Soros Hiperimunes

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Soros
Hiperimunes
Discentes: Giovanna Rodrigues, Inácia Lorrany,
João Guilherme e Maria Eduarda
Tecnologia Farmacêutica I
Pioneirismo Brasileiro na Produção de Soros (Antipestosos e Antiofídicos) - Vital Brazil
O Papel de Vital Brazil Mineiro da Campanha:
Médico sanitarista consciente do grande número de acidentes com serpentes peçonhentas;
Estudos iniciados em Botucatu (Fazenda Butantan), baseados nos trabalhos de Albert Calmette passou
a realizar experimentos com venenos ofídicos;
Descobriu e validou a especificidade dos soros: cada veneno ofídico exige um soro específico,
preparado com o veneno do mesmo gênero de serpentes que causou o acidente.
Origem do Instituto Butantan
1898:
Vital Brazil identificou um surto de peste bubônica em Santos;
Em condições precárias, iniciou o preparo de soros contra essa doença.
1901: 
Fundação oficial do Instituto Soroterápico do Estado de São Paulo;
Inicialmente, produção de soro antipestoso e, posteriormente, soros antiofídicos.
Contribuições para a Saúde Pública
Produção de vacinas e produtos para o controle de doenças;
Soros hiperimunes distribuídos gratuitamente pelo SUS, garantindo acesso universal.
Impacto do Instituto Butantan:
Mais de 100 anos de atendimento às demandas de saúde pública no Brasil;
Produção de 13 tipos de soros para tratamento de acidentes com animais peçonhentos e outras toxinas.
Histórico
Imunização Ativa: 
 
Imunização Passiva:
Métodos de Imunização
Imunobiológico que atua de forma preventiva;
Prepara o sistema imune para se defender quando tiver contato com o micro-
organismo (vírus fragmentado ou vírus inteiros inativados);
Confere imunidade duradoura;
Nenhuma vacina é 100% eficaz.
É uma forma de tratamento, não de prevenção;
O agente causador da doença é inoculado em um animal;
O plasma do animal contendo anticorpos (atuam contra organismos invasores);
Controle da quantidade de anticorpos introduzidos no paciente. 
Produtos imunobiológicos produzidos de animais
imunizados;
Contêm anticorpos para tratamento de
enfermidades provocadas por envenenamentos
e doenças causadas por toxinas e agentes
infecciosos. 
Classificação dos Soros
Antivenenos: Neutralizam venenos de
animais;
Antitoxinas: Combatem toxinas bacterianas;
Imunoglobulinas Antivirais: Usadas na
profilaxia contra vírus.
Administração e Eficácia
Especificidade: Indicação conforme o tipo de
envenenamento ou doença;
Sem Identificação do Animal: Baseia-se nas
manifestações clínicas (nos antivenenos);
Dose Única: Quantidade adequada varia com
a gravidade, sem depender da idade ou do
peso;
Rapidez: Visa neutralização eficiente de
veneno ou toxina.
Soros Produzidos pelo Butantan
Etapa 1 - Extração do Veneno
Serpentes mantidas para produção de soros
Espécies: jararaca, cascavel, coral-verdadeira e
surucucu-pico-de-jaca;
Extração mensal: rápida, indolor e com intervalo
mínimo de 2 meses entre os procedimentos;
Dados de 2022: Mais de 3.000 extrações, gerando
cerca de 30g de veneno.
Extração de venenos de aracnídeos
Aranhas e escorpiões : Rotina entre 30 e 90 dias;
Técnica: uso de aparelho elétrico que não
prejudique os animais;
Método: Escorpiões (veneno coletado diretamente
em tubos); Aranhas (veneno coletado com
pipetas);
Volume anual: Cerca de 120.000 extrações.
Extração de veneno das Lonomias
Método específico: “Extrato” de cerdas da lagarta;
Etapas: corte, maceração e separação para
obtenção do veneno líquido.
Produção de Soros Hiperimunes
Produção de Soros Hiperimunes
Etapa 2 - Obtenção do Plasma Hiperimune
Processamento inicial do veneno
Venenos extraídos são liofilizados e armazenados;
Após avaliação clínica dos cavalos, os venenos são
enviados à Fazenda Joaquim.
