Lúpus

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução
Doença inflamatória sistêmica auto-imune idiopática.
● Lúpus como protótipo das doenças idiopáticas
auto-imunes/ colagenoses
● Desenvolvimento de focos inflamatórios em vários
tecidos e órgãos.
● Evolui com períodos de exacerbação e remissão
Qual o alvo do lúpus?
● Sintomas Constitucionais
○ Inespecífico
○ Febre, adinamia, anorexia, linfadenopatia,
mialgia, fadiga (+ comum), perda de peso
● Pele→ dermatite
● Serosa→ serosite
● Rins→ nefrite
● Articulações → artrite e artralgia→ 90%/+ dos pctes
→ ocorre mto no início → migratória, poliarticular e
simétrica, moderadamente dolorosa, geralmente não
causa erosão e raramente é deformante
● Hematológico→… penias
● SNC→ encefalite
Epidemiologia
● Mais comum em mulheres→ 9:1
○ Crianças e idosos cai p 2:1
● 15-45 anos
● 3-4x mais frequente nos negros x brancos
● Cerca de um milhão de pessoas no mundo
● Prevalência no Brasil 4,8-8,7 casos/100000
habitantes
● Maior prevalência na zona urbana
Patogênese
🔥 Todos os fatores levam à produção de autoanticorpos!!!
Fatores genéticos
Alta concordância para LÊS em gêmeos monozygotic é cerca de
25% contra 2% para os gêmeos dizigóticos
● Frequência aumentada dos apelos HLA-DR2 e DR3
em pacientes Caucasian com LES
● Os fatores genéticos que conferem as maiores taxas de
risco são deficiências dos componentes do
complemento C1q (necessário para eliminar células
apoptóticas), C4A e B, C2 ou a presença de um
TREX1 mutantegene
● A predisposição genética mais comum é encontrada no
locus de histocompatibilidade principal (MHC).
● Outros genes com variantes predisponentes envolvem
alguns associados à imunidade inata ( IRF5 , STAT4 ,
IRAK1 , TNFAIP3 , SPP1 , TLR7 ), a maioria dos quais
está associada às vias do IFN-alfa.
Hormonais
● Grande maioria dos pctes é mulher em idade fértil
● Maior risco quando em uso de contraceptivos ou
terapia de substituição hormonal
● Maior frequência de flares durante a gravidez e
puerpério
● Não deve usar AC em períodos de ativação da doença
● Estrógeno estimulador de células inmunes como
linfócitos t e b e macrófagos + liberação de citocinas
● Estímulo a adesão de mononucleares ao endotélio e
estimulam a secreção de citocinas como IL-1
● Regula positivamente a via do INF 1
● Ação semelhante a moléculas de Bly/BAFF reduzindo
apoptose células autorreativas
● Estrogênio reduz a apoptose em células B
autorreativas, promovendo a maturação seletiva de
células B autorreativas com alta afinidade para
anti-DNA → mulheres estão mais predispostas a
produzir autoanticorpos que possam levar ao LES
clinicamente aparente.
● A progesterona e a prolactina também afetam a
atividade imunológica. A progesterona diminui a
proliferação de células T e aumenta o número de
células CD8, enquanto as crises de lúpus têm sido
associadas à hiperprolactinemia Além disso, tanto a
progesterona quanto os altos níveis de estrogênio
promovem uma resposta Th2, que favorece a produção
de autoanticorpos.
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● O hormônio tireoidiano pode influenciar o LES ou
vice-versa.
Ambientais
● Exposição aos raios ultravioleta→ sol como ativador e
estimulador
○ Desconfiguração do DNA cutâneo
○ Estímulo imunológico → principalmente
macrófagos
● Apoptose de queratinócitos → subsequente expressão
de moléculas como RNP, Ro, nucleossoma e
fosfolipídeos nos corpúsculos apoptóticos, a secreção
de citocinas (IL-1, IL-6, TNFα, GM-CSF) com
amplificação da resposta imune, além de promover a
ativação de macrófagos e processamento de antígenos,
o que desencadeia uma resposta inflamatória sistêmica.
● Modificam proteínas nucleares tornando-as mais
antigênicas
● Aumentam liberação de IL-1, 3 e 6 e TNF-alfa levando
a produção de anticorpos por linfócitos B
autorreativos
● EBV pode desencadear
● A poeira de sílica, encontrada em pós de limpeza, solo,
materiais de cerâmica, cimento e fumaça de cigarro,
pode aumentar o risco de desenvolver LES,
especialmente em mulheres afro-americanas.
Fatores imunológicos
● Papel importante das células B → produção de
autoanticorpos que por sua vez irão formar
imunocomplexos
● A função das células T também parece estar alterada
contribuindo para a amplificação perpetuação da
resposta autoimune → células T auxiliares foliculares
(Tfh) e as células T produtoras de IL-17 (Th17)
promovem a formação de autoanticorpos
● Propõem-se que ocorre uma perda da autotolerância
→ desenvolvem resposta autoimune exagerada
● A fagocitose e a eliminação de complexos imunes, de
células apoptóticas e de material derivado de células
necróticas são deficientes no LES, permitindo a
persistência de antígenos e complexos imunes.
● Células B/células plasmáticas (PC) que produzem
autoanticorpos são ativadas de forma mais persistente
e conduzidas à maturação pelo fator ativador de células
B (BAFF, também conhecido como estimulador de
linfócitos B, BLyS) e por células T auxiliares
persistentemente ativadas que produzem citocinas de
suporte B, como como IL-6 e IL-10.
● Th17 são enriquecidos em tecido renal de nefrite lúpica;
eles produzem IL-21, que causa danos nos tecidos e
ajuda na sobrevivência das células B.
