INFECÇÃO PELO HPV

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INFECÇÃO PELO HPV
HPV
Ayre (1949) – complexo pré-câncer
Ayre (1960) – sugeriu etiologia viral
Papanicolaou –células discarióticas
Koss e Durfee- coilocitose
INFECÇÃO PELO HPV
Infecção pelo HPV e carcinoma anogenital
Carcinomas mais frequentes:
Cervical 
Vulvar
Vaginal 
peniano
anal
Prof. Daisy Lima. Dep. Patologia, CCS, UFPE
INFECÇÃO PELO HPV
RELAÇÃO COM CÂNCER DE COLO
CO-FATORES
Fatores genéticos – mutação no gene do folato (metabolismo do folato)
Imunossupressão
Contraceptivos orais – podem causar ou agravar deficiência de ácido fólico
Fumo – mutações, destruição ác. fólico
Deficiências vitamínicas
Infecções concomitantes - HSV
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1. Atipia de células escamosas de significado indeterminado - ASCUS
 
# Conceito. 
# Freqüência: média de 2,9%.
# Associação com lesão intraepitelial escamosa: 10 a 43%, com 5 a 10% dos casos sendo de alto grau.
# Falta de reprodutibilidade no diagnóstico citológico de ASCUS.
# Associação com infecção pelo HPV.
# Subclassificação na categoria ASCUS: natureza reativa ou pré-malígna.
# Importância de ASCUS em células metaplásicas - relação com lesão intraepitelial escamosa de alto grau em 23% dos casos.
 Predisposing Genetic Factors
   *New studies point to genetic predisposing factors that may influence HPV's behavior more than environmental factors such as multiple sex partners, smoking, etc. (Magnusson PK 2000).  The common inherited folate gene mutation, MTHFR 677 C-->T , which greatly impairs folate metabolism, has recently been found in association with cervical and endometrial neoplasms (Piyathilake CJ, 2000, Thomson SW, 2000, Kim YI, 2000, Esteller M, 1997).  Recent studies have also identified zinc gene mutations occurring on particular chromosomes where HPV often inserts itself (see Zinc-Cancer &  Zinc-HPV). 
TIPOS DE INFECÇÃO
CLÍNICA – condiloma acuminado
LATENTE – só detectada pelas técnicas de biologia molecular
SUBCLÍNICA – colposcopia e microscopia
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INFECÇÃO PELO HPV
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Lesions: Condylomata acuminata are dry, friable ("cauliflower-like") lesions that occur in the perineal area, glans penis, perianal area, vulva, urethral area and intra-urethral area. 
 
* LOCALIZAÇÃO PREFERENCIAL E MULTICENTRICIDADE DAS LESÕES
* INFECÇÃO CLÍNICA - CONDILOMA ACUMINADO
* INFECÇÃO LATENTE
	* NÃO DIAGNOSTICADA PELOS MÉTODOS CONVENCIONAIS
* INFECÇÃO SUBCLÍNICA
	* LESÕES COLPOSCÓPICAS
	* ALTERAÇÕES CITO/HISTOPATOLÓGICAS CLÁSSICAS/
	* ALTERAÇÕES CITO/HISTOPATOLÓGICAS SUTIS
 
. BIOLOGIA DA INFECÇÃO
Epidemiology: This STD is not a reportable disease, but may be the most common STD in the US. It is estimated that there are between 500,000 to 1 million cases per year. 
												
