Lúpus Eritematoso Sistêmico

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Lúpus	eritematoso	sistêmico
Bevra	Hannahs	Hahn
DEFINIÇÃO	E	PREVALÊNCIA
O	lúpus	eritematoso	sistêmico	(LES)	é	uma	doença	autoimune	na	qual	órgãos	e
células	 sofrem	 algum	 dano	 inicialmente	 mediado	 por	 autoanticorpos	 e
imunocomplexos	 ligados	 aos	 tecidos.	 Na	 maioria	 dos	 pacientes,	 os
autoanticorpos	 já	 estão	 presentes	 há	 alguns	 anos	 quando	 surgem	 os	 primeiros
sintomas	clínicos.	Noventa	por	cento	dos	pacientes	são	mulheres	em	idade	fértil;
pessoas	 de	 todos	 os	 gêneros,	 idades	 e	 grupos	 étnicos	 são	 suscetíveis.	 A
prevalência	do	LES	nos	Estados	Unidos	é	de	20	a	150	por	100.000,	dependendo
da	 raça	 e	 do	 gênero;	 a	 prevalência	 mais	 alta	 é	 observada	 em	 mulheres	 afro-
americanas	e	afro-caribenhas,	e	a	mais	baixa,	em	homens	brancos.
PATOGÊNESE	E	ETIOLOGIA
Os	mecanismos	patogênicos	propostos	para	o	LES	estão	ilustrados	na	Figura	34
9-1.	 As	 respostas	 imunes	 subjacentes	 ao	 LES	 podem	 ser	 definidas	 de	 forma
resumida	como	respostas	que	levam	à	produção	de	quantidades	aumentadas	e	de
formas	imunogênicas	de	ácidos	nucleicos,	de	suas	proteínas	acompanhantes	e	de
outros	 autoantígenos.	O	 processo	 pode	 começar	 com	 a	 ativação	 de	 imunidade
inata	 indutora	de	autoimunidade,	 em	parte	via	 ligação	de	DNA/RNA/proteínas
por	 receptores	 semelhantes	 ao	 Toll	 presentes	 nas	 células	 envolvidas.	 As
alterações	 incluem	 células	 dendríticas	 produtoras	 de	 α-interferona	 (α-IFN);
macrófagos	ativadores	produtores	de	citocinas/quimiocinas	inflamatórias,	como
as	interleucinas	(p.	ex.,	IL-12),	o	fator	de	necrose	tumoral	α	(TNF-α)	e	o	fator	de
maturação/sobrevida	da	célula	B	(BLys/BAFF);	neutrófilos	liberadores	de	redes
contendo	 DNA/proteína;	 e	 células	 natural	 killer	 (NK)	 incapazes	 de	 destruir
células	B	e	T	autorreativas	ou	de	produzir	o	fator	de	crescimento	transformador
β	(TGF-β),	necessário	ao	desenvolvimento	de	células	T	reguladoras.	A	regulação
positiva	de	genes	induzida	pelas	IFNs	é	uma	“assinatura”	genética	nas	células	do
sangue	periférico	de	50	a	80%	dos	pacientes	com	LES.	O	sistema	imune	 inato
interage	com	as	células	B	e	T	da	imunidade	adaptativa,	o	que	impulsiona	ainda
mais	 as	 respostas	 autoimunes.	 Os	 linfócitos	 T	 têm	 metabolismo	 alterado
(anomalias	no	transporte	de	elétrons	mitocondrial,	no	potencial	de	membrana	e
no	estresse	oxidativo),	utilização	aumentada	da	glicose,	produção	aumentada	de
piruvato,	 ativação	 de	 mTOR	 e	 autofagia	 aumentada.	 As	 células	 T	 e	 B	 são
ativadas	e	conduzidas	à	apoptose	com	mais	facilidade	do	que	as	células	normais,
provavelmente	 devido	 à	 sua	 ligação	 aos	 autoanticorpos	 e,	 adicionalmente,	 à
sinalização	anormal	após	o	envolvimento	de	moléculas	de	superfície,	resultando
em	uma	produção	anormalmente	baixa	de	IL-2	(necessária	para	a	sobrevida	da
célula	 T).	 As	 células	 B	 apresentam	 antígeno	 e	 secretam	 IL-6	 e	 IL-10,
promovendo	 a	 sobrevida	 de	 células	B	 autorreativas	 (que	 também	 é	 favorecida
pelo	 estrogênio).	 As	 células	 fagocíticas	 do	 lúpus	 têm	 capacidade	 reduzida	 de
eliminar	 imunocomplexos,	 células	 apoptóticas,	 bem	 como	 as	 bolhas	 de
superfície	 contendo	 fosfolipídeos	 e	 DNA/RNA/Ro/La.	 O	 resultado	 é	 a
persistência	 de	 grandes	 quantidades	 de	 autoantígenos	 e	 as	 consequentes
quantidades	aumentadas	de	autoanticorpos	com	números	ampliados	de	células	B
ativadas	e	plasmoblastos/plasmócitos,	bem	como	de	células	T	autorreativas	que
mudam	 de	 populações	 reguladoras	 para	 células	 TH1,	 TH17	 e	 TFH	 numérica	 e
funcionalmente	 aumentadas,	 as	 quais	 promovem	 síntese	 de	 autoanticorpos	 e
lesão	 tecidual.	 Essa	 lesão	 começa	 com	 a	 deposição	 de	 autoanticorpos	 e/ou
imunocomplexos,	seguida	pela	destruição	mediada	por	ativação	do	complemento
e	pela	liberação	de	citocinas/quimiocinas.	Células	não	imunes	fixas	nos	tecidos
são,	então,	ativadas	para	produzirem	mais	inflamação	e	lesão	–	como	se	observa
com	as	células	basais	na	derme,	os	fibroblastos	sinoviais,	as	células	mesangiais
renais,	os	podócitos	e	o	epitélio	tubular,	bem	como	com	as	células	endoteliais	no
corpo	 inteiro.	 Enquanto	 isso,	 o	 ataque	 imune	 inicial	 atrai	 para	 os	 tecidos-alvo
mais	células	B	e	T,	monócitos/macrófagos,	células	dendríticas	e	plasmócitos.	A
inflamação	 também	 causa	 liberação	 de	 peptídeos	 vasoativos,	 lesão	 oxidativa,
além	de	 liberação	de	fatores	de	crescimento	e	fatores	fibrosantes.	Pode	ocorrer
esclerose/fibrose	com	dano	tecidual	irreversível	em	múltiplos	tecidos,	incluindo
rins,	pulmões,	vasos	 sanguíneos	e	pele.	Cada	um	desses	processos	depende	da
constituição	genética	do	indivíduo,	das	influências	ambientais	e	da	epigenética.
Os	autoanticorpos	do	LES	são	referidos	na	Figura	349-1	e	descritos	na	Tabela	3
49-1.
FIGURA	349-1	Patogênese	 do	 lúpus	 eritematoso	 sistêmico	 (LES).	A	 patogênese	 está	 relacionada	 em
grande	parte	à	produção	de	quantidades	aumentadas	e	 formas	 imunogênicas	de	ácidos	nucleicos	e	outros
autoantígenos,	os	quais	direcionam	a	ativação	autoimune-indutora	da	imunidade	inata,	dos	autoanticorpos	e
das	 células	 T.	 Interações	 entre	 genes,	 ambiente	 e	 alterações	 epigenéticas	 levam	 à	 intensificação	 da
autofagia,	 à	 apresentação	de	Ag,	 à	 netose	de	neutrófilos,	 à	 formação	de	 autoanticorpos	 com	plasmócitos
aumentados	 e	 à	 produção	 de	 células	 T	 efetoras	 patogênicas	 em	 subpopulações	 de	 células	 TH1,	TH17	 e
TFH,	 com	 redes	 regulatórias	 inefetivas.	 Os	 genes	 confirmados	 em	 mais	 de	 uma	 análise	 de	 associação
genômica	ampla	em	múltiplos	grupos	 raciais	que	aumentam	a	 suscetibilidade	ao	LES	ou	à	nefrite	 lúpica
(RR	≥	1,5)	são	listados	(revisado	em	Teruel	M,	Alarcon-Riquelme	ME:	The	genetic	basis	of	systemic	lupus
erythematosus:	What	are	the	risk	factors	and	what	have	we	learned.	J	Autoimmun	74:161,	2016;	e	Iwamoto
T,	 Niewold	 TB:	 Genetics	 of	 human	 lupus	 nephritis.	 Clin	 Immunol	 2016.	 Epub	 antes	 da	 impressão).	 A
epigenética	é	revisada	em	Long	H	et	al:	The	critical	role	of	epigenetics	in	systemic	lupus	erythematosus	and
autoimmunity,	 J	 Autoimmun	 2016.	 Epub	 antes	 da	 impressão.	 Interações	 gene-ambiente	 (revisadas	 em
Barbhaiya	 M,	 Costenbader	 KH:	 Environmental	 exposures	 and	 the	 development	 of	 systemic	 lupus
erythematosus.	 Curr	 Opin	 Rheumatol	 2016.	 Epub	 antes	 da	 impressão)	 resultam	 em	 respostas	 imunes
geradoras	 de	 autoanticorpos	 patogênicos	 e	 imunocomplexos	 que	 se	 depositam	 nos	 tecidos,	 ativam	 o
complemento,	 induzem	a	 liberação	de	 citocinas	 e	quimiocinas,	 causando	 inflamação,	 e,	 com	o	passar	do
tempo,	 acarretam	 danos	 irreversíveis	 em	 órgãos	 (revisado	 em	Anders	 HJ,	 Rovin	 B:	 A	 pathophysiology-
based	approach	to	the	diagnosis	and	treatment	of	lupus	nephritis.	Kidney	Int	90:493,	2016;	and	Hahn	BH:
Pathogenesis	of	SLE,	in	Dubois	Lupus	Erythematosus,	8th	ed,	DJ	Wallace,	BH	Hahn,	(eds).	Philadelphia,
Elsevier,	2013).	Ag,	antígeno;	C1q,	sistema	complemento;	C3,	componente	do	complemento;	SNC,	sistema
nervoso	central;	DC,	célula	dendrítica;	EBV,	vírus	Epstein-Barr;	HLA,	antígeno	leucocitário	humano;	FcR,
receptor	 de	 ligação	 da	 porção	 Fc	 da	 imunoglobulina;	 IL,	 interleucina;	 MCP,	 proteína	 quimiotática	 de
monócitos;	PTPN,	fosfotirosina-fosfatase;	UV,	ultravioleta;	AVC,	acidente	vascular	cerebral.
TABELA	349-1	■	Autoanticorpos	no	lúpus	eritematoso	sistêmico	(LES)
Anticorpos Prevalência
(%)
Antígeno
reconhecido
Utilidade	clínica
Fatores
(anticorpos)
antinucleares
98 Nuclear	múltiplo O	melhor	teste	de	rastreamento;	testes	repetidamente	negativos	tornam	o	LES
improvável
Anti-dsDNA 70 DNA	(de	fita
dupla)
Os	altos	títulos	são	específicos	do	LES	e,	em	alguns	pacientes,	correlacionam-se
com	a	atividade	da	doença,	a	nefrite,	a	vasculite.	A	imunofluorescência	por
Crithidia	é	mais	específica	para	LES	do	que	os	métodos	de	ELISA
Anti-Sm 25 Proteína	forma
complexos	com
seis	espécies	do	U1
RNA	nuclear
Específico	para	LES;	sem	correlações	clínicas	definidas;	a	maioria	dos	pacientes
tem	também	anti-RNP;	mais	comum	em	pessoas	negrase	asiáticas	do	que	em
brancas
Anti-RNP 40 Proteína	forma
complexos	com	U1
RNA
Inespecífico	para	LES;	altos	títulos	associados	a	síndromes	de	sobreposição	que
mostram	características	superpostas	a	várias	síndromes	reumáticas,	incluindo	o
LES;	mais	comum	em	negros	do	que	em	brancos;	correlacionado	com	assinatura
genética	induzida	por	altos	níveis	de	IFN
Anti-Ro	(SS-A) 30 Proteína	forma
complexos	com	hY
RNA,
primariamente	de
60	kDa	e	52	kDa
Inespecífico	para	LES;	associado	à	síndrome	“sicca”,	predispõe	ao	lúpus
cutâneo	subagudo	e	ao	lúpus	neonatal	com	bloqueio	cardíaco	congênito;
associado	a	menor	risco	de	nefrite
Anti-La	(SS-B) 10 Proteína	de	47	kDa
que	forma
complexos	com	hY
RNA
Associado,	em	geral,	ao	anti-Ro;	associado	a	menor	risco	de	nefrite
Anti-histona 70 Histonas
associadas	com
DNA	(em
nucleossomo,
cromatina)
Mais	frequente	no	lúpus	fármaco-induzido	do	que	no	LES
Antifosfolipídeo 50 Fosfolipídeos,
cofator	da	β2-
glicoproteína	1
(β2G1),
protrombina
Três	testes	disponíveis:	ELISAs	para	a	cardiolipina	e	a	β2G1,	tempo	de
protrombina	sensível	(TVVRD)	para	o	anticoagulante	lúpico;	predispõe	à
coagulação,	à	perda	fetal,	à	trombocitopenia
Antieritrócito 60 Membrana	dos
eritrócitos
Medido	como	teste	de	Coombs	direto;	uma	pequena	proporção	desenvolve
hemólise	evidente
Antiplaquetário 30 Antígenos	de
superfície	e
citoplasmáticos
alterados	nas
plaquetas
Associado	à	trombocitopenia,	porém	a	sensibilidade	e	a	especificidade	são
inadequadas;	não	se	trata	de	um	teste	clínico	útil
Antineuronal
(inclui	receptor
antiglutamato	2)
60 Antígenos
neuronais	e	de
superfície	de
linfócito
Em	algumas	séries,	um	teste	positivo	com	LCS	está	correlacionado	com	lúpus
ativo	no	SNC
Antirribossomal
P
20 Proteína	nos
ribossomos
Em	algumas	séries,	um	teste	positivo	no	soro	correlaciona-se	com	depressão	ou
psicose,	devido	ao	lúpus	no	SNC
Siglas:	SNC,	sistema	nervoso	central;	LCS,	líquido	cerebrospinal;	TVVRD,	teste	do	veneno	de	víbora	de	Russel	diluído;	ELISA,	ensaio
imunoabsorvente	ligado	à	enzima;	IFN,	interferona.