● Aumento dos níveis de IFN-alfa e expressão
aumentada de transcritos de RNA induzíveis.
● Uma diminuição nas células T citotóxicas e nas funções
das células T supressoras (que normalmente
diminuiriam as respostas imunes) ocorre na maioria dos
pacientes.
● Múltiplas anormalidades de sinalização de linfócitos T e
B, incluindo hiperatividade celular e
hiperresponsividade.
● Níveis elevados de TNF-alfa circulante
correlacionam-se com a doença ativa, e o TNF é
expresso no tecido renal na nefrite lúpica.
● O aumento do número de neutrófilos circulantes
submetidos a NETosis, uma forma de apoptose
específica para neutrófilos, libera DNA ligado a
proteínas em redes de proteínas, o que estimula a
produção de anti-DNA e IFN-alfa, provavelmente
envolvendo TLR9 .
● Níveis anormalmente altos de fragmentos de ativação
derivados de C4 de eritrócitos (C4d) e níveis baixos de
receptor de complemento de eritrócitos (CR1).
● A interrupção da diferenciação das células T efetoras
envolvendo a via Wnt/beta-catenina contribui para a
disfunção imune no LES.
● A clivagem do complemento com produção de produtos
de degradação é característica da maioria dos
pacientes com LES ativo.
● Aumento do número e atividade dos linfócitos T CD4+
(helper) e ativação policlonal de células B autorreativas
● Anormalidades na sinalização linfocitária, incluindo
hiper-reatividade, decorrente dos defeitos
determinados genética ou epigeneticamente
○ Defeitos na sinalização entre as células T e B,
com consequente redução da expressão de
IL-2 e do número de células T regulatórias
● Redução do clearance dos imunocomplexos circulantes
e do material apoptótico pelos macrófagos
● Aumento do microquimerismo fetal e dos níveis de
micropartículas contendo material nucleico e que
podem funcionar como estímulos para a autoimunidade
● Aumento da sinalização dos TLR7 e TLR9 nas células
B, dendríticas e plasmáticas;
○ Receptores de reconhecimento de padrões
moleculares anômalos → ativação de
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mecanismos de defesa inespecíficos e
imediatos
🤔Medicamentos antimaláricos (por exemplo, hidroxicloroquina)
usados para tratar algumas manifestações do LES bloqueiam a
sinalização de TLR7 e TLR9 .
Nem todos os autoanticorpos causam doenças. De fato, todos
os indivíduos normais produzem autoanticorpos, embora em
pequenas quantidades. A variabilidade na doença clínica que
existe entre diferentes pacientes pode, portanto, refletir a
variabilidade na qualidade e quantidade da resposta imune,
incluindo redes reguladoras.
Ocorre a deficiência do complemento!!!!!!!!!!
● HLA DR2 e DR3
● Desregulação do sistema imune→ hiperfunção
🤔 Autoanticorpos produzidos por um desequilíbrio do sistema
imunológico! → Quando se ligam a seus antígenos (os"autoantígenos") formam-se imunocomplexos que ativam o
sistema complemento, dando início ao processo de quimiotaxia e
inflamação tecidual.
● Imunocomplexos podem se formar em nível local, por
ligação direta dos autoanticorpos aos tecidos ou no
soro (imunocomplexos circulantes), com posterior
deposição tecidual
Doença renal
● O início se deve à deposição ou formação de complexos
imunes no mesângio, espaços subendoteliais ou
subepiteliais, com subsequente ativação do
complemento.
● Esses complexos se formam na circulação, onde são
mal eliminados ou se formam in situ quando o anticorpo
livre se liga ao antígeno livre que já foi depositado no
glomérulo ou é um antígeno glomerular intrínseco→ as
histonas têm alta afinidade pela membrana basal
glomerular) e podem facilitar a deposição.
● Níveis elevados de anticorpos anti-DNA geralmente
precedem o desenvolvimento de nefrite lúpica clínica.
● Complexos ativam o sistema complemento, gerando
fatores quimiotáticos que atraem a infiltração de
leucócitos e células mononucleares. → fagocitose +
liberação de citocinas → inflamação crônica que pode
levar à necrose fibrinóide
● A deposição de anticorpos in situ que ocorre no espaço
subepitelial na nefropatia membranosa lúpica não está
associada ao dano celular. → o complemento é ativado
em um local separado das células inflamatórias
circulantes→ lesão das células epiteliais e proteinúria,
sem inflamação ativa e glomerulonefrite proliferativa.
● Quando a nefrite lúpica começa, há ativação de células
endoteliais, células mesangiais, podócitos, células
epiteliais tubulares renais e macrófagos fixados em
tecido. → Lesão de qualquer uma dessas células, ou
suas combinações, ative vias que podem levar à
glomeruloesclerose, nefrite intersticial e fibrose
intersticial, mesmo que o ataque imunológico inicial
desapareça.
Autoanticorpos
Antinucleares→ FAN→ 98% dos casos do pct c/ Lúpus
● Anti-DNA dupla-hélice (nativo) → nefrite, 2º mais
específico, atividade de doença
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● Anti-histona→ fármaco-induzido
● Anti-Sm (Smith)→ mais específico!!!
● Anti-RNP→ doença mista do tecido conjuntivo
● Anti-La (SS-B)→ Sjogren
○ Ou tem ele ou anti-dna
○ Sem nefrite
● Anti-Ro (SS-A) → Sjogren, Lúpus neonatal (arritmia
cardíaca - PAVT congênito), FAN -,
fotossensibilidade, lúpus cutâneo subagudo
○ Chato de ser identificado→ pode sumir com a
técnica que avalia o FAN
Anti-citoplasmáticos
● Anti-P→ psicose
Anti-membrana
● Antilinfócito
● Antineurônio
● Antiplaqueta
● Anti-hemácias
● Antifosfolipídico → favorecem cascata da coagulação
→ favorecem trombose e infartos placentários!!!!
