R PED Aula 2 Alergia e imunologia 2 Erros inatos da imunidade

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R+ PED – Aula 2 – Alergia e imunologia 2 – Erros inatos da imunidade:
Conceitos:
· Condições relacionadas a mutações genéticas da linhagem germinativa
· Em geral: autossômica recessiva ou ligada ao X 
· Consequências: 
· Perda de expressão da proteína 
· Perda de função da proteína 
· Ganho de função da proteína codificada Pelo motivo de algumas vezes haver o aumento da função da proteína codificada que não se usa mais o termo imunodeficiência, pois pode haver uma imunidade aberrante. 
Classificação (IUIS – International Union of Immunological Societies): 
· Classificação de 485 doenças em 10 categorias 
Outros conceitos:
· Crianças com infecções de repetição:
· A maioria das crianças não apresentam desordens associadas (50%) 
· Há também crianças com atopia (30%) 
· 10% das crianças apresentam doenças crônicas (ex: fibrose cística) 
· 10% das crianças apresentam imunodeficiências: porém nem todas são imunodeficiências por erros inatos da imunidade. Há crianças com imunodeficiência adquirida (HIV, uso de imunossupressor).
· Quando suspeitar em erro inato da imunidade:
· Infecções recorrentes graves ou por agentes incomuns 
· Quadros autoimunes ou inflamatórios
· Falência da medula óssea 
· Predisposição para neoplasias 
· Sinais de alerta para suspeitar erros inatos da imunidade:
· > 2 pneumonias/ano 
· > 4 otites/ ano 
· Estomatites de repetição ou monilíase por mais que 2 meses 
· Abscessos de repetição ou ectima 
· Infecções intestinais de repetição/ diarreia crônica 
· Infecção sistêmica grave 
· Asma grave, doença do colágeno ou doença autoimune 
· Efeito à BCG (úlcera > 1 cm) e/ou infecção por micobactéria 
· Fenótipo clínico sugestivo 
· História familiar
Pegadinha de prova:
· Atraso de queda do cordão umbilical 
· Não são sinais: faringites e cistites 
Novidade nesse ano:
· Infecção sistêmica grave – necessário ser 2 ou mais no ano (incluindo sepse)
· 2 ou mais sinusites graves no período de um ano 
· O uso de antibiótico por 2 meses ou mais, com pouco efeito
· Dificuldade para ganhar peso ou crescimento. 
· Necessidade de antibiótico venoso para combate de infecção. 
Quadros que caem em prova de acordo com a classificação (IUIS):
1- Imunodeficiências que afetam a imunidade celular e humoral 
2- Deficiências predominantemente de anticorpos 
3- Defeitos congênitos de fagócitos (número e/ou função) 
4- Deficiências do sistema complemento 
1) Imunodeficiências que afetam a imunidade humoral**:
· Redução da quantidade de anticorpos podendo estar ou não acompanhada com redução da circulação de linfócitos B circulantes 
· Quando suspeitar:
· Em todos os pacientes com erros inatos da imunidade – cerca de 50% dos casos de pacientes com imunodeficiência primária 
· Ocorre após os primeiros meses de vida: o RN ainda tem a presença de anticorpos maternos 
· Presença de infecções respiratórias (por bactérias encapsuladas), gastrointestinais, meningoencefalites por enterovírus. 
Agamaglobulinemia ligada ao X (Bruton):
· Ligada ao X, ou seja presente no sexo masculino 
· Defeito no gene BtK (braço longo do X) – tirosina quinase de Bruton: proteína necessária para maturação dos linfócitos B 
· Ausência/ diminuição dos linfócitos B circulantes; diminuição de todas as classes de imunoglobulinas. 
· Quadro clínico: 
· Infecções respiratórias 
· Meningoencefalite pelos enterovírus
· Poliomielite vacinal 
· Hipoplasia linfoide: hipoplasia de adenoides, amigdalas, ausência de gânglios palpáveis 
· Tratamento: imunoglobulina + tratamento dos quadros infecciosos. 
Imunodeficiência comum variável:
· Quantidade normal de linfócitos B circulante 
· Problema: não há transformação dos linfócitos B em plasmócitos, formando menos anticorpos 
· Presença de níveis baixos de IgG + níveis baixos de IgM ou IgA 
· Presença de infecções respiratórias e tecidos linfoides presentes 
· Diagnóstico pode ser tardio (2ª/3ª década de vida) 
· Tratamento: imunoglobulina, tratamento dos quadros infecciosos 
Deficiência Seletiva de IgA:
· Erro inato da imunidade mais comum (e mais comum na prova) 
· Normalmente assintomáticas 
· Infecções respiratórias, quadros autoimunes, gastrointestinais, giardíase (IgA muito importante na proteção da cavidade oral) 
· Normalmente IgA muito diminuída (abaixo de 7) 
· Apresenta maior propensão para doença celíaca 
· Maior risco de reações transfusionais (anticorpos anti-IgA) 
· Diagnóstico a partir dos 4 anos, diminuição apenas de IgA 
· Tratamento apenas dos quadros infecciosos 
· Não é realizado o tratamento com imunoglobulina
Cuidado – hipogamaglobulinemia fisiológica da infância: 
· Intraútero: há uma grande quantidade de anticorpos, principalmente no último trimestre 
· Após o nascimento, com o passar dos meses há diminuição dos níveis de anticorpos 
· Essa menor concentração ocorre em 3 a 6 meses de idade, sendo fisiológico.