O	LES	 é	 uma	doença	multigênica.	Raros	 defeitos	monogênicos	 conferem
alto	 risco	 relativo	 (RRs)	 de	 lesão	 por	 LES	 (5-25),	 incluindo	 deficiências
homozigotas	de	componentes	iniciais	da	via	do	complemento	(C1q,r,s;	C2;	C4)	e
uma	 mutação	 em	 TREX1	 (codificador	 de	 DNAase)	 no	 cromossomo	 X.	 Na
maioria	 dos	 indivíduos	 geneticamente	 suscetíveis,	 cada	 um	dos	 alelos	 normais
de	múltiplos	 genes	 contribui	 um	pouco	 para	 as	 respostas	 anormais	 do	 sistema
imune,	 inflamatórias	e	de	 lesão	tecidual;	se	variações	suficientes	que	conferem
predisposição	 estiverem	 presentes,	 a	 doença	 ocorrerá.	 Cerca	 de	 60	 genes	 com
alelos	de	risco	crescente	de	LES	e/ou	nefrite	lúpica	(exemplos	listados	na	Fig.	34
9-1,	que	inclui	a	maioria	com	RR	≥	1,5)	foram	identificados	em	estudos	recentes
de	 associação	 genômica	 ampla	 em	 diferentes	 grupos	 raciais.	 Individualmente,
eles	conferem	uma	RR	de	LES	de	1,5	a	3	e,	mesmo	em	combinação,	contribuem
para	 apenas	 18%	 da	 suscetibilidade	 à	 doença,	 sugerindo	 que	 as	 exposições
ambientais	 e	 a	 epigenética	 têm	papéis	 importantes.	As	moléculas	 de	 antígenos
leucocitários	 humanos	 (HLAs)	 apresentadoras	 de	 antígeno	 que	 conferem
predisposição	 são	 mais	 comumente	 encontradas	 em	 múltiplos	 grupos	 étnicos
(HLA-DRB1	*0301	e	*1501	e	DR3),	bem	como	em	múltiplos	genes	na	região	de
120	 genes	 do	 complexo	 de	 histocompatibilidade	 principal	 (MHC,	 de	 major
histocompatibility	complex).	Os	fatores	genéticos	não	HLA	são	listados	na	Figur
a	 349-1	 e	 incluem	 polimorfismos	 que	 afetam	 as	 vias	 de	 imunidade	 inata	 e
adaptativa.	Observe	o	amplo	número	de	fatores	que	influenciam	a	produção	de
IFN	–	o	padrão	de	expressão	gênica	mais	característico	de	pacientes	com	LES.
Outros	 genes	 afetam	 a	 eliminação	 de	 células	 apoptóticas	 ou	 imunocomplexos,
influenciam	a	aderência	dos	neutrófilos	(ITGAM)	e	o	reparo	do	DNA	(TREX-1).
Alguns	 polimorfismos	 influenciam	 as	 manifestações	 clínicas,	 como	 os
polimorfismos	de	nucleotídeo	único	(SNPs,	de	single	nucleotide	polymorphisms)
de	 STAT4	 que	 estão	 associados	 à	 doença	 grave,	 ao	 anti-DNA,	 à	 nefrite	 e	 à
síndrome	 antifosfolipídeo	 (SAF)	 e	 um	 alelo	 de	 FCGRIIA	 codificador	 de	 um
receptor	 que	 se	 liga	 fracamente	 aos	 imunocomplexos	 e	 predispõe	 à	 nefrite.
Alguns	efeitos	dos	genes	são	em	regiões	promotoras	(p.	ex.,	IL-10)	e	outros	são
conferidos	pelo	número	de	 cópias	 (p.	 ex.,	C4A,	TLR7).	Além	disso,	múltiplas
alterações	epigenéticas	caracterizam	o	LES,	incluindo	a	hipometilação	do	DNA
em	 células	 T	 CD4+,	 em	 células	 B	 e	 em	 monócitos,	 incluindo	 genes	 que
controlam	a	produção	de	interferonas	tipo	1,	além	de	modificações	em	histonas.
Algumas	 dessas	 alterações	 são	mediadas	 por	micro-RNAs	 associados	 ao	LES,
incluindo	 aqueles	 que	 controlam	 as	 DNA-metiltransferases	 (DNMTs),	 como
mIR-146a,	que	controlam	a	metilação	de	DNA	em	células	T	CD4+	e	a	produção
de	 IFN.	 Alguns	 polimorfismos	 gênicos	 contribuem	 para	 diversas	 doenças
autoimunes,	 como	 em	 STAT4	 e	 CTLA4.	 Todas	 essas	 combinações	 gênicas
epigenéticas/transcricionais/polimórficas	 influenciam	 as	 respostas	 imunes	 aos
ambientes	externo	e	interno;	quando	tais	respostas	são	excessivamente	altas	e/ou
excessivamente	 prolongadas	 e/ou	 inadequadamente	 reguladas,	 a	 doença
autoimune	é	favorecida.
O	 LES	 é	 mais	 frequente	 no	 sexo	 feminino,	 com	 um	 papel	 evidente	 dos
efeitos	 hormonais,	 dos	 genes	 no	 cromossomo	X	 e	 das	 diferenças	 epigenéticas
entre	 os	 gêneros.	 Em	 muitas	 espécies	 de	 mamíferos,	 as	 fêmeas	 produzem
respostas	 de	 anticorpos	mais	 altas	 do	 que	 os	machos.	As	mulheres	 expostas	 a
contraceptivos	orais	que	contêm	estrogênio	ou	que	recebem	reposição	hormonal
apresentam	risco	maior	de	desenvolvimento	de	LES	(RR	1,2-2).	O	estradiol	liga-
se	 a	 receptores	 presentes	 nos	 linfócitos	 T	 e	 B,	 aumentando	 a	 ativação	 e	 a
sobrevida	dessas	células	(especialmente	as	autorreativas),	favorecendo,	assim,	a
ocorrência	 de	 respostas	 imunes	 prolongadas.	Os	 genes	 do	 cromossomo	X	 que
influenciam	 o	 LES,	 como	 o	 TREX-1,	 podem	 desempenhar	 um	 papel	 na
predisposição	 do	 gênero	 feminino,	 possivelmente	 porque	 alguns	 genes
localizados	 no	 segundo	 cromossomo	 X	 das	 mulheres	 não	 estão	 silenciados.
Indivíduos	 com	 cariótipo	 XXY	 (síndrome	 de	 Klinefelter)	 apresentam	 risco
significativamente	elevado	de	terem	LES.
Vários	 estímulos	 ambientais	 podem	 influenciar	 o	 LES	 (Fig.	 349-1).	 A
exposição	à	luz	ultravioleta	provoca	exacerbações	do	LES	em	cerca	de	70%	dos
pacientes,	possivelmente	por	aumentar	a	apoptose	nas	células	cutâneas	ou	alterar
o	DNA	e	as	proteínas	intracelulares,	de	forma	a	torná-las	antigênicas.	Algumas
infecções	e	fármacos	indutores	de	lúpus	ativam	as	células	T	e	B	autorreativas;	se
essas	células	não	forem	devidamente	reguladas,	ocorre	produção	prolongada	de
autoanticorpos.	A	maioria	dos	pacientes	com	LES	apresenta	autoanticorpos	por
pelo	 menos	 3	 anos	 antes	 do	 surgimento	 dos	 primeiros	 sintomas	 de	 doença,
sugerindo	 que	 a	 regulação	 controla	 o	 grau	 de	 autoimunidade	 por	 vários	 anos
antes	 das	 quantidades	 e	 das	 qualidades	 dos	 autoanticorpos,	 das	 células	 B	 e	 T
patogênicas	 e	 das	 células	 residentes	 teciduais	 (p.	 ex.,	 macrófagos)	 causarem
doença	clínica.	O	vírus	Epstein-Barr	(EBV)	pode	ser	um	agente	infeccioso	capaz
de	desencadear	LES	em	indivíduos	suscetíveis.	Crianças	e	adultos	com	LES	são
mais	suscetíveis	à	 infecção	pelo	EBV	do	que	os	 indivíduos	controles	de	 idade,
gênero	 e	 etnia	 equivalentes.	 O	 EBV	 contém	 sequências	 de	 aminoácidos	 que
simulam	 as	 sequências	 observadas	 nos	 espliceossomas	 humanos	 (antígenos
RNA/proteína),	 frequentemente	reconhecidos	por	autoanticorpos	em	indivíduos
com	 LES.	 O	 tabagismo	 aumenta	 o	 risco	 de	 LES	 (RR	 1,5).	 A	 exposição
ocupacional	prolongada	à	sílica	cristalina	(p.	ex.,	inalação	da	poeira	de	sabão	em
pó	ou	do	soloem	atividades	rurais)	eleva	o	risco	(RR	4,3)	em	mulheres	negras.
O	consumo	de	bebida	alcoólica	(2	 taças	de	vinho	por	semana	ou	meia	dose	de
uma	bebida	 alcoólica	 qualquer	 diariamente)	 diminui	 o	 risco	 de	LES.	Assim,	 a
interação	 entre	 suscetibilidade	 genética,	 ambiente,	 gênero,	 raça	 e	 respostas
imunes	anormais	resulta	em	autoimunidade	(Cap.	348).
PATOLOGIA
No	LES,	as	biópsias	da	pele	afetada	mostram	deposição	de	imunoglobulina	(Ig)
na	 junção	derme-epiderme	 (JDE),	 lesão	dos	queratinócitos	basais	e	 inflamação
dominada	 pelos	 linfócitos	 T	 na	 JDE	 e	 ao	 redor	 dos	 vasos	 sanguíneos	 e	 dos
apêndices	 dérmicos.	 A	 pele	 clinicamente	 não	 afetada	 também	 pode	 mostrar
deposição	 de	 Ig	 na	 JDE.	 Esses	 padrões	 são	 inespecíficos	 para	 LES
dermatológico,	ainda	que	altamente	sugestivos.
Nas	biópsias	 renais,	o	padrão	e	a	gravidade	da	 lesão	são	 importantes	para
estabelecer	 o	 diagnóstico	 e	 escolher	 a	 melhor	 terapia.	 Estudos	 clínicos	 mais
recentes	sobre	nefrite	lúpica	adotaram	a	classificação	da	International	Society	of
Nephrology	 (ISN)/Renal	 Pathology	 Society	 (RPS)	 (Tab.	 349-2).	 Na
classificação	 ISN/RPS,	 a	 adição	 de	 um	 “a”,	 indicando	 “ativo”,	 e	 de	 um	 “c”,
indicando	 “alterações	 crônicas”,	 fornece	 aos	 médicos	 informação	 sobre	 a
potencial	 reversibilidade	 da	 doença.	 O	 sistema	 enfoca	 a	 doença	 glomerular,
embora	 a	 presença	 de	 doença	 intersticial	 tubular	 e	 vascular	 e	 o	 escore	 de
cronicidade,	 tanto	 nos	 glomérulos	 como	no	 interstício,	 sejam	 importantes	 para
prever	os	desfechos	clínicos.	Em	geral,	a	doença	de	classes	III	e	IV,	assim	como
de	 classe	 V	 acompanhada	 por	 doença	 III	 ou	 IV,	 deve	 ser	 tratada	 sempre	 que
possível	com	imunossupressão	agressiva,	dado	o	alto	risco	de	doença	renal	em
estágio	 terminal	 (DRET)	 em	 pacientes	 não	 tratados	 ou	 tratados	 de	 maneira
insuficiente.	Por	outro	lado,	o	tratamento	para	nefrite	lúpica	não	é	recomendado
para	 pacientes	 com	 doença	 de	 classe	 I	 ou	 II	 ou	 com	 alterações	 extensas	 e
irreversíveis.	Nos	critérios	recentes	de	classificação	do	LES	da	Systemic	Lupus
International	 Collaborating	 Clinic	 (SLICC),	 um	 diagnóstico	 pode	 ser
estabelecido	 com	 base	 na	 histologia	 renal	 em	 presença	 de	 autoanticorpos
lúpicos,	dispensando	o	atendimento	a	4	critérios	(Tab.	349-3).
TABELA	349-2	■	Classificação	da	nefrite	lúpica	(International	Society	of	Nephrology	e	Renal	Pathology
Society)
Classe	I:	nefrite	lúpica	mesangial	mínima
Glomérulos	normais	por	microscopia	óptica,	porém	imunodepósitos	mesangiais	detectados	por	imunofluorescência.
Classe	II:	nefrite	lúpica	proliferativa	mesangial
Hipercelularidade	puramente	mesangial	de	qualquer	grau	ou	expansão	da	matriz	mesangial	à	microscopia	óptica,	com	imunodepósitos
mesangiais.	Alguns	depósitos	subepiteliais	ou	subendoteliais	isolados	podem	ser	visualizados	por	imunofluorescência	ou	microscopia
eletrônica,	porém	não	pela	microscopia	óptica.
Classe	III:	nefrite	lúpica	focal
Glomerulonefrite	focal	ativa	ou	inativa,	endo	ou	extracapilar	segmentar	ou	global	que	acomete	≤	50%	de	todos	os	glomérulos,	com
imunodepósitos	subendoteliais	focais,	com	ou	sem	alterações	mesangiais.
Classe	III	(A):	lesões	ativas	–	nefrite	lúpica	focal	proliferativa
Classe	III	(A/C):	lesões	ativas	e	crônicas	–	nefrite	lúpica	focal	proliferativa	e	esclerosante
Classe	III	(C):	lesões	crônicas	inativas	com	cicatrizes	glomerulares	–	nefrite	lúpica	focal	esclerosante
Classe	IV:	nefrite	lúpica	difusa
Glomerulonefrite	difusa	ativa	ou	inativa,	endo	ou	extracapilar	segmentar	ou	global	que	acomete	≥	50%	de	todos	os	glomérulos,	com
imunodepósitos	subendoteliais	difusos,	com	ou	sem	alterações	mesangiais.	Essa	classe	é	dividida	em	nefrite	lúpica	segmentar	difusa	(IV-S),
quando	≥	50%	dos	glomérulos	acometidos	exibem	lesões	segmentares,	e	nefrite	lúpica	global	difusa	(IV-G),	quando	≥	50%	dos	glomérulos
afetados	exibem	lesões	globais.	Segmentar	define-se	como	lesão	glomerular	que	acomete	menos	da	metade	do	tufo	glomerular.	Essa	classe
inclui	os	casos	com	depósitos	difusos	nas	alças,	porém	com	pouca	ou	nenhuma	proliferação	glomerular.
Classe	IV-S	(A):	lesões	ativas	–	nefrite	lúpica	proliferativa	segmentar	difusa
Classe	IV-G	(A):	lesões	ativas	–	nefrite	lúpica	proliferativa	global	difusa
Classe	IV-S	(A/C):	lesões	ativas	e	crônicas	–	nefrite	lúpica	segmentar	difusa	proliferativa	e	esclerosante
Classe	IV-G	(A/C):	lesões	ativas	e	crônicas	–	nefrite	lúpica	global	difusa	proliferativa	e	esclerosante
Classe	IV-S	(C):	lesões	crônicas	inativas	com	cicatrizes	–	nefrite	lúpica	segmentar	difusa	esclerosante
Classe	IV-G	(C):	lesões	crônicas	inativas	com	cicatrizes	–	nefrite	lúpica	global	difusa	esclerosante
Classe	V:	nefrite	lúpica	membranosa
Imunodepósitos	subepiteliais	globais	ou	segmentares,	ou	suas	sequelas	morfológicas,	visualizados	por	microscopia	óptica	e	por
imunofluorescência	ou	microscopia	eletrônica,	com	ou	sem	alterações	mesangiais.	A	nefrite	lúpica	de	classe	V	pode	ocorrer	em	combinação
com	as	classes	III	ou	IV,	caso	em	que	ambas	serão	diagnosticadas.	A	nefrite	lúpica	de	classe	V	pode	mostrar	esclerose	avançada.
