Biossíntese de lipídeos

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DATA: 23/08/2021	FISIOTERAPIA UNIFAL	PROFESSOR: Marina
BIOQUÍMICA
Biossíntese de lipídeos
Característica comum entre os lipídeos Hidrofobicidade -> Apolares (não são solúveis em água)
Metabolismo de lipídeos 
Lipogênese
É a síntese de novo dos ácidos graxos, triacilgliceróis e lipídeos 
A graden parte dos ácidos graxos necessários é proveniente da dieta 
Ocorre especialemente no fígado em condições de execesso energético (provenientes de carboidratos)
- ocorre no citosol, utilizando poder redutor do NADPH, actil-CoA e conjunto de enzimas (distintos da oxidação de ácidos graxos)
Biossíntese de ácidos graxos
São sintetizados utilizando NADPH e acetil-CoA
O acetil-CoA é utilizado por carboxilação para gerar malonil-CoA (um grupamento carboxílico a mais), e o malonil-CoA é utilizado para adição de duas unidades de carbono a cada ciclo de aumento da cadeia de um ácido graxo 
Malonil-CoA é formado por carboxilação de acetil-CoA em processo catalisado pela acetil-CoA carboxilase (enzima) e regulado de acrodo com a disponibilidade energética 
A enzima acetil-CoA carboxilase possui um braço de biotína ligado a uma subunidade de proteína carreadora de biotína (função de transcarboxilase e biotina—carboxilase) 
- o grupamento carboxílico é transferido para o actil-CoA, gerando o malonil-CoA
 
Obs: A síntese de malonil-CoA é importante para a regulação de quando ocorrerá lipogênese (armazenamento de lipídeos) e quando ocorrerá a oxidação dos ácidos graxos (período de jejum)
- se tiver glixose em excesso a insulina desfosforila a fosfatase que torna ativa a enzima acetil-CoA carbxilase (síntese de malonil-CoA)
- se a taxa de glicose estiver baixa no sangue o glucagon ativa a fosforilase que torna inativa a enzima acetil-CoA carbxilase (impede a síntese de malonil-CoA)
O Malonil-CoA inibi o transporte de ácidos graxos para a mitocôndria (que irião sofrer oxidação)
° Regulação da síntese de Malonil-CoA
A síntese de Malonil-CoA é regulada por hormônios e alostericamente 
 