INFECÇÃO PELO HPV
Epitélio metaplásico escamoso da ZT – mais suscetível ao HPV
79% -risco de infecção pelo HPV (CDC-EUA)
~20 milhões de mulheres americanas são portadoras
~1 milhão de casos novos/ano
INFECÇÃO PELO HPV
O vírus é transmitido por via venérea.
22 a 25 anos pico de prevalência.
Prevalência diminui com a idade (resposta imunitária ?)
INFECÇÃO PELO HPV
Tipos: mais de 150
~30 tipos relacionados com o aumento do risco para carcinoma.
Classificação : 
Alto risco: 16,18,31 e 45
Baixo risco: 6 e 11
Infecção pelo HPV
HPV de baixo risco – praticamente não produzem lesão progressiva.
HPV de alto risco - ~75% nunca desenvolverão lesões.
Lesões intra-epiteliais escamosas:
¾ das lesões de todos os graus não progridem.
A maioria das infecções pelo HPV desaparecem dentro de um a dois anos.
CARACTERÍSTICAS DO HPV
Vírus DNA de dupla hélice
Replicação intracelular
Vírions –partículas virais completas:
Genoma fechado, circular com duas espirais de DNA unidas por ligação covalente com~8mil pares de bases
GENOMA DO HPV:
Regiões:
URR(upstream regulatory region ou long control,zona larga) – 15% do total do genoma, atua na origem da replicação do DNA viral
LATE (tardia) – 40% do genoma total viral (L1 e L2) – codificam proteínas do capsídeo viral
EARLY (precoce)- 45% do genoma total viral ( E1,E2, E4,E5,E6 e E7)
*ORFs (open reading frames, janelas de leitura aberta) – sequências de DNA envolvidas na produção de proteínas
GENOMA DO HPV
Genes early- são expressos logo após o início da infecção e codificam proteínas não estruturais que atuam na replicação, transcrição e transformação.
E2 controla a síntese de proteínas que são produzidas pelas E6 e E7.
E5 - parece estar envolvida na transformação celular.
E6 e E7 –codificam proteínas capazes de induzir proliferação celular e transformação.
GENOMA DO HPV
~8 mil pares de bases em um DNA circular de fita dupla
Genes codificados: 8 genes – E (early) ou L (late)
Gene E6 e E7 - patogênese do câncer cervical
E6: liga-se a p53 – bloqueando a apoptose
E7: liga-se a pRB - 
Ciclo do HPV
O HPV para completar seu ciclo- depende do metabolismo das células hospedeiras infectadas.
Durante ato sexual –microerosões da mucosa –vírus entram na ZT-infecta células basais, perdem seu capsídeo- núcleo- ficando no seu estado epissomal – Infecção latente. 
Amadurecimento das células-desenvolvimento completo do vírus-lise e ruptura celular – liberação dos vírions.
EXEMPLOS DE HPV DE ALTO E BAIXO RISCO
BAIXORISCO
6,11,42,43,44,53,54,57e 66
ALTO RISCO
16*,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 e 68
INFECÇÃO PELO HPV
GENES “LATE”
L1 *
L2
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PROTEÍNAS DO CAPSÍDEO VIRAL
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CÉLULAS DA CAMADA BASAL
INFECÇÃO LATENTE
AMADURECIMENTO EPITELIAL
INFECÇÃO PRODUTIVA
LISE E RUPTURA CELULAR
LIBERAÇÃO DO VÍRUS
BIOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HPV
VÍRUS EPISSOMAL
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CÉLULAS EPITELIAIS DA CAMADA BASAL (CÉLULAS NÃO PERMISSIVAS) 
vírus epissomal (infecção latente)
AMADURECIMENTO EPITELIAL (‘CÉLULAS PERMISSIVAS).
multiplicação viral (infecção produtiva).
LISE E RUPTURA CELULAR --------- LIBERAÇÃO DO VÍRUS
integração do genoma viral ao genoma celular
CÉLULAS EPITELIAIS DA CAMADA BASAL.
EXPRESSÃO DESREGULADA DOS ONCOGENES E6 E E7-------- ONCOPROTEÍNAS VIRAIS INTERAGEM COM PROTEÍNAS SUPRESSORAS DE TUMORES ( p53 e pRB).
PROLIFERAÇÃO CELULAR DESCONTROLADA E PROGRESSÃO MORFOLÓGICA
HPV types associated with malignancy (HPV 16 and 18) have different characteristics compared with those types associated with benign lesions (HPV 6 and 11). One of the important steps in progression to cancer is the disruption of the activity of two host tumour suppressor proteins; namely p53 and the retinoblastoma protein (pRb). Tumour suppressor gene products have the normal task of halting cell growth. The HPV E6 gene product binds p53 and the HPV E7 gene product binds pRb. However the E6/E7 proteins of HPV 16 and HPV 18 have a much higher affinity for the tumour suppressor gene products than the E6/E7 proteins of HPV 6 and 11. This difference helps explain the difference in the transforming abilities of the virus associated with benign and malignant lesions. If the function of p53 is disrupted then the cell cycle does not pause to allow repair of damaged DNA. This results in an accumulation of mutations in the cells and it is postulated that eventually one of the proto-oncogenes will mutate. Proto-oncogenes are genes involved in normal cell growth and division. When mutated they promote uncontrolled cell growth and are known as oncogenes. 
In the "normal" life cycle of the virus the production of E6 and E7 are controlled by the E2 gene product. However in cancers the E2 gene is disrupted during integration of the viral genome into the host cell. This results in uncontrolled production of E6 and E7 for interaction with the tumour suppressor gene products. Once again integration is mainly observed with the HPV types associated with malignancy ie HPV 16 and 18. 
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CÉLULAS BASAIS
			INTEGRAÇÃO VIRAL
EXPRESSÃO DESREGULADA DE E6 E E7