Classe	VI:	nefrite	lúpica	esclerótica	avançada
≥	90%	dos	glomérulos	globalmente	esclerosados	sem	atividade	residual.
Nota:	indicar	e	classificar	(leve,	moderada,	grave)	a	atrofia	tubular,	a	inflamação	e	a	fibrose	intersticial,	bem	como	a	gravidade	da
aterosclerose	ou	de	outras	lesões	vasculares.
Fonte:	JJ	Weening	et	al.:	Kidney	Int	65:521,	2004.	Reimpressa,	com	permissão,	de	Macmillan	Publishers	Ltd.,	Copyright	2004.
As	 anormalidades	 histológicas	 dos	 vasos	 sanguíneos	 também	 podem
determinar	 a	 terapia.	Os	padrões	de	vasculite	 são	 inespecíficos	para	LES,	mas
podem	indicar	doença	ativa:	a	vasculite	leucocitoclástica	é	mais	comum	(Cap.	3
56).
As	 biópsias	 de	 linfonodos,	 em	 geral,	 são	 realizadas	 para	 descartar	 a
presença	de	infecção	ou	de	malignidades.	No	LES,	elas	apresentam	inflamação
crônica	difusa	e	inespecífica.
DIAGNÓSTICO
O	 diagnóstico	 de	 LES	 baseia-se	 em	 elementos	 clínicos	 e	 autoanticorpos
característicos.	Os	critérios	atuais	de	classificação	estão	listados	na	Tabela	349-
3,	e	um	algoritmo	para	o	diagnóstico	e	a	terapia	inicial	são	mostrados	na	Figura	
349-2.	 Os	 critérios	 têm	 por	 finalidade	 confirmar	 o	 diagnóstico	 de	 LES	 nos
pacientes	incluídos	nos	estudos;	o	autor	os	aplica	a	determinados	pacientes	para
estimar	a	probabilidade	de	que	a	doença	 seja	o	LES.	Qualquer	combinação	de
quatro	 ou	 mais	 critérios,	 com	 pelo	 menos	 um	 na	 categoria	 clínica	 e	 um	 na
imunológica,	 bem	documentados	 em	qualquer	 período	 ao	 longo	 da	 história	 do
indivíduo,	 torna	 provável	 que	 o	 paciente	 tenha	 LES.	 (A	 especificidade	 e	 a
sensibilidade	são	de	cerca	de	93	e	92%,	respectivamente.)	Em	muitos	pacientes,
o	número	de	critérios	aumenta	com	o	passar	do	tempo.	Os	anticorpos	ou	fatores
antinucleares	(FANs)	são	positivos	em	mais	de	98%	dos	pacientes	no	decorrer	da
evolução	 da	 doença;	 testes	 repetidamente	 negativos	 com	 métodos	 de
imunofluorescência	 sugerem	 que	 o	 diagnóstico	 não	 é	 LES,	 exceto	 se	 outros
autoanticorpos	 estiverem	 presentes	 (Fig.	 349-2).	 Os	 anticorpos	 IgG	 em	 altos
títulos	 para	 o	 DNA	 de	 fita	 dupla	 e	 os	 anticorpos	 para	 o	 antígeno	 Sm	 são
específicos	 de	 LES	 e,	 portanto,	 favorecem	 o	 diagnóstico	 na	 presença	 de
manifestações	clínicas	compatíveis.	A	presença	de	múltiplos	autoanticorpos	em
um	indivíduo	sem	sintomas	clínicos	não	deve	ser	considerada	diagnóstica	para	o
LES,	porém	esse	indivíduo	apresenta	maior	risco.
FIGURA	 349-2	 Algoritmo	 para	 diagnóstico	 e	 terapia	 inicial	 do	 lúpus	 eritematoso	 sistêmico
(LES).	Para	diretrizes	sobre	o	 tratamento	do	lúpus	e	da	nefrite	 lúpica,	ver	Hahn	BH	et	al.:	Arthritis	Care
Res	 (Hoboken)	 64:797,	 2012;	Bertsias	GK	 et	 al:	Ann	Rheum	Dis	 71:1771,	 2012;	Anders	HJ,	 Rovin	B:
Kidney	 Int	 2016;	 Sep;	 90	 (3):493-501.	 Para	 detalhes	 sobre	 as	 terapias	 de	 manutenção	 e	 indução	 com
micofenolatoe	ciclofosfamida,	ver	Henderson	L	et	al.:	Cochrane	Database	Syst	Rev	12:CD002922,	2012;
Ginzler	EM	et	al:	Arthritis	Rheum	62:211,	2010;	Houssiau	FA	et	al:	Ann	Rheum	Dis	69:61,	2010;	e	Dooley
MA	et	al:	N	Engl	J	Med	365:1886,	2011.	Para	saber	sobre	o	uso	de	belimumabe	no	tratamento,	ver	Bruce
IN	et	al:	Long	 term	organ	damage	accumulation	and	safety	 in	patients	with	SLE	treated	with	belimumab
plus	 standard	of	care.	Lupus	25:699,	2016;	Hahn	BH:	N	Eng	J	Med	368:1528,	2013.	Para	 saber	 sobre	o
rituximabe,	ver	Lightstone	L:	Lupus	22:390,	2013	e	Rovin	BH	et	al:	Arthritis	Rheum	64:1215,	2012.	Sobre
o	tacrolimo,	ver	Liu	Z	et	al:	Multitarget	 therapy	for	induction	treatment	of	lupus	nephritis:	A	randomized
trial.	Ann	Intern	Med	162:18,	2015.	FAN,	fator	antinuclear.
TABELA	349-3	■	Critérios	da	Systemic	Lupus	International	Collaborating	Clinic	para	classificação	do
lúpus	eritematoso	sistêmico
Manifestações	clínicas Manifestações	imunológicas
Cutâneas
LE	cutâneo	subagudo,	agudo	(fotossensível,	malar,
maculopapular,	bolhoso)
LE	cutâneo	crônico	(lúpus	discoide,	paniculite,	líquen
plano-símile,	verrucoso	hipertrófico,	pérnio)
Úlceras	orais	ou	nasais
Alopécia	não	cicatricial
Sinovite	envolvendo	≥	2	articulações
Serosite	(pleurisia,	pericardite)
Renais
Prot/Cr	≥	0,5
Cilindros	hemáticos
Biópsiaa
Neurológicas
Convulsões,	psicose,	mononeurite,	mielite,	neuropatia
periférica	ou	craniana,	estado	confusional	agudo
Anemia	hemolítica
Leucopenia	(<	4.000/μL)	ou	linfopenia	(<	1.000/μL)
Trombocitopenia	(<	100.000/μL)
FAN	>	valor	negativo	de	referência
Anti-dsDNA	>	referência,	quando	2×	referência	no	ELISA
Anti-Sm
Antifosfolipídeo	(qualquer	um	entre	o	anticoagulante	lúpico,	a	RPR	falso-
positiva,	a	anticardiolipina	e	a	anti-β-glicoproteína	I)
Complemento	sérico	baixo	(C3,	C4	ou	CH50)
Teste	de	Coombs	direto	positivo	na	ausência	de	anemia	hemolítica
aA	biópsia	renal	lida	como	lúpus	sistêmico	qualifica	para	classificação	como	LES,	desde	que	em	presença	de	qualquer	autoanticorpo	lúpico,
mesmo	que	menos	de	4	critérios	sejam	atendidos	no	total.
Interpretação:	a	presença	de	4	critérios	quaisquer	(é	necessário	pelo	menos	1	de	cada	categoria)	qualifica	o	paciente	para	ser	classificado	como
tendo	LES,	com	93%	de	especificidade	e	92%	de	sensibilidade.	O	American	College	of	Rheumatology	está	desenvolvendo	novos	critérios
para	o	LES.	Veja	a	atualização	no	website	Rheumatology.org.
Siglas:	FAN,	fator	antinuclear;	Cr,	creatinina;	LE,	lúpus	eritematoso;	Prot,	proteína;	RPR,	reagina	plasmática	rápida.
Fonte:	M	Petri	et	al.:	Arthritis	Rheum	64:2677,	2012.	Como	estes	critérios	são	relativamente	novos,	alguns	estudos	clínicos	atualmente	em
curso	adotam	os	critérios	anteriores	do	American	College	of	Rheumatology;	ver	EM	Tan	et	al.:	Arthritis	Rheum	25:1271,	1982;	atualizado	por
MC	Hochberg:	Arthritis	Rheum	40:1725,	1997.
INTERPRETAÇÃO	DAS	MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS
Quando	 o	 diagnóstico	 de	 LES	 é	 estabelecido,	 é	 importante	 determinar	 a
gravidade	e	a	potencial	 reversibilidade	da	enfermidade,	assim	como	estimar	as
possíveis	 consequências	 das	 várias	 intervenções	 terapêuticas.	 Nos	 parágrafos
seguintes,	 as	 descrições	 de	 algumas	 manifestações	 da	 doença	 começam	 com
problemas	 relativamente	 leves	 e	 progridem	 para	 os	 que	 representam	 maior
ameaça	à	vida.
VISÃO	GERAL	E	MANIFESTAÇÕES	SISTÊMICAS
No	início,	o	LES	pode	acometer	um	ou	vários	sistemas	orgânicos;	com	o	passar
do	 tempo,	 podem	 ocorrer	 manifestações	 adicionais	 (Tabs.	 349-3	 e	 349-4).	 A
maioria	dos	autoanticorpos	característicos	de	cada	pessoa	está	presente	na	época
em	que	aparecem	as	manifestações	clínicas	(Tabs.	349-1	e	349-3).	A	gravidade
do	 LES	 varia	 de	 leve	 e	 intermitente	 a	 grave	 e	 fulminante.	 Cerca	 de	 85%	 dos
pacientes	apresentam	doença	ativa	contínua	(com	o	tratamento	corrente)	ou	um
ou	mais	 surtos	de	doença	ativa	anualmente.	Remissões	completas	permanentes
(ausência	de	sintomas	sem	tratamento)	são	raras;	no	entanto,	um	baixo	nível	de
atividade	 da	 doença	 na	 vigência	 de	 tratamentos	 como	 hidroxicloroquina	 e/ou
dose	baixa	de	prednisona	pode	ser	alcançado	em	cerca	de	35%	dos	pacientes.	Os
sintomas	 sistêmicos,	 em	 particular	 fadiga	 e	mialgias/artralgias,	 estão	 presentes
na	maior	parte	do	tempo.	A	enfermidade	sistêmica	grave	que	torna	necessária	a
terapia	com	altas	doses	de	glicocorticoides	pode	ocorrer	com	febre,	prostração,
perda	de	peso	e	anemia	com	ou	sem	outras	manifestações	dos	órgãos-alvo.
TABELA	349-4	■	Manifestações	clínicas	do	LES	e	prevalência	ao	longo	de	todo	o	curso	da	doençaa
Manifestações Prevalência	(%)
Sistêmicas:	fadiga,	mal-estar,	febre,	anorexia,	perda	de	peso 95
Musculoesqueléticas 95
Artralgias/mialgias 95
Poliartrite	não	erosiva 60
Deformidade	das	mãos 10
Miopatia/miosite 25/5
Necrose	isquêmica	do	osso 15
Cutâneas 80
Fotossensibilidade 70
Exantema	malar 50
Úlceras	orais 40
Alopécia 40
Exantema	discoide 20
Erupção	de	vasculite 20
Outras	(p.	ex.,	urticária,	lúpus	cutâneo	subagudo) 15
Hematológicas 85
Anemia	(doença	crônica) 70
Leucopenia	(<	4.000/μL) 65
Linfopenia	(<	1.500/μL) 50
Trombocitopenia	(<	100.000/μL) 15
Linfadenopatia 15
Esplenomegalia 15
Anemia	hemolítica 10
Neurológicas 60
Transtorno	cognitivo 50
Transtorno	do	humor 40
Depressão 25
Cefaleia 25
Convulsões 20
Mono	e	polineuropatia 15
AVC,	AIT 10
Estado	de	confusão	agudo	ou	distúrbio	do	movimento 2-5
Meningite	asséptica,	mielopatia <	1
Cardiopulmonares 60
Pleurisia,	pericardite,	efusões 30-50
Miocardite,	endocardite 10
Pneumonite	lúpica 10
Doença	arterial	coronariana	(DAC) 10
Fibrose	intersticial 5
Hipertensão	pulmonar,	SARA,	hemorragia <	5
Síndrome	de	contração	pulmonar <	5
Renais 30-50
Proteinúria	≥	500	mg/24	h,	cilindros	celulares 30-60
Síndrome	nefrótica 25
Doença	renal	em	estágio	terminal 5-10
Gastrintestinais 40
Inespecíficas	(náuseas,	dor	leve,	diarreia) 30
Enzimas	hepáticas	anormais 40
Vasculite 5
Trombose 15
Venosa 10
Arterial 5
Oculares 15
Síndrome	“sicca” 15
Conjuntivite,	episclerite 10
Vasculite 5
aOs	números	indicam	a	porcentagem	de	pacientes	que	exibe	as	manifestações	em	algum	momento	no	decorrer	do	curso	da	enfermidade.
Siglas:	SARA,	síndrome	da	angústia	respiratória	aguda;	LES,	lúpus	eritematoso	sistêmico;	AIT,	ataque	isquêmico	transitório;	AVC,	acidente
vascular	cerebral.
MANIFESTAÇÕES	MUSCULOESQUELÉTICAS
A	maioria	 das	 pessoas	 com	LES	 sofre	 de	 poliartrite	 intermitente,	 que	 varia	 de
leve	 a	 incapacitante,	 caracterizada	 por	 edema	 dos	 tecidos	 moles	 e
hipersensibilidade	nas	articulações	e/ou	nos	tendões,	mais	comumente	nas	mãos,
nos	 punhos	 e	 nos	 joelhos.	 As	 deformidades	 articulares	 (mãos	 e	 pés)
desenvolvem-se	 em	 apenas	 10%.	As	 observações	 radiográficas	 de	 erosões	 nas
articulações	são	raras,	mas	podem	ser	identificadas	por	ultrassonografia	em	10	a
50%	 dos	 pacientes.	 Alguns	 indivíduos	 apresentam	 artrite	 do	 tipo	 reumatoide
com	erosões	 e	 atendem	aos	 critérios	 tanto	 de	 artrite	 reumatoide	 como	de	LES
(“rhupus”).	A	dor	articular	é	o	motivo	que	mais	comumente	leva	os	pacientes	a
aumentar	a	dose	de	glicocorticoides.	Se	a	dor	persiste	em	uma	única	articulação,
como	 o	 joelho,	 o	 ombro	 ou	 o	 quadril,	 deve	 ser	 aventado	 o	 diagnóstico	 de
osteonecrose	 isquêmica	 (ONI),	 em	 particular	 na	 ausência	 de	 outras
manifestações	de	LES	ativo,	uma	vez	que	a	prevalência	de	ONI	é	aumentada	no
LES,	sobretudo	em	pacientes	 tratados	com	glicocorticoides	sistêmicos.	Miosite
com	 fraqueza	muscular	 clínica,	 níveis	 elevados	 de	 creatina-cinase,	 imagem	de
ressonância	magnética	(RM)	positiva,	bem	como	necrose	muscular	e	inflamação
à	biópsia,	também	podem	ocorrer,	apesar	de	a	maioria	dos	pacientes	ter	mialgias
sem	miosite	franca.	As	terapias	com	glicocorticoides	(comumente)	e	as	terapias
antimaláricas	 (raramente)	 podem	 causar	 fraquezas	 musculares;	 esses	 efeitos
adversos	devem	ser	diferenciados	da	doença	inflamatória	ativa.