- a disponibilidade de Citrato é um sinal de que se tem disponibilidade de energia vinda da glicose (glicólise) 
- a alta concentração de ácidos graxos tem um feedback negativo sobre a enzima que inativa a formação de polímero ativo 
Síntese de ácidos graxos 
Utiliza NADPH, acetil-CoA e malonil-CoA
Em quatro reações que se repetem duas unidades de carbono são adicionados a cada ciclo de elongação da cadeia pela entrada de malonil-CoA 
A acil-CoA-sintase é um complexo enzimático contendo sete atividades diferentes (7 subunidades diferentes), além de uma proteína carreadora de grupos acila (ACP) e um braço de fosfopanteteína ligado covalentemente à ACP
Proteína carreadora de grupo acila (ACP) 
Faz o transporte da cadeia acila nascente entre as diferentes subunidades do complexo, permitindo a modificação da cadeia para adicionar as duas unidades de carbono 
A fosfopanteteína se liga ao malonil-CoA para se ter a adição dos dois carbonos ao complexo 
° Síntese dos ácidos graxos
Começa pela ligação de um acetil-CoA, que está ligado em uma subunidade do complexo enzimático, ao malonil-CoA, que está ligado ao braço da ACP. 
Em seguida ocorre um ataque nucleofílico do grupamento carboxílico que se liga ao malonil-CoA 
Converte a carbonila em CH2, por meio da redução da carbonila em um grupamento hidroxílico (gasto de NADPH) e em seguida desidratação do grupamento hidroxílico (forma ligação dupla), que depois sofre redução à CH2 (gasto de NADPH)
Subunidades do complexo enzimático (unidade catalítica) 
Cada subunidade possui uma reação de catálise 
- redutase
- desidratase
Origem do acetil-CoA 
O aceti-CoA é gerado na mitocôndria 
O piruvato entra na mitocôndria, onde é convertido em oxaloacetato e o oxaloacetato é convertido à citrato 
O citrato (regulador alostérico) necessita de um transportador para ser levado ao citosol, onde a citato liase converte o citrato em oxaloacetato e acetil-CoA utilizado para síntese de ácidos graxos 
Obs: nesse processo de transporte do acetil-CoA para o citosol, ocorre o gasto de duas moléculas adicionais de ATP por unidade de acetil-CoA 
NADPH e NADH em vias 
NADH está envolvida em vias catabólicas ou oxidativas
NADPH está geralmente em vias biossintéticas 
- essa separação é imporante por permitir a regulação entre as duas vias 
A alta relação NADPH/NADP e baixa relação de NADH/NAD+ permite que o catabolismo de carboidratos ocorra ao mesmo tempo que a biossíntese de ácidos graxos no citosol dos hepatócitos
A alta relação NADH/NAD+ na matriz mitocondrial permite que os elétrons sejam doados para o oxigênio molecular e que a CTE continue 
° Origem do pontencial redutor de NADPH
Proveniente da via pentose-fosfato (via oxidativa de carboidratos)
- Glicose-6-fosfato é convertida em Ribulose-5-fosfato liberando 2 NADPH 
	- os hepatócitos e glândulas mamárias utilizam a via para fornecer NADPH para biossíntese de ácidos graxos 
Proveniente também da conversão de Malato em Piruvato, por uma descarboxilação 
Via pentose-fosfato 
Via oxidativa: conversão de Glicose-6-fosfato à Ribulose-5-fosfato
Via não oxidativa: conversão de Ribulose-5-fosfato à Glicose-6-fosfato
Frutose é lipogênica 
Frtutose é canalizada pelas vias das pentose-s0fosfato para a via glicolítica, produção de gliceraldeíodoe lipogênese
Frutose aumenta triglicerides, colesterol, VLDL, plasmáticas e deposição de groduras
Frutose aumento a atividade de enzimas envolvidas na síntese de ácidos graxos e TAGs 
- consumo demasiado de frutose pode acometer função hepática (acumulo de grodura no fígado) 
Síntese de ácidos graxos de cadeia longa ou insaturados 
A molécula de ácidos graxo com mais de 16 átomos de carbono será elongada (ocorre no RE ou na mitocôndria) utilizando outras enzimas 
Em humanos os sistemas de dessaturação (desaturases) são incapazes de introduzir duplas além de C-9
Ácidos graxos (Omega 3 e Omega 6) possuem insaturações no carbono 6 ou 3 a partir do último carbono a partir da carbonila do ácido graxo 
- são ácidos graxos que os humanos não produzem 
Dessaturação em invertebrados 
A dessaturação é catalisada por enzimas oxidases de função mista
- são enzimas do tipo citocromo (grupamento M) envolvidos nas reações de oxirredução
- são enzimas capazes de oxidar 2 substratos ao mesmo tempo 
Citocromo P-450: enzimas que realizam a oxidação do NADPH e de moléculas de ácidos graxos (oxidando moléculas que possuem grupamento hidroxila e reduzindo o oxigênio à água)
- também estão envolvidas no metaloismo de xenobióticos, especialmente no fígado (desintoxicação do organismo) 
Exemplo: estão envolvidas na hidroxilação dos intermediários para a formação de colesterol e hormônios esteróis 
As dessaturases de animais diferem das dessaturases de vegetais por conta de atuarem no ácido graxo livre, já nos vegetais atuam sobre o ácido ácido que está ligado à glicerofosfolipídeo 
Síntese de eicosanóides
Exemplo de eicosanoides: Prostaglandinas e Troboxanos atuam como hormônios parácrinos (sinalização celular) 
Prostalgandinas estão envolvidas no processo de inflamação, dor, febre, contração uterina 
Tromboxanos estão envolvidos na coagulação sanguínea
- são formados a partir do Araquidonato 
Anti-inflamatórios foram retirados do mercado, por interferirem na síntese de prostaciclinas (envolvidas na vasoconstrição e vasodilatação) e no aumento da síntese de tromboxanos (aumento os acidentes cardiovasculares 
Leucotrienos estão envolvidos nas respostas do sistema imunológico 
São formados a partir da modificação da molécula linear do Araquidonato, por ação de liposoxigenases 
Síntese do ácido fosfatídico 
É um glicerofosfolipídeo 
Ácido fosfatídico é precursor de triacilgliceróis e de outros glicerofosfolipídeos
Formado a partir da ligação do Glicerol-3-fosfato (gerado pela via da glicolise) à uma molécula ativada de ácido graxo (ativada pela acil-CoA-sintetase ligação da coenzima A à cadeia do ácido graxo) por ação da acil-transferase gerandouma molécula diferentes de ácidos graxos 
A partir do ácido fosfatídico pode formar triacilglicerol ou de outros glicerofosfolipídeos 
 
Síntese de fosfolipídeos a partir do ácido fosfatídico 
Pode ser sintetizado partir de um diacilglicerol ativado com CDP ou por grupo polar ativado com CDP 
Estratégia 1 
- mais utilizada
- gera fosfatidina e fosfatidilinusitol que são fosfolipídeo de membrana importantes 
Biossíntese de isoprenóides 
Pode gerar vários tipos de lipídeos a partir do isopreno ativado 
Síntese de colesterol 
O isopreno ativado é um intermediário, a partir do qual é adicionado unidades de ispreno à molécula até gerar Esqualeno, até formar o Colesterol
- a síntese começa com a conversão de Acetato à Mevalonato (etapa regulada para que não tenha acúmulo de Colesterol) 
- gasta-se NADPH e ATP 
Metabolismo de etanol no fígado causa um aumento da concentração de NADH e mudança nas relaçaões NADH/NAD+, o que acaba por dificultar a gliconeogênese e acelera a biossíntese de lipídeos 
- ocorre acúmulo de gordura no fígado 
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