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TÓPICOS DA MEDICINA André Anjos da Silva | Carolina Ferraz | Gabriella Melo Fontes Silva Dias | Katia Regina Marchetti Lucas Lonardoni Crozatti | Natália Ivanovna Bernasovskaya Garção Clínica Médica Imunologia 2 SUMÁRIO capítulo 1. IMUNODEFICIÊNCIAS . . . . . . . . . . . . . . 3 1. Imunodeficiências primárias . . . . . . . . . . . . . . 3 1.1. Sinais de alerta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.2. Características clínicas comuns aos EII . . . . . . . 4 1.3. Triagem neonatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.4. Imunodeficiência combinada . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.5. Imunodeficiência combinada com características associadas ou sindrômicas . . . . 5 1.6. Imunodeficiência predominante de anticorpos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1.7. Defeitos congênitos de número e/ou função dos fagócitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.8. Deficiências de complemento . . . . . . . . . . . . . . . 7 2. Imunodeficiências secundárias . . . . . . . . . . . 7 Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Questões comentadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 capítulo 2. IMUNOTERAPIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 1. Introdução . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 2. Mecanismos de base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 3. Contraindicações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Questões comentadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 3 Capítulo 1IMUNODEFICIÊNCIAS O QUE VOCÊ PRECISA SABER? u Imunodeficiência Primária e Erros Inatos da Imunidade: mudança de nomenclatura. u Sinais de alarme da BRAGID. u Características das principais Imunodeficiências Primárias. u Principais causas de Imunodeficiência Secundária. 1. IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS u As Imunodeficiências Primárias (IDPs) são doenças hereditárias caracterizadas classicamente por um aumento da suscetibilidade a infecções devido a defeitos genéticos que afetam o desenvolvimento e/ ou a função do sistema imunológico. Hoje, sabe-se que além dessa predisposição, os portadores dessas doenças apresentam autoimunidade, doenças autoin- flamatórias, alergia e até neoplasias. Por isso, para melhor caracterizar essa ampla gama de fenótipos, o termo Erros Inatos de Imunidade (EII) foi proposto, em 2017, para denominar as IDPs. u Acreditava-se que eram doenças raras com gravidade clínica de início precoce na vida, mas atualmente dois aspectos ficaram mais evidentes: são patologias não tão raras quanto se acreditava inicialmente e a sua frequência é praticamente a mesma entre crianças, adolescentes, adultos e lactentes. u Desde a descrição da primeira imunodeficiência, em 1952, já foram identificados 430 erros inatos da imu- nidade, com diversos defeitos genéticos reportados. O Comitê de Classificação das Imunodeficiências Pri- márias da União Internacional das Sociedades de Imu- nologia Clínica (IUIS) divide os EII da seguinte forma: W Imunodeficiências combinadas; W Imunodeficiências combinadas com características associadas ou sindrômicas; W Imunodeficiências predominantes de anticorpos; W Doenças de desregulação imunológica; W Defeitos congênitos de número e/ou função dos fagócitos; W Defeitos na imunidade intrínseca e inata; W Doenças autoinflamatórias; W Deficiências de complemento; W Insuficiência da medula óssea; W Fenocópias de erros inatos de imunidade. 1 .1 . SINAIS DE ALERTA u Para caracterizar os EII, é importante avaliar a história do paciente com enfoque nas seguintes informações: o número de infecções, a localização e a gravidade, pela necessidade ou não de uso de antibióticos e/ou hospitalização. Deve-se ver também o histórico de imunizações e investigar se houve reações adversas, assim como o histórico familiar de consanguinidade, imunodeficiências ou mortes prematuras de causas desconhecidas. A Fundação Jeffrey Modell Mondell e a Cruz Vermelha Americana desenvolveram um folheto para divulgação dos 10 sinais de alerta sugestivos de IDP e o Grupo Brasileiro de Imunodeficiências (BRAGID) os adaptou para a sociedade brasileira (Tabelas 1 e 2). Tabela 1. Dez sinais de alerta para imunodeficiências primárias em crianças adaptados a nossa sociedade (BRAGID). 1. Duas ou mais pneumonias no último ano 2. Quatro ou mais otites no último ano 3. Estomatites de repetição ou monilíase por mais de 2 meses 4. Abscessos de repetição ou ectima 5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia) 6. Infecções intestinais de repetição ou diarreia crônica importância/prevalência Imunodeficiências Imunologia 4 7. Asma grave, doença do colágeno ou doença au- toimune 8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por micobac- téria 9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada à imunodeficiência 10. História familiar de imunodeficiência Fonte: BRAGID.1 Tabela 2. Dez sinais de alerta para imunodeficiências primárias no adulto adaptados a nossa sociedade (BRAGID). 1. Duas ou mais novas otites no período de 1 ano 2. Duas ou mais novas sinusites no período de 1 ano, na ausência de alergia 3. Uma pneumonia por ano por mais de 1 ano 4. Diarreia crônica com perda ponderal 5. Infecções virais de repetição (resfriados, herpes, verrugas, condiloma) 6. Uso de antibiótico de repetição para tratar infecção 7. Abscessos profundos na pele ou em órgãos internos 8. Monilíase persistente ou infecção fúngica na pele ou em qualquer lugar 9. Infecção por micobactéria tuberculosis ou atípica 10. História familiar de imunodeficiência Fonte: BRAGID.1 1 .2 . CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS COMUNS AOS EII u Ao avaliar um paciente com suspeita de EII, é funda- mental tentar identificar qual componente do sistema imunológico está comprometido. Conhecer o tipo de patógeno e de infecção nos ajuda nesse raciocínio clínico, conforme mostrado nas tabelas 3 e 4. Tabela 3. Tipos de patógenos associados às categorias maiores dos EII. Deficiência/patógeno Anticorpos Combinada Fagócitos Complemento Vírus Enteroviroses Todos Não Não Bactérias • S. pneumoniae; • H. influenzae; Moraxella; • S. aureus; • P. aeruginosa; • N. meningitidis, Myco- plasma. • S. pneumoniae; • H. influenzae; • S. aureus; • P. aeruginosa; • N. meningitidis; • L. monocytogenes; • S. typhi; • flora entérica. • S. aureus; • flora entérica; • P. aeruginosa; • S. typhi. • Neisseria meningitidis em especial; • S. pneumoniae; • H. influenzae, Moraxella, S. aureus, P. aeruginosa. Micobactérias Não Não tuberculosa, inclusive BCG Não tuberculosa, inclusive BCG Não Fungos Não • Candida sp.; • Criptococcus; • H. capsulatum; • Aspergillus sp. • Candida sp.; • Aspergillus sp. Não Protozoários Giardia • P. jirovecii; • Toxoplasma gondii; • Crytosporidium. Não Não Fonte: Adaptada de Kokron et al.2 Tabela 4. Tipos de infecções associados às categorias maiores dos EII. Deficiência Características das infecções Anticorpos Infecções bacterianas de vias aéreas superiores e inferiores, gastroenterites. Celular Infecções virais, fúngicas e por patógenos intracelulares, além de infecções bacterianas (devido a defeitos na estimulação de linfócitos B pelos linfócitos T) de qualquer sistema. Fagócitos Queda tardia do coto umbilical, furunculose e abscessos profundos, além de gengivites e periodontites. Complemento Meningites meningocócicas de repetição. Fonte: Autor. Imunodeficiências Cap . 