MANIFESTAÇÕES	CUTÂNEAS
A	 dermatite	 lúpica	 pode	 ser	 classificada	 como	 aguda,	 subaguda	 oucrônica,	 e
existem	 muitos	 tipos	 diferentes	 de	 lesões	 inseridas	 nesses	 grupos.	 O	 lúpus
eritematoso	 discoide	 (LED)	 é	 a	 dermatite	 crônica	 mais	 comum	 no	 lúpus;	 as
lesões	 são	 aproximadamente	 circulares,	 com	 margens	 eritematosas
hiperpigmentadas	 e	 escamosas	 ligeiramente	 elevadas	 e	 centros	 atróficos
despigmentados,	nos	quais	todos	os	apêndices	dérmicos	estão	permanentemente
destruídos.	As	lesões	podem	ser	desfigurantes,	em	particular	na	face	e	no	couro
cabeludo.	O	 tratamento	consiste	principalmente	em	glicocorticoides	 tópicos	ou
injetados	 localmente	 e	 antimaláricos	 sistêmicos.	 Apenas	 5%	 das	 pessoas	 com
LED	têm	LES	(apesar	da	metade	apresentar	FAN	positivo);	no	entanto,	entre	os
indivíduos	com	LES,	até	20%	têm	LED.	A	erupção	cutânea	aguda	mais	comum
do	 LES	 é	 um	 eritema	 fotossensível	 ligeiramente	 elevado,	 ocasionalmente
escamoso,	na	face	(em	particular	nas	bochechas	e	no	nariz	–	a	erupção	cutânea
em	 “borboleta”),	 nas	 orelhas,	 no	 queixo,	 na	 região	 em	 “V”	 do	 pescoço	 e	 do
tórax,	na	parte	superior	do	dorso	e	nas	superfícies	extensoras	dos	braços.	A	piora
desse	 exantema	 com	 frequência	 acompanha	 uma	 exacerbação	 da	 doença
sistêmica.	O	lúpus	eritematoso	cutâneo	subagudo	(LECS)	consiste	em	manchas
vermelhas	 e	 escamosas	 semelhantes	 à	 psoríase	 ou	 em	 lesões	 circulares	 com
bordas	 avermelhadas	 planas.	 Os	 pacientes	 com	 essas	 manifestações	 são
extremamente	fotossensíveis	e	a	maioria	tem	anticorpos	anti-Ro	(SS-A).	Outros
exantemas	do	LES	incluem	urticária	recorrente,	dermatite	semelhante	ao	líquen
plano,	bolhas	e	paniculite	(“lúpus	profundo”).	As	erupções	cutâneas	podem	ser
insignificantes	 ou	 graves,	 podendo	 representar	 a	 principal	 manifestação	 da
doença.	Pequenas	ulcerações	nas	mucosas	oral	ou	nasal	são	comuns	no	LES;	as
lesões	assemelham-se	a	úlceras	aftosas,	podendo	ou	não	ser	dolorosas.
MANIFESTAÇÕES	RENAIS
A	nefrite	costuma	ser	a	manifestação	mais	grave	do	LES,	em	particular	porque	a
nefrite	e	a	infecção	são	as	principais	causas	de	mortalidade	na	primeira	década
da	doença.	Levando-se	em	consideração	que	a	nefrite	é	assintomática	na	maioria
dos	 pacientes	 com	 lúpus,	 um	 exame	 de	 urina	 deve	 ser	 solicitado	 sempre	 que
houver	 suspeita	 de	 LES.	 A	 classificação	 da	 nefrite	 lúpica	 é	 principalmente
histológica	 (ver	 “Patologia”,	 anteriormente,	 e	Tab.	 349-2).	 A	 biópsia	 renal	 é
recomendada	 para	 todos	 os	 paciente	 com	 LES	 que	 apresentem	 qualquer
evidência	clínica	de	nefrite;	os	 resultados	são	usados	para	planejar	 terapias	em
curso	 e	 de	 um	 futuro	 próximo.	 Os	 pacientes	 com	 as	 formas	 proliferativas
danosas	de	lesão	glomerular	(III	e	IV	da	ISN)	costumam	demonstrar	hematúria
microscópica	 e	 proteinúria	 (>	 500	mg	 por	 24	 h);	 cerca	 de	metade	 desenvolve
síndrome	 nefrótica	 e	 a	 maioria	 desenvolve	 hipertensão.	 Quando	 a
glomerulonefrite	proliferativa	difusa	(GNPD)	não	é	 tratada,	praticamente	 todos
os	 pacientes	 desenvolvem	 DRET	 em	 2	 anos	 após	 o	 diagnóstico.	 Por	 isso,	 é
indicada	 a	 imunossupressão	 agressiva	 (em	 geral,	 glicocorticoides	 sistêmicos
mais	outro	agente	imunossupressor),	a	menos	que	a	lesão	seja	irreversível	(Fig.	3
49-2	e	Tab.	349-5).	Os	negros	são	mais	propensos	a	desenvolver	DRET	do	que
os	 brancos,	 mesmo	 com	 as	 terapias	 mais	 atualizadas.	 De	 modo	 geral,	 nos
Estados	 Unidos,	 cerca	 de	 20%	 dos	 indivíduos	 com	 GNPD	 lúpica	 morrem	 ou
desenvolvem	DRET	em	10	anos	após	o	diagnóstico.	Esses	indivíduos	necessitam
de	 um	 controle	 agressivo	 do	 LES	 e	 das	 complicações	 da	 doença	 renal	 e	 da
terapia.	Cerca	 de	 20%	dos	 pacientes	 que	 têm	LES	 com	proteinúria	 (em	 geral,
nefrótica)	 mostram	 alterações	 glomerulares	 membranosas	 sem	 alterações
proliferativas	na	biópsia	renal.	Seu	prognóstico	é	melhor	do	que	o	daqueles	com
GNPD;	 entretanto,	 os	 pacientes	 com	 classe	 V	 e	 proteinúria	 na	 faixa	 nefrótica
deverão	ser	tratados	da	mesma	forma	que	aqueles	com	doença	proliferativa	das
classes	 III	 ou	 IV.	 A	 nefrite	 lúpica	 tende	 a	 ser	 uma	 doença	 persistente,	 com
exacerbações	que	requerem	um	tratamento	novo	ou	intensificado	durante	muitos
anos.	Na	maioria	das	pessoas	com	nefrite	lúpica,	a	aterosclerose	acelerada	torna-
se	 importante	 após	 vários	 anos	 de	 doença;	 deve-se	 dar	 atenção	 ao	 controle	 da
inflamação	sistêmica,	da	pressão	arterial,	da	hiperlipidemia	e	da	hiperglicemia.
TABELA	349-5	■	Medicamentos	para	tratamento	do	LES
Medicamento Faixa	da	dose Interações
medicamentosas
Efeitos	adversos	graves	ou	comuns
AINEs,	salicilatos
(ácido	acetilsalicílicoa)
Em	geral,	são	necessárias	doses
próximas	do	limite	superior	da
dosagem	recomendada
A2R/inibidores	da
ECA,
glicocorticoides,
fluconazol,
metotrexato,
tiazídicos
AINEs:	incidências	mais	altas	de	meningite
asséptica,	enzimas	hepáticas	elevadas,	função
renal	reduzida,	vasculite	da	pele;	a	classe	inteira,
sobretudo	os	inibidores	específicos	de	COX-2,
pode	elevar	o	risco	de	infarto	agudo	do	miocárdio
Salicilatos:	ototoxicidade,	zumbidos
Ambos:	eventos	e	sintomas	GI,	reações	alérgicas,
dermatite,	vertigem,	insuficiência	renal	aguda,
edema,	hipertensão
Glicocorticoides	tópicos Potência	média	para	a	face;
potência	média	a	alta	para	outras
áreas
Nenhuma
conhecida
Atrofia	da	pele,	dermatite	de	contato,	foliculite,
hipopigmentação,	infecção
Protetores	solares
tópicos
Pelo	menos	FPS	15;	é	preferido
30+
Nenhuma
conhecida
Dermatite	de	contato
Hidroxicloroquinaa	(a
quinacrina	pode	ser
acrescentada	ou
substituída)
200-400	mg	1	vez/dia	(100	mg	1
vez/dia);	não	exceder	6,5	mg/kg
de	peso	seco
Nenhuma
conhecida
Lesão	de	retina,	agranulocitose,	anemia	aplásica,
ataxia,	miocardiopatia,	vertigem,	miopatia,
ototoxicidade,	neuropatia	periférica,	pigmentação
da	pele,	convulsões,	trombocitopenia;	a
quinacrina	geralmente	produz	uma	coloração
amarelada	difusa	na	pele
DHEA
(desidroepiandrosterona)
200	mg,	1	vez/dia Indeterminadas Acne,	irregularidades	menstruais,	altos	níveis
séricos	de	testosterona
Metotrexato	(para
dermatite,	artrite)
10-25	mg,	1	vez/semana,	VO	ou
SC,	com	ácido	fólico;	reduzir	a
dose	quando	CrCl	<	60	mL/min
Acitretina,
leflunomida,
AINEs	e
salicilatos,
penicilina,
probenecida,
sulfonamidas,
trimetoprima
Anemia,	supressão	da	medula	óssea,	leucopenia,
trombocitopenia,	hepatotoxicidade,
nefrotoxicidade,	infecções,	neurotoxicidade,
fibrose	pulmonar,	pneumonite,	dermatite	grave,
convulsões,	pseudolinfoma
Glicocorticoides	oraisa
(várias	marcas
específicas	foram
aprovadas	pela	FDA
para	utilização	no	LES)
Prednisona,	prednisolona:	0,5-1
mg/kg/dia	para	LES	grave;	0,07-
0,3	mg/kg/dia	ou	em	dias
alternados	para	a	doença	mais	leve
A2R/antagonistas
da	ECA,
antiarrítmicos	de
classe	III,
ciclosporina,
AINEs	e
Infecção,	infecção	pelo	VZV,	hipertensão,
hiperglicemia,	hipopotassemia,	acne,	reações
alérgicas,	ansiedade,	osteonecrose	asséptica,
alterações	cushingoides,	ICC,	pele	frágil,	insônia,
irregularidades	menstruais,	oscilações	do	humor,
osteoporose,	psicose
salicilatos,
fenotiazinas,
fenitoínas,
quinolonas,
rifampicina,
risperidona,
tiazídicos,
sulfonilureias,
varfarina
Succinato	sódico	de
metilprednisolona,	IVa
(aprovado	pela	FDA
para	a	nefrite	lúpica)
Para	doença	grave,	0,5-1	g/dia,	IV,
por	3	dias
Iguais	às	dos
glicocorticoides
orais
Iguais	aos	dos	glicocorticoides	orais	(se	utilizado
repetidamente);	anafilaxia
Ciclofosfamidab
IV
Dose	baixa	(para	pessoas	brancas
com	origem	na	Europa
Setentrional):	500	mg	a	cada	2
semanas	em	6	doses;	depois	disso,
iniciar	a	manutenção	com	MFM
ou	AZA
Dose	alta:	7-25	mg/kg/uma	vez	ao
mês,	por	6	meses;	considerar	a
administração	de	mesna	com	cada
dose
Alopurinol,
supressores	da
medula	óssea,
fatores
estimuladores	de
colônias,
doxorrubicina,
rituximabe,
succinilcolina,
zidovudina
Infecção,	infecção	pelo	VZV,	supressão	da
medula	óssea,	leucopenia,	anemia,
trombocitopenia,	cistite	hemorrágica	(menos
comum	com	administração	IV),	carcinoma	de
bexiga,	alopécia,	náuseas,	diarreia,	mal-estar,
malignidade,	insuficiênciasovariana	e	testicular.
A	insuficiência	ovariana	provavelmente	não	é	um
problema	com	baixa	dose
Oral 1,5-3	mg/kg/dia;	reduzir	a	dose
quando	CrCl	<	25	mL/min
Micofenolato	de
mofetila	(MFM)b	ou
ácido	micofenólico
(MPA)
MFM:	2-3	g/dia,	VO,	total
administrado	2×/dia	na	terapia	de
indução;	1-2	g/dia,	total
administrado	2×/dia	na	terapia	de
manutenção;	máx.	1	g,	2×/dia,	se
CrCl	<	25	mL/min.	Começar	com
dose	baixa	e	aumentar	a	cada	1-2
semanas	para	minimizar	os	efeitos
colaterais	GI.	Iniciar	o	tratamento
com	0,5	g	2×/dia.
MPA:	360-1.080	mg,	2×/dia;
cautela	quando	CrCl	<	25	mL/min
Aciclovir,
antiácidos,
azatioprina,	resinas
ligadoras	de	ácidos
biliares,
ganciclovir,	ferro,
sais,	probenecida,
contraceptivos
orais
Infecção,	leucopenia,	anemia,	trombocitopenia,
linfoma,	distúrbios	linfoproliferativos,
malignidade,	alopécia,	tosse,	diarreia,	febre,
sintomas	GIs,	cefaleia,	hipertensão,
hipercolesterolemia,	hipopotassemia,	insônia,
edema	periférico,	enzimas	hepáticas	elevadas,
tremores,	erupção	cutânea.	O	prazo	limitado
sugere	que	os	asiáticos	devem	iniciar	o	tratamento
com	doses	que	não	excedam	2	g	por	dia	para
minimizar	os	eventos	adversos
Azatioprina	(AZA)b 2-3	mg/kg/dia	VO	na	indução;	1-2
mg/kg/dia	na	manutenção;	reduzir
frequência	da	dose	se	CrCl	<	50
mL/min
Inibidores	da
ECA,	alopurinol,
supressores	da
medula	óssea,
interferonas,
micofenolato	de
mofetila,
rituximabe,
varfarina,
zidovudina
Infecção,	infecção	pelo	VZV,	supressão	da
medula	óssea,	leucopenia,	anemia,
trombocitopenia,	pancreatite,	hepatotoxicidade,
malignidade,	alopécia,	febre,	enfermidade
semelhante	à	gripe,	sintomas	GIs
Belimumabe 10	mg/kg,	IV,	nas	semanas	0,	2	e
4,	em	seguida,	mensalmente,	OU
200	mg/semana	por	via	SC
IgIV Reações	infusionais,	alergia,	infecções,	cefaleia	e
dores	difusas	pelo	corpo
Rituximabe	(para
pacientes	resistentes	aos
tratamentos	acima)
375	mg/m2	por	semana	×	4	ou	1	g
a	cada	2	semanas	×	2
IgIV Infecção	(incluindo	LEMP),	reações	de	infusão,
cefaleia,	arritmias,	respostas	alérgicas
Tacrolimo O	nível	mínimo	no	sangue	não
deve	ultrapassar	5,5	ng/mL	para
minimizar	a	toxicidade.	Iniciar	a
dose	em	2	mg	2×/dia
Infecção,	nefrotoxicidade,	toxicidade	neural
aIndica	que	a	medicação	foi	aprovada	para	ser	utilizada	no	LES	pela	Food	and	Drug	Administration	dos	Estados	Unidos.	bIndica	que	a
medicação	foi	usada	com	glicocorticoides	nos	ensaios	que	demonstram	eficácia.
