no álcool pentílico.
c) Éter etílico e álcool etílico
Os álcoois apresentam ponto de fusão e ebulição mais elevado do que os ésteres, devido à formação de pontes de hidrogênio entre as moléculas do álcool, o que é impossível nos éteres. Os éteres podem formar ligações de hidrogênio com outras moléculas como a água ou mesmo os álcoois.
Com um pouquinho de investigação química, os cientistas descobriram que a parte da casca do salgueiro que era (1) amarga e (2) boa para a febre e dor é uma substância química chamada salicina.
Depois de ingerida, essa substância química pode ser convertida (alterada) pelo corpo em outra substância química, o ácido salicílico. Em 1829, um farmacêutico conhecido por Leroux mostrou que a salicina é esse ingrediente ativo do salgueiro, e durante muitos anos ela, o ácido salicílico (feito de salicina pela primeira vez pelo químico italiano Piria) e outras substâncias da mesma família foram usados em doses elevadas para tratar a dor e o edema em doenças como artrite e para tratar a febre em doenças como a gripe. 
	
Ácido salicílico
O problema dessas substâncias químicas era que irritavam muito o estômago do usuário. Na verdade, algumas pessoas apresentavam sangramento no trato digestivo causado por doses elevadas dessas substâncias, necessárias para controlar a dor e o edema. Uma dessas pessoas foi um alemão chamado Hoffmann. Ele sofria de artrite, mas não "tinha estômago" para o ácido salicílico. Aí entra em cena o filho dele, o químico alemão Felix Hoffmann, que trabalhava para uma empresa química conhecida por Friedrich Bayer and Co. Felix queria descobrir uma substância química que não fosse tão forte para o estômago do pai; ao seguir o raciocínio de que o ácido salicílico era irritante por ser um ácido, ele submeteu o composto a duas ou três reações químicas que anulavam uma das partes ácidas com um grupo acetil, convertendo-a em ácido acetilsalicílico (ASA). Ele constatou que além de reduzir a febre e aliviar a dor e o edema, o ASA era melhor para o estômago e funcionava ainda melhor do que o ácido salicílico. 
	
Ácido acetilsalicílico
Infelizmente, Hoffmann teve que esperar pela fama. Ele completou os estudos iniciais em 1897, e seus empregadores não deram muita atenção porque tudo era novidade e eles preferiram ter cautela - para eles, o medicamento precisava de mais testes. Em 1899, contudo, um dos principais químicos da Bayer, um cientista chamado Dreser, concluiu a demonstração da utilidade do potente medicamento e até lhe deu um novo nome: aspirina.
QUESTIONÁRIO
1- Proponha outros reagentes para sintetizar a aspirina. Como pode ser feita sua purificação?
A acetilação do ácido salicílico pode ser feita em cloreto de etanoíla (haleto de ácido), em vez de anidrido acético, obtendo-se também a aspirina.
O ácido acetilsalicílico é solúvel em etanol e em água quente, mas pouco solúvel em água fria. Por diferença de solubilidade em um mesmo solvente (ou em misturas de solventes), é possível purificar o ácido acetilsalicílico eficientemente através da técnica de recristalização. No caso do uso do cloreto de etanoíla, a recristalização pode ser feita em etanol aquoso (50%).
2- Qual é o mecanismo da reação entre o ácido salicílico e o anidrido acético, em meio ácido?
3- O H+ atua, na reação de preparação do AAS, como um reagente ou como um catalisador? Justifique sua resposta:
O H+, proveniente do ácido sulfúrico, atua na reação de preparação do AAS como um catalisador, apenas acelera a reação diminuindo a energia de ativação da mesma, e não é consumido durante o processo, pois é liberado ao final da reação. Sem o H+, a reação aconteceria muito lentamente, o que não viabilizaria a produção do AAS.
4- Para fazer a filtração a vácuo, é recomendado a utilização de um “trap” entre a bomba e o kitasato. Qual é a sua função?
O trap tem a função de impedir que restos da solução de recristalização sejam sugados diretamente para a bomba.5- Qual o reagente limitante usado nesta experiência? Justifique calculando o número de moles de cada reagente.