○ Anticoagulante lúpico → em laboratório
consegue aumentar o PTT (Tempo de
Tromboplastina Parcial) → mas in vivo
favorece a coagulação!!!!!!!!!
○ Anti-𝝱2 glicoproteína 1
○ Anticardiolipina
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🔎 Como o FAN é avaliado?
● Imunofluorescência
● Existem anticorpos anticitoplasmáticos que ascendem
com o FAN.
Padrões nucleares
● Nuclear tipo membrana nuclear → pode resultar de
anticorpos contra proteínas do envelope nuclear e
pode ser observado na cirrose biliar primária e em
hepatites autoimunes.
○ Raramente está associado a doenças
reumáticas. Pode ser observado em indivíduos
sem evidência aparente de autoimunidade,
principalmente quando em títulos baixos.
● Nuclear homogêneo → representa a distribuição da
cromatina no núcleo e pode resultar de anticorpos
anti-DNAds, anti-DNAss e anti-histonas.
○ Anticorpos para DNAds ou DNA nativo
estão fortemente associados ao lúpus
eritematoso sistêmico, com concentrações
elevadas reportadas em, aproximadamente,
60% dos pacientes.
○ A concentração de anti-DNAds é útil tanto
para o prognóstico quanto para a
monitorização dos pacientes.
● Nuclear pontilhado grosso→ representa o mapa de
distribuição das proteínas envolvidas no
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processamento do RNA mensageiro, também
conhecido como spliceossome. Essas proteínas são
reconhecidas pelos anticorpos anti-Sm e anti-U1
RNP.
● Nuclear pontilhado fino→ pode resultar de anticorpos
anti-SS-A/Ro e anti-SS-B/La.
● Nuclear pontilhado centromérico → três os antígenos
principais: CENP-A, B e C.1
● Nuclear pontilhado fino denso→ responsável por 30%
dos FAN positivos e está associado a indivíduos com
queixas inespecíficas e sem diagnóstico efetivo,
pacientes com processos inflamatórios específicos e
inespecíficos, tireoidite autoimune e, menos
frequentemente, pacientes com doenças autoimunes
reumáticas.
● Nuclear pontilhado tipo pontos isolados → pode
resultar de anticorpos anti-p 80 coilina e anti-Sp 100
(anti-p 95).
● Nuclear pontilhado pleomórfico → Esse padrão está
associado ao anticorpo contra núcleo de células em
proliferação (anti-PCNA) e é encontrado
especificamente em pacientes com LES.
🔬 Em vários laboratórios clínicos, títulos de 1:80 ou menores
são considerados duvidosos ou inespecíficos. → Essa
interpretação não se aplica a pacientes pediátricos. Em crianças,
um título de 1:20 ou até 1:40 pode ser clinicamente importante e
pode requerer análise de sua especificidade
Possibilidades de interpretação de FAN + na ausência de
doença autoimune definida
● Incidentaloma
● Distúrbio autoimune transitório
○ Drogas → procainamida e a hidralazina,
isoniazida, anticonvulsivantes, derivados de
fenotiazina, metildopa, clortalidona,
sulfonamidas, clofibratos, propiltiuracil e
contraceptivos orais
○ Doenças infecciosas virais
○ Anticorpos antinucleares e contra antígenos
citoplasmáticos são descritos em pacientes
com leucemia, melanomas malignos, carcinoma
de pulmão, mama, gastrointestinal,
ginecológico, nasofaríngeo, próstata,
hepatocelular e em síndromes neurológicas
paraneoplásicas
● Traço familiar de autoimunidade
● Manifestações mínimas de um espectro de condições
autoimunes
● Manifestação precoce de uma doença autoimune
incipiente
Manifestações
Cutâneas
● Manifestação inicial em cerca de 20%
● 70-80% dos pacientes
● Manifestações agudas/subagudas/crônica
● Fotossensibilidade é muito comum
Agudo
● Eritema malar facial - 30 a 60% dos casos
○ Asa de borboleta → polpa sulco nasolabial
○ Aparece após exposição solar→ fica horas ou
dias
○ Pode coçar e doer
● Eritema maculopapular em couro cabeludo
● Bolhoso
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● Fotossensibilidade→ raios solares ou luz artificial!
● Manifestações
○ Curta duração
○ Não pruriginosas
○ Áreas fotoexpostas
○ Regride sem atrofia
💡 Anticorpo relacionado à fotossensibilidade e forma subsguda
→ anti-Ro!!!
Subagudo
● Lesões cutâneas eritematodescamativas difusas, não
ulcerativas, predominando em MMSS e parte superior
do tronco→ geralmente poupa a face
● Papuloescamoso (psoriasiforme)→ dd com psoríase
● Anular (policíclico)→ simula eritema anular centrífugo
● Manifestações
○ Fotossensibilidade 2 mais comum
○ Mais de 80% anti-Ro+
○ Melhor Prognóstico em relação a lesões
sistêmicas graves
○ Raramente deixam cicatrizes
○ Existe uma forma de erupção lúpica que se
desenvolve nas mãos, tida por muitos como
bastante sugestiva dessa condição. Há
envolvimento do dorso das falanges de forma
a poupar os nós articulares das
interfalangianas, numa espécie de "espelho" do
sinal de Gottron da polimiosite
Crônico
● Discóide localizado e generalizado→ mais comum
○ Até 5% tem FAN +
○ Ocorre em 20% dos pctes com LES
○ Face, pescoço, couro cabeludo e pavilhão
auricular
○ Placas eritematosas, infiltradas e
hiperpigmentadas, que evoluem lentamente
com cicatriz despigmentada e atrófica,
principalmente no centro da le~sao
○ Pode haver telangiectasias, rolhas (ou plugs)
foliculares e hiperceratose
○ Causa alopecia irreversível
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○ A longo prazo aumenta o risco de carcinoma
epidermóide da pele
● Verrucoso ou hipertrófico
● Túmido
● Profundo (paniculite)
○ Pele endurecida
● Mucoso
○ Úlceras orais, nasais e em palato normalmente
indolores○ Úlceras nasais podem levar à perfuração do
septo nasal.