Siglas:	A2R,	receptor	da	angiotensina	II;	ECA,	enzima	conversora	da	angiotensina;	ICC,	insuficiência	cardíaca	congestiva;	CrCl,	depuração	da
creatinina;	FDA,	Food	and	Drug	Administration;	GI,	gastrintestinal;	IgIV,	imunoglobulina	intravenosa;	AINEs,	anti-inflamatórios	não
esteroides;	LEMP,	leucoencefalopatia	multifocal	progressiva;	LES,	lúpus	eritematoso	sistêmico;	FPS,	fator	de	proteção	solar;	VZV,	vírus
varicela-zóster.
MANIFESTAÇÕES	DO	SISTEMA	NERVOSO
Existem	 muitas	 manifestações	 do	 LES	 relacionadas	 com	 o	 sistema	 nervoso
central	 (SNC)	e	o	 sistema	nervoso	periférico;	 em	alguns	pacientes,	 estas	 são	a
principal	 causa	 de	 morbidade	 e	 mortalidade.	 É	 útil	 abordar	 esse	 aspecto	 de
maneira	diagnóstica,	 perguntando-se	primeiro	 se	os	 sintomas	 resultam	do	LES
ou	 de	 outra	 condição	 (como	 infecção	 em	 indivíduos	 imunossuprimidos	 ou
efeitos	 colaterais	 de	 terapias).	 Se	 os	 sintomas	 estiverem	 relacionados	 com	 o
LES,	será	preciso	determinar	se	a	sua	causa	é	um	processo	difuso	(necessitando
de	 imunossupressão)	 ou	 uma	 doença	 oclusiva	 vascular	 (necessitando	 de
anticoagulação).	 A	 manifestação	 difusa	 mais	 comum	 de	 lúpus	 no	 SNC	 é	 a
disfunção	 cognitiva,	 incluindo	 dificuldades	 de	 memória	 e	 raciocínio.	 As
cefaleias	também	são	comuns.	Quando	lancinantes,	frequentemente	indicam	uma
exacerbação	do	LES;	quando	mais	 leves,	mostram-se	difíceis	de	diferenciar	da
enxaqueca	ou	das	cefaleias	tipo	tensionais.	Convulsões	de	qualquer	tipo	podem
ser	 causadas	 pelo	 lúpus;	 seu	 tratamento	 muito	 comumente	 requer	 terapias
anticonvulsivas	 e	 imunossupressoras.	 A	 psicose	 pode	 ser	 a	 manifestação
dominante	 do	 LES	 e	 deve	 ser	 diferenciada	 da	 psicose	 induzida	 por
glicocorticoides.	Esta	última,	em	geral,	ocorre	nas	primeiras	semanas	de	terapia
com	glicocorticoides,	com	doses	diárias	≥	40	mg	de	prednisona	ou	equivalente;	a
psicose	 regride	 ao	 longo	 de	 vários	 dias	 após	 a	 redução	 ou	 a	 suspensão	 dos
glicocorticoides.	A	mielopatia	não	é	rara	e,	com	bastante	frequência,	mostra-se
incapacitante;	a	iniciação	rápida	de	terapia	imunossupressora	com	doses	altas	de
glicocorticoides	constitui	o	padrão	de	tratamento.
OBSTRUÇÕES	VASCULARES	–	INCLUINDO	ACIDENTE	VASCULAR
CEREBRAL	E	INFARTOS	AGUDOS	DO	MIOCÁRDIO
A	 prevalência	 de	 ataques	 isquêmicos	 transitórios,	 AVCs	 e	 infarto	 agudo	 do
miocárdio	 está	 aumentada	 em	 pacientes	 com	 LES.	 Esses	 eventos	 vasculares
estão	 aumentados	 em	 (porém,	 não	 são	 exclusivos	 de)	 pacientes	 com	LES	 que
têm	 anticorpos	 contra	 fosfolipídeos	 (anticorpos	 antifosfolipídeos),	 que	 estão
associados	a	eventos	trombóticos	agudos	e	de	hipercoagulabilidade	(Cap.	350).
A	 isquemia	 cerebral	 pode	 ser	 causada	 por	 oclusão	 focal	 (não	 inflamatória	 ou
associada	à	vasculite),	por	embolização	a	partir	de	uma	placa	na	artéria	carótida
ou,	 ainda,	 a	 partir	 de	 vegetações	 fibrinosas	 da	 endocardite	 de	 Libman-Sacks.
Para	 esses	 pacientes,	 testes	 apropriados	 para	 anticorpos	 antifosfolipídeos	 (ver
adiante)	e	para	fontes	de	êmbolos	devem	ser	solicitados	com	o	intuito	de	estimar
a	 necessidade,	 a	 intensidade	 e	 a	 duração	 das	 terapias	 anti-inflamatórias	 e/ou
anticoagulantes.	Quando	é	mais	provável	que	um	evento	cerebral	resulte	de	um
fenômeno	 de	 coagulação,	 a	 anticoagulação	 continuada	 constitui	 a	 terapia	 de
escolha.	Dois	processos	podem	ocorrer	ao	mesmo	tempo	–	vasculite	e	oclusões
vasculares	 leves	 –,	 caso	 em	 que	 pode	 ser	 apropriado	 realizar	 tratamento	 com
anticoagulação	aliada	à	imunossupressão.
No	LES,	os	infartos	agudos	do	miocárdio	são	manifestações	primariamente
de	 aterosclerose	 acelerada.	 De	 modo	 geral,	 o	 risco	 aumentado	 para	 eventos
vasculares	é	3	a	10	vezes	maior,	e	é	ainda	mais	alto	em	mulheres	com	<	49	anos.
As	 características	 associadas	 ao	 risco	 aumentado	 de	 aterosclerose	 são	 sexo
masculino,	idade	avançada,	hipertensão,	dislipidemia,	diabetes,	lipoproteínas	de
alta	 densidade	 disfuncionais	 pró-inflamatórias,	 escores	 altos	 repetidos	 para
atividade	 da	 doença,	 altas	 doses	 cumulativas	 ou	 diárias	 de	 glicocorticoides	 e
altos	níveis	séricos	de	homocisteína	e	leptina.	As	terapias	com	estatina	reduzem
os	 níveis	 de	 lipoproteínas	 de	 baixa	 densidade	 (LDLs,	 de	 low-density
lipoproteins)	 em	 pacientes	 com	 LES;	 uma	 redução	 significativa	 de	 eventos
cardíacos	 pelas	 estatinas	 foi	 demostrada	 em	 pacientes	 com	LES	 submetidos	 a
transplantes	renais	e	recentemente	em	um	estudo	epidemiológico	envolvendo	um
grande	número	de	pacientes	em	Taiwan.
MANIFESTAÇÕES	PULMONARES
A	manifestação	pulmonar	mais	comum	do	LES	é	a	pleurite	com	ou	sem	derrame
pleural.	 Essa	 manifestação,	 quando	 leve,	 pode	 responder	 ao	 tratamento	 com
medicamentos	anti-inflamatórios	não	esteroides	(AINEs);	quando	mais	grave,	os
pacientes	 necessitarão	 de	 um	 curso	 breve	 de	 terapia	 com	 glicocorticoides.	 Os
infiltrados	pulmonares	também	ocorrem	como	manifestação	do	LES	ativo,	sendo
difíceis	de	distinguir	de	uma	infecção	nos	exames	de	imagem.	As	manifestações
pulmonares	que	ameaçam	a	vida	consistem	em	inflamação	intersticial	que	evolui
para	 fibrose,	 síndrome	do	pulmão	encolhido	e	hemorragia	 intra-alveolar;	 todas
essas	condições	provavelmente	exigem	uma	terapia	imunossupressora	agressiva
precoce,	assim	como	 tratamento	de	 suporte.	A	hipertensão	de	artéria	pulmonar
ocorre	em	uma	pequena	proporção	de	pacientes	com	LES	e	deve	ser	tratada	da
mesma	forma	que	a	hipertensão	pulmonar	idiopática.
MANIFESTAÇÕES	CARDÍACAS
A	pericardite	é	a	manifestação	cardíaca	mais	frequente;	em	geral,	ela	responde	à
terapia	 anti-inflamatóriae	 raramente	 resulta	 em	 tamponamento.	 As
manifestações	cardíacas	mais	graves	são	a	miocardite	e	a	endocardite	fibrinosa
de	Libman-Sacks.	O	acometimento	 endocárdico	pode	 resultar	 em	 insuficiência
valvar,	mais	comumente	das	valvas	mitral	ou	aórtica,	ou	em	eventos	embólicos.
Ainda	não	foi	comprovado	se	as	terapias	com	glicocorticoides	ou	outras	terapias
imunossupressoras	 levam	 à	 melhora	 da	 miocardite	 lúpica	 ou	 da	 endocardite
lúpica,	 porém	 é	 conduta	 habitual	 administrar	 doses	 altas	 de	 esteroides
combinadas	 a	 uma	 terapia	 de	 suporte	 apropriada	 para	 insuficiência	 cardíaca,
arritmia	ou	eventos	embólicos.	Como	discutido	anteriormente,	os	pacientes	com
LES	 apresentam	 risco	 aumentado	 de	 infarto	 agudo	 do	 miocárdio,	 em	 geral
devido	 à	 aterosclerose	 acelerada	 resultante,	 provavelmente,	 de	 ataque	 imune,
inflamação	crônica	e/ou	lesão	oxidativa	às	artérias.
MANIFESTAÇÕES	HEMATOLÓGICAS
A	 manifestação	 hematológica	 mais	 frequente	 do	 LES	 é	 a	 anemia,	 em	 geral
normocrômica	 normocítica,	 que	 reflete	 uma	 enfermidade	 crônica.	 A	 hemólise
pode	ser	de	início	rápido	e	grave,	tornando	necessária	a	terapia	com	altas	doses
de	glicocorticoides,	eficaz	para	a	maioria	dos	pacientes.	A	leucopenia	também	é
comum	e	quase	sempre	consiste	em	linfopenia,	mas	não	em	granulocitopenia;	a
linfopenia	 raramente	 predispõe	 ao	 surgimento	 de	 infecções	 e,	 por	 si	 só,	 não
costuma	 necessitar	 de	 terapia.	 A	 trombocitopenia	 pode	 ser	 um	 problema
recorrente.	 Se	 a	 contagem	 de	 plaquetas	 for	 >	 40.000/μL	 e	 não	 houver
sangramento	anormal,	 a	 terapia	poderá	não	 ser	necessária.	A	 terapia	 com	altas
doses	 de	 glicocorticoides	 (p.	 ex.,	 1	 mg/kg/dia	 de	 prednisona	 ou	 equivalente)
costuma	 ser	 efetiva	 para	 os	 primeiros	 episódios	 de	 trombocitopenia	 grave.	 A
trombocitopenia	 ou	 a	 anemia	 hemolítica	 recorrente	 ou	 prolongada,	 ou	 ainda
outra	 doença	 que	 requeira	 doses	 diárias	 inaceitavelmente	 altas	 de
glicocorticoides,	 devem	 ser	 tratadas	 com	 estratégias	 adicionais,	 como
rituximabe,	 fatores	 de	 crescimento	 de	 plaquetas	 e/ou	 esplenectomia	 (ver
“Manejo	do	lúpus	eritematoso	sistêmico”	adiante).
MANIFESTAÇÕES	GASTRINTESTINAIS
Náuseas,	 às	 vezes	 com	 vômitos,	 e	 diarreia	 podem	 ser	 manifestações	 de	 uma
exacerbação	do	LES,	assim	como	dor	abdominal	difusa	provavelmente	causada
por	 peritonite	 autoimune	 e/ou	 vasculite	 intestinal.	 Os	 aumentos	 nos	 níveis
séricos	 de	 aspartato-aminotransferase	 (AST)	 e	 alanina-aminotransferase	 (ALT)
são	 comuns	 quando	 o	 LES	 é	 ativo.	 Em	 geral,	 essas	 manifestações	 melhoram
prontamente	 durante	 a	 terapia	 sistêmica	 com	 glicocorticoides.	A	 vasculite	 que
acomete	 o	 intestino	 pode	 ser	 fatal;	 perfuração,	 isquemia,	 sangramento	 e	 sepse
são	 complicações	 frequentes.	 A	 terapia	 imunossupressora	 agressiva	 com	 altas
doses	 de	 glicocorticoides	 é	 recomendada	 para	 o	 controle	 em	 curto	 prazo;	 a
evidência	de	recidiva	constitui	uma	indicação	à	adoção	de	terapias	adicionais.
MANIFESTAÇÕES	OCULARES
A	 síndrome	 “sicca”	 (síndrome	 de	 Sjögren;	 Cap.	 354)	 e	 a	 conjuntivite
inespecífica	 são	 comuns	 no	 LES,	 mas	 raramente	 ameaçam	 a	 visão.	 Em
contrapartida,	a	vasculite	retiniana	e	a	neurite	óptica	são	manifestações	sérias:	a
cegueira	 pode	 manifestar-se	 ao	 longo	 de	 dias	 a	 semanas.	 Recomenda-se	 a
imunossupressão	agressiva,	apesar	de	não	existirem	ensaios	controlados	capazes
de	 comprovar	 sua	 eficácia.	 As	 complicações	 da	 terapia	 com	 glicocorticoides
intraorbital	e	sistêmica	incluem	cataratas	(comuns)	e	glaucoma.
EXAMES	LABORATORIAIS
Os	exames	de	laboratório	servem	para	(1)	estabelecer	ou	excluir	o	diagnóstico;
(2)	acompanhar	a	evolução	da	doença,	em	particular	para	sugerir	a	ocorrência	de
exacerbação	 ou	 desenvolvimento	 de	 lesão	 em	 um	 órgão;	 e	 (3)	 identificar	 os
efeitos	adversos	das	terapias.