Preparação dos antígenos
Venenos congelados são diluídos e podem receber
adjuvantes para aumentar a resposta imunológica.
Esquema de imunização dos cavalos: 2 a 4 doses com
intervalos semanais, conforme o tipo de soro;
Coleta de plasma (plasmaférese)
Processo automatizado: separa plasma
(imunoglobulinas) e devolve hemácias aos cavalos;
Duração: 3 a 4 horas;
Avaliação veterinária após o procedimento.
Ciclo de descanso e reutilização
Cavalos descansam por 30 dias antes de iniciar novo
ciclo de imunização;
Em 2022: 38.000 litros de plasma extraído para
fabricação de soros.
Etapa 3 - Processamento do Plasma
Armazenamento e transporte inicial
Bolsas de plasma armazenadas a 2°C – 8°C;
Encaminhadas à planta industrial do Butantan em São Paulo;
Inspeção visual, assepsia e acondicionamento em câmara fria.
Processamento de plasma
Bolsas cortadas e conteúdo acumulado (200 a 300 litros por
tanque);
Etapas iniciais: precipitação e centrifugação para separar
proteínas de interesse;
Diluição e clivagem das proteínas em tanque específico.
Purificação avançada
Nova centrifugação para eliminação de substâncias indesejadas
e diálise;
Ultrafiltração e cromatografia industrial para purificação.
Estágios finais
Concentração do produto: representação final percentual
variável do volume inicial;
Filtração final: redução da carga microbiana;
Armazenamento em câmara fria até formulação e envase;
Em 2022: Aproximadamente 2.000 litros de soro concentrado
produzidos.
Produção de Soros Hiperimunes
Etapa 4 - Formulação, Envase e Acondicionamento
Formulação do soro
Ajustes de diluição e componentes para atender aos
padrões de qualidade;
Necessária para soros combinados (mistura de dois
antivenenos) ex.: antibotrópico e antilaquético;
antibotrópico e anticrotálico.
Filtração e homogeneização
Filtração final para garantir a isenção de microrganismos;
Etapas de homogeneização para uniformidade do
produto.
Envase e preparação dos frascos
Frascos lavados e submetidos à despirogenização
(eliminação de microrganismos);
Preenchimento dos frascos com o produto final e lacração
com tampa de borracha.
Controle de qualidade no envase
Inspeção visual automática com 10 câmeras para
identificar partículas;
Rotulagem e acondicionamento nas caixas, incluindo bula
do medicamento.
Produção de Soros Hiperimunes
Etapa 5 - Controle de Qualidade
Conformidade: Boas Práticas de Fabricação (BPF - ANVISA);
Mais de 30 testes realizados durante a cadeia produtiva dos 12 soros hiperimunes;
Tipos de testes
Físico-químicos: Proteínas, cloreto, pH, aspecto visual e vedação;
Microbiológicos: Bactérias, fungos e leveduras;
Biológicos: Imunogenicidade e potência (in vitro e in vivo).
Liberação do produto
Documentação de registro da produção conferida e aprovada antes da
liberação ao Ministério da Saúde.
Produção de Soros Hiperimunes
1. Cromatografia de Troca Iônica
2. Filtração Ultramolecular
3. Concentração do Soro
2. Tanques de Purificação
do Plasma Hiperimune
1. Centrifugação: Etapa
de Purificação do Plasma
Hiperimune
3. Formulação
São mamíferos que possuem um sistema imune bem parecido entre si;
Têm uma capacidade maior de produzir anticorpos;
Maior produção de soro;
Tamanho e a força necessária para tolerar bem todo o processo;
São calmos e fáceis de controlar;
A partir dos cinco anos de idade e se aposentam com mais ou menos 20 anos. 
Por que apenas cavalos são usados para a
produção de soros?
Imunoglobulinas Intravenosas
Produto concentrado de anticorpos
(IgG), de doadores saudáveis
Plasma Convalescente
Coletado de indivíduos curados da
infecção de interesse
Anticorpos Monoclonais
 Anticorpos específicos produzidos
por um único clone de célula B
Nanocorpos
 Fragmentos ativos de anticorpos
(domínios variáveis monoméricos
simples)
Soros Hiperimunes
Preparações contendo
imunoglobulinas purificadas
Uso na pandemia: utilizada como terapia adjuvante em países europeus
afetados pela COVID-19;
Atua diretamente na neutralização do vírus, impedindo a progressão da
doença;
Induz imunidade rápida e temporária.