Massa molecular do ácido Salicílico (C6H4COOHOH) = 138 g/mol 
Massa utilizada = 2,5g
N = m / MM = 2,5g / 138g/mol = 0,018 mols
Massa molecular do anidrido acético (CH3CO)2O = 102 g/mol
Densidade do Acido Salicílico = 1.44 g/cm³ 
5mL = 5cm3 
D = m/V
1.44 g/cm³ x 5cm3 = m
Massa utilizada = 7,2g
N = m / MM = 7,2g / 102g/mol = 0,070 mols
138 g de Ácido Salicílico ________ 102 g de Anidrido Acético
2,5 g de Ácido Salicílico_________ X
X= 1,85 g de Anidrido Acético (massa teórica)
O ácido salicílico é o reagente limitante, pois tem o menor numero de mols. O Anidrido acético é o reagente em excesso, com 5,35g de massa em excesso.
6- Na etapa de filtração a vácuo, os cristais formados são lavados com água gelada. Por quê? Poderia ser utilizado outro solvente? Qual?
O ácido acetilsalicílico é solúvel em etanol e em água quente, mas pouco solúvel em água fria; por isso, a lavagem dos cristais formados deve ser feita em água fria, caso contrário, ocorrerá uma solubilização dos mesmos. Poderia ser utilizado acetato de etila ou acetona, pois, esses, não dissolvem o AAS.
7- Três alunos (João, Maria e Ana) formavam uma equipe, na preparação do AAS. Um deles derrubou, acidentalmente, grande quantidade de ácido sulfúrico concentrado no chão do laboratório. Cada um dos três teve uma idéia para resolver o problema:
- João sugeriu que jogassem água sobre o ácido;
- Maria achou que, para a neutralização do ácido, nada melhor do que se jogar uma solução concentrada de NaOH;
- Ana achou conveniente se jogar bicarbonato de sódio em pó sobre o ácido.
Qual dos procedimentos seria o mais correto? Explique detalhadamente:
O procedimento mais correto seria o de Ana, pois ao jogar bicarbonato de sódio, em pó, sobre o ácido, ocorre a neutralização do mesmo. A neutralização com solução de NaOH é desaconselhável, pois é extremamente exotérmica. A adição de água ao ácido é um processo fortemente exotérmico. Se adicionarmos a água sobre o ácido, o calor liberado pode fazer com que a mesma superaqueça e ocorra a projeção de uma mistura de água e ácido.
8- O ácido salicílico, quando tratado com excesso de metanol em meio ácido, forma o salicilato de metila (óleo de Wintergreen). Mostre como esta reação ocorre:
	A reação ocorre através de um processo de esterificação (substituição nucleofílica) do ácido salicílico e metanol:
Mecanismo:
Nesse mecanismo o par de elétrons do oxigênio carboxílico ataca o H do meio ácido onde está ocorrendo a reação, o oxigênio fica protonado, então, nesse momento a dupla se desfaz e o oxigênio fica com um par de elétrons da mesma. O par de elétrons não ligante do oxigênio do álcool ataca o carbono carbonílico, formando um intermediário tetraédrico. O oxigênio proveniente do metanol fica protonado, então o grupo hidroxila do ácido ataca o H da molécula do metanol fazendo uma transferência de prótons intramolecular, isso porque é mais fácil atacar esse H do que pegar do meio reacional. Nesse momento há formação de água, que sai da molécula por ser um bom grupo abandonador. O par de elétrons dessa molécula de água ataca o hidrogênio do grupo hidroxila ligado ao carbono carbonílico desfazendo-se a ligação e liberando um par de elétrons para o oxigênio. Esse par de elétrons volta a se ligar com o carbono carbonílico formando uma dupla ligação novamente. Form-se então o Salicilato de metila e água.
9- Os compostos descritos a seguir possuem propriedades analgésicas e antipiréticas semelhantes as da aspirina. Proponha reações para sua síntese:
a) Salicilato de sódio.
b) Salicilamida.
c) Salicilato de fenila.
10- Justifique o fato do analgésico comercial Aspirina ser mais solúvel em água do que o ácido acetilsalicílico:
11- Pesquise sobre a ação farmacológica do ácido acetilsalicílico e seus efeitos colaterais.