TESTES	PARA	AUTOANTICORPOS	(TABS.	349-1	E	349-3)
Do	 ponto	 de	 vista	 diagnóstico,	 os	 autoanticorpos	 mais	 importantes	 a	 serem
identificados	são	os	FANs,	visto	que	o	teste	é	positivo	em	>	95%	dos	pacientes,
em	geral	no	início	dos	sintomas.	Alguns	pacientes	desenvolvem	FAN	em	até	1
ano	após	o	 início	dos	 sintomas;	 assim,	 a	 repetição	dos	 testes	pode	 ser	útil.	Os
testes	de	FAN	utilizando	métodos	de	imunofluorescência	são	mais	confiáveis	do
que	os	ensaios	 imunoabsorventes	 ligados	à	enzima	 (ELISAs,	de	enzyme-linked
immunosorbent	 assays)	 e/ou	 os	 ensaios	 beads,	 que	 apresentam	 menos
especificidade.	 O	 lúpus	 FAN-negativo	 existe,	 porém	 é	 raro	 em	 adultos	 e,	 em
geral,	 está	 associado	 a	 outros	 autoanticorpos	 (anti-Ro	 ou	 anti-DNA).	Os	 altos
títulos	 dos	 anticorpos	 IgG	 para	 o	 DNA	 de	 fita	 dupla	 (dsDNA,	 de	 double-
stranded	DNA)	 (porém	 não	 para	 o	DNA	 de	 fita	 simples)	 são	 específicos	 para
LES.	As	reações	no	ELISA	e	na	imunofluorescência	do	soro	com	o	dsDNA	do
flagelado	Crithidia	 luciliae	 apresentam	 sensibilidade	 aproximada	 de	 60%	 para
LES.	 Os	 títulos	 de	 anti-dsDNA	 variam	 com	 o	 passar	 do	 tempo.	 Em	 alguns
pacientes,	 os	 aumentos	 nas	 quantidades	 de	 anti-dsDNA	 prenunciam	 uma
exacerbação,	 em	 particular	 da	 nefrite	 ou	 da	 vasculite,	 principalmente	 quando
associados	a	níveis	reduzidos	dos	complementos	C3	ou	C4.	Anticorpos	anti-Sm
também	são	específicos	para	o	LES	e	auxiliam	no	diagnóstico;	anticorpos	anti-
Sm	 em	 geral	 não	 se	 correlacionam	 com	 a	 atividade	 da	 doença	 ou	 com	 as
manifestações	 clínicas.	 Os	 anticorpos	 antifosfolipídeos	 são	 inespecíficos	 para
LES,	 porém	 sua	 presença	 atende	 a	 um	 critério	 de	 classificação	 e	 identifica
pacientes	 que	 apresentam	 risco	 aumentado	 de	 coagulação	 venosa	 ou	 arterial,
trombocitopenia	 e	 perda	 fetal.	 Existem	 três	 testes	 amplamente	 aceitos	 que
medem	 diferentes	 anticorpos	 (anticardiolipina,	 anti-β2-glicoproteína	 e
anticoagulante	 lúpico).	 O	 ELISA	 é	 usado	 para	 anticardiolipina	 e	 anti-β2-
glicoproteína	 (ambos	 padronizados	 internacionalmente	 com	 boa
reprodutibilidade);	 um	 tempo	 de	 protrombina	 ativada	 sensível	 baseado	 em
fosfolipídeo,	 como	 o	 teste	 do	 veneno	 de	 víbora	 de	 Russel,	 é	 usado	 para
identificar	 o	 anticoagulante	 lúpico.	 Quanto	 mais	 altos	 os	 títulos	 de	 IgG
anticardiolipina	(>	40	UI	é	um	valor	considerado	alto)	e	quanto	maior	o	número
de	diferentes	anticorpos	antifosfolipídeos	detectados,	maior	 será	o	 risco	de	um
possível	 episódio	 clínico	 de	 trombose.	 As	 quantidades	 de	 anticorpos
antifosfolipídeos	podem	variar	acentuadamente	com	o	passar	do	 tempo;	 repetir
os	testes	é	justificável	quando	aparecem	as	manifestações	clínicas	da	SAF	(Cap.	
350).	Para	classificar	um	paciente	com	SAF,	com	ou	sem	LES,	de	acordo	com	os
critérios	internacionais,	é	necessária	a	ocorrência	de	perdas	fetais	repetidas	e/ou
um	 ou	mais	 episódios	 de	 trombose,	 além	 de	 pelo	menos	 dois	 testes	 positivos
para	 anticorpos	 antifosfolipídeos,	 com	 um	 intervalo	 mínimo	 de	 12	 semanas;
entretanto,	 muitos	 pacientes	 com	 SAF	 não	 se	 encaixam	 nesses	 critérios
rigorosos,	que	são	destinados	à	inclusão	de	pacientes	nos	estudos.
Um	teste	adicional	de	autoanticorpos	com	valor	preditivo	(não	usado	para
fazer	 o	 diagnóstico)	 detecta	 anti-Ro/SS-A,	 indicativo	 de	 risco	 aumentado	 de
lúpus	 neonatal,	 síndrome	 “sicca”	 e	 LECS.	Mulheres	 em	 idade	 fértil	 com	LES
devem	passar	por	 triagem	para	anticorpos	antifosfolipídeos	e	anti-Ro,	uma	vez
que	ambos	são	potenciais	causadores	de	lesão	fetal.
TESTES	PADRONIZADOS	PARA	O	DIAGNÓSTICO
Os	 testes	de	 rastreamento	para	hemograma	completo,	contagem	de	plaquetas	e
exame	 de	 urina	 podem	 identificar	 as	 anormalidades	 que	 contribuem	 para	 o
diagnóstico	e	influenciam	as	decisões	terapêuticas.
TESTES	PARA	ACOMPANHAR	A	EVOLUÇÃO	DA	DOENÇA
É	útil	acompanhar	os	testes	que	indicam	o	estado	de	envolvimento	orgânico	que
comprovadamente	ocorre	durante	as	exacerbações	do	LES.	Isso	inclui	a	urinálise
para	 detecção	 dehematúria	 e	 proteinúria,	 determinação	 dos	 níveis	 de
hemoglobina,	 contagem	 de	 plaquetas	 e	 determinação	 dos	 níveis	 séricos	 de
creatinina	 ou	 albumina.	 Existe	 um	 grande	 interesse	 na	 identificação	 de
marcadores	 adicionais	 de	 atividade	 da	 doença.	 São	 candidatos	 os	 níveis	 de
anticorpos	anti-DNA	e	anti-C1q,	vários	componentes	do	complemento	(o	C3	é	o
mais	amplamente	disponível),	os	produtos	do	complemento	ativados	(um	ensaio
disponível	comercialmente	que	mede	a	ligação	ao	receptor	C4d	nos	eritrócitos	e
nas	 células	 B),	 a	 expressão	 gênica	 induzida	 por	 IFN	 em	 células	 sanguíneas
periféricas,	 os	 níveis	 séricos	 de	 BLyS	 (estimulador	 de	 linfócito	 B,	 também
chamado	BAFF)	e	os	níveis	urinários	de	indutor	fraco	de	apoptose	TNF-símile
(TWEAK),	a	lipocalina	associada	à	gelatinase	neutrofílica	(NGAL,	de	neutrophil
gelatinase-associated	 lipocalin)	 ou	 a	 proteína	 quimiotática	 de	 monócitos	 1
(MCP-1).	Não	existe	 concordância	uniforme	acerca	de	um	 indicador	 confiável
de	 exacerbação	 ou	 resposta	 às	 intervenções	 terapêuticas.	 É	 provável	 que	 um
painel	de	múltiplas	proteínas	e	produtos	nucleares	(e,	possivelmente,	dos	níveis
de	miRNAs	selecionados	e	dos	perfis	de	metilação	de	DNA)	seja	desenvolvido
para	 prever	 tanto	 uma	 exacerbação	 iminente	 como	 uma	 resposta	 às	 terapias
recém-instituídas.	 As	 quantidades	 aumentadas	 de	 plasmócitos	 e	 a	 expressão
aumentada	de	suas	assinaturas	genéticas	no	sangue	total	estão	associadas	com	a
doença	 ativa	 e	 as	 exacerbações,	 porém	 não	 há	 determinações	 quantitativas
disponíveis	comercialmente.	Atualmente,	o	médico	tem	de	determinar	para	cada
paciente	se	certas	alterações	detectadas	por	exames	 laboratoriais	 são	preditivas
de	 exacerbação	 (queda	 do	 complemento,	 elevação	 de	 anti-DNA,	 proteinúria
aumentada,	piora	da	anemia,	etc.).	Em	caso	afirmativo,	 foi	mostrado	que	pode
ser	aconselhável	uma	alteração	na	terapia	em	resposta	a	essas	modificações	(foi
demonstrado	que	30	mg	de	prednisona/dia	por	2	semanas	previne	exacerbações
em	pacientes	com	elevação	no	anti-DNA	com	redução	no	complemento).	Além
disso,	 diante	 da	 maior	 prevalência	 da	 aterosclerose	 no	 LES,	 é	 aconselhável
obedecer	às	recomendações	do	National	Cholesterol	Education	Program	para	os
testes	 e	 o	 tratamento,	 incluindo	 os	 escores	 do	 LES	 como	 um	 fator	 de	 risco
independente,	à	semelhança	do	que	é	feito	para	o	diabetes	melito.
MANEJO	DO	LÚPUS	ERITEMATOSO	SISTÊMICO
Não	 existe	 cura	 para	 o	 LES,	 e	 as	 remissões	 completas	 persistentes	 são	 raras.
Esforços	internacionais	são	empreendidos	no	sentido	de	encorajar	profissionais	e
pacientes	a	 terem	como	alvo	um	baixo	nível	de	atividade	da	doença	 (sintomas
leves	com	as	menores	doses	possíveis	de	medicações),	que	pode	ser	alcançado
durante	pelo	menos	um	ano	por	30	a	50%	dos	pacientes	com	LES.	Por	 isso,	o
médico	deve	planejar	induzir	as	remissões	de	surtos	agudos	e,	então,	manter	as
melhoras	 com	 estratégias	 que	 suprimam	 os	 sintomas	 a	 um	 nível	 aceitável	 e
evitem	 a	 lesão	 dos	 órgãos.	 As	 escolhas	 terapêuticas	 dependem	 de	 (1)	 se	 as
manifestações	 da	 doença	 ameaçam	 a	 vida	 ou	 comportam	 a	 probabilidade	 de
acarretar	 lesão	 aos	 órgãos,	 justificando	 as	 terapias	 agressivas;	 (2)	 se	 as
manifestações	 são	 potencialmente	 reversíveis;	 e	 (3)	 se	 são	 as	 melhores
abordagens	para	prevenir	as	complicações	da	doença	e	de	seus	tratamentos.	As
terapias,	as	doses	e	os	efeitos	adversos	estão	listados	na	Tabela	349-5.
TERAPIAS	CONSERVADORAS	PARA	O	TRATAMENTO	DA	DOENÇA
NÃO	POTENCIALMENTE	FATAL
Entre	os	pacientes	com	fadiga,	dor	e	autoanticorpos	indicativos	de	LES,	porém
sem	comprometimento	significativo	de	órgãos,	o	tratamento	pode	ter	como	meta
a	 supressão	 dos	 sintomas.	 Os	 analgésicos	 e	 os	 antimaláricos	 são	 elementos
fundamentais.	Os	AINEs	são	analgésicos/anti-inflamatórios	úteis,	em	particular
para	 artrite/artralgias.	 Todavia,	 dois	 problemas	 importantes	 apontam	 a
necessidade	de	cautela	ao	se	utilizar	os	AINEs.	Primeiro,	os	pacientes	com	LES,
em	 comparação	 com	 a	 população	 geral,	 apresentam	maior	 risco	 de	meningite
asséptica	induzida	por	AINEs,	de	transaminases	séricas	elevadas,	de	hipertensão
e	 de	 disfunção	 renal.	 Segundo,	 todos	 os	 AINEs,	 em	 particular	 os	 que	 inibem
especificamente	 a	 cicloxigenase	 2,	 podem	 elevar	 o	 risco	 de	 infarto	 agudo	 do
miocárdio.	 O	 paracetamol,	 usado	 para	 o	 controle	 da	 dor,	 pode	 ser	 uma	 boa
estratégia,	porém	os	AINEs	são	mais	efetivos	em	alguns	pacientes.	Seus	riscos
relativos,	em	comparação	com	a	terapia	com	pequenas	doses	de	glicocorticoides,
ainda	não	foram	estabelecidos.	Os	antimaláricos	(hidroxicloroquina,	cloroquina
e	 quinacrina)	 costumam	 reduzir	 a	 dermatite,	 a	 artrite	 e	 a	 fadiga.	 Um	 ensaio
prospectivo	 randomizado	 controlado	 por	 placebo	mostrou	 que	 a	 suspensão	 da
hidroxicloroquina	 leva	 a	 um	 maior	 número	 de	 episódios	 de	 exacerbação	 da
doença;	 a	 hidroxicloroquina	 também	 reduz	 a	 quantidade	 de	 lesão	 tecidual,
incluindo	 lesão	 renal,	 ao	 longo	 do	 tempo.	 Alguns	 especialistas	 recomendam
níveis	sanguíneos	de	hidroxicloroquina	≥	750	ng/mL	para	otimizar	respostas	no
LES;	 após	 alcançar	 as	 respostas,	 as	 doses	 devem	 ser	 diminuídas.	 Devido	 à
potencial	 toxicidade	 retiniana	 (que	 ocorre	 em	 6%	 dos	 pacientes	 após	 o
recebimento	de	doses	cumulativas	de	1.000	g,	com	aproximadamente	5	anos	de
terapia	 contínua),	 os	 pacientes	 que	 recebem	 antimaláricos	 devem	 passar	 por
exames	 oftalmológicos	 anuais.	Um	 estudo	 prospectivo	 controlado	 por	 placebo
sugere	que	a	administração	de	desidroepiandrosterona	pode	 reduzir	a	atividade
da	 doença.	 Se	 a	 qualidade	 de	 vida	 for	 inadequada,	 apesar	 dessas	 medidas
conservadoras,	 será	 necessário	 recorrer	 ao	 tratamento	 com	 pequenas	 doses	 de
glicocorticoides	sistêmicos.	Belimumabe	é	efetivo	para	50%	dos	pacientes	com
fadiga,	erupção	e/ou	artrite	do	LES;	ele	é	caro,	portanto	seu	uso	somente	deve
ser	 considerado	 após	 outras	 abordagens	 terem	 fracassado	 ou	 não	 terem	 sido
toleradas.	Pacientes	com	LES	com	maior	propensão	a	responder	ao	belimumabe
apresentam	 intensa	 atividade	 clínica	 (escore	 do	 Índice	 de	Atividade	 do	 Lúpus
Eritematoso	 Sistêmico	 [SLEDAI,	 de	 Systemic	 Lupus	 Erythematosus	 Disease
Activity	 Index]	 ≥	 10),	 anti-DNA	 reagente	 e	 níveis	 séricos	 baixos	 de
complemento.	O	SLEDAI	é	uma	medida	amplamente	utilizada	de	atividade	do
LES;	 valores	 >	 3	 refletem	 uma	 doença	 clinicamente	 ativa.	A	 dermatite	 lúpica
deverá	 ser	 tratada	 com	 filtros	 solares	 tópicos,	 antimaláricos,	 glicocorticoides
tópicos	e/ou	tacrolimo;	em	casos	graves	ou	na	ausência	de	resposta,	o	tratamento
é	 feito	 com	glicocorticoides	 sistêmicos	 com	ou	 sem	micofenolato	 de	mofetila,
azatioprina	ou	belimumabe.