1 5 1 .3 . TRIAGEM NEONATAL u A detecção precoce dos EII é de extrema importân- cia, dada a gravidade de algumas doenças. As formas mais graves das imunodeficiências primárias, imuno- deficiência combinada grave (IDCG), estão associadas a consequências fatais nos primeiros 2 anos de vida. Por isso, são consideradas emergênciasAlér- geno-Específica, você consegue acertar. Alternativa A: INCORRETA. Ambos os tipos de Imunotera- pia Alérgeno-Específica (subcutânea e sublingual) para rinite têm eficácia semelhante e podem ser utilizados. Alternativa B: INCORRETA. Se a paciente engravidar DU- RANTE o tratamento que vinha sendo bem tolerado, sem reações ou intercorrências, você pode mantê-lo (contraindicação RELATIVA). Alternativa C: INCORRETA. Há trabalhos mostrando eficá- cia da Imunoterapia para dermatite atópica, com eficácia igual à da rinite. Imunoterapia Imunologia 22 Alternativa D: INCORRETA. A imunoterapia não substitui o tratamento-padrão das doenças. Ela é uma associação, em especial nos pacientes com casos graves, que preci- sam da manutenção do tratamento-padrão para controle. Alternativa E: CORRETA. Frase correta. Esses são alguns benefícios de realizar a Imunoterapia Alérgeno-Especí- fica ainda na infância. ✔ resposta: ⮪ Questão 8 dificuldade: Y Dica do professor: sabendo o princípio da Imunoterapia Alérgeno-Especifica e suas contraindicações, dificilmente você errará uma questão. A IAE visa melhorar a clínica do paciente; não nos baseamos em testes alérgicos (de qualquer natureza) para isso. Alternativa A: CORRETA. Esse é o principal motivo de fa- zer a IAE. Alternativa B: CORRETA. Outro benefício de iniciar a IAE na infância em pacientes apenas com rinite: evitar o de- senvolvimento da asma. Alternativa C: CORRETA. Com a diminuição da resposta aos alérgenos, a pessoa precisa de menos medicamen- tos para controle. Alternativa D: INCORRETA. Não acontece; não nos basea- mos nisso para avaliar eficácia do tratamento com a IAE. ✔ resposta: ⮩ Questão 9 dificuldade: Y Dica do professor: A Imunoterapia Alérgeno-Específica só é indicada em doenças com mecanismo de hipersen- sibilidade do tipo I, ou seja, IgE específica. Alternativa A: CORRETA. Doença alérgica IgE mediada comprovada. Alternativa B: CORRETA. Reação grave a veneno de hime- nópteros com sensibilização comprovada (IgE específico). Alternativa C: CORRETA. Há trabalhos demonstrando efi- cácia da dermatite atópica quando a criança é sensibili- zada para os aeroalérgenos. Alternativa D: INCORRETA. Há trabalhos mostrando eficá- cia de Imunoterapia para alergia alimentar, mas apenas para os casos IgE mediados. ✔ resposta: ⮩ Questão 10 dificuldade: Y Dica do professor: lembre-se de que os níveis de IgE específica não se reduzem de maneira precoce. Alternativa A: INCORRETA. Há um aumento precoce e de- pois há uma diminuição lenta e gradativa, mas que não chega a níveis indetectáveis. Alternativa B: INCORRETA. Vide letra A. Alternativa C: CORRETA. Esse é o conhecimento mais atualizado sobre o mecanismo da Imunoterapia Alérge- no-Específica. Alternativa D: INCORRETA. Há aumento tanto de IgA espe- cífica quanto de IgG4 específica. ✔ resposta: ⮨pediátricas. A maioria das formas de IDCG pode ser detectada medindo-se os níveis de círculos de excisão de re- combinação de células T (TREC) no sangue, usando a reação em cadeia da polimerase em tempo real (PCR), enquanto os círculos de excisão de recombinação de exclusão kappa (KREC) são usados para triagem de agamaglobulinemia. TREC e KREC fazem parte do teste do pezinho ampliado, que recentemente foi incluído no Sistema Único de Saúde do Brasil. u TREC é um subproduto da recombinação do gene do receptor da célula T, e KREC é um subproduto da recombinação do receptor da célula B. Os baixos ní- veis dessas moléculas nas células T e B no sangue periférico mostraram estar associados à linfopenia de células T e/ou B. u É importante frisar que TREC e KREC são exames de triagem e que há a possibilidade de falsos positivos, em especial em prematuros ou em recém-nascidos portadores de infecção grave. Na vigência de exa- mes alterados, deve-se solicitar imunofenotipagem de linfócitos com pesquisa de CD3, CD4, CD8, CD19 e CD56/16 para confirmação de defeito imunológico. DICA TREC: Avalia indiretamente linfócito T naive (№ TREC = № linfócito T naive na periferia) → IDCG. DICA KREC: Avalia indiretamente linfócito B nai- ve (№ KREC = № linfócito B naive na periferia) → AGAMAGLOBULINEMIA. 1 .4 . IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA u As imunodeficiências combinadas caracterizam-se por alterações da imunidade celular que podem levar a defeitos da imunidade humoral pela interação de linfócitos B e T, determinando deficiências graves ou não. Há várias deficiências descritas, as quais repre- sentam entre 6 a 20% das imunodeficiências primárias. 1 .4 .1 . Imunodeficiência combinada grave (IDCG) u Em geral, as crianças nascem normais, porém apre- sentam curto período assintomáticas. Essa doença é considerada uma emergência pediátrica, pois se não tratada pode ser fatal. W História clínica: diarreia crônica, infecções graves e recorrentes (vírus, bactérias, fungos, protozoários e microorganismos oportunistas) além de reações a vacinas de vírus vivos (BCG). W Exame físico: baixo ganho de peso, alteração de pele. W Exames laboratoriais: linfopenia (sempre), redução de linfócitos CD3, CD4 e CD8, imunoglobulinas nor- mais ou baixas, defeitos nas respostas vacinais, TREC alterado. W Exame de imagem: ausência de timo visto na ra- diografia de tórax. W Tratamento de escolha: transplante de células-tron- co hematopoiéticas (TCTH) até os 3,5 meses de vida (antes da primeira infecção grave). 1 .5 . IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA COM CARACTERÍSTICAS ASSOCIADAS OU SINDRÔMICAS u Esse grupo compreende diversas doenças genéticas que apresentam, além das imunodeficiências, outras características clínicas. As principais doenças estão descritas na tabela 5. Tabela 5. Imunodeficiências combinadas com características associadas ou sindrômicas. Imunodeficiência Herança/defeito Alteração imunológica Quadro clínico Diagnóstico Síndrome de Wiskott-Aldrich • Herança ligada ao X • Mutação no gene WASP • Redução de linfócitos T com linfócitos B normais • Aumento de IgA e IgE e redução de IgM • Trombocitopenia com vo- lume plaquetário reduzido, eczema, linfoma e infec- ções bacterianas e virais • Hemograma • Dosagem de Imuno- globulinas • Estudo genético Ataxia telangiectasia • Herança autossômica recessiva • Mutação no gene ATM • Redução de linfócitos T • Redução de IgA, IgE e au- mento de IgM • Ataxia cerebelar progres- siva, telangiectasias, infec- ções pulmonares, predis- posição a processos ma- lignos, radiossensibilidade • Dosagem de Imuno- globulinas • Estudo genético • Dosagem de α-feto- proteína Imunodeficiências Imunologia 6 Imunodeficiência Herança/defeito Alteração imunológica Quadro clínico Diagnóstico Síndrome de DiGeorge • Herança autossômica dominante ou mutações novas • Deleção do 22q11.2 • Linfócitos T normais ou reduzido, linfócito B nor- mais • Hipoparatireoidismo, mal- formações conotruncais, anormalidades faciais • Hemograma • FISH para deleção do 22q11.2 Síndrome de hiper-IgE • Herança autossômica dominante, mutações no STAT3 • Herança autossômica recessiva, mutações em DOCK8, PGM3, SPINK5, TYK2 ou desconhecido • IgE ≥ 2.000 UI, eosino- filia, alterações na fun- ção Th17 • Redução na produção de anticorpos específicos • Alterações faciais, ecze- ma, osteoporose, fratu- ras, alterações na denti- ção primária, infecções por S. aureus, Aspergillus e Candida sp. • Dosagem de IgE sé- rica total, exames radiológicos • Estudo genético STAT3: signal transducer and activator of transcription 3; DOCK8: dedicator of cytokinesis 8; PGM3: phosphoacetylglycosamine mutase 3; SPINK5: serine protease inihibitor Kazal-type 5; TYK2: tirosinaquinase 2. Fonte: Adaptada de Kokron et al.2 1 .6 . IMUNODEFICIÊNCIA PREDOMINANTE DE ANTICORPOS u É o grupo mais prevalente dos EII, correspondendo de 50 a 65% dos casos. Resulta da produção inadequada de anticorpos em número e/ou função. 1 .6 .1 . Agamaglobulinemia ligada ao X u É decorrente da mutação no gene da BTK (Bruton ti- rosina quinase) – responsável pela diferenciação do pró-linfócito B em pré-linfócito B. Tem herança ligada ao X (85%) ou autossômica recessiva. W História clínica: além de infecções respiratórias e do trato gastrointestinal, glomerulonefrite, neopla- sias, autoimunidade e artrite. W Exame laboratorial: ausência da fração gama na eletroforese de proteínas, linfócitos B (CD19) bai- xo (u Os defeitos de células fagocíticas representam cer- ca de 10 a 15% das imunodeficiências primárias e comprometem a capacidade fagocitária (monócitos, macrófagos e granulócitos, como os neutrófilos) de destruição dos patógenos, gerando suscetibilidade a infecções por bactérias e fungos, variando desde quadros cutâneos de repetição a infecções graves e até mesmo fatais. 1 .7 .1 . Doença granulomatosa crônica (DGC) u É a forma clássica de disfunção fagocitária. Engloba um grupo heterogêneo de doenças cujo defeito está em um dos componentes do complexo fagocitário NADPH-oxidase (“PHOX”), que resulta na deficiência de produção de superóxidos impedindo a morte dos micro-organismos fagocitados. 