● Discóide líquen plano → lesão mais elevada com
aspecto liquenologia - menos vermelho e mais irregular
● Pérnio
● Manifestações
○ O + comum é o discóide
○ Podem ocorrer na ausência de manifestações
sistêmicas
○ Pacientes apenas com lesões cutâneas →
95% FAN -
○ Menor risco de manifestações sistêmicas
graves
○ Lesões persistentes e cicatriciais
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○ Lesões com alopecia permanente
■ Cicatricial → lesões iniciais bem
circunscritas, eritematoso,
infiltrativas, com hiperqueratose
folicular aderente e evoluindo para
atrofia
■ Não cicatricial → eflúvio telógeno
→ Lupus hair
Musculoesqueléticas
● Uma das manifestações + frequentes
● Artrite x Artralgia inflamatória
Artrite mais comum em mãos, punhos e joelhos
● Não deformante → simétrica, distal e migratória, com
os sintomas durando 1-3 dias em cada articulação
● Rigidez matinal inferior a 1h
● Características da febre reumática e da artrite
reumatóide
● Pouco ou nenhum derrame articular, mas se for
puncionada mostra padrão levemente inflamatório,
como redução de complemento e pode ter FAN+
Osteonecrose
● Tbm chamada de necrose óssea avascular
● Suspeitada em pacientes lúpicos que se apresentam
com dor persistente em poucas topografias articulares
– particularmente o quadril – após a resolução de um
quadro de poliartrite.
● Outras articulações, como ombro e joelho, também
podem ser afetadas.
● Ocorre a obliteração dos microvasos que suprem o
osso medular, causando infarto (detectado de
preferência por RM).
● Está relacionada à atividade lúpica em si, mas também à
presença de anticorpos antifosfolipídeos e ao uso de
corticosteroides.
● O surgimento da osteonecrose tende a ser precoce
quando relacionada ao uso de corticoides →
geralmente aparece dentro de um mês após o início do
tratamento com altas doses.
Mialgia e miosite
● Atividade da doença x Medicamentos → corticóide e
antimaláricos podem dar fraqueza e aumento de CPK,
mas mialgia é mais comum
Artropatia de Jaccoud
● Frouxidão das estruturas periarticulares
● 10%
● Volta ao normal
● Não existe só no lúpus!!!
Hematológicas
● Anemia de doença crônica é mais comum → normo
normo
○ Atividade de doença ou efeito de medicações?
● Anemia hemolítica menos de 10% dos casos
○ Anticorpos quentes→ IgG, coombs direto +
○ Ligação de anticorpos antifator Rh na
membrana das hemácias
○ Coombs direto + sem hemólise
● Outras causas de anemia no LES→ anemia hemolítica
microangiopática (geralmente relacionada a uma
vasculite sistêmica), anemia hemolítica induzida por
drogas,anemia aplásica (por anticorpos contra
eritroblastos na medula) e anemia decorrente de
insuficiência renal crônica.
● Leucopenia menor que 4000→ 50% dos pacientes
○ Mesmo assim não vemos tantas infecções
● Linfopenia <1500mm³
● Neutropenia pouco comum
● Trombocitopenia (>100000) → IgG contra superfície
plaquetaria
○ Sangramentos são raros → Plaquetas
diminuídas mas funcionais
● Sd de Evans→ trombocitopenia e anemia hemolítica
● Manifestações protrombóticas→ maior risco
● SAAF→ 50% secundária relacionada ao LES
● Pode cursar com autoanticorpos contra vários dos
fatores de coagulação, especialmente o anticorpo
antifator VIII (fator anti-hemofílico). O resultado pode
ser um distúrbio hemorrágico (coagulopatia adquirida),
na presença de PTT alargado e TAP (INR) normal.
○ Não responde à reposição de plasma fresco
ou crioprecipitado, mas responde à
administração do complexo protrombínico
ativado (Prothromplex).
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Renais
● O principal alvo do LES é o glomérulo!!!!!
● Anti-DNA dh e baixo complemento
● Principal determinante de morbimortalidade do Lúpus
● Manifestação clínica em 50-70% → quase 100% a
microscopia
● Nefrite mais comum nos primeiros 5 anos de doença
● Lesão glomerular (mais comum com deposição de
imunocomplexos) x Tubular Intersticial x Vascular
● Tem tbm ativação de complemento→ depósitos de C3,
C4 e C1q
● Nefrite tubulointersticial aguda → IR oligúrica,
lombalgia, febre e piúria maciça, hematúria não
dismórfica e cilindros piocitários + urocultura -
Clínica
● Hematúria isolada
● Cilindrúria
● Proteinúria > 500mg/24h ou +3 no EAS
● Isolada
● Sd nefrítico
● Sd nefrótica
● GN rapidamente progressiva
● Progressão para doença dialética em 10-30% dos
casos
Fazer
● Sumário de urina
● Função renal
Biópsia→ classificação da lesão glomerular
● Mesangial mínima→ assintomático→ difícil ver pq ngm
faz biópsia em assintomático
● Quando fazer?