LES	POTENCIALMENTE	FATAL:	FORMAS	PROLIFERATIVAS	DE
NEFRITE	LÚPICA
Normas	para	o	tratamento	da	nefrite	lúpica	foram	publicadas	recentemente	pelo
American	 College	 of	 Rheumatology	 e	 pela	 European	 League	 Against
Rheumatism	(mostradas	e	referenciadas	na	Fig.	349-2	e	na	Tab.	349-5).	A	base
do	tratamento	para	quaisquer	manifestações	inflamatórias	do	LES	ameaçadoras	à
vida	ou	a	um	órgão	são	os	glicocorticoides	sistêmicos	(0,5-1	mg/kg/dia	por	VO
ou	500-1.000	mg	de	succinato	sódico	de	metilprednisolona	IV,	diariamente,	por
3	dias,	seguidos	de	0,5-1	mg/kg/dia	de	prednisona	ou	equivalente).	A	evidência
de	 que	 a	 terapia	 com	 glicocorticoides	 salva	 vidas	 é	 dada	 por	 estudos
retrospectivos	realizados	na	pré-diálise;	a	sobrevida	foi	significativamente	maior
em	 indivíduos	com	GNPD	 tratados	com	altas	doses	diárias	de	glicocorticoides
(40-60	 mg	 de	 prednisona,	 diariamente,	 durante	 4-6	 meses)	 versus	 doses
menores.	Atualmente,	as	altas	doses	são	recomendadas	por	períodos	muito	mais
curtos;	estudos	 recentes	sobre	as	 intervenções	para	LES	grave	utilizam	0,5	a	1
mg/kg/dia	 de	 prednisona	ou	 equivalente	 por	 4	 a	 6	 semanas.	Daí	 emdiante,	 as
doses	devem	ser	reduzidas	rapidamente,	conforme	a	situação	clínica	permitir,	em
geral	 até	 uma	 dose	 de	manutenção	 que	 varia	 de	 5	 a	 10	mg	 de	 prednisona	 ou
equivalente	 ao	 dia.	 A	 maioria	 dos	 pacientes	 com	 um	 episódio	 de	 LES	 grave
necessita	 de	 muitos	 anos	 de	 terapia	 de	 manutenção	 com	 doses	 baixas	 de
glicocorticoides,	 que	 podem	 ser	 aumentadas	 para	 prevenir	 ou	 tratar	 as
exacerbações	 da	 doença.	 São	 recomendadas	 tentativas	 frequentes	 de	 reduzir
gradualmente	 a	 necessidade	 de	 glicocorticoides,	 uma	 vez	 que	 quase	 todos	 os
pacientes	 desenvolvem	 efeitos	 adversos	 significativos	 (Tab.	 349-5).	 Não	 há
estudos	clínicos	de	alta	qualidade	sobre	o	início	da	terapia	para	LES	grave	ativo
com	pulsos	IV	de	doses	altas	de	glicocorticoides.	Ensaios	clínicos	mais	recentes
em	nefrite	 lúpica	 classe	 IV	 iniciaram	 a	 terapia	 com	pulsos	 IV	de	 dose	 alta	 de
glicocorticoides	 (500-1.000	 mg/dia	 por	 3-5	 dias).	 Essa	 abordagem	 deve	 ser
balanceada	 por	 considerações	 acerca	 da	 segurança,	 tais	 como	 a	 presença	 de
condições	que	são	afetadas	negativamente	por	glicocorticoides	(p.	ex.,	infecção,
hiperglicemia,	hipertensão,	osteoporose).	Um	estudo	clínico	em	andamento	está
avaliando	 o	 uso	 combinado	 de	micofenolato	 de	mofetila	 com	 rituximabe	 sem
glicocorticoides	 diários	 de	 manutenção	 no	 tratamento	 da	 nefrite	 lúpica:	 se	 os
resultados	forem	positivos,	o	paradigma	para	o	manejo	em	longo	e	curto	prazos
do	LES	provavelmente	mudará.
Os	 agentes	 citotóxicos/imunossupressores	 acrescentados	 aos
glicocorticoides	 são	 recomendados	 para	 tratar	 o	 LES	 grave.	 Quase	 todos	 os
ensaios	controlados	prospectivos	no	LES	envolvendo	agentes	citotóxicos	foram
conduzidos	 em	 combinação	 com	 os	 glicocorticoides	 em	 pacientes	 com	 nefrite
lúpica.	Por	isso,	as	recomendações	a	seguir	se	aplicam	ao	tratamento	da	nefrite.
Tanto	a	ciclofosfamida	(um	agente	alquilante)	quanto	o	micofenolato	de	mofetila
(um	inibidor	da	inosina-monofosfatase	relativamente	específico	para	linfócitos	e,
portanto,	também	um	inibidor	da	síntese	das	purinas)	representam	uma	escolha
aceitável	 para	 induzir	 a	 melhora	 de	 pacientes	 gravemente	 enfermos;	 a
azatioprina	 (um	 análogo	 das	 purinas	 e	 antimetabólito	 específico	 do	 ciclo	 das
purinas)	 pode	 ser	 eficaz,	 porém	 está	 associada	 a	 um	 número	maior	 de	 surtos.
Nos	pacientes	cujas	biópsias	renais	mostram	doença	de	grau	III	ou	IV	da	ISN,	o
tratamento	precoce	com	combinações	de	glicocorticoides	e	ciclofosfamida	reduz
a	progressão	para	DRET	e	morte.	Estudos	de	curto	prazo	com	glicocorticoides
mais	micofenolato	de	mofetila	(estudos	randomizados	prospectivos	de	6	meses,
com	 acompanhamento	 de	 5	 anos)	 mostram	 que	 esse	 regime	 é	 semelhante	 à
ciclofosfamida	 para	 alcançar	 uma	 melhora.	 As	 comparações	 são	 complicadas
pelos	 efeitos	 étnicos,	 já	 que	maiores	 proporções	de	negros	 (e	 outras	 raças	 não
asiáticas	 e	 não	 brancas)	 respondem	 melhor	 ao	 micofenolato	 do	 que	 à
ciclofosfamida,	 ao	 passo	 que	 brancos	 e	 asiáticos	 respondem	 de	 maneira
semelhante	 a	 cada	 fármaco.	 Em	 relação	 à	 toxicidade,	 diarreia	 é	 mais	 comum
com	o	uso	de	micofenolato	 de	mofetila;	 amenorreia,	 leucopenia	 e	 náuseas	 são
mais	comuns	com	doses	altas	de	ciclofosfamida.	É	importante	mencionar	que	as
taxas	 de	 infecções	 graves	 e	 de	 morte	 são	 semelhantes	 nas	 metanálises.	 Dois
diferentes	regimes	de	administração	IV	de	ciclofosfamida	estão	disponíveis.	No
caso	dos	pacientes	brancos	com	origem	na	Europa	Setentrional,	doses	baixas	de
ciclofosfamida	(500	mg	a	cada	2	semanas,	em	um	total	de	6	doses,	seguidas	de
manutenção	com	azatioprina	ou	micofenolato)	 são	 tão	 eficazes	quanto	 as	 altas
doses-padrão,	com	menos	 toxicidade.	Um	seguimento	de	10	anos	mostrou	que
não	 há	 diferenças	 entre	 os	 grupos	 tratados	 com	 doses	 altas	 e	 os	 tratados	 com
doses	baixas	(morte	ou	DRET	em	9-20%	dos	pacientes	em	cada	grupo).	Não	está
claro	se	os	dados	se	aplicam	a	populações	dos	Estados	Unidos,	em	particular	a
negros	 e	 hispânicos.	 A	 administração	 de	 doses	 altas	 de	 ciclofosfamida	 (500-
1.000	mg/m2	de	área	de	superfície	corporal,	administradas	mensalmente	por	via
IV,	durante	6	meses,	seguidas	de	manutenção	com	azatioprina	ou	micofenolato)
é	uma	abordagem	aceitável	para	pacientes	 com	nefrite	grave	 (p.	 ex.,	múltiplos
crescentes	celulares	e/ou	necrose	fibrinoide	na	biópsia	renal	ou	glomerulonefrite
de	progressão	rápida).	As	respostas	à	ciclofosfamida	e	ao	micofenolato	iniciam-
se	em	3	a	16	semanas	após	o	início	do	tratamento,	ao	passo	que	as	respostas	aos
glicocorticoides	podem	surgir	em	24	horas.
Para	 a	 terapia	 de	 manutenção,	 o	 micofenolato	 e	 a	 azatioprina
provavelmente	 são	 semelhantes	 em	 eficácia	 e	 toxicidade;	 ambos	 são	 mais
seguros	 que	 a	 ciclofosfamida.	 Em	 um	 estudo	 multicêntrico	 recentemente
publicado,	 o	micofenolato	 foi	 superior	 à	 azatioprina	 na	manutenção	 da	 função
renal	 e	 da	 sobrevida	 de	 pacientes	 que	 responderam	 à	 terapia	 de	 indução	 com
ciclofosfamida	 ou	micofenolato.	A	 incidência	 de	 insuficiência	 ovariana,	 efeito
comum	 da	 terapia	 com	 dose	 alta	 de	 ciclofosfamida	 (que	 provavelmente	 não
ocorre	 na	 terapia	 com	 dose	 baixa),	 pode	 ser	 reduzida	 pelo	 tratamento	 com
agonista	de	hormônio	liberador	de	gonadotrofina	(p.	ex.,	3,75	mg	de	leuprolida
por	 via	 intramuscular)	 antes	 de	 cada	 dose	 mensal	 de	 ciclofosfamida.	 Os
pacientes	 com	 altos	 níveis	 séricos	 de	 creatinina	 (p.	 ex.,	 ≥	 265	 μmol/L	 [≥	 3,0
mg/dL])	 com	 duração	 de	 muitos	 meses	 e	 altos	 escores	 de	 cronicidade	 nas
biópsias	 renais	provavelmente	não	responderão	a	nenhuma	dessas	 terapias.	Em
geral,	 pode	 ser	mais	 interessante	 induzir	 a	melhora	 em	 um	 paciente	 negro	 ou
hispânico	 com	 glomerulonefrite	 proliferativa	 usando	micofenolato	 de	mofetila
(2-3	g/dia),	em	vez	de	ciclofosfamida,	com	a	opção	de	alterar	o	tratamento	caso
não	seja	detectada	nenhuma	evidência	de	resposta	após	3	a	6	meses.	No	caso	de
brancos	 e	 asiáticos,	 a	 indução	 tanto	 com	micofenolato	 de	mofetila	 como	 com
ciclofosfamida	 é	 aceitável.	 A	 ciclofosfamida	 poderá	 ser	 interrompida	 quando
estiver	claro	que	o	paciente	está	melhorando.	O	número	de	exacerbações	de	LES
é	 reduzido	 pela	 terapia	 de	 manutenção	 com	 micofenolato	 de	 mofetila	 (1,5-2
g/dia)	 ou	 azatioprina	 (1-2,5	 mg/kg/dia).	 Tanto	 a	 ciclofosfamida	 quanto	 o
micofenolato	de	mofetila	são	potencialmente	teratogênicos;	as	pacientes	deverão
ter	a	medicação	interrompida	por	pelo	menos	3	meses	antes	de	tentar	engravidar.
A	azatioprina	poderá	ser	usada	quando	necessário	para	controlar	o	LES	ativo	em
pacientes	 grávidas.	 Se	 a	 azatioprina	 for	 utilizada	 para	 terapia	 de	 indução	 ou
manutenção,	 as	 pacientes	 devem	 passar	 por	 uma	 pré-triagem	 para	 deficiência
homozigótica	 da	 enzima	 TPMT	 (necessária	 para	 metabolizar	 o	 produto	 da
azatioprina,	 a	 6-mercaptopurina),	 visto	 que	 apresentam	 risco	 aumentado	 de
supressão	da	medula	óssea.
Ocorre	melhora	 significativa	 em	 cerca	 de	 80%	 dos	 pacientes	 com	 nefrite
lúpica	 que	 recebem	 ciclofosfamida	 ou	 micofenolato	 em	 1	 a	 2	 anos	 de
seguimento.	No	entanto,	em	alguns	estudos,	pelo	menos	50%	desses	indivíduos
exibem	exacerbações	da	nefrite	dentro	dos	5	anos	seguintes,	tornando	necessário
repetir	 o	 tratamento;	 esses	 indivíduos	 são	 mais	 propensos	 a	 progredir	 para
DRET.	O	prognóstico	de	longo	prazo	da	nefrite	lúpica	é	melhor	para	as	pessoas
brancas	do	que	para	as	negras.	O	metotrexato	(um	antagonista	do	ácido	folínico)
pode	 ter	um	papel	no	 tratamento	da	artrite	e	da	dermatite,	mas	é	provável	que
esse	 efeito	 não	 seja	 observado	 na	 nefrite	 ou	 em	 outra	 doença	 que	 represente
ameaça	 à	 vida.	 Pequenos	 estudos	 controlados	 (na	Ásia)	 com	 leflunomida,	 um
antagonista	de	pirimidina	relativamente	específico	para	linfócitos	licenciado	para
ser	utilizado	na	artrite	reumatoide,	sugeriram	que	essefármaco	pode	suprimir	a
atividade	da	doença	em	alguns	pacientes	com	LES.	A	ciclosporina	e	o	tacrolimo,
que	 inibem	 o	 fluxo	 de	 cálcio	 e,	 consequentemente,	 a	 produção	 de	 IL-2	 e	 as
funções	 dos	 linfócitos	 T,	 não	 foram	 avaliados	 em	 estudos	 controlados
prospectivos	sobre	LES	nos	Estados	Unidos;	vários	estudos	conduzidos	na	Ásia
mostraram	 que	 ambos	 são	 efetivos	 na	 nefrite	 lúpica.	 Um	 recente	 estudo
conduzido	 na	 China	 mostrou	 que	 uma	 combinação	 de	 dose	 baixa	 de
micofenolato	 de	mofetila	 (1	 g/dia)	mais	 tacrolimo	 (4	mg/dia)	mais	 prednisona
(pulso	 seguido	 de	 0,6	 mg/kg/dia)	 promoveu	 uma	 taxa	 de	 resposta	 mais
satisfatória	 do	 que	 o	 uso	 de	 uma	 dose	 alta	 de	 ciclofosfamida.	 Como	 os
bloqueadores	 de	 calcineurina	 têm	potencial	 nefrotoxicidade	 e	 produzem	pouca
toxicidade	 sobre	 a	 medula	 óssea,	 o	 autor	 os	 utiliza	 apenas	 por	 períodos	 de
poucos	meses	em	pacientes	com	as	citopenias	esteroide-resistentes	do	LES,	em
pacientes	 com	 resistência	 aos	 esteroides	 que	 desenvolveram	 supressão	 da
medula	óssea	a	partir	de	agentes	citotóxicos	padrão	ou,	ainda,	em	pacientes	com
LES	ativo	mesmo	sob	tratamento	com	micofenolato	ou	ciclofosfamida.