70% dos casos é por herança ligada ao X. W História clínica: infecções bacterianas e fúngicas de repetição, sendo uma característica comum a presença de abscessos profundos de pele e órgãos, piodermites e osteomielite. Infecções por bacté- rias catalase-positivas (Staphylococcus aureus e Burkholderia cepacia), Aspergillus sp, Serratia sp, Klebsiella sp, Pseudomonas sp, Nocardia e Candida. W Diagnóstico: teste de oxidação da di-hidrorrodami- na (DHR) ou nitroblue tetrazolium ( NBT). Estudo genético. W Tratamento: transplante de células-tronco hema- topoiéticas (TCTH) e antibioticoterapia profilática. 1 .8 . DEFICIÊNCIAS DE COMPLEMENTO u A incidência desse EII é baixa, entre 3 e 5%. Já foram identificadas deficiências em praticamente todos os componentes solúveis do sistema complemento. Os defeitos dos componentes iniciais da via clássica (C1q, C2 e C4) determinam patologias inflamatórias autoimu- nes que lembram o lúpus eritematoso sistêmico e di- ficilmente estão associados a quadros de infecções de repetição (com exceção da deficiência de C2). Já os pacientes que apresentam deficiências de algum componente do complexo de ataque à membrana (C5, C6, C7 e C8), apresentam suscetibilidade aumentada a infecções recorrentes e invasivas por Neisseria. 1 .8 .1 . Angioedema hereditário (AEH) u É uma imunodeficiência genética decorrente de de- feitos quantitativos ou qualitativos do inibidor do C1 (embora haja um subtipo que o complemento está normal), gerando produção exagerada de bradicinina. u Angioedema é um edema localizado, não inflamató- rio, assimétrico, desfigurante e autolimitado da derme profunda, dos tecidos subcutâneos ou da submuco- sa, decorrente da vasodilatação e aumento da per- meabilidade vascular. O termo AEH é aplicado para o angioedema recorrente causado por excesso de bra- dicinina cuja forma de herança é autossômica domi- nante. Apesar de não existir infecções de repetição e de o principal sintoma ser o angioedema, não é uma doença alérgica, mas sim uma imunodeficiência por deficiência de complemento. u O AEH é uma doença rara, potencialmente fatal, e ain- da subdiagnosticada, cujas crises podem acometer tanto a derme e o subcutâneo, quanto órgãos internos – predominantemente o trato gastrintestinal e as vias aéreas superiores –, sendo o desfecho mais temido o angioedema laríngeo. Estima-se que 25% a 40% das crises de AEH evoluem para óbito por asfixia, quando não tratadas. u A presença de história familiar de angioedemas au- menta a suspeita da patologia. W História clínica: angioedemas recorrentes, com du- ração maior que 72 horas, sem urticária associada, que não melhoram com anti-histamínicos, corticoide ou adrenalina, que podem ser desencadeados por traumas, ingesta de álcool, menstruação, infecção ou outros gatilhos. Paciente pode ter dor abdominal associada pelo edema de alças intestinais. W Exame de triagem: C4. W Tratamento: concentrado do inibidor de C1 ou an- tagonista competitivo e seletivo do receptor B2 da bradicinina (icatibanto). 2. IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS u As imunodeficiências secundárias são mais comuns do que as primárias, e podem ter diversas causas, como medicamentosas, infecções crônicas, doenças meta- bólicas e síndromes genéticas, sendo a desnutrição a causa mais comum. A clínica é variada e o prognósti- co depende da gravidade da alteração. Há maior risco Imunodeficiências Imunologia 8 quando os defeitos são combinados com outros fatores, como idade avançada e desnutrição ou infecção crô- nica. Quando possível, deve-se tratar a causa de base, com melhora da imunodeficiência. Quando isso não é possível, pode-se lançar mão de outros tratamentos, como profilaxia com antimicrobianos e reposição de imunoglobulina, a depender do defeito da imunidade. Tabela 6. Causas de Imunodeficiência Secundária. Terapia imunossupressora Quimioterapia Ablação da medula óssea antes do transplante Tratamento ou profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea Tratamento de rejeição após transplante de órgão sólido Medicamentos Anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, hidantoína) Anti-inflamatórios não esteroidais Anti-hipertensivos (captopril) Antiparasitários (cloroquina e levamisole) Corticoides Droga antirreumática modificadora da doença (DMARD) – sulfassalazina, penicilamina e sais de ouro Hormônios (tiroxina) Imunossupressores (ciclosporina) Imunobiológico (rituximab) Infecção microbiana Infecção viral (HIV, AIDS, sarampo, vírus do grupo herpes – HSV 1 ou 2, EBV, CMV, VZV) Infecção bacteriana (superantígenos) Infecção micobacteriana Infestação parasitária Malignidade Doença de Hodgkin Leucemia linfocítica crônica Mieloma múltiplo Tumores sólidos Distúrbios da homeostase bioquímica Diabetes mellitus Insuficiência renal / diálise Insuficiência hepática / cirrose Desnutrição Doença autoimune Lúpus eritematoso sistêmico Artrite reumatoide Trauma Queimaduras Exposição ambiental Radiação Químicos tóxicos Outros Gravidez Estresse Asplenia/hiposplenismo Transfusão de sangue alogênico Envelhecimento Fonte: Adaptada de Pasternack.3 REFERÊNCIAS 1. BRAGID. Sinais de alerta da Bragid. [Internet]. c2020. [acesso em 1 jul. 2021]. Disponível em: http://www.bragid.org.br/. 2. Kokron C e Barros MT. Erros Inatos da Imunidade. In: Kalil J (coord.), Motta AA, Agondi RC (eds.). Alergia e Imunologia: aplicação clínica. 2. ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2021. 3. Pasternack MS. Approach to the adult with recurrent infec- tions. [Internet]. 2019. [acesso em 1 jul. 2021]. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-adul- t-with-recurrent-infections. 4. Bonilla FA et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015 Nov;136(5):1186-205.e1-78. 5. Tangye SG et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):24-64. 6. Kalil J (coord.), Motta AA, Agondi RC (eds.). Alergia e Imuno- logia: aplicação clínica. 2. ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2021. 7. Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:S1e63. 8. McCusker C, Warrington R. Primary immunodeficiency. Allergy Asthma Clin Immunol 2011;7:S11. Imunodeficiências Cap . 1 9 QUESTÕES COMENTADAS Questão 1 (HOSPITAL DO CÂNCER DE GOIÁS – GO – 2021) As imunodeficiências primárias ou erros inatos da imunidade podem apresentar um desfecho desfavorável em caso de diagnóstico tardio. Por isso, deve-se manter um alto índice de suspeita para o diagnóstico, tratamento e profilaxia precoces antes que danos irreversíveis possam ocorrer. A imunodeficiência congênita MAIS comum em crianças é a: ⮦ Deficiência de complemento ⮧ Deficiência de IgA sérica ⮨ Síndrome de Chediak-Higashi ⮩ Doença granulomatosa crônica da infância Questão 2 (HOSPITAL MILITAR DE ÁREA DE SÃO PAULO – SP – 2021) Mulher, 30 anos, refere infecções recorrentes de vias aéreas superiores há 4 anos. Relata ter coriza nasal frequente, espessa e amarelada, e com frequência lhe é prescrito antibioticoterapia.Há um ano vem apresentando perda de peso e diarreia crônica. Ao exame, peso 50 kg, IMC 18, com linfoadenopatia cervical indolor. Você solicitou sorologia para HIV e seu resultado é negativo. Qual a hi- pótese diagnóstica MAIS provável para essa paciente? ⮦ Deficiência do fator C4. ⮧ Imunodeficiência comum variável. ⮨ Lúpus eritematoso sistêmico. ⮩ Granulomatose de Wegener. ⮪ Neutropenia cíclica. Questão 3 (SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE SÃO PAULO - SP - 2024) Durante a consulta de puericultura de um lactente de 35 dias a mãe se queixa que o coto umbilical do paciente ainda não caiu. O bebê foi um recém-nascido a termo, com peso adequado para a idade gestacional e nasceu de parto normal, sem intercorrências. Assim, é correto afir- mar que o(a) ⮦ Conduta correta é tranquilizar a mãe, pois o atraso da queda do coto umbilical não está relacionado a nenhuma patologia. ⮧ Atraso na queda do coto umbilical (acima de 30 dias) é importante sinal de alerta para deficiência que en- volve a imunidade celular (células T). ⮨ Atraso na queda do coto umbilical (acima de 30 dias) é importante sinal de alerta para deficiência que envolve os componentes terminais do sistema complemento. ⮩ Atraso na queda do coto umbilical (acima de 30 dias) é importante sinal de alerta para deficiências que envolvem as células fagocitárias (especialmente po- limorfonucleares). ⮪ O atraso na queda do coto umbilical (acima de 30 dias) é importante sinal de alerta para deficiências que envolvem a imunidade humoral (células B). Questão 4 (CENTRO UNIVERSITÁRIO DO ESPÍRITO SANTO – ES – 2021) Lacten- te, 14 meses, apresenta desde os cinco meses otites de repetição (5 episódios), sendo quatro episódios com supuração. O pediatra encaminha para o