○ Redução da atividade renal sem causa
aparente
○ Elevação da creatinina sérica sem causa
aparente
○ Proteinúria 1,0/+ g/24horas isolada ou
proteinúria
○ 0,5g/+ /24 horas associada a hematúria e/ou
cilindros celulares
● Mesangial proliferativa
● Proliferativa focal
● Proliferativa difusa→ mais comum e mais grave
○ Síndrome nefrítica → hematuria dismórfica,
cilindros hemáticos
○ GNRP → glomerulonefrite rapidamente
progressiva
● Membranosa
○ Sinal inicial do LES
○ Nefrótica → proteinúria e sem evidência de
hematúria!
● Esclerosante avançada→ insuficiência renal
Pulmonares
● Dor pleurítica á a manifestação mais comum
● Derrame pleural - 30% - bilateral, discreto, sem
exsudato, com níveis de glicose normais, complemento
reduzido
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● Rx com infiltrado - infecções x pneumonite
● Fibrose pulmonar e HAP → manifestações mais
crônicas, porém de importante gravidade
● Pneumonite → febre, tosse, dispneia, hemoptise e
radiografia com inhiltrado alveolar difuso,
principalmente em bases→ responde bem a corticoides
○ Ñ esqueça que a causa mais comum de
infiltrado em pctes com lES é pneumonia!!!
● Sd do pulmão contraído → rara → dispneia com rx
mostrando elevação de cupula diafragmática, sem
alteração do parênquima
Neuropsiquiátricas
● Disfunção cognitiva leve
● Alterações de personalidade
● Depressão
● Demência
● Psicose
● Cefaleia
● Convulsões
● AVE
● Neuropatia
Primárias
● Doença ou tromboembolismo
Secundárias
● Infecções
● Distúrbios metabólicos
● Medicações
● Hipertensão
Psicose lúpica→ atividade da doença x corticoide?
● Aumenta corticoide e se melhoras, era de doença, se
piorar era de corticoide
● Comum no 1º ano
● Dellirium com estado confusional, ilusões
persecutórias, alucinações auditivas ou visuais e
flutuação do nível de consciência
Anti-P→ anti-psicótico→ aumenta as chances de psicose
Déficit cognitivo→ geralmente leve→ 21-80% dos pacientes
● Microinfartos?
Neuropatia periférica→ vasculopatia de vasos
● Assimétrica
● Um ou vários nervos (mono ou polineuropatia)
● Predomínio sensitivo
● Parestesias, queimor, piora noturna
Neuropatias autonômicas
Convulsões - 10 a 20%
● Difícil diferenciar causa primária x secundária
● Deve ser solicitado exame imagem investigação
(vasculite × isquemias)
Cefaleia = manifestação mais comum (tipo migrânea maioria das
vezes)→ não relacionado a atividade doença
Cardiovasculares
● Acomete pericárdio, miocárdio e endocárdio
Pericardite - manifestação mais comum
● 30%
● Manifesta-se como dor
● Derrame pericárdico leve a moderado é muito comum
● Tamponamento e pericardite constritiva são raras
Miocardite
● Febre + taquicardia desproporcional a febre + aumento
área cardíaca
● Mais comum nas autópsias do que na clínica
● Alterações inespecíficas no ECG
Endocardite verrucosa (Libman-Sacks)
● Costuma ser clinicamente silenciosa, mas pode
produzir insuficiência valvular e servir como fonte de
êmbolos
● Forma verrucosa e não bacteriana
● Principalmente na valva mitral e menos frequente na
aórtica
● Pode causar insuficiência mitral e/ou aórtica de grau
de leve a moderado→ sopro orgânico
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● Complicação mais temida é a embolia arterial
Alterações valvares
● Endocardite de Libman-Sacks - principalmente valva
mitral
● Grande associação com SAAF
● Decorre do acúmulo de imunocomplexos, célulasmononucleares e trombos de fibrina e plaquetas
● Achado em mais de 50% autópsias
● Maior risco aterosclerótico - 10x maior que população
normal
Vasculares
● Levedo reticular → exacerba com o frio →
vasoespasmo das arteríolas ascendentes da derme
intercalando com regiões onde elas se encontram
dilatadas
● Lesões vasculíticas→ envolvimento de pequenos vasos
é o mais comum, muitas vezes manifestando-se como
lesões cutâneas; no entanto, o envolvimento de vasos
médios e grandes também foi observado.
○ A vasculite cutânea de pequenos vasos pode
se manifestar como púrpura palpável,
petéquias, lesões papulonodulares, livedo
reticular, paniculite, hemorragias estilhaçadas
e ulcerações superficiais
○ Vasculite mesentérica, vasculite hepática,
vasculite pancreática, vasculite coronariana,
vasculite pulmonar e vasculite retiniana, bem
como vasculite do sistema nervoso periférico
ou central.
● Fenômenos de Raynoud
● Urticária
● Alopecia
● Telangiectasias
● Úlceras cutâneas
● Infartos digitais
Gastrointestinais
● Serosite com peritonite
● Vasculites mesentérica → pode ser complicada por
infarto intestinal, evoluindo com perfuração e
peritonite generalizada
● Hepatite autoimune (hepatite lipoide)
● Elevação de transaminases - medicações
● Anorexia, náuseas, vômitos, diarreia
● Hepatomegalia → mas não há lesão hepática
significativa
● Pancreatite
● Peritonite/ascite
Outras
Imunodeficiências
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● O angioedema hereditário é uma doença genética rara
causada principalmente por um defeito no inibidor de
C1.
● Pacientes com outras formas de deficiência de
complemento, como C2, também apresentam formas de
LES.
● Pacientes com deficiência completa de C4 e deficiência
de C1q freqüentemente apresentam LES.