Exemplos de produtos:
Imunoterapia Passiva e COVID-19
7 dias após cada imunização 
Coleta do soro e avaliação por ELISA
Obtenção de fragmentos
F(ab′)2 purificados
Anticorpos incubados
Digeridos por pepsina
Fracionados por sulfato de amônio
Purificação cromatográfica
Testados contravírus SARS
(EFEITO NEUTRALIZANTE)
Plasma do cavalo era de
20 a 100 vezes mais
potente que o plasma de
pacientes convalescentes
com SARS-CoV-2
Estudos Pré-clínicos com Soros Hiperimunes
1ª imunização: usou-se RBD (Domínio de Ligação ao Receptor - como
imunógeno) + adjuvante de Freund (utilizados para produzir emulsões a/ó
de imunógenos);
Imunizações subsequêntes: RBD + adjuvante incompleto
de Freund. 
Desafios na Produção de
Imunobiológicos no Mundo
Crises de
 Suprimentos
Exemplo do Brasil na década
de 1980: falta de soros para
envenenamentos.
Adaptação às
Demandas
Diversificação para diferentes
venenos específicos;
Atualização de processos
para atender padrões de
qualidade.
Dependência
Internacional
Dificuldade de alguns
países em produzir
localmente.
Avanços Tecnológicos
Expansão e
Modernização
Reformas em institutos
como Butantan e
Clodomiro Picado.
Melhorias nos
Processos
Uso de técnicas de
digestão enzimática e
cromatografia para
purificação;
Produção de fragmentos
F(ab')2.
Inovações no
Desenvolvimento
Uso de toxinas
recombinantes na
imunização;
Produção de soros
específicos, como o
antiveneno para
Loxosceles.
Estratégias para Resolver Crises
Investimentos
Públicos
Programas nacionais
para autossuficiência
(Brasil);
Modernização de
infraestrutura e
processos produtivos.
Impactos e 
Futuro
Soroterapia como único
tratamento específico
para envenenamento.
Cooperação
Internacional
Redes regionais de
produção na América
Latina e África;
Compartilhamento de
conhecimento e suporte
técnico.
Perspectivas 
Futuras
Desenvolvimento de
anticorpos monoclonais;
Uso de inibidores
recombinantes para
substituir métodos
tradicionais.
CENÁRIO ATUAL DA PRODUÇÃO DE ANTIVENENOS NO MUNDO
Produção Global:
Inclusão de
antivenenos na lista
de Medicamentos
Essenciais (2007);
Foco em superar
crises e ampliar o
acesso global.
Soroterapias
Tratamento único
específico para
envenenamento com
mais de 120 anos.
Produção Principal
Uso de cavalos e, em
menor escala, ovelhas;
Moléculas utilizadas: IgG,
F(ab')2 e Fab.
OMS (Organização
Mundial da Saúde)
Diretrizes para produção
e controle de qualidade;
Organizações e Regulamentos:
Problemas Atuais
Redução de
Fabricantes
Produção interrompida por
custos elevados e
complexidade;
Exemplo: descontinuação do
Fav-Afrique® (África
Subsaariana).
Desafios
Regionais
África:
Dependência de tempo;
Infraestrutura local
insuficiente.
América Latina:
Produção local em alguns
países; dependência de
outros das importações;
As redes regionais
melhoraram a capacidade
produtiva.
Inovações e Perspectivas:
Troca de
conhecimento e
expansão da
capacidade
produtiva;
Maior cobertura, mas
acesso ainda
desigual.
Tecnologias
Modernas
Purificação por
cromatografia;
Uso de toxinas
recombinantes.
Produção Local
Institutos como Butantan
(Brasil) e Clodomiro
Picado (Costa Rica).
Futuro:
Desenvolvimento de
anticorpos monoclonais
e inibidores
recombinantes.
Redes de laboratórios na
América Latina e África;
Apoio de organizações
como OMS e OPAS.
Colaborações Internacionais
OBRIGADO!