imunologista por suspeita de imunodeficiência primária do tipo celu- lar. Esse encaminhamento se justifica? ⮦ Não, já que a hipogamaglobulinemia fisiológica é co- mum até dois anos. ⮧ Sim, mas a suspeita é de imunodeficiência primária humoral. ⮨ Sim, mas a suspeita é de imunodeficiência primária do sistema complemento. ⮩ Não, pois não veremos imunodeficiência primária após os seis meses de vida. ⮪ Não, pois não ocorreu nenhum episódio de infecção associado a internação hospitalar. Questão 5 (HOSPITAL UNIVERSITÁRIO BETTINA FERRO DE SOUZA/JOÃO BARROS BARRETO – PA – 2021) Um imunologista avalia um lactente de 6 meses devido a quadro de infecções bacterianas de repetição, queda de coto umbilical no 21º dia de vida e ausência de imagem tímica no Rx de tórax. A provável hipótese diagnóstica em questão é: ⮦ Imunodeficiência celular ⮧ Síndrome de Di George Imunodeficiências Imunologia 10 ⮨ Imunodeficiência humoral ⮩ Angioedema hereditário ⮪ Imunodeficiência comum variável Questão 6 (HOSPITAL RIO DOCE DE LINHARES – ES – 2020) A respeito das imunodeficiências primárias, é CORRETO afirmar que: ⮦ A deficiência de IgA é a imunodeficiência mais co- mum e deve ser tratada com infusão endovenosa de imunoglobulina (IVIG). ⮧ A maioria dos casos de infecção recorrente na in- fância têm relação com deficiências imunológicas identificáveis. ⮨ A história de uma infecção bacteriana grave, como sepse e meningite, deve levar à suspeição clínica de imunodeficiência primária. ⮩ O teste do pezinho oferecido pelo Sistema Único de Saúde realiza triagem para imunodeficiência combi- nada grave. Questão 7 (HOSPITAL DAS CLÍNICAS DE TERESÓPOLIS CONSTANTINO OTTAVIA- NO – RJ – 2020) Abscessos recorrentes podem ocorrer na: ⮦ Doença granulomatosa crônica ⮧ Síndrome de Wiskott-Aldrich ⮨ Ataxia telangiectasia ⮩ Deficiência de lgA ⮪ Defeito dos neutrófilos Questão 8 (ASSOCIAÇÃO MÉDICA DO PARANÁ – PR – 2020) Lactente de 3 meses, do sexo masculino, apresentou há 10 dias uma nodulação em região anterior de tórax, tendo sido inter- nado e medicado com antibióticos e drenagem cirúrgica, com grande saída de secreção purulenta do local. Cultu- ra do material foi positiva para Staphylococcus aureus, sensível à oxacilina. Com 3 dias de evolução, em uso de oxacilina, desenvolveu novo abscesso em região anal e vários linfonodos cervicais e axilares. Foi drenado este abscesso, com novo crescimento de Staphylococcus aureus sensível à oxacilina. No sétimo dia desenvolveu quadro respiratório, com presença de consolidação de aspecto pneumônico em ambos os pulmões. Tinha an- tecedente de atraso na queda do coto umbilical, negava consanguinidade. O exame que confirmaria o diagnós- tico MAIS provável é: ⮦ Dosagem de imunoglobulina A (IgA) ⮧ Complemento hemolítico total (CH50) ⮨ Teste cutâneo de hipersensibilidade tardia (PPD) ⮩ Teste de redução do nitroblue tetrazolium (NBT) ⮪ Dosagem de subclasses de imunoglobulina G (IgG) Questão 9 (FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA UNICAMP – SP – 2020) Quanto ao uso da imunoglobulina humana endovenosa nas imu- nodeficiências primárias, assinale a alternativa CORRETA: ⮦ Deve ser utilizada profilaticamente em todos os ca- sos de hipogamaglobulinemia transitória da infância, independentemente dos níveis séricos de imunoglo- bulinas e do quadro clínico. ⮧ Deve ser utilizada nas imunodeficiências primárias com defeito de IgA, como a deficiência transitória de IgA e a deficiência seletiva de IgA. ⮨ Deve ser utilizada nas imunodeficiências com defei- tos de neutrófilos, pois pacientes com estes defeitos apresentam infecções do trato respiratório como ma- nifestação predominante. ⮩ Deve ser utilizada como fator de reposição nas imu- nodeficiências primárias com defeitos de IgG, pois este é seu componente principal. Questão 10 (H.U. BETTINA FERRO DE SOUZA/JOÃO BARROS BARRETO – PA – 2020) J.P.A, sexo masculino, 3 anos e 5 meses, evolui com in- fecções de repetição: otites, amigdalites e 5 episódios de pneumonia. Apresentou hemograma normal e níveis de imunoglobulinas e subclasses de IgG sem alterações. Não apresentou resposta adequada após imunização com vacina antipneumocócica, apesar de responder normalmente às outras vacinas. A suspeita clínica MAIS provável para o caso citado é ⮦ síndrome de Wiskott-Aldrich. ⮧ síndrome de Hiper IgM. ⮨ deficiência de IgA. ⮩ deficiência de anticorpos antipolissacarídeos. ⮪ imunodeficiência comum variável. Imunodeficiências Cap . 1 11 GABARITO E COMENTÁRIOS Questão 1 dificuldade: Y Dica do professor: As Imunodeficiências Primárias (IDPs) são doenças hereditárias caracterizadas classicamen- te pelo aumento da suscetibilidade a infecções devido a defeitos genéticos que afetam o desenvolvimento e/ou a função do sistema imunológico. Hoje, sabe-se que, além dessa predisposição, os portadores dessas doenças apresentam autoimunidade, doenças autoin- flamatórias, alergias e neoplasias. Um dos principais sinais de IDP é a ocorrência, na infância, de infecções de repetição, especialmente otite, sinusite e pneumonia. O diagnóstico pode ser realizado por meio de exames de sangue e testes genéticos específicos. Nessa pers- pectiva, a imunodeficiência mais comum em crianças e adultos é a deficiência de IgA sérica, na qual a maioria dos pacientes são assintomáticos. Porém, quando sin- tomáticos, apresentam infecções sino-pulmonares e/ou gastrointestinais, principalmente por Giardia. ✔ resposta: ⮧ Questão 2 dificuldade: Y Dica do professor: Estamos diante de uma paciente de 30 anos que apresenta recorrentemente infecções do trato respiratório, um dos sinais de alerta para imunode- ficiência primária. Vamos analisar todas as alternativas. Alternativa A: INCORRETA. Os defeitos dos componentes iniciais da via clássica do complemento (C1q, C2 e C4) determinam patologias autoimunes e dificilmente estão associados a quadros de infecções de repetição. Alternativa B: CORRETA. Imunodeficiência comum variável (CVID) é a imunodeficiência primária SINTOMÁTICA mais comum associada à deficiência de anticorpos. Pacientes com essa enfermidade apresentam quadros recorrentes de infecção do trato respiratório, diarreia crônica, tumo- res edoenças autoimunes. Vemos que apresenta-se de maneira similar ao caso da paciente com o comprome- timento de vias aéreas. Alternativa C: INCORRETA. O lúpus (LES) pode afetar arti- culações, pele, rins, células sanguíneas, cérebro, cora- ção e pulmões. Os sintomas variam, mas podem incluir fadiga, dores nas articulações, manchas na pele e febre. Podem se agravar (crise) por alguns períodos e, poste- riormente, melhorar. O quadro não é compatível com o apresentado pela paciente. Alternativa D: INCORRETA. A granulomatose de Wegener é uma condição que provoca a inflamação dos vasos san- guíneos. A granulomatose com poliangeíte pode afetar ouvidos, nariz, garganta, pulmões e rins. O fluxo sanguí- neo para os órgãos e tecidos pode ficar reduzido, cau- sando danos. Os sintomas podem incluir dor nos seios da face, tosse, febre, dores articulares, sangue na urina e perda de audição; sintomas esses que não se parecem com os do caso. Alternativa E: INCORRETA. Neutropenia cíclica é uma doen- ça hematológica rara, caracterizada por períodos de di- minuição na contagem de neutrófilos, associada com presença de lesões aftosas recorrentes. A presença das lesões aftosas é considerada um importante fator nessa entidade. Não observamos, então, a característica mais marcante da doença na nossa paciente. ✔ resposta: ⮧ Questão 3 dificuldade: Y Dica do professor: Questão bem do dia a dia do médico que atende recém-nascidos. Questões desse tipo ava- liam a qualidade do internato dos candidatos. Estamos diante de um lactente de 35 dias de vida que ainda não apresentou queda do coto umbilical. Você com certeza sabe que isso não é normal e esperado. O coto umbilical geralmente inicia sua mumificação nos primeiros 3 dias de vida e a queda ocorre normalmente entre 7 e 14 dias. O atraso de queda do coto umbilical além de 30 dias de vida deve levantar a suspeita de imunodeficiência pri- mária, principalmente as deficiências que envolvem as células fagocitárias (especialmente polimorfonucleares), sendo a mais associada a deficiência de adesão leuco- citária tipo I. Talvez você não soubesse que esse era o tipo de imunodeficiência mais associado, mas note que isso faz todo sentido, já que para ocorrer a queda do coto umbilical com certeza deve haver ação de células fago- citárias. Vamos aproveitar para lembrar “os 10 sinais de alerta de imunodeficiência primária na criança”: 1. Duas ou mais Pneumonias no último ano. 2. Quatro ou mais novas Otites no último ano. 3. Estomatites de repetição ou Monilíase por mais de dois meses. 