Fibromialgia
● Pacientes com LES, assim como várias outras doenças
reumáticas sistêmicas, têm maior prevalência de
fibromialgia do que a população em geral.
Infecção
● Complicações infecciosas graves, especialmente da
pele, dos sistemas respiratório e urinário, ocorrem em
até 50% dos pacientes com LES.
● Infecções oportunistas, incluindo as causadas por
fungos, podem estar relacionadas ao uso de terapia
imunossupressora e são uma causa comum de morte.
Outras doenças autoimunes
● Há um aumento da prevalência de doenças da tireoide
entre pacientes com LES, geralmente na forma de
tireoidite de Hashimoto.
● Miastenia gravis também foi relatada como
coocorrendo em pacientes com LES.
Oculares
● Ceratoconjuntivite seca (Sjögren) → associada ou não
a xerostomia
● Conjuntivite/episclerite
● Vasculite retiniana (corpos citoides) → pode causar
amaurose por isquemia ou hemorragia
● Neurite óptica
● Podem ser induzidas pelos corticoides → glaucoma,
catarata
Avaliação
Histórico e exame físico
Sinais e sintomas:
● Sintomas constitucionais, como febre, fadiga,
linfadenopatia ou perda de peso
● Lesões cutâneas fotossensíveis, como erupção cutânea
malar
● Úlceras orais ou nasais indolores
● Queda de cabelo irregular ou frontal/periférica
● Fenômeno de Raynaud
● Dor ou inchaço nas articulações, que pode ser
migratório ou simétrico
● Dispneia ou dor torácica pleurítica sugestiva de
serosite
● Dor torácica sugestiva de pericardite
● Edema de membros inferiores
● Sintomas neurológicos, como convulsões ou psicose
● Abortos recorrentes
● Exposição a medicamentos associados ao lúpus
induzido por drogas
Um exame físico completo é indicado, pois qualquer sistema
orgânico pode estar envolvido no LES. Os achados pertinentes
incluem
● Lesões cutâneas consistentes com erupção malar ou
lesões discóides
● Alopecia irregular cicatricial ou não cicatricial
● Úlceras orais ou nasofaríngeas, perfuração do septo
nasal
● Artrite poliarticular, que muitas vezes é simétrica
● Subluxação nas articulações metacarpofalângicas e
deformidades reumatóides tipo pescoço de cisne nas
mãos
● Sons respiratórios diminuídos ou anormais que podem
indicar derrame pleural, pneumonite ou doença
pulmonar intersticial
● Edema de membros inferiores e hipertensão
Exames Complementares
● Anti-DNA e complemento avaliam lesão renal
Dosagens úteis:
● Hemograma completo e diferencial podem revelar
leucopenia, anemia leve e/ou trombocitopenia
● Creatinina sérica elevada pode ser sugestiva de
disfunção renal
● Urinálise com sedimento urinário pode revelar
hematúria, piúria, proteinúria e/ou cilindros celulares
● Eletroforese de proteínas séricas pode demonstrar
uma hipergamaglobulinemia sugestiva de um processo
inflamatório sistêmico
Autoanticorpos
● LES sem tto → 99% dos pctes tem FAN + = na
ausência deste autoanticorpos questionar diagnóstico
○ Pesquisas mostram que pode negativar se
doenca inativa
● ANti-DNA (dos), anti-Sm e anti-P são marcadores
específicos
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● FAN não guarda correlação com atividade da doença
Pacientes selecionados
Fator reumatóide e anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico
● Pacientes com artralgias ou artrite predominantes →
excluir o diagnóstico de artrite reumatoide (AR).
Estudos sorológicos para infecção
● Pctes com breve histórico (por exemplo, menos de seis
semanas) de artralgias ou artrite predominantes →
parvovírus humano B19.
● Testes sorológicos para vírus da hepatite B e vírus da
hepatite C em pacientes com achados clínicos
multissistêmicos.
● Teste para infecção pelo vírus Epstein-Barr também
pode ser indicado.
Coleta de urina de 24 horas
● Se a relação proteína/creatinina localizada na urina
estiver acima de 0,05 g/mmol, então uma coleta de
urina de 24 horas deve ser realizada, pois a coleta de
urina pontual pode não refletir a verdadeira quantidade
de proteinúria.
Outros testes que podem ser necessários são tipicamente
ditados pela apresentação clínica e pelas possibilidades de
diagnóstico diferencial associadas
● Eletrocardiografia na avaliação de dor torácica que
pode ser decorrente de pericardite ou isquemia
miocárdica
● Exames para avaliação de embolia pulmonar em
paciente com dor torácica pleurítica e dispnéia
● Capacidade de difusão do monóxido de carbono para
avaliar a suspeita de hemorragia pulmonar e estimar a
gravidade da doença pulmonar intersticial
Critérios Diagnósticos
Diagnostic and Threapeutic Criteria Commitee of ACR 1997 -
critérios revistados - VALIDADO!!!
Classificatórios:
● The Systemic Lupus Internacional Collaborating
Clinics (SLICC) 2012
● EULAR/ACR 2019
LES provável → Existem pacientes que não preenchem os
critérios de classificação para LES, mas nos quais ainda assim
diagnosticamos o distúrbio. Esses pacientes incluem aqueles que
apresentam um número inadequado de critérios ACR ou SLICC
ou aqueles que apresentam outras manifestações de LES não
incluídas em nenhum dos critérios de classificação.
EULAR
10+ pontos!!!!!
Critérios de entrada→ FAN + (≥ 1:80)
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● Indica rastreamento
+
Critério aditivo
LES Fármaco Induzido
● Não existe diferença entre incidência de acometimento
homem-mulher
● Poupa rim e SNC
● Pode ser assim que usou ou anos depois!!
