Mutação e reparo de DNA: mutagênese, lesões, danos oxidativos, tipos de mutação, reparo de erros

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Mutagênese é a capacidade de um agente ambiental ( físico , químico oubiológico) de causar ou favorecer danos à função ou estrutura do DNA . Essesagentessão chamados de mutagênicos .
Lesões no DNA
• Desanimação hidrolítica de bases
É a perda de um grupo amino comoresultadoda hidrólise
,
o que modifica aspropriedadesde emparelhamento das bases .
A mais frequente
é a da citocina que , ao perder o grupamento
- NHA
,torna-seuma macia . A macia pareia com a adenina , então ocorre troca do par
G- C por A
- T .
Como a maxila não está presente no DNA , sempre que aparecer um par U
- G , os
mecanismos eliminarão a uracila .
• Perda de bases
Os nucleotídeos podem sofrer quebras espontâneas nas ligações que unem a base
nitrogenada ao açúcar , com consequente perda de base . Se ocorrer perda de A
ou G é chamado de despurinação , sendo a mais comum , e se T ou C ,despirimidinação.
A quebra da ligação gera um sítio apúrico ou apiú médico e , na ausência da
base para dirigir a entrada do nucleotídeo correspondente durante a síntese da
cadeia complementar , qualquer um dos quatro tipos de nucleotídeos pode serincorporadoneste local do DNA .
Danos oxidativos no DNA
• Bases modificadas
→ Oxidação de bases : HO . ataca purinas .
→ Formação de adutor de DNA .
•
Quebra de fita
A quebra da fita simples do DNA é resultado de dano causado por espéciereativade oxigênio , que causa o colapso dos açucares da cadeia .
• Crosslintl entre DNA e proteína
Produzido por luz UV e ataque HO . .
• Formação de dímeros de timina
A luz UV causa ligação covalente
entre resíduos de pirimidina vizinhos ,fenômenochamado de fotodimerização .
As possíveis dímeros são C - C ; C - T e
T - T
,
sendo este o mais comum .
A presença de dímeros na cadeia molde bloqueia a ação da polimerase e
impede a síntese de nova cadeia .
Tipos de mutação
• Mutações de ponto ( substituição )
Ocorre substituição de uma base no DNA . Se por acaso ocorrer em uma según
eia codificadora de proteína , podem alterar um aminoácido # → ① ÷E.
da
→ Transição é a troca de uma purina por outra purina ① Ü Da←
ou de uma pirimidina por outra pirimidinou . a- *i. #
→ Tramoersão é a troca de uma purina por pirimidina ou
vice - versa . transição
Dtransversíão
• Substituição
Pode levar à troca de um códon
, gerando a síntese de outro aminoácido ,
do mesmo ou de um stop códon .
. Frameshift
Leva à alteração no quadro de leitura a partir da inserção ou deleção de pares
de bases na sequência do DNA . Inserções ou deleções em múltiplo de 3 nãoalteram
o quadro de leitura mas ainda são ZNDEL
Impede a dobra mento da proteína , que deixa de ser funcional ou funciona de
outra maneira . É muito deletéria .
Consequências das mutações de ponto
• Missense : a mutação gera outro tipo de proteína porque há mudança naleiturados códons .
• Nonsense : devido à presença de um stop códon , a mutação gera paradaabrupta
na síntese .
• Silenciosa : não causa mutação à nível proteico .
Reparo de erros
• Mismatch
O sistema de reparo detecta um erro de emparelhamento entre duas bases mas não
existe mecanismo para saber qual das bases do par é original e qual é mutante ,sendo
que qualquer uma pode ser modificada para sanar o erro .
Em um par G- T geralmente substitui - se o T , uma vez que esses pares surgem
da transformação de C em T pela desanimação .
• Reparo direto
caracterizado pela reversão ou remoção da lesão .
• Reparo por excisão de bases
A presença de bases modificadas no DNA édetectadapelas enzimas glicosilases que catalisam a
quebra da ligação entre o açúcar e a base e a
eliminam do DNA .
A ação da enzima gera sítios apúricos ou apirimí -
dicas
, que são reconhecidos por uma endonucleases que
quebra a cadeia portadora de lesão , removendo o
açúcar que perdeu a
base . Essa falha é corrigida
pela polimerase e pela ligase .
• Reparo por excisão de nucleotídeos
Um complexo multi enzimáticomonitora
a hélice do DNA à procura dedistorções
, principalmente causadas pordímerosde pirimidima .
Inicialmente ocorre reconhecimentoenzimáticode uma base ou estrutura
danificadas. Em seguida , nucleases dereparohidrolisam as ligações fosfodiéster que
unem os resíduos lesionados ao resto
da cadeia
,
removendo - os .
As polimerase usam a extremidade
3
'
livre como um primer para asíntese
de novo fragmento de DNA , que seunirá
ao antigo via enzima ligar .
• Reparo recomlinacional
Ocorre quando ambas as fitas da
cadeia dupla estão lesionadas .
Uma via de reparo recombina cional
retira informações da sequência de DNA
presentes na outra fita do DNA que sereplicana mesma forquilha ou em cromossomos homólogo . O sistema de reparo pode ser
ativado quando o aparato de replicação do DNA não é capaz de prosseguir com a
síntese
, especialmente em casos de quebra da fita dupla ou ligação cruzadaentre
as duas fitas do DNA .
A polimerase do DNA não acrescenta nucleotídeos à região oposta à lesão , deixando
um espaço em branco na cadeia recém - sintetizada . Essa descontinuidade é preenchida
com DNA parental oriundo da outra fita ou do cromossomo homóloga , por umprocessode recombinação . Isto gera uma descontinuidade do DNA parental que pode ser
reparada por polimerase seguida de ligas .