4. Abcessos de re- petição ou ectima. 5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia) 6. Infecções intestinais de repetição / diarreia crônica / giardíase. 7. Asma grave, doença do colágeno ou doença auto-imune. Imunodeficiências Imunologia 12 8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria. 9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência. 10. História familiar de imunodeficiên- cia. Vamos agora analisar cada alternativa. Alternativa A: INCORRETA. A tranquilidade pode ser uma abordagem inicial para casos em que o coto umbilical parece saudável sem sinais de infecção ou outras anor- malidades, mas o atraso por si só (especialmente acima de 30 dias) pode necessitar de avaliação adicional para excluir causas patológicas. Alternativa A: INCORRETA. Embora deficiências imunitá- rias possam manifestar-se com atrasos na queda do coto umbilical, a deficiência específica das células T não é comumente associada com esse atraso. A avalia- ção imunológica pode ser considerada em casos com atrasos significativos e outras manifestações clínicas. Alternativa C: INCORRETA. As deficiências dos compo- nentes terminais do sistema complemento estão mais frequentemente associadas a infecções recorrentes por Neisseria, não estando tipicamente relacionadas com atrasos na queda do coto umbilical. Alternativa D: CORRETA. O atraso na queda do coto um- bilical (especialmente acima de 30 dias) pode ser um sinal de alerta para a Doença Granulomatosa Crônica (DGC), uma deficiência que afeta as células fagocitárias, particularmente os polimorfonucleares. Pacientes com DGC podem apresentar dificuldades na eliminação de bactérias e fungos, levando a atrasos na cicatrização e na queda do coto umbilical. Alternativa E: INCORRETA. Deficiências na imunidade hu- moral, como aquelas que afetam as células B, geral- mente não se manifestam como atraso na queda do coto umbilical. Essas deficiências são mais associadas a infecções recorrentes, especialmente por organismos encapsulados. ✔ resposta: ⮩ Questão 4 dificuldade: Y Dica do professor: São sinais de alarme para a investi- gação de imunodeficiências primárias na criança: 1. Duas ou mais pneumonias no último ano 2. Quatro ou mais otites no último ano 3. Estomatites de repetição ou monilíase por mais de 2 meses 4. Abscessos de repetição ou ectima 5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia) 6. Infecções intestinais de repetição ou diarreia crônica 7. Asma grave, doença do colágeno ou doença autoimune 8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por micobactéria 9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada à imunodeficiência 10. História familiar de imunodeficiência Assim, temos que o lactente da questão deve ser inves- tigado e encaminhado ao imunologista. Entretanto, não devemos suspeitar de uma imunodeficiência do tipo celular, caracterizada por defeitos nas células T, que representa cerca de 5-10% das imunodeficiências pri- márias caracterizada por infecções virais, fúngicas e por patógenos intracelulares, mas sim devemos suspeitar de uma ID humoral caracterizada por defeitos nas células B, que representa cerca de 50-60% de todas as deficiências primárias e que predispõe o paciente a infecções bac- terianas. A deficiência de complemento mencionada na alternativa C é rara (de imuno- deficiência comum variável tende a ser tardio na vida adulta, variando de 20 a 40 anos de idade. ✔ resposta: ⮨ Questão 6 dificuldade: Y Dica do professor: As IDP é um conjunto de doenças causado por alterações genéticas que afetam de diver- sas maneiras o sistema imunológico. Analisando cada uma das alternativas: Alternativa A: INCORRETA. A deficiência de IgA é a imuno- deficiência mais comum, sendo que a maioria dos pa- cientes é assintomática e apenas 1/3 requer tratamento médico. Os pacientes assintomáticos não requerem tra- tamentos específicos, e a primeira linha de tratamento envolve profilaxia com antibióticos, sendo a infusão de anticorpos reservada para poucos pacientes. Alternativa B: INCORRETA. A maioria das crianças com infecções de repetição não possui nenhuma imunode- ficiência explicável. As infecções de repetição servem como sinal de alerta para que o diagnóstico de imuno- deficiência seja investigado. Alternativa C: CORRETA. Essa é a alternativa mais adequada para a questão. Episódios de sepse, meningite bacteria- na ou outras infecções bacterianas graves servem como alerta para a possibilidade de imunodeficiência primária. No entanto, é importante ressaltar que a maioria desses pacientes não tem imunodeficiências identificáveis. Alternativa D: INCORRETA. O teste do pezinho comum não realizava triagem para imunodeficiência combinada grave. Porém, desde meados de 2021, pela Lei nº 14.154, todos os recém-nascidos do Brasil terão direito, de forma gra- tuita na rede pública, ao teste do pezinho ampliado, que é capaz de investigar mais de 50 doenças raras. Essa ampliação ocorrerá de forma escalonada e caberá ao Mi- nistério da Saúde estabelecer os prazos para implemen- tação de cada etapa do processo. As imunodeficiências primárias entrarão na quarta etapa, ainda não vigente. ✔ resposta: ⮨ Questão 7 dificuldade: Y Dica do professor: Abscessos são coleções de mate- rial purulento que, muito embora decorram de infecções bacterianas, podem se desenvolver na ausência de infec- ções por manifestações de outras patologias cutâneas. Analisando cada uma das alternativas: Alternativa A: CORRETA. A doença granulomatosa crônica (DGC) é uma IDP decorrente de um defeito de fagócitos. É uma doença hereditária caracterizada por uma incapa- cidade de as células fagocitárias produzirem peróxido de hidrogênio e outros oxidantes necessários para eliminar certos microrganismos. Como resultado desse defeito das células fagocitárias na eliminação de microrganis- mos, os indivíduos com DGC estão mais susceptíveis a infecções causadas por certas bactérias e fungos e, in- clusive, à formação recorrente de abscessos. Estes po- dem ocorrer em diversas partes do corpo, como fígado, pele, sistema nervoso e pulmões. Alternativa B: INCORRETA. A síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) é definida como doença hereditária ligada ao X associada à imunodeficiência combinada, trombocito- penia, plaquetas de volume reduzido, eczema e um ris- co maior de desenvolvimento de doenças autoimunes e neoplasias malignas. Alternativa C: INCORRETA. A ataxia-telangiectasia (A-T) é a associação de imunodeficiência grave combinada (afe- tando principalmente a resposta imune humoral) com ataxia cerebelar progressiva. É caracterizada por sinais neurológicos, telangiectasias, aumento da suscetibilidade a infecções e maior risco de cancro. Não há formação recorrente de abscessos. Alternativa D: INCORRETA. A deficiência seletiva de IgA é a imunodeficiência primária mais comum, com uma prevalência de 1/600 em caucasianos. Embora a maioria dos indivíduos afetados sejam assintomáticos, pacien- tes sintomáticos podem apresentar infecções recorren- tes, doenças alérgicas, autoimunes e neoplasias. Nesse caso, é possível haver formação de abscessos, sendo um diagnóstico diferencial das doenças autoimunes imunossupressoras. Alternativa E: INCORRETA. A secreção purulenta só ocorre em pessoas com sistema imunológico normal. Doentes graves, imunossuprimidos, e pessoas com baixa con- tagem de neutrófilos não conseguem atacar bactérias invasoras, não produzem pus e, muitas vezes, não con- seguem sequer criar um processo inflamatório. ✔ resposta: ⮦ Imunodeficiências Imunologia 14 Questão 8 dificuldade: Y Dica do professor: Imunodeficiências primárias (IDP) são defeitos de um ou mais componentes do sistema imunoló- gico, sendo a maioria de caráter congênito e hereditário. Sua prevalência geral é de 1 caso para cada 2.000 nascimentos, com predominância no sexo masculino e em populações com alta frequência de consanguinidade. Existem vários tipos de imunodeficiências, e a que essa paciente apresenta muito provavelmente é imunodeficiência de fagócitos. De- ficiências envolvendo células fagocitárias (especialmente polimorfonucleares) predispõem a infecções recorrentes en- volvendo barreiras mecânicas de proteção, como infecções cutâneas, abscessos, infecções respiratórias, neurológicas e do sistema retículo-endotelial, geralmente causadas por estafilococos, bactérias