● Quadro sistêmico associado → febre, fadiga, artralgia,
mialgia, erupção cutânea e/ou serosite.
○ Manifestações mais graves, como doença
renal e comprometimento do sistema nervoso
central, são incomuns
○ FAN + altos títulos→Anti-histona +
○ Não são encontrados anti-DNA (excveto
anti-TNF’s), nem anti-Sm
○ TTO → suspensão da droga →
eventualmente corticoide, AINES ou
antimaláricos
💊Quais os remédios?
● Procainamida→ antiarrítmico→ maior risco
● Hidralazina→ vasodilatador→ mais comum
● D-penicilamina→ imunossupressor
● Minociclina, diltiazem, penicilamina, isoniazida (INH),
quinidina, anti fator de necrose tumoral alfa (TNF),
interferon-alfa, metildopa e clorpromazina
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Mecanismos potenciais da doença:
● Anormalidades no metabolismo oxidativo de drogas
● Drogas que atuam como haptenos ou agonistas para
células T específicas
● Metabólitos de drogascitotóxicas
● Drogas que ativam linfócitos de forma não específica
● Metabólitos de drogas que interrompem a tolerância
imunológica central
● Anormalidades na função do timo
● Interferência com antígeno-4 de linfócitos T
citotóxicos (CTLA-4) ou receptor de morte celular
programada 1 (PD-1) moléculas de ponto de verificação
imune
● Anormalidades nas respostas imunes inatas,
particularmente respostas neutrofílicas, como
engajamento e formação da "armadilha extracelular de
neutrófilos" (NET) e exposição de autoantígenos
● Mecanismos epigenéticos, com alterações de metilação
do ácido desoxirribonucleico (DNA) em particular
Diagnósticos Diferenciais
● Artrite Reumatóide
● Rhupus → pacientes com características sobrepostas
de LES e AR.
● Doença mista do tecido conjuntivo → características
sobrepostas de LES, esclerose sistêmica (SSc) e
polimiosite (PM) + presença de altos títulos de
anticorpos contra a ribonucleoproteína U1 (RNP).
● Doença indiferenciada do tecido conjuntivo
● Esclerose sistêmica
● Doença de Sjögren
● Vasculites
● Síndrome de Behçet
● Dermatomiosite e polimiosite
● Doença de Still do adulto
● Doença de Kikuchi
● Doença do soro
● Fibromialgia
● Infecções
● Esclerose múltipla
● Leucemia ou síndromes mielodisplásicas
● Púrpura trombocitopênica trombótica
Tratamento
Todo mundo:
● Esclarecer pcte sobre a doença
● Protetor solar
● Diminuir fatores de risco aterosclerótico
● Prevenção de osteoporose
● Parar de fumar
● Hidroxicloroquina ou cloroquina
○ Preferir hidroxi
○ Reduz atividade da doença, poupa corticoide,
diminui o risco de reativação da doença,
melhora perfil lipídico e diminui risco de
trombose
○ Não é imunossupressor → tem ação
imunomoduladora
○ Avaliação oftalmológica → anual (alguns
dizem só depois dos primeiros 5 anos)
Corticóide
● Tópico/oral/parenteral
● Ação dose-dependente
● Anti-inflamatória inibe COX-2
● Imunomodulador → Inibe a síntese e ação de citocinas,
bloqueia expressão de moléculas de adesão, inibe
síntese de NO e alterações do endotélio
● Bloqueio do eixo hipotálamo-hipofisário →
insuficiência adrenal
● Doses
○ Baixas → até 15 mg prednisona (PDN) ou
equivalente
○ Moderada→ Erica de 1mg/kg PDN
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○ Alta → 1g/dia PDN ou pulsoterapia
(metilprednisolona)
● Efeitos colaterais
○ Fácies cushingoide.
○ Ganho de peso.
○ Hipertensão.
○ Acne.
○ Estrias violáceas.
○ Fragilidade capilar.
○ Osteonecrose asséptica.
○ Osteoporose.
○ Catarata subcapsular posterior.
○ Glaucoma.
○ Hirsutismo.
○ Diabetes secundário.
○ Hipocalemia.
○ Irritabilidade/psicose.
○ Miopatia.
○ Maior predisposição à infecção.
● Suspensão abrupta
○ Exacerbação da doença
○ IRA
Imunossupressores
● Metotrexato (MT) → inibe a síntese de DNA no ciclo
celular, reduzindo a proliferação celular, ocasiona
apoptose de linfócitos, ação anti-inflamatória pela
redução dos níveis de TNF e IL-6 e 8
○ Usar com ácido fólico
○ Usado nas manifestações cutãneo-articulares
● Azatioprina (AZA) → antagonista da purina→ inibe a
imunidade celular e humoral → diminui a produção de
anticorpos, a ação dos linfócitos T e células NK
● Micofenolato de mofetila (MMF) → tem resposta
muito boa no Brasil
○ Inicialmente usado em pcts transplantados
○ Inibe a ativação e proliferação de linfócitos
○ Ação antifibrinolítica e antiproliferativa em
fibroblastos
○ Estimula a apoptose em linfócitos T ativados
○ Inibe a expressão de moléculas de adesão
● Ciclofosfamida → utilizada em manifestações mais
graves da doença
○ Aumenta risco de infecção/neoplasia →
leucemias e linfomas
○ Infertilidade → interfere no epitélio
germinativo → evitar ao máximo o uso em
mulheres em idade fértil
○ ❗ Só uso ciclofosfamida em dano renal
● Talidomida
○ Imunomodulador
○ Ação anti inflamatória → inibe a produção de
citocinas como TNF, IL-6, IL-8, IL-12 e
estimula outras como INF-ⲁ, IL-2 e IL-10
○ Diminui a quimiotaxia leucocitária e a
expressão de moléculas de adesão
○ Muito boa para os acometimentos
dermatológicos
○ Teratogênica
Imunobiológicos → são medicamentos produzidos por
engenharia biológica a partir de seres vivos cuja ação envolve
efeitos sobre componentes do sistema imune ou citocinas
● Belimumabe → anticorpo monoclonal totalmente
humano!