INTERAÇÃO
COM 
p53 e pRB
PROL. CEL. DESCONTROLADA E PROG. MORFOLÓGICA
BIOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HPV
SÍTIO DE ABERTURA DO DNA
E1-E2
E2 INATIVADO
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HPV types associated with malignancy (HPV 16 and 18) have different characteristics compared with those types associated with benign lesions (HPV 6 and 11). One of the important steps in progression to cancer is the disruption of the activity of two host tumour suppressor proteins; namely p53 and the retinoblastoma protein (pRb). Tumour suppressor gene products have the normal task of halting cell growth. The HPV E6 gene product binds p53 and the HPV E7 gene product binds pRb. However the E6/E7 proteins of HPV 16 and HPV 18 have a much higher affinity for the tumour suppressor gene products than the E6/E7 proteins of HPV 6 and 11. This difference helps explain the difference in the transforming abilities of the virus associated with benign and malignant lesions. If the function of p53 is disrupted then the cell cycle does not pause to allow repair of damaged DNA. This results in an accumulation of mutations in the cells and it is postulated that eventually one of the proto-oncogenes will mutate. Proto-oncogenes are genes involved in normal cell growth and division. When mutated they promote uncontrolled cell growth and are known as oncogenes. 
In the "normal" life cycle of the virus the production of E6 and E7 are controlled by the E2 gene product. However in cancers the E2 gene is disrupted during integration of the viral genome into the host cell. This results in uncontrolled production of E6 and E7 for interaction with the tumour suppressor gene products. Once again integration is mainly observed with the HPV types associated with malignancy ie HPV 16 and 18. 
E2 é responsável por reprimir a transcrição ddos genes virais E6 e E7. Uma vez que o E2 é inativado pela abertura da molecula virótica, há uma superexpressão dos genes E6 e E7. O potencial oncogênico do virus é relacionado aos produtos destes genes, que interagem e inativam proteínas celulares derivadas dos genes supressores de tumores p53 e p105-RB, ale´m de promover a degradação destes genes bloqueando a sua ação. A oncogenicidade portanto vais depender diretamente do grau de afinidade entre as proteinas dereivadas dos genes supressores de tumores e as proteínas virais derivadas de E6 e E7. O resultado da integração do virus é a a imortalização das células em que o HPV é integrado.
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E6 P53
E7 pRb
Genes que controlam o crescimento celular
X
Não interrupção do ciclo celular
Acúmulo de mutações
Não reparação do DNA lesionado
(PROTOONCOGENES)
ONOGENES
CRESCIMENTO CELULAR DESCONTROLADO
H
P
V
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HPV types associated with malignancy (HPV 16 and 18) have different characteristics compared with those types associated with benign lesions (HPV 6 and 11). One of the important steps in progression to cancer is the disruption of the activity of two host tumour suppressor proteins; namely p53 and the retinoblastoma protein (pRb). Tumour suppressor gene products have the normal task of halting cell growth. The HPV E6 gene product binds p53 and the HPV E7 gene product binds pRb. However the E6/E7 proteins of HPV 16 and HPV 18 have a much higher affinity for the tumour suppressor gene products than the E6/E7 proteins of HPV 6 and 11. This difference helps explain the difference in the transforming abilities of the virus associated with benign and malignant lesions. If the function of p53 is disrupted then the cell cycle does not pause to allow repair of damaged DNA. This results in an accumulation of mutations in the cells and it is postulated that eventually one of the proto-oncogenes will mutate. Proto-oncogenes are genes involved in normal cell growth and division. When mutated they promote uncontrolled cell growth and are known as oncogenes. 
In the "normal" life cycle of the virus the production of E6 and E7 are controlled by the E2 gene product. However in cancers the E2 gene is disrupted during integration of the viral genome into the host cell. This results in uncontrolled production of E6 and E7 for interaction with the tumour suppressor gene products. Once again integration is mainly observed with the HPV types associated with malignancy ie HPV 16 and 18. 
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I. PATOGÊNESE DA INFECÇÃO PELO HPV
  
 
 
 
 
  
	
 
 
 
 
 
	
	 
GLANDULAR
ESCAMOSO
 NEUROENDÓCRINO
LATENTE OU ABORTIVA     			
LATENTE OU ABORTIVA
LESÃO DE BAIXO GRAU OU LATENTE    
INFECÇÃO PELO HPV
CÉLULAS PRECURSORAS COM CAPACIDADE PROLIFERATIVA
DIFERENCIAÇÃO – CONTROLE DA EXPRESSÃO DO GENS DO HPV
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*Adaptado ds Thomas Bonfiglio. Gynecologic cytopathology, 1997.
 
INFECÇÃO PELO HPV
CARACTERÍSTICAS CITOLÓGICAS (0,5-3%)
Coilocitose
Disqueratose
Anfofilia
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CAVITAÇÃO PERINUCLEAR
NÚCLEOS VOLUMOSOS, CROMATINA “BORRADA”
BI/MULTINUCLEAÇÃO
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0-10898-01
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