gram-negativas (especialmente E. coli ou Serratia marcencens) e fungos (especialmente Aspergillus sp e Candida sp). Dificuldade de cicatrização e retardo da queda do coto umbilical (acima de 30 dias) são importantes sinais de alerta em neonatos. Portanto, uma imunodeficiência do sistema fagocitário seria nossa principal suspeita para esta paciente. Nessas condições o exame realizado é teste de oxidação da dihidrorodamina (DHR) ou nitroblue tetrazolium (NBT), que tem como objeti- vo medir a função de fagocitose dos neutrófilos, que estará diminuída nesse caso. ✔ resposta: ⮩ Questão 9 dificuldade: Y Dica do professor: As imunodeficiências primárias (IDP) compõem um grupo bastante heterogêneo, atualmente composto por mais de 420 doenças causadas por muta- ções genéticas, que ocasionam alterações no desenvol- vimento e na função do sistema imunológico, além de se caracterizarem por infecções recorrentes, graves e/ou por agentes incomuns ou de baixa patogenicidade, manifes- tações autoimunes ou inflamatórias, e maior predisposi- ção a neoplasias. Analisando cada uma das alternativas: Alternativa A: INCORRETA. A hipogamaglobulinemia tran- sitória da infância é frequente e deve ser pensada na presença de imunodeficiência humoral em lactentes. É caracterizada por acentuada e prolongada hipoga- maglobulinemia que ocorre fisiologicamente entre 3-6 meses de vida, associada à queda das imunoglobulinas maternas, podendo refletir em infecções recorrentes. É mais frequente no sexo masculino, em prematuros até 6 meses, podendo ser encontrada até os 2 anos. A nor- malização dos níveis de IgG pode ocorrer entre 18-36 meses, sendo diagnóstico realizado apenas retrospec- tivamente e não há indicação de reposição de imunoglo- bulinas nesses casos. Alternativa B: INCORRETA. Não há indicação de repor imu- noglobulinas na deficiência de IgA, exceto em casos se- lecionados, cujos pacientes apresentem associação com deficiência específica de anticorpos aos polissacarídeos. Alternativa C: INCORRETA. Nas imunodeficiências com defei- tos de neutrófilos, indica-se o tratamento com imunomo- duladores: são citocinas de grande aplicabilidade clínica em algumas imunodeficiências, como IFN-γ na doença granulomatosa crônica e o fator estimulante de colônias de granulócitos em pacientes com neutropenia congênita. Alternativa D: CORRETA. O tratamento com imunoglobu- lina é, atualmente, o principal recurso terapêutico em praticamente 75% das IDP, naquelas em que há com- prometimento na produção de anticorpos, promovendo a reposição de imunoglobulinas da classe IgG. Os obje- tivos são manter as concentrações estáveis e adequa- das dessa imunoglobulinas no soro e um bom controle clínico dos pacientes. ✔ resposta: ⮩ Questão 10 dificuldade: Y Dica do professor: A questão não deixa claro que é so- bre IDP, porém o enunciado indica, na primeira frase, um dos sinais de alerta: infecções de repetiçãocom otites, amigdalites e 5 episódios de pneumonia. Então, vamos às alternativas: Alternativa A: INCORRETA. Na síndrome de Wiskott-Aldrich, além das infecções de repetição, é marcante a presença de eczemas e sangramentos de repetição. Alternativa B: INCORRETA. Hiper IgM é caracterizada por níveis séricos normais ou elevados de IgM e diminuição ou ausência das quantidades de outras Igs séricas, resul- tando em suscetibilidade a infecções bacterianas. A pa- ciente da questão tem níveis de imunoglobulinas normais. Alternativa C: INCORRETA. Na deficiência de IgA, o indivíduo tem IgA reduzido, que também não é o caso da paciente. Alternativa D: CORRETA. A deficiência de anticorpo espe- cífico, ou deficiência de anticorpo antipolissacarídeos, é uma IDP na qual o paciente apresenta clínica de infec- ções de repetição, tem níveis normais de imunoglobuli- nas, incluindo as subclasses de IgG e, por um defeito de anticorpo antipolissacarídeos, não tem boa resposta à vacina de Pneumo-23, que é uma vacina polissacarídica, mas tem boa resposta às demais, que não são vacinas produzidas apenas a partir de polissacarídeos capsulares. Alternativa E: INCORRETA. Na imunodeficiência comum variável (ICV), o paciente tem níveis reduzidos de IgG e IgA/IgM, que também não é o caso da paciente. ✔ resposta: ⮩ 15 Capítulo 2IMUNOTERAPIA O QUE VOCÊ PRECISA SABER? u O que é a imunoterapia. u Quais são as doenças indicadas. u Mecanismos de base. u Contraindicações à imunoterapia. 1. INTRODUÇÃO u Dentre os tratamentos existentes na Alergia, a Imunote- rapia alérgeno-específica (ITA) é um dos mais procura- dos e estudados. Ela é o único tratamento modificador da doença disponível para várias doenças alérgicas comuns, induzindo uma tolerância artificial duradoura ao alérgeno. Ela não faz com que o paciente deixe de ser alérgico, apenas há um aumento do limiar para o desencadeamento de sintomas, gerando assim uma melhor qualidade de vida. Por ser um modificador da imunidade, a Organização Mundial da Saúde (OMS) lançou um documento sobre a ITA classificando-a como uma vacina. u A ITA consiste na administração de quantidades gra- dualmente crescentes de um extrato alergênico pa- dronizado a um paciente comprovadamente alérgico (Imunoglobulina – IgE – específica ao alérgeno), até atingir-se uma dose efetiva capaz de promover a re- dução dos sintomas associados à exposição subse- quente ao alérgeno causal. u A ITA é eficaz naquelas situações em que é compro- vado o mecanismo IgE dependente das doenças in- dicadas. A duração do tratamento é individualizada observando a resposta de cada paciente para inter- romper ou prosseguir a ITA. É aconselhado manter o tratamento de 3 a 5 anos. u Atualmente há dois tipos de ITA disponível: a imunote- rapia subcutânea (ITSC) e a imunoterapia sublingual (ITSL). A escolha deve ser compartilhada entre o mé- dico e paciente. A ITSC gera uma maior aderência, tem um custo menor, mas tem maior risco de reações anafiláticas. Por sua vez a ITSL depende da aderência do paciente, tem um custo maior, mas é mais segura, pois as reações são raras. u A ITA é indicada para: W Rinite alérgica; W Asma alérgica; W Conjuntivite alérgica; W Dermatite atópica; W Anafilaxia a venenos de insetos Hymenoptera; W Alergia IgE mediada a alimentos (ainda em estudos). u Em que situações: W Pacientes com quadros persistentes sem controle dos sintomas com controle ambiental e tratamen- to adequados; W Pacientes que não querem manter tratamento far- macológico por muito tempo; W Pacientes que apresentem efeitos colaterais inde- sejáveis com medicamentos. u A ITA tem sido usada para o tratamento curativo dessas doenças, mas existem evidências de que pode haver uma eficácia preventiva. A sensibilização a alérge- nos começa geralmente muito cedo na infância e os sintomas geralmente se iniciam na primeira década de vida. Se iniciado na infância, a ITA pode fazer com que um paciente com rinite alérgica não desenvolva asma e que pacientes monossensibilizados a ácaros previnam o desenvolvimento de novas sensibilizações. importância/prevalência Imunoterapia Imunologia 16 2. MECANISMOS DE BASE u Os mecanismos da ITA são complexos e podem di- ferir dependendo do alérgeno envolvido ou da via de administração utilizada. Em geral, os trabalhos mos- tram que há: W Diminuição da atividade e desgranulação de mas- tócitos e basófilos, levando a menos sintomas alér- gicos após exposição ao alérgeno. W Alterações nos isotipos de anticorpos específicos do alérgeno. Há um aumento precoce nos níveis de IgE específica do alérgeno, que diminui posterior- mente de forma lenta. Há um aumento precoce e contínuo dos níveis de IgG4 específico do alérgeno enquanto a ITA continuar. W Os níveis de IgA alérgeno-específicos no soro e nas secreções aumentam. W Inicialmente há um desvio da resposta TH2 a favor de TH1. Assim, a produção de IL4, IL5, IL13 que são responsáveis pela resposta alérgica dão lugar para o IFN-γ e IL12. Ao longo do tratamento observa-se a produção das células T reguladoras (T reg) es- pecíficas e com isso a proliferação das células T suprimidas às respostas das citocinas TH1 e TH2 contra o alérgeno. W Geração de células T e B regulatórias específicas do alérgeno (Tregs e Bregs) e a supressão de sub- conjuntos de células T efetoras específicas do alér- geno e células linfoides inatas. W Há indução de células B reguladoras positivas para IgG4 (Bregs) que produzem altos níveis de interleu- cina-10 (IL-10) e suprimem a proliferação de células T específicas para o antígeno. W A IL-10 é a principal citocina produzida pelas cé- lulas T reguladoras (Tregs) durante as interações com células B que suprimem a produção de IgE específica, e a IL-10 também induz a produção de IgG4 específica. W Células Treg específicas do alérgeno são geradas produzindo IL-10 e fator de crescimento transfor- mador-beta (TGF-beta), antígeno 4 associado a lin- fócitos T citotóxicos (CTLA-4) e proteína de morte celular do programa 1 (PD1). 