	O ácido acetilsalicílico pertence ao grupo dos fármacos antiinflamatórios não-esteróides com propriedades analgésica, antipirética e antiinflamatória. Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível da enzima ciclooxigenase, envolvida na síntese da prostaglandina (o hormônio responsável pela dor e inflamação). Os efeitos antipiréticos resultam da inibição da síntese da prostaglandina no hipotálamo. O ácido acetilsalicílico também aumenta a vasodilatação e o suor. A inibição da ciclooxigenase também resulta numa diminuição da agregação de plaquetas no sangue, prolongando o sangramento.
	Seu maior efeito colateral é a agressão ao trato gastrointestinal. O ácido acetilsalicílico pode provocar irritação da mucosa23 gástrica e sangramento digestivo, sobretudo em dose alta e tratamento prolongado. Embora pouco comuns, podem ocorrer casos de hipersensibilidade manifestada por broncoespasmo29, asma14, rinite30, urticária31 e outras manifestações cutâneas. O uso prolongado do ácido acetilsalicílico em altas doses tem sido associado com diminuição da função renal24.
Recristalização
 
A recristalização é uma método de purificação de compostos orgânicos que são sólidos a temperatura ambiente. O princípio deste método consiste em dissolver o sólido em um solvente quente e logo esfriar lentamente. Na baixa temperatura, o material dissolvido tem menor solubilidade, ocorrendo o crescimento de cristais. Se o processo for lento ocorre a formação de cristais então chamamos de cristalização, se for rápida chamamos de precipitação. O crescimento lento dos cristais, camada por camada, produz um produto puro, assim as impurezas ficam na solução. Quando o esfriamento é rápido as impureza são arrastadas junto com o precipitado, produzindo um produto impuro. O fator crítico na recristalização é a escolha do solvente. O solvente ideal é aquele que dissolve pouco a frio e muito a quente
Purificação de sólidos por recristalização
    Cristalização é um processo de equilíbrio e produz material muito puro. Um pequeno núcleo do cristal é formado inicialmente e então cresce camada por camada de uma maneira reversível. O núcleo seleciona as moléculas corretas da solução para a formação do cristal. Uma segunda cristalização é chamada recristalização, que resulta em cristais mais puros, mas o rendimento é menor.
    Compostos orgânicos que são insolúveis a temperatura ambiente são geralmente purificados por recristalização. A técnica geral consiste em dissolver o material a ser cristalizado em um solvente quente (ou mistura de solventes) e resfriamento lento da solução.
    A baixas temperaturas a solubilidade do material sofre um decréscimo e irá se separar da solução conforme é resfriada. Esse fenômeno é chamado cristalização, se o crescimento do cristal é relativamente lento e seletivo. Na precipitação o núcleo do cristal se forma tão rapidamente que as impurezas são carregadas com o núcleo. Portanto, qualquer tentativa de purificação com um processo muito rápido deve ser evitado.
    Em contra partida um processo muito lento também se torna inviável, um tempo ideal é entre 10 mim a 1horas, ou de um dia para o outro, e não segundos ou dias.
    Uma recristalização bem sucedida depende da grande diferença na solubilidade de um material em um solvente quente e sua solubilidade em solvente frio. Quando as impurezas de uma substância são igualmente solúveis em solventes quente ou frio, uma purificação efetiva não é facilmente alcançada pela cristalização. Um material pode ser purificado por cristalização quando ambas as substâncias sólido e impurezas, tem solubilidade similares, mas apenas quando as impurezas representam uma pequena fração do sólido total.
    A substância desejada irá cristalizar no resfriamento, mas as impurezas não. Em geral, uma cristalização é bem sucedida somente se houver uma pequena quantidade de impurezas. Conforme a quantidade de impureza aumenta, a perda do material também aumenta. Duas substâncias com comportamento de solubilidade muito próximos, presentes em iguais quantidades, não podem ser separadas. Se o comportamentoda solubilidade de dois componentes presentes em iguais quantidades é diferente, de qualquer modo, uma separação ou purificação é sempre possível.