Aula_5_-_Processos_farmacocin_ticos_-_Parte_II

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INÍCIO DA AULA 19:00 H
Processos farmacocinéticos
parte ii
Prof.ª: Dra. Joyce Mattos
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Introdução - farmacocinética
A farmacocinética é o estudo do percurso dos fármacos no organismo.
Dependendo do local de introdução, os agentes externos (farmacológicos ou não) precisam ultrapassar membranas celulares e, alcançar tecidos via vasos sanguíneos e circulação linfática. ​
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Processo farmacocinético
A passagem dos fármacos por diferentes barreiras celulares é um processo importante para assegurar sua chegada ao tecido-alvo.
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Permeação dos fármacos
 Algumas características precisam ser consideradas: permeação e grau de ionização.​
Permeação
Realizada através de dois mecanismos: Transporte PASSIVO e Transporte ATIVO​
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Alguns fatores definem a taxa e penetração dos fármacos nos tecidos, sendo eles: 
Coeficiente de partição (lipossolubilidade x hidrossolubilidade) - indica a facilidade com que a molécula do fármaco se desloca entre os meios aquoso e lipídico
Tamanho da molécula 
Espessura (da área de contato).
Permeação dos fármacos
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A ionização é um fenômeno bioquímico que afeta a velocidade da absorção dos fármacos pelas membranas celulares e posteriormente sua distribuição aos tecidos. 
Grau de ionização dos fármacos
Se houver diferença de pH entre eles!!
O pH do meio onde os fármacos são disponibilizados definirá quão ionizados eles estarão, favorecendo ou não sua difusão pelas membranas.​
Capacidade de ganhar cargas + ou -
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A forma não ionizada sempre será a mais lipossolúvel, e assim:​
Em pH ácido (pH7): 
os fármacos básicos ficam mais lipossolúveis, pois a maior parte suas moléculas estão na forma não ionizada.​
Grau de ionização dos fármacos
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Grau de ionização dos fármacos
Absorção de fármacos
É definida como o movimento do fármaco de seu sítio de administração para a circulação sistêmica.
A absorção dos fármacos pode ser quantificada pela biodisponibilidade, 
A quantidade de fármaco que efetivamente alcança o sítio de ação ou a circulação sistêmica
Fármacos sólidos precisam passar por uma etapa chamada de biofarmacêutica, onde se tem a desintegração, desagregação e dissolução do fármaco antes que ele esteja disponível para absorver.
Formulações líquidas não precisam passar pela fase biofarmacêutica.
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Se a capacidade metabólica e excretória do fígado e do intestino para o fármaco forem altas, a biodisponibilidade é reduzida substancialmente, é o que chamamos de efeito de primeira passagem.
A via intravenosa, diferente da via oral, não submete o fármaco a todas essas interferências, sendo uma via cujo fator de biodisponibilidade é 1, ou 100%.
Para as outras vias de administração, mesmo parenterais, o fator de biodisponibilidade pode se aproximar de 1 ou 100%, ou ficar bem abaixo. É preciso considerar as características de cada via. ​ 
Absorção de fármacos
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Para administração oral
O fármaco deve passar pelo estômago/intestino, ser liberado da sua forma de dosagem (formulação), dissolver-se totalmente ou parcialmente e ser absorvido. As amostras de sangue revelam concentrações aumentadas de fármaco até atingirem um pico máximo de concentração (Cmáx), declinando após alcançar o pico, se não administradas novas doses, esse declínio chega a zero. 
Neste exemplo, a Cmáx é 4pg/ml e o Tmáx 2 horas
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Para administração intravenosa 
O fármaco manifesta sua concentração plasmática máxima pouco depois da sua administração, e, a partir daí, as amostras que se seguem revelam concentrações cada vez menores com o tempo.
Neste exemplo, a Cmáx é de 4pg/ml e o Tmáx 2 horas
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Área sobre a curva (auc)
A area under the curve (AUC) representa a quantidade total de fármaco absorvido na circulação sistêmica, e, portanto, o fator de biodisponibilidade (F) pode ser calculado pela razão entre a AUC da formulação com o fármaco na qual se pretende identificar a biodisponibilidade e a AUC para a forma intravenosa desse mesmo fármaco (que por definição é de 100%; F=1). ​
Interação – medicamento X absorção
Interações na Absorção
Complexação: Antiácidos (bicarbonato de sódio, hidróxido de alumínio) podem formar complexos com antibióticos, como tetraciclinas, reduzindo sua absorção.