3. CONTRAINDICAÇÕES u Esse procedimento envolve riscos de exacerbação da doença de base e até anafilaxia. Por isso, alguns cuidados devem ser considerados, como a realiza- ção do mesmo em ambiente equipado e por médico especialista com treinamento para reconhecer e tra- tar qualquer reação. Há algumas contraindicações à sua realização, que podem ser relativas ou absolutas. u Contraindicações Relativas: W Idade de 2-5 anos; W Manter a ITA durante a gravidez (pode manter se o tratamento vinha sendo bem tolerado, sem reações ou intercorrências); W Asma parcialmente controlada; W Doença autoimune em remissão; W HIV assintomático com CD4 > 200; W Uso de betabloqueador; W Doenças cardiovasculares; W Doenças psiquiátricas; W Infecções crônicas; W Uso de imunossupressor. u Contraindicações absolutas: W IdadeSublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organization Journal, 2014. [Internet]. 2014. [acesso em 1 jul. 2021]. Disponível em: https://waojournal.biomedcentral. com/articles/10.1186/1939-4551-7-6. 5. Pitsios C et al. Clinical contraindications to allergen immu- notherapy: an EAACI position paper Allergy. 2015;70(8): 897–909. [Internet]. 2015. [acesso em 1 jul. 2021]. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25913519/. 6. Halken S, Larenas-Linnemann D, Roberts G, Calderón MA, Angier E et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Prevention of allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(8):728- 745. 7. Sturm GJ, Varga EM, Roberts G, Mosbech H, Bilò MB et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy. 2017,1-21. 8. Agache I, Lau S, Cezmi A. Akdis, Smolinska S, Bonini M et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: House dustmite‐driven allergic asthma. Allergy. 2019;74:855–873. Imunoterapia Imunologia 18 QUESTÕES COMENTADAS Questão 1 (ENARE/EBSERH – 2021) Sobre as rinites, é correto afirmar que: ⮦ A forma intermitente se caracteriza por sintomas pre- sentes em menos de 1 dia por semana. ⮧ A forma persistente se caracteriza por sintomas diá- rios, sem prejuízo das atividades diárias. ⮨ A doença não faz alteração do sono e, quando isso ocorre, deve-se buscar diagnósticos diferenciais. ⮩ O diagnóstico é feito na concordância entre história tí- pica de sintomas e exames complementares que com- provem a participação da IgA no processo. ⮪ O tratamento de escolha para a forma intermitente moderada/grave e todas as formas persistentes é com corticosteroides intranasais, sendo que nas ri- nites alérgicas há a possibilidade de Imunoterapia. Questão 2 (HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FAMEMA - 2021) Um paciente de 12 anos de idade tem quadro crônico de espirros em salva, prurido nasal intenso, coriza clara e abundante e obs- trução nasal. Os sintomas apresentam-se diariamente e pioram em ambientes onde se utiliza ar-condicionado. A mãe dele tem o mesmo padrão de sintomas. A suspeita clínica é de rinite alérgica. Considerando-se o caso clí- nico anterior, é correto afirmar que: ⮦ A rinite alérgica afeta exclusivamente a mucosa nasal, por isso o seu diagnóstico deve ser afastado se hou- ver sintomas associados, como prurido no conduto auditivo externo, no palato e na faringe. ⮧ O diagnóstico de rinite alérgica é confirmado após a dosagem sérica da IgE específica e total, exame de alta especificidade e alta sensibilidade. ⮨ A tomografia de seios da face mostra-se sensível e específica para confirmação diagnóstica da rinite alérgica, sendo, hoje, parte do protocolo de investi- gação do alergista. ⮩ Os questionários de qualidade de vida em saúde são instrumentos que permitem uma melhor avaliação sobre o quanto a rinite alérgica interfere no dia a dia do paciente. Questão 3 (SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE - SUS – BAHIA – 2021) Criança, 4 anos de idade, procedente do interior da Bahia, é encaminhada à Unidade Básica de Saúde, UBS, por apresentar tosse recorrente e broncoespasmo, cuja hipótese diagnóstica é rinite alérgica com ASMA e discinesia ciliar primária. Com base nessas informações, no tratamento da rinite alérgica deve-se fazer controle ambiental, tratamento medicamentoso e, em alguns casos selecionados, a imunoterapia. No tratamento medicamentoso, o fárma- co que deve ser prescrito é: ⮦ Desloratadina. ⮧ Amoxicilina. ⮨ Tetraciclina. ⮩ Prometazina. Questão 4 (UNIVERSIDADE DO ESTADO DO PARÁ – PA – 2021) Quanto a asma brônquica em pediatria, é correto afirmar que: I. A Força-tarefa da American Thoracic Society e da European Respiratory Society definiu asma grave como a asma que requer tratamento com altas doses de corticosteroide inalado (CI), associado a um segundo medicamento de controle (e/ ou cor- ticosteroide sistêmico), para impedir que se torne “descontrolada” ou permaneça “descontrolada” ape- sar do tratamento. II. A maioria das crianças com asma atinge o controle dos sintomas com doses baixas a médias de CI; no entanto, há um grupo pequeno, mas significativo, de crianças com asma grave que necessita de doses maiores de CI com um medicamento controlador adicional para manter o controle dos sintomas ou permanecem descontroladas, apesar dessa terapia. Dentre os recursos terapêuticos para a asma há a Imunoterapia específica com alérgenos que consiste na administração de doses progressivamente maiores de alérgenos específicos em pacientes sensibilizados, não exacerbados, buscando a indução do estado de tolerância. III. Asma grave é considerada um subtipo de asma de difícil tratamento. Significa a asma que não está controlada, Imunoterapia Cap. 2 19 apesar da adesão à terapia otimizada máxima e trata- mento de fatores contribuintes, ou que piora quando o tratamento com altas doses é reduzido. IV. As crianças com asma grave apresentam maior risco de resultados adversos, incluindo efeitos colaterais relacionados a medicamentos, exacerbações com risco de vida e qualidade de vida prejudicada. V. O controle da asma é avaliado por história clínica detalhada incluindo a frequência dos sintomas, altera- ções no sono, limitação das atividades e utilização de medicação de resgate nas últimas quatro semanas. A adesão ao tratamento, bem como técnica inalatória e existência de comorbidades, devem ser verificados periodicamente. VI. Os consensos internacionais para tratamento da asma enfatizam a importância de se avaliar o con- trole da asma, tanto quanto a sua gravidade, a fim de direcionar as definições terapêuticas. O controle da asma não leva em consideração a frequência dos sintomas, alterações no sono e /ou limitação das atividades, sendo a utilização de medicação de resgate nas últimas quatro semanas o único fator avaliado para avaliar gravidade em pediatria. A alternativa que contém todas as afirmativas corretas é: ⮦ I, III e IV. ⮧ II, IV e VI. ⮨ I, III, IV, V e VI. ⮩ I, II, III, IV e V. ⮪ II, III, IV e V. Questão 5 (H.U. BETTINA FERRO DE SOUZA/JOÃO BARROS BARRETO – PA – 2020) Menor, 6 anos, é atendido em setor ambulatorial com queixa de lesões pruriginosas, recidivantes localizadas em regiões flexurais de joelhos e cotovelos com erite- ma e liquenificação. Portador de rinite alérgica e asma parcialmente controlada. Assinale a afirmativa que não corresponde ao diagnóstico clínico do paciente. ⮦ Os fungos do gênero Malassezia são fatores desen- cadeantes de piora das lesões. ⮧ Dermatophagoides pteronyssinus é o principal repre- sentante dos aeroalérgenos envolvidos na expressão desta doença. ⮨ Os testes de leitura cutânea imediata estão proscritos devido ao risco de reação anafilática. ⮩ Os inibidores da calcineurina atuam como imuno- moduladores tópicos e são usados para controle da inflamação. ⮪ A fototerapia tem sido empregada em casos com baixa resposta à terapêutica habitual. Questão 6 (EBSERH – 2016) Sobre a imunoterapia, analise as sentenças abaixo e assinale a alternativa correta: I. As vacinas para alergia provocam diminuição dos sintomas de rinite e asma, com melhora perceptível na qualidade de vida da pessoa alérgica. II. A imunoterapia pode ser indicada para pessoas com quadros de alergia por contato. III. A Organização Mundial da Saúde (OMS), em relatório