Hipogamaglobulinemia transitória da infância:
· Mecanismos ainda não bem elucidados 
· Como se tivesse um prolongamento da hipogamaglobulinemia fisiológica 
· Laboratorialmente há diminuição dos níveis de IgG (e em menor quantidade IgA); diagnóstico retrospectivo
· Após os primeiros anos de vida há normalização dos níveis 
· Tratamento apenas das infecções 
· Eventualmente: imunoglobulina e profilaxia com antibioticoterapia 
· Diagnóstico diferencial com imunodeficiência comum variável 
	
Erros Inatos da Imunidade – celulares/ combinadas**:
· Indivíduo que apresenta defeito congênito nos linfócitos T – imunidade celular 
· Pode ou não apresentar defeito nos linfócitos B 
· Sempre que houver alterações dos linfócitos T ocorrerá alterações na imunidade humoral 
1) Imunodeficiência combinada grave (SCID): 
· Se não forem precocemente diagnosticadas e tratadas tendem a evoluir para o óbito no primeiro ano de vida 
· Ocorre um defeito na função ou no desenvolvimento das células T – podem causar prejuízo nas células B 
· Início precoce – desde as primeiras semanas de vida 
· Quadros infecciosos graves: bacterianos, fúngicos e virais 
· Agentes oportunistas (Pneumocystis) – pneumocistose 
· Pode apresentar candidíase crônica 
· Eventos adversos às vacinas vivas, principalmente à BCG 
· Diarreia e déficit de crescimento
· Ausência de timo, linfopenia, hipogamaglobulinemia 
· Transplante de células-tronco hematopoiéticas Diagnóstico – triagem neonatal (previsto a inclusão em todo programa de inclusão) – pode ser avaliado no teste do pezinho:
· Redução de TREC (T cell receptor excision circles) 
· Redução de KREC (Kappa deleting recombination excision circles) – redução de linfócitos B 
Erros inatos da Imunidade – Deficiências na Fagocitose*:
· Os fagócitos são fundamentais para a primeira linha de defesa contra os antígenos 
· Ocorrem principalmente infecções bacterianas e fúngicas 
· Manifestações clínicas precoces – neonatais 
· Atraso na queda do coto umbilical 
· Pode ocorrer defeitos no número ou na função. 
· Infecções bacterianas e fúngicas: estafilocócica, cândida e Aspergillus 
· Abscessos cutâneos, infecções de partes moles 
Defeitos em relação ao número:
· Neutropenia congênita grave:
· Pode ser por autossômica dominante 
· Autossômica recessiva – Síndrome de Kostmann 
· Síndrome ligada ao X 
· Contagem de neutrófilos abaixo de 500 (normalmente abaixo de 200)
· Maior predisposição do neoplasias (devido uso de G-CSF) 
· Sintomas:
· Onfalites 
· Gengivites 
· Úlceras orais 
· Abscessos 
· Tratamento: 
· Fator estimulador de granulócitos (G-CSF) 
· Transplante de células tronco hematopoiéticas 
· Neutropenia cíclica:
· Manifestações clínicas idênticas a neutropenia congênita grave, porém com oscilações periódicas regulares na contagem de neutrófilos – manifestações recorrentes. 
· Neutropenia a cada 3 semanas 
Defeitos em relação a função:
1) Função oxidativa:
· Doença granulomatosa crônica: 
· Alterações na NADPH-oxidase 
· S. aureus, Aspergillus, Burkholderia cepacia, Serratia e Nocardia
· Pneumonias, abscessos hepáticos, adenites, osteomielites 
· Formação de granulomas 
· Diagnóstico: avaliação da função oxidativa (NBT e ausência deDHR) 
2) Defeitos na adesão leucocitária: 
· Não há redução na contagem de neutrófilos 
· Atraso na queda do coto umbilical: devido dificuldade da cicatrização (mumificação) 
· O atraso é considerado a partir de 30 dias 
· Infecções de repetições com ausência de secreção purulenta
Erros inatos da imunidade – Defeitos no complemento*:
Sistema complemento:
· Componente da imunidade inata 
· Também complementa a imunidade humoral 
· É formado por série de proteínas plasmáticas e proteínas de membranas celulares 
· A ativação sequencial dessas proteínas vai desempenhar um papel tanto no reconhecimento de substâncias estranhas, quanto no reconhecimento de lesões no nosso organismo 
· A deficiência do sistema complemento oferece risco para infecções, porém também aumenta o risco para doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico 
· As manifestações variam em função do componente acometido 
· Avaliação inicial: CH50 
Componentes Terminais (C5 – C9) = Infecções por Neisseria – o que cai na prova 
Erros inatos da Imunidade – Condições específicas**: 
1) Síndrome de Wiskott-Aldrich:
· Imunodeficiência combinada + características sindrômicas 
· Herança ligada ao X – ou seja predominante no sexo masculino 
· Presença de eczema de difícil tratamento – igual ao da dermatite atópica 
· Presença de trombocitopenia (plaquetas pequenas)
· Diarreia sanguinolenta + sangramentos pós circuncisão 
· Propensão a infecções recorrentes 
· Diminuição de linfócitos T, IgM e IgG 
2) Síndrome de Digeorge (deleção 22q11.2):
· Infecções recorrentes 
· Hipoplasia ou aplasia do timo e paratireoides 
· Presença de hipocalcemia e convulsões 
· Defeitos cardíacos e dismorfias (orelhas com implantação alterada, hipertelorismo, filtro nasal mais apagado) 
3) Síndrome de Chediaki-Higashi:
· Albinismo oculocutâneo + cabelos prateados 
· Alteração na degranulação dos neutrófilos: grandes grânulos peroxidase positivos