Reparo e mutações no DNA

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Mutações	
  e	
  reparo	
  do	
  DNA	
  
Profa.	
  Renata	
  Helena	
  Monteiro	
  Sindeaux	
  
CONCEITOS	
  
•  MUTAÇÃO:	
  Alteração	
  na	
  sequência	
  do	
  DNA.	
  
•  Mutante	
  :Organismo	
  que	
  sofreu	
  mutação.	
  
•  Tipo	
  selvagem	
  (wild	
  type):	
  Organismo	
  não	
  mutado.	
  
•  FenóNpo:	
   Propriedades	
   observáveis	
   de	
   um	
  
organismo.	
  
•  GenóNpo:	
  Refere-­‐se	
   a	
   sequência	
   do	
  DNA	
  de	
  um	
  
organismo.	
  
•  Alelos:	
  Diferentes	
  formas	
  de	
  um	
  mesmo	
  gene.	
  
Causas	
  de	
  danos	
  ao	
  DNA	
  
-­‐  Erros	
   na	
   replicação	
   ou	
   na	
   recombinação	
   genéNca	
   (menos	
  
comum);	
  
-­‐  Induzida	
  por	
  agentes	
  mutagênicos	
  exógenos:	
  	
  	
  
	
   (UV,	
   raios	
   X,	
   radiação	
   gama,	
   hidrocarbonetos	
   de	
   fumaça	
   do	
   cigarros,	
  
aflatoxinas,	
  etc.);	
  
-­‐  Induzida	
  por	
  mecanismos	
  endógenos:	
  
(depurinação,	
   deaminação,	
   espécies	
   reaEvas	
   de	
   oxigênio,	
   meElação	
   não-­‐
enzimáEca)	
  
(A) Depurinação- remoção da guanina e adenina do DNA (hidrólise 
expontânea da ligação base-açúcar). 
 
(B) Deaminação- conversão de citosina em uracila; menos frequente: 
adenina em hipoxantina. 
Em	
  que	
  células	
  ocorrem?	
  
•  Células	
  somáNcas	
  
•  	
  afetam	
  apenas	
  algumas	
  células	
  do	
  próprio	
  
indivíduo	
  onde	
  ocorrem	
  
•  	
  podem	
  ter	
  consequências	
  como	
  o	
  câncer	
  
•  	
  Células	
  germinaNvas	
  (gametas)	
  
•  	
  são	
  passadas	
  para	
  a	
  próxima	
  geração	
  
•  	
  afetam	
  todo	
  o	
  organismo	
  que	
  a	
  herda	
  
Mecanismos	
  de	
  reparo-­‐	
  
Malpareamento	
  de	
  bases	
  
Dano permanente Erro em ambos DNA 
recém sintetizados: 
Perpetuação do 
dano!!! 
Mutação eliminada!!! 
Correção pela fita 
recém-sintetizada!!! 
Reparo de 
malpareamento: 
 
 
Quebras do DNA 
sinalizam as fitas recém-
sintetizadas para as 
proteínas de reparo. 
 
 
Reparo de bases danificadas 
(deaminação) 
 
REPARO POR EXCISÃO DE 
BASE 
 
 
 
endonuclease	
  
REPARO POR EXCISÃO DE 
NUCLEOTÍDEOS: 
para danos envolvendo 
regiões maiores 
 
1- Excisão por nucleases 
variadas; 
 
2- Remoção de ampla região 
de nucleotídeos por 
exonuclease; 
 
3- DNA polimerase de reparo 
e DNA ligase. 
Na	
  doença	
  genéEca	
  xeroderma	
  
pigmentoso:	
  incapacidade	
  de	
  reparar	
  
dímeros	
  de	
  Emina.	
  
exonuclease	
  
Quebra de fita dupla por agentes 
agressores: 
 
Mecanismo de junção de 
extremidades homólogas→ 
normalmente deixa danos. 
Quebra de fita dupla após replicação e 
na troca de material genético na 
meiose: 
 
Recombinação homóloga→ maior 
precisão. 
CONSEQUÊNCIAS SE NÃO CORRIGIDAS… 
NOVAS	
  MUTAÇÕES	
  !!!	
  
Mutações Gênicas 
UUA	
  GUA	
  
UUC	
  
UUG	
  
UUU	
  
UAA	
  UGA	
  UCA	
  
AUA	
  
CUA	
  
Leu	
  
Phe	
  
Leu	
  
Phe	
  
Leu	
  
Val	
  
Ile	
  
Ser	
   Stop	
   Stop	
  
Mutações	
  Pontuais	
  
1	
  –	
  SubsEtuição	
  de	
  base:	
  
5’	
  ATT	
  CGA	
  TAT	
  TCA	
  3’	
  	
  	
  	
  	
  	
  5’	
  ATT	
  CCA	
  TAT	
  TCA	
  3’	
  
	
  
2	
  –	
  Adição/inserção	
  de	
  base:	
  
	
  
5’	
  ATT	
  CGA	
  TAT	
  TCA	
  3’	
  	
  	
  	
  	
  	
  5’	
  ATT	
  CGC	
  ATA	
  TTC	
  A	
  3’	
  
	
  
3	
  –	
  Deleção	
  de	
  base:	
  
	
  
5’	
  ATT	
  CGA	
  TAT	
  TCA	
  3’	
  	
  	
  	
  	
  	
  5’	
  ATT	
  C	
  _	
  AT	
  ATT	
  CA	
  3’	
  	
  
	
  
	
  
MUTAÇÃO SILENCIOSA: Substituição de uma base do DNA por outra, 
mas que resulta num códon que codifica o mesmo aminoácido, devido à 
redundância do código genético. 
 
MUTAÇÃO MISSENSE (não sinônima): Substituição de uma base do DNA 
por outra, que tem como consequência a substituição de um aminoácido 
por outro na proteína codificada. A conformação da proteína pode ser 
alterada. 
 
 
 
MUTAÇÃO NONSENSE (sem sentido): Substituição de uma base do DNA 
de tal modo que, no RNAm, um códon que especifica um aminoácido é 
alterado para um códon de STOP, ou o contrário. Origina uma proteína 
mais curta (truncada) do que a proteína normal. 
 
 
 
 
 
MUTAÇÃO DE INSERÇÃO: O número de bases adicionadas ao DNA pode 
variar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
MUTAÇÃO DE DELEÇÃO: Pode ser removida uma única base do DNA ou 
milhares delas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MUTAÇÃO FRAMESHIFT: a inserção ou deleção pode perturbar a matriz 
de leitura, isto é, um único nucleotídeo alterado modifica toda sequência de 
códons a partir da mutação resultando em um produto gênico 
completamente diferente do original. 
 
 
 
 
 
HbA-­‐	
  ÁCIDO	
  GLUTÂMICO	
  	
  
HbS-­‐	
  VALINA	
  
Mutações	
  Cromossômicas	
  
•  Existem	
  dois	
  níveis	
  de	
  rearranjo	
  de	
  material	
  
genéNco	
  durante	
  a	
  meiose:	
  
–  Crossing-­‐over	
  durante	
  a	
  prófase	
  I	
  da	
  
meiose	
  =	
  mutações	
  estruturais.	
  
–  Distribuição	
  independente	
  de	
  
cromosomos	
  parentais	
  durante	
  a	
  
metáfase	
  I	
  da	
  meiose	
  =	
  mutações	
  
numéricas.	
  
hcp://evoluNon.berkeley.edu/
evolibrary/arNcle/0_0_0/
mutaNons_01	
  
	
  
	
  hcp://ghr.nlm.nih.gov/handbook/
mutaNonsanddisorders