elaborado por especialistas internacionais, endossou o emprego das vacinas com alérgeno em pacientes que apresentam reações graves (anafiláticas) a inse- tos (abelhas, vespas, marimbondos e formigas). ⮦ I, II e III são corretas. ⮧ Apenas I e III são corretas. ⮨ I, II e III são incorretas. ⮩ Apenas I é correta. ⮪ Apenas II e III são corretas. Questão 7 (EBSERH, 2015) Em relação à Imunoterapia Alérgeno-Espe- cífica, assinale a alternativa correta: ⮦ A eficácia da imunoterapia sublingual é bem inferior à Imunoterapia subcutânea, não devendo substituir esta última. ⮧ A imunoterapia é contraindicada em pacientescom asma grave não controlada, em pacientes em uso de betabloqueadores e em gestantes. Caso a paciente engravide durante o tratamento, o tratamento deve ser interrompido até resolução da gravidez. ⮨ Atualmente já há eficácia comprovada para realiza- ção de Imunoterapia em pacientes com dermatite atópica, porém com eficácia inferior à apresentada nos pacientes com rinite. ⮩ Em pacientes com asma e rinite, a Imunoterapia Alér- geno-Específica substitui o tratamento com corticos- teroides nasais e inalatórios. ⮪ A imunoterapia tem efeito preventivo no desenvolvi- mento de novas sensibilizações alérgicas, além de prevenir a progressão da rinite alérgica para asma; em pacientes com rinoconjuntivite alérgica, pode prevenir o desenvolvimento de asma. Imunoterapia Imunologia 20 Questão 8 (2017) São benefícios da Imunoterapia Alérgeno-Especí- fica, exceto: ⮦ Reduzir a resposta alérgica aos alérgenos desenca- deantes. ⮧ Evitar o desenvolvimento de uma doença persistente. ⮨ Diminuir a resposta inflamatória e, consequentemente, a necessidade de doses altas de remédios. ⮩ Negativar os testes alérgicos (IgE específico in vitro ou in vivo). Questão 9 (2019) A Imunoterapia com aeroalérgenos deve ser con- siderada, exceto: ⮦ Paciente com rinite/conjuntivite ou asma com exposi- ção natural a alérgenos e que demonstra anticorpos IgE específicos a este(s) alérgeno(s). ⮧ Anafilaxia com venenos de himenópteros com anti- corpos IgE específicos a este(s) alérgeno(s). ⮨ Paciente com dermatite atópica com sensibilidade a determinados aeroalérgenos pode se beneficiar com a Imunoterapia. ⮩ Alergia alimentar não IgE mediada cujo principal ali- mento é o leite. Questão 10 (2020) Quais mecanismos imunológicos ocorrem na Imu- noterapia para aeroalérgenos? ⮦ Diminuição dos níveis de IgE específica do alérgeno para níveis indetectáveis. ⮧ Diminuição de IgG4 específica/diminuição de IgE es- pecífica precoce. ⮨ Ao longo do tratamento, observa-se a produção das células T reguladoras específicas e, com isso, a pro- liferação das células T suprimidas às respostas das citocinas TH1 e TH2 contra o alérgeno. ⮩ Diminuição no soro e nas secreções dos níveis de IgA alérgeno-específicos. GABARITO E COMENTÁRIOS Questão 1 dificuldade: Y Dica do professor: A rinite alérgica é uma inflamação da mucosa nasal, induzida pela exposição a alérgenos que desencadeiam uma resposta inflamatória mediada por imunoglobulina E. Pode cursar com sintomas crôni- cos ou recorrentes, sendo caracterizada pela presença de congestão nasal, coriza, espirros e prurido nasal. Se- gundo a Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), é classificada em intermitente ou persistente, leve ou moderada/grave, conforme a frequência e intensidade dos sintomas, e seu impacto sobre a qualidade de vida do paciente. Alternativa A: INCORRETA. Na forma intermitente, os sin- tomas duram menos que 4 dias por semana ou menos que 4 semanas. Alternativa B: INCORRETA. Na forma persistente, os sinto- mas duram 4 ou mais dias por semana e por 4 ou mais semanas. Quando moderada/grave há prejuízo das ati- vidades diárias. Alternativa C: INCORRETA. Dentre os sintomas da rinite alérgica, pode haver distúrbios sistêmicos e interferência do sono, podendo cursar com apneia do sono. Alternativa D: INCORRETA. O diagnóstico da rinite alérgica é essencialmente clínico. Baseia-se na anamnese com história típica de sintomas e exame físico da cavidade nasal. Exames complementares, como teste alérgico de leitura imediata ou IgE específica, ajudam no diag- nóstico diferencial. ✔ resposta: ⮪ Questão 2 dificuldade: Y Dica do professor: A questão traz um quadro clínico tí- pico de rinite alérgica, ao apresentar um adolescente que apresenta os quatro sintomas cardinais da rinite: espirros em salvas, prurido nasal, coriza hialina e obstrução nasal, desencadeados principalmente por mudança brusca de temperatura (uso de ar-condicionado). Para reforçar essa hipótese, temos a história da mãe que também apresenta sintomas semelhantes (história familiar positiva). Sobre a rinite alérgica, vamos analisar as alternativas abaixo: Alternativa A: INCORRETA. Frequentemente, a rinite pode estar acompanhada da conjuntivite alérgica, que se ca- racteriza por hiperemia conjuntival, lacrimejamento, pru- rido ocular, fotofobia e dor local. Também pode ocorrer Imunoterapia Cap. 2 21 prurido no conduto auditivo externo, no palato e na fa- ringe, o que reflete a sensibilização de toda a via aérea. Alternativa B: INCORRETA. Exames complementares para identificação da sensibilização alérgica, como dosagem de eosinófilos periféricos e dosagem de IgE sérica espe- cífica, podem ser realizados, sendo seu principal benefí- cio a identificação dos alérgenos implicados para guiar posteriormente as intervenções terapêuticas, como con- trole ambiental e imunoterapia. Entretanto, esse exame não é obrigatório para o diagnóstico de rinite alérgica, que é clínico. Alternativa C: INCORRETA. A tomografia não deve ser utili- zada de rotina na avaliação do paciente com rinite, sendo um exame de exceção para avaliação de diagnósticos diferenciais e comorbidades. Alternativa D: CORRETA. A gravidade da rinite pode ser de- finida de acordo com a intensidade dos sintomas em leve ou moderada/grave (quando ocorre comprometimento da qualidade de vida com interferência no sono, limitação das atividades diárias, de lazer e/ou esporte, prejuízo no desempenho escolar ou laboral quando adulto). Essa ava- liação tem implicação na decisão terapêutica do quadro. ✔ resposta: ⮩ Questão 3 dificuldade: Y Dica do professor: Questão fácil e conceitual. Trata- mento de rinite alérgica é feita com controle ambiental, tratamento medicamentoso (anti-histamínicos e corticos- teroide nasal) e Imunoterapia. Dentre os anti-histamíni- cos, a preferência é pelos anti-histamínicos de segunda geração, que é o caso da desloratadina, pois gera menos efeitos colaterais que os de primeira geração (prometa- zina) como sono, taquicardia, aumento de apetite etc. ✔ resposta: ⮦ Questão 4 dificuldade: Y Dica do Professor: Questões conceituais sobre asma. Assertivas I, II, III, IV e V: CORRETAS. Assertivas VI: INCORRETA. A avaliação de controle da asma pode ser feita através de questionários onde leva-se em consideração a frequência dos sintomas, alterações no sono e /ou limitação das atividades e utilização de me- dicação de resgate nas últimas quatro semanas. ✔ resposta: ⮩ Questão 5 dificuldade: Y Dica do professor: Paciente com quadro de atopia co- nhecida (rinite alérgica e asma) e lesões de pele, devemos prontamente pensar em dermatite atópica. Alternativa A e B: CORRETAS. A dermatite atópica é imu- nomediada e pode ser causada por patógenos como os descritos nas alternativas. Alternativa C: INCORRETA. Há alta indicação de testes de sensibilidade cutânea para identificação dos alérgenos ao qual o paciente é predisposto. Alternativa D e E: CORRETAS. O tratamento é feito com controle ambiental, uso de fármacos tópicos e por vezes orais, fototerapia e até Imunoterapia alérgeno específica para os casos resistentes. ✔ resposta: ⮨ Questão 6 dificuldade: Y Dica do professor: Analisar cada item e ir por eliminação: Assertiva I: CORRETA. Frase corretíssima, sendo as princi- pais indicações da imunoterapia na alergia: rinite e asma. Assertiva II: INCORRETA. Imunoterapia é indicada para doenças com mecanismo IgE mediado, e a alergia de contato não se dá por esse mecanismo. Assertiva III: CORRETA. Nela constam algumas indicações da Imunoterapia. Alternativa A: INCORRETA. Vide justificativa acima. Alternativa B: CORRETA. Vide justificativa acima. Alternativa C: INCORRETA. Vide justificativa acima. Alternativa D: INCORRETA. Vide justificativa acima. Alternativa E: INCORRETA. Vide justificativa acima. ✔ resposta: ⮧ Questão 7 dificuldade: Y Dica do professor: Questão com muitos conceitos es- pecíficos. Sabendo as indicações da Imunoterapia