○ Inibe a atividade do fator estimulador de
linfócitos B
○ Sem atividade SNC
○ Poupador de corticóide
● Antifrolumabe
○ Anticorpo monoclonal que bloqueia proteínas
do IFN-1
○ Papel principalmente cutâneo-articular, sem
atividade SNC ou renal
○ Poupador de corticóide
● Rituximabe
○ Anticorpo monoclonal quimérico
(murino/humano)
○ Dirigido contra antígeno CD20→ diminui os
linfócitos B com marcador CD20
○ Uso nos casos de nefrite lúpica
refratária/citopenias refratárias
Imunoglobulinas humanas
● São obtidas do sangue de doadores
● Efeito imunomodulador → atuam como anticorpos
contra superantígenos, efeitos antiproliferativos e de
adesão e ativação celular, inibição de fagocitose e da
deposição de complemento
● Muito usados nos quadros hematológicos refratários
● SAAF catastrófica
● Uso off-label em vasculites associadas ao LES
🚫 Não fazer uso de anti-TNF pois é um indutor de lupus →
mesmo que tenha AR!!!
conforme gravidade
Formas leves→ pele, mucosa, articulação
● AINEs +/- corticoide em baixa dose
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Formas moderadas→ constitucional, hematológica
● Forma leve +/- imunossupressor (azatioprina,
metotrexato)
Formas graves→ rim e SNC, pneumonias, vasculites sistêmicas,
anemia hemolítica, plaquetopenia
● Corticóide em altas doses +/- imunossupressor
(ciclofosfamida, micofenolato, rituximab, azatioprina)
● Pulsoterapia→ casos graves com risco de morte
conforme manifestação
Lesões cutâneas
● Localizadas→ corticoide tópica
● Extensas→ corticoide tópico/oral + hidroxicloroquina
● Refratárias → corticoide oral + hidroxicloroquina +
metotrexato ou azatioprina ou talidomida
Musculoesquelético
● AINES/corticoides em doses baixas a moderadas/
hidroxicloroquina
● Artrite intensa e refratária→ metotrexato
Nefrite
● Terapia de indução
○ Micofenolato 3g
○ Ciclofosfamida NIH - 6 pulsos mensais
○ Ciclofosfamida Eurolupus → 6 pulsos
quinzenais
○ Sempre pulsar antes!!!!
● Terapia de manutenção→ 3 a 5 anos
○ Micofenolato 2g
○ Azatioprina 2-3 mg/kg
● A nefropatia membranosa (classe V), na ausência de um
componente de nefrite proliferativa, é tratada com
corticóides somente nos casos de pior prognóstico
(síndrome nefrótica franca, disfunção renal). O
prognóstico desta classe de nefrite de um modo geral é
bom e muitos pacientes melhoram espontaneamente
sem qualquer tratamento.A classe VI, por outro lado,
NÃO se beneficia do tratamento imunossupressor
agressivo, pois os glomérulos já se encontram
esclerosados.
Gestação
Gravidez de alto risco, devido ao aumento da incidência de
complicações tanto para a mãe como para o feto ou recém-nato.
A gestação exacerba a doença?
● Provavelmente sim!!!
● As lúpicas com doença ativa, especialmente quando
possuem comprometimento renal e/ou hipertensão
arterial, estão sob risco de piora dos sintomas e da
disfunção renal. → recomenda-se que as mulheres
com LES só devam engravidar após um período de pelo
menos seis meses de remissão da doença.
● Aquelas que apresentam nefrite lúpica devem ser
desaconselhadas a engravidar.
Risco para o feto.
● Mais chance de parto prematuro, aborto espontâneo
ou natimorto (10-30% dos casos).
● Nefrite, HAS e presença de anticorpos
antifosfolipídeos são os principais fatores de risco, e a
trombose dos vasos uteroplacentários explica em boa
parte o problema.
● Gestações anti-Ro + → maior chance de lúpus
neonatal e o bloqueio cardíaco congênito. Estas
pacientes devem ser acompanhadas de perto, e a
detecção do BAV congênito pode ser feita in utero
pela USG (a partir da 16ª semana) → evidencia
bradicardia fetal.
● Presença de uma enzima que metaboliza corticoides
maternos na placenta → para tratar o feto dentrodo
útero é preciso lançar mão de glicocorticoides que
contêm flúor em sua molécula – como dexametasona e
betametasona → somente estes resistem ao
metabolismo placentário e conseguem penetrar na
circulação fetal, podendo reverter o BAV congênito se
utilizados de maneira extremamente precoce. Caso
contrário, o tratamento (se possível) é a indução do
parto para implante de marca-passo definitivo.
● O mecanismo de aquisição dos anticorpos pelo feto é a
transferência passiva destes através da placenta.
● Durante a gravidez, o tratamento dos sinais e sintomas
do LES deve ser feito principalmente com AINE,
corticosteroides e hidroxicloroquina.
● A ciclofosfamida, o metotrexato e o warfarin (antes da
14ª semana, principalmente) são contraindicados pelo
risco de teratogênese. A azatioprina e o micofenolato
podem ser usados com cautela em casos selecionados.
● O sofrimento fetal relacionado à SAF deve ser tratado
com heparina + AAS
● Como os fármacos empregados na terapêutica da
doença são excretados no leite materno, é preferível
que pacientes lúpicas em tratamento NÃO amamentem
seus bebês!
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