Alteração do pH gástrico: Medicamentos que alteram o pH, como inibidores da bomba de prótons (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol), podem modificar a absorção de fármacos que dependem de um pH específico.
Alteração do pH Gástrico:
Certos alimentos, como os ricos em proteínas, podem alterar o pH gástrico, afetando a solubilidade e a absorção de fármacos que dependem de um pH específico.
Exemplo: O antifúngico cetoconazol necessita de um pH ácido para ser absorvido adequadamente. Alimentos que aumentam o pH gástrico, como leite, podem reduzir sua absorção.
Retardo no Esvaziamento Gástrico:
Alimentos ricos em gorduras tendem a retardar o esvaziamento gástrico, prolongando o tempo que um fármaco permanece no estômago e, consequentemente, atrasando sua absorção.
Exemplo: Alimentos gordurosos podem retardar a absorção de analgésicos como o paracetamol, atrasando o início de sua ação.
Interação NA ABSORÇÃO – ALIMENTO X medicamento 
Complexação com Componentes Alimentares:
Alguns alimentos podem formar complexos com fármacos, reduzindo sua biodisponibilidade.
Exemplo: Produtos lácteos ricos em cálcio podem formar quelatos com antibióticos como as tetraciclinas, diminuindo sua absorção e eficácia.
Competição por Transportadores:
Certos nutrientes e fármacos compartilham transportadores na membrana intestinal, podendo competir entre si e alterar a absorção.
Exemplo: A levodopa, usada no tratamento da doença de Parkinson, compete com aminoácidos presentes na dieta para ser absorvida, o que pode reduzir sua eficácia se administrada com refeições ricas em proteínas.
Interação NA ABSORÇÃO – ALIMENTO X medicamento 
Exercício
1- Na farmacocinética, algumas características dos fármacos são muito importantes para definir sua permeabilidade através das barreiras biológicas. Nesse contexto, marque a questão verdadeira:​
a) As membranas plasmáticas permitem a passagem de fármacos hidrossolúveis por difusão passiva simples, sem auxílio de nenhum componente facilitador. ​
b) A definição do quão fácil será a movimentação do fármaco entre os compartimentos biológicos dependerá do seu coeficiente de partição lipídeo/água, pois, sendo lipossolúvel, terá melhor difusão por estruturas lipídicas, e, sendo hidrossolúvel, por ambientes aquosos (espaço intersticial). ​
c) A endocitose de fármacos é possível, entretanto exigirá energia para que seja realizada. ​
d) Quanto mais lipossolúvel, mais o fármaco se utilizará dos poros aquosos presentes nas membranas e na parede vascular para se movimentar de um ambiente biológico para outro. ​
Processo farmacocinéticos – distribuição de fármacos
Após a absorção ou a inserção do fármaco diretamente na circulação sistêmica, é necessário que ele seja entregue ao tecido-alvo para que exerça sua ação. 
O processo de saída do fármaco da circulação sistêmica para os diferentes tecidos é denominado de distribuição. 
A chegada do fármaco aos órgãos e tecidos é determinada por alguns fatores, principalmente: 
Fluxo sanguíneo  
Permeabilidade dos capilares que irrigam o órgão/tecido. ​
Ligação a proteínas plasmáticas
Ligação aos tecidos
FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
Tecidos bem perfundidos de sangue recebem mais fármaco do que tecidos menos perfundidos. 
Dessa forma, espera-se que fígado, rim e cérebro recebam mais fármaco, pois o fluxo sanguíneo para esses compartimentos é bastante pronunciado.
Da mesma forma, é esperado que a pele, o músculo e o tecido adiposo recebam menos fármaco, afinal o fluxo sanguíneo é menos pronunciado.​
1- FLUXO SANGUÍNEO
No caso do cérebro, por exemplo, tem-se a presença de capilares oclusivos, que compõem a barreira hematoencefálica.
Para alcançarem essa região, osfármacos precisam permear esses capilares. Logo, apesar de ter um bom fluxo sanguíneo, nem todos os fármacos são bem distribuídos para o cérebro ou o sistema nervoso central como um todo; na realidade, uma minoria o fará. ​
2- PERMEABILIDADE DOS CAPILARES
FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
Muitos fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas plasmáticas. Albumina é a principal carreadora de fármacos ácidos, e a α1- glicoproteína ácida, a principal carreadora de fármacos básicos.
3- LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fármaco ligado a proteína = não é distribuído
Fármaco livre da proteína = é distribuído aos tecidos
FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
A primeira consideração sobre esse evento é a redução da velocidade de eliminação dos fármacos, uma vez que, ligados às proteínas circulantes, o processo de filtração renal é impedido. Isso aumenta o tempo de permanência do fármaco no organismo
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
É preciso considerar que muitos fatores podem alterar a ligação do fármaco a essas proteínas: hipoalbuminemia; condições que resultem em respostas de fase aguda (câncer e infarto); alterações nos níveis hormonais (muitos são carreados por proteínas). Qualquer fator que gere competição pela mesma proteína na qual está ligado o fármaco pode, de forma repentina, aumentar sua porção livre e, dessa forma, gerar um aumento de efeito. 
Demonstração da competição entre dois fármacos pela mesma proteína plasmática. Percebe-se que o fármaco deslocado da proteína (fármaco A) passa a ter maior porção livre e, dessa forma, maior capacidade de ação no tecido-alvo. 
FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Alguns fármacos tendem a acumular-se em tecidos, adquirindo concentrações até maiores do que as que atingem no sangue e no espaço extracelular. 
A ligação nos tecidos normalmente ocorre por afinidade a constituintes celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo reversível. 
O mesmo serve de reservatório, o que prolonga a ação do fármaco no organismo.
Muitos fármacos lipossolúveis se acumulam no tecido adiposo. Em pessoas obesas, pode contribuir para acúmulo de fármacos, aumentando o risco de gerar reservatório. ​
FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
4- LIGAÇÃO A TECIDOS
Uma das medidas em farmacocinética utilizadas para mensurar a distribuição do fármaco administrado após uma dose é o volume de distribuição (Vd). 
O Vd, é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total da substância no corpo, na mesma concentração presente no plasma. Dessa forma, o Vd pode ser medido a partir da seguinte equação:​
O VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO
Interações – fármacos x distribuição
Interações na Distribuição
Competição pela Ligação às Proteínas Plasmáticas:
Fármacos como a warfarina (anticoagulante) e a fenitoína (anticonvulsivante) competem pela ligação à albumina, aumentando a fração livre e, consequentemente, o efeito farmacológico e o risco de toxicidade (potencialização ou inibição).
Alteração do Fluxo Sanguíneo:
Vasodilatadores (Dinitrato de isossorbida, Hidralazina, Minoxidil): podem alterar a distribuição de outros fármacos, especialmente aqueles com estreita janela terapêutica.
Modificação do Volume de Distribuição:
Mudança no Compartimento de Distribuição: Certos alimentos podem alterar o volume de distribuição dos fármacos ao modificar a composição corporal, como a proporção de água e gordura.
Exemplo: Dietas ricas em gorduras podem aumentar o volume de distribuição de fármacos lipofílicos (que se dissolvem em gordura), como o Diazepam, prolongando a sua meia-vida e efeito terapêutico.
Exemplos Clínicos de Interações Fármaco-Alimento na Distribuição
Alimentos Ricos em Proteínas e Levodopa:
A levodopa, usada para tratar a doença de Parkinson, compete com aminoácidos para ser transportada através da barreira hematoencefálica. Uma dieta rica em proteínas pode reduzir a quantidade de levodopa disponível no cérebro, diminuindo sua eficácia.
Interação NA distribuição – ALIMENTO X medicamento 
Consumo de Álcool e Distribuição de Fármacos:
O álcool pode deslocar fármacos de seus locais de ligação nas proteínas plasmáticas, aumentando a fração livre e o risco de efeitos adversos. Isso é particularmente relevante para fármacos como o metotrexato, usado em doenças autoimunes e câncer.
Interação NA distribuição – ALIMENTO X medicamento 
Exercícios
Explique como o pH do ambiente pode influenciar a absorção de fármacos. Dê exemplos de fármacos que são mais absorvidos em ambientes ácidos e aqueles que são melhor absorvidos em ambientes alcalinos.
Defina o termo "biodisponibilidade" e descreva como diferentes vias de administração podem afetar a biodisponibilidade de um fármaco.
Quais fatores influenciam a distribuição de um fármaco no corpo? Descreva o papel da ligação às proteínas plasmáticas nesse processo.
O que é o volume de distribuição (Vd) e como ele pode afetar a duração da ação de um fármaco no organismo?
Como a competição entre fármacos pela ligação a proteínas plasmáticas pode resultar em interações medicamentosas?
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