A	maioria	 dos	 pacientes	 com	LES	 de	 qualquer	 tipo	 deve	 ser	 tratada	 com
hidroxicloroquina,	uma	vez	que	esse	fármaco	previne	o	dano	à	pele	e	aos	rins,
além	 de	 diminuir	 os	 escores	 gerais	 de	 lesão.	 Pacientes	 com	 proteinúria	 >	 500
mg/dia	 devem	 receber	 inibidores	 de	 ECA	 ou	 BRAs,	 que	 minimizam	 a
probabilidade	de	DRET.
O	uso	de	agentes	biológicos	contra	as	células	B	para	o	LES	ativo	está	sob
intensa	 investigação.	 O	 uso	 de	 anti-CD20	 (rituximabe),	 em	 particular	 em
pacientes	com	LES	resistentes	às	 terapias	combinadas	padronizadas,	discutidas
anteriormente,	é	controverso.	Alguns	estudos	abertos	demonstraram	eficácia	na
maioria	 desses	 pacientes,	 tanto	 para	 nefrite	 quanto	 para	 lúpus	 extrarrenal.
Entretanto,	 recentemente,	 ensaios	 randomizados	 prospectivos	 controlados	 com
placebo,	um	sobre	LES	renal	e	outro	sobre	LES	não	renal,	falharam	em	mostrar
diferença	entre	os	grupos	tratados	com	anti-CD20	e	os	tratados	com	placebo	em
adição	 às	 terapias	 combinadas	 padronizadas.	 O	 belimumabe,	 cujo	 uso	 foi
aprovado	 pela	 FDA	 para	 LES	 na	 ausência	 de	 doença	 renal	 ativa	 (em	 que	 a
indicação	 consiste	 em	LES	 sorologicamente	 positivo	 que	 falhou	 em	 responder
aos	tratamentos-padrão),	está	sendo	investigado	em	estudos	clínicos	para	nefrite
lúpica	ativa.	Fármacos	que	destroem	plasmócitos,	usados	no	mieloma	múltiplo,
estão	sendo	estudados	no	LES,	assim	como	moléculas	e	anticorpos	que	previnem
a	ativação	de	celulas	B	e/ou	T,	como	os	inibidores	de	Jak/Stat.
CONDIÇÕES	ESPECIAIS	NO	LES	QUE	PODEM	EXIGIR	TERAPIAS
ADICIONAIS	OU	DISTINTAS
Nefrite	 lúpica	 crescente	 A	 presença	 de	 crescentes	 celulares	 ou	 fibróticos	 nos
glomérulos	 com	 glomerulonefrite	 proliferativa	 indica	 um	 prognóstico	 pior	 do
que	 o	 de	 pacientes	 sem	 essa	 característica.	 Não	 existem	 ensaios	 controlados
prospectivos	 multinacionais	 amplos	 mostrando	 eficácia	 de	 ciclofosfamida,
micofenolato,	ciclosporina	ou	tacrolimo	nesses	casos.	A	maioria	das	autoridades
recomenda	 o	 uso	 de	 dose	 alta	 de	 ciclofosfamida	 como	 terapia	 de	 indução	 de
escolha;	 há	 evidências	 de	 que	 o	 micofenolato	 de	 mofetila	 em	 dose	 alta	 é
igualmente	efetivo.
Nefrite	 lúpica	 membranosa	 A	 maioria	 dos	 pacientes	 com	 LES	 e	 nefrite
membranosa	(INS-V)	também	apresenta	alterações	proliferativas	e	deve	receber
tratamento	 para	 doença	 proliferativa.	 Entretanto,	 alguns	 apresentam	 alterações
membranosas	puras.	O	 tratamento	para	esse	grupo	é	menos	definido.	Algumas
autoridades	 somente	 recomendam	 imunossupressão	 para	 casos	 em	 que	 a
proteinúria	esteja	na	faixa	nefrótica	(embora	seja	recomendado	o	tratamento	com
inibidores	 da	 enzima	 conversora	 da	 angiotensina	 ou	 com	 bloqueadores	 do
receptor	 da	 angiotensina	 II).	 Nesses	 pacientes,	 estudos	 recentes	 controlados
prospectivos	 sugerem	 que	 o	 uso	 em	 dias	 alternados	 de	 glicocorticoides	 mais
ciclofosfamida	 ou	 micofenolato	 de	 mofetila	 ou	 ciclosporina	 seja	 eficaz	 na
redução	da	proteinúria	para	a	maioria	dos	pacientes.	Existem	mais	controvérsias
quanto	a	esses	agentes	preservarem	ou	não	a	função	renal	em	longo	prazo.
Gravidez	 e	 lúpus	 As	 taxas	 de	 fertilidade	 de	 homens	 e	 mulheres	 com	 LES
provavelmente	são	normais.	No	entanto,	a	taxa	de	perda	fetal	é	aumentada	(cerca
de	2-3	vezes)	em	mulheres	com	LES.	A	morte	fetal	é	mais	alta	em	mães	com	alta
atividade	 da	 doença,	 anticorpos	 antifosfolipídeos	 (sobretudo	 anticoagulante
lúpico),	hipertensão	e/ou	nefrite	ativa.	A	supressão	da	atividade	da	doença	pode
ser	 conseguida	pela	 administração	de	glicocorticoides	 sistêmicos.	Uma	enzima
placentária,	a	11-β-desidrogenase	2,	desativa	os	glicocorticoides	e	é	mais	eficaz
para	desativar	a	prednisona	e	a	prednisolona	do	que	os	glicocorticoides	fluorados
dexametasona	e	betametasona.	Os	glicocorticoides	são	listados	pela	FDA	como
categoria	A	para	a	gravidez	(nenhuma	evidência	de	teratogenicidade	em	estudos
com	 seres	 humanos);	 a	 ciclosporina,	 o	 tacrolimo	 e	 o	 rituximabe	 são	 listados
como	 categoria	 C	 (podem	 ser	 teratogênicos	 em	 animais,	 porém	 não	 há
evidências	comprovadas	em	seres	humanos);	a	azatioprina,	a	hidroxicloroquina,
o	 micofenolato	 de	 mofetila	 e	 a	 ciclofosfamida	 são	 da	 categoria	 D	 (existem
evidências	de	teratogenicidade	em	seres	humanos,	porém	os	benefícios	poderão
suplantar	os	riscos	em	algumas	situações);	e	o	metotrexato	é	da	categoria	X	(os
riscos	ultrapassam	os	benefícios).	Por	 isso,	o	LES	ativo	em	mulheres	grávidas
deverá	 ser	 controlado	 com	 hidroxicloroquina	 e,	 quando	 necessário,
prednisona/prednisolona	 nas	 menores	 doses	 efetivas	 pelo	 menor	 período
necessário.	 A	 azatioprina	 pode	 ser	 adicionada	 quando	 esses	 tratamentos	 não
suprimirem	a	atividade	da	doença.	Os	efeitos	adversos	sobre	o	feto	da	exposição
pré-natal	 a	 um	 glicocorticoide	 (principalmente	 da	 betametasona,	 que	 não	 é
recomendada)	 podem	 incluir	 peso	 baixo	 ao	 nascer,	 anormalidades	 de
desenvolvimento	no	SNC	e	certa	 tendência	pela	 síndrome	metabólica	na	 idade
adulta.	 É	 provável	 que	 cada	 um	 desses	 glicocorticoides	 e	 medicamentos
imunossupressores	 penetre	 no	 leite	materno,	 pelo	menos	 em	 baixos	 níveis;	 as
pacientes	devem	considerar	a	possibilidade	de	não	amamentar,	caso	precisem	de
tratamento	 para	 LES.	 Estudos	 prospectivos	 controlados	 demonstraram	 que	 em
pacientes	 com	 LES	 com	 anticorpos	 antifosfolipídeos	 que	 tenham	 perda	 fetal
prévia,	 o	 tratamento	 com	 heparina	 (em	 geral,	 de	 baixo	 peso	 molecular)
combinado	com	ácido	acetilsalicílico	em	dose	baixa	aumenta	significativamente
a	 proporção	 de	 nascimentos	 vivos.	 O	 ácido	 acetilsalicílico	 pode	 ser	 usado	 de
modo	isolado,	embora,	na	maioria	dos	casos,	seja	considerado	o	uso	combinado
de	 heparina	 mais	 ácido	 acetilsalicílico.	 A	 varfarina	 é	 teratogênica.	 Estudos
usando	 inibidores	 da	 trombina	 e	 do	 fator	 Xa,	 por	 via	 oral,	 estão	 sendo
conduzidos	 para	 SAFs;	 contudo,	 seu	 papel	 na	 prevenção	 da	 perda	 fetal	 é
indeterminado.	Outro	 possível	 problema	 adicional	 para	 o	 feto	 é	 a	 presença	 de
anticorpos	 anti-Ro,	 às	 vezes	 associados	 ao	 lúpus	 neonatal,	 consistindo	 em
erupções	cutâneas	e	bloqueio	cardíaco	congênito	com	ou	sem	miocardiopatia.	As
manifestações	cardíacas	podem	ser	fatais;	por	isso,	a	presença	de	anti-Ro	torna
necessário	 o	 monitoramento	 cuidadoso	 da	 frequência	 cardíaca	 fetal,	 com
intervenção	imediata	(indução	do	parto,	se	possível)	em	caso	de	sofrimento	fetal.
Evidências	recentes	mostram	que,	em	uma	mãe	positiva	para	anti-Ro	cujo	bebê
desenvolve	 bloqueio	 cardíaco	 congênito,	 o	 tratamento	 com	 hidroxicloroquina
reduz	 significativamente	 a	 probabilidade	 de	 os	 fetos	 subsequentes
desenvolverem	 bloqueio	 cardíaco.	 Existemalgumas	 evidências	 de	 que	 o
tratamento	com	dexametasona	de	uma	mãe	que	 teve	bloqueio	cardíaco	fetal	de
primeiro	 ou	 segundo	 grau	 detectado	 in	 utero	 ocasionalmente	 previne	 a
progressão	 do	 bloqueio	 cardíaco.	 As	 mulheres	 com	 LES	 costumam	 tolerar	 a
gestação	 sem	 exacerbações	 da	 doença.	 No	 entanto,	 uma	 pequena	 proporção
desenvolve	exacerbações	graves,	que	 levam	à	necessidade	de	 terapia	 agressiva
com	glicocorticoides	ou	de	indução	prematura	do	parto.
Lúpus	 e	 síndrome	antifosfolipídeo	 Pacientes	 com	LES	 que	 sofrem	 trombose
venosa	 ou	 arterial	 e/ou	 perdas	 fetais	 repetidas	 e	 têm	 pelo	 menos	 dois	 testes
positivos	 para	 anticorpos	 antifosfolipídeos	 apresentam	 síndrome
antofosfolipídeo	(SAF)	e	devem	ser	tratados	com	anticoagulação	prolongada	(C
ap.	 350).	 Com	 a	 varfarina,	 uma	 razão	 normalizada	 internacional	 (INR,	 de
international	normalized	ratio)-alvo	de	2,0	a	2,5	é	recomendada	para	pacientes
com	um	episódio	de	trombose	venosa;	uma	INR	de	3,0	a	3,5	é	recomendada	para
pacientes	 com	 tromboses	 recorrentes	 ou	 arterial,	 em	 particular	 no	 SNC.	 As
recomendações	baseiam-se	em	estudos	tanto	retrospectivos	quanto	prospectivos
de	eventos	de	coagulação	pós-tratamento	e	efeitos	adversos	da	anticoagulação.
Os	inibidores	de	trombina	e	de	fator	Xa	estão	sendo	estudados.
Crise	 trombótica	 microvascular	 (púrpura	 trombocitopênica	 trombótica,
síndrome	hemolítico-urêmica)	 Esta	 síndrome	 de	 hemólise,	 trombocitopenia	 e
trombose	microvascular	nos	rins,	no	cérebro	e	em	outros	tecidos	está	associada	a
uma	alta	taxa	de	mortalidade,	ocorrendo	mais	comumente	em	indivíduos	jovens
com	nefrite	 lúpica.	Os	exames	de	 laboratório	mais	úteis	 são	a	 identificação	de
esquisócitos	nos	esfregaços	de	 sangue	periférico,	os	níveis	 séricos	elevados	de
lactato-desidrogenase	 e	 os	 anticorpos	 anti-ADAMS13.	 A	 troca	 de	 plasma	 ou
uma	 plasmaférese	 extensa,	 em	 geral,	 salvam	 vidas;	 a	 maioria	 das	 autoridades
recomenda	a	terapia	concomitante	com	glicocorticoides;	não	existe	evidência	de
que	os	medicamentos	citotóxicos	sejam	eficazes.
Dermatite	lúpica	Os	pacientes	com	qualquer	forma	de	dermatite	lúpica	devem
minimizar	 a	 exposição	 à	 luz	 ultravioleta,	 vestindo	 roupas	 apropriadas	 e
utilizando	 protetores	 solares	 com	 um	 fator	 de	 proteção	 de	 pelo	menos	 30.	Os
glicocorticoides	 tópicos	 e	 os	 antimaláricos	 (como	 a	 hidroxicloroquina)	 são
efetivos	 na	 redução	 da	 gravidade	 das	 lesões	 na	 maioria	 dos	 pacientes	 e	 são
relativamente	seguros.	O	tratamento	sistêmico	com	ácido	retinoico	constitui	uma
estratégia	 útil	 para	 os	 pacientes	 com	 melhora	 inadequada	 induzida	 por
glicocorticoides	e	antimaláricos	tópicos;	os	efeitos	adversos	são	potencialmente
graves	(em	particular	as	anormalidades	fetais),	e	existem	estritas	exigências	para
sua	 utilização	 nos	 Estados	 Unidos.	 As	 dermatites	 extensas,	 pruriginosas,
bolhosas	ou	ulcerativas	costumam	melhorar	prontamente	após	a	 instituição	dos
glicocorticoides	 sistêmicos;	 a	 redução	 progressiva	 da	 posologia	 pode	 ser
acompanhada	por	exacerbação	das	lesões,	o	que	torna	necessária	a	utilização	de
uma	 segunda	 medicação,	 como	 a	 hidroxicloroquina,	 os	 retinoides	 ou	 o
belimumabe.	Medicações	 citotóxicas,	 como	 o	 metotrexato,	 a	 azatioprina	 ou	 o
micofenolato	de	mofetila,	também	podem	ser	efetivas.	Sobre	a	dermatite	lúpica
resistente	 à	 terapia,	 há	 relatos	 de	 sucesso	 com	 tacrolimo	 tópico	 (convém	 ter
cautela,	dado	o	possível	risco	aumentado	de	malignidades)	ou	com	dapsona	ou
talidomida	 sistêmicas	 (o	 extremo	 perigo	 de	 deformidades	 fetais	 causadas	 pela
talidomida	 leva	 à	 necessidade	 de	 permissão	 e	 supervisão	 por	 parte	 do
fornecedor;	a	neuropatia	periférica	também	é	comum).
TERAPIAS	PREVENTIVAS
A	prevenção	das	complicações	do	LES	e	de	sua	terapia	consiste	na	realização	de
vacinações	 apropriadas	 (a	 administração	 de	 vacinas	 contra	 influenza	 e
pneumococos	foi	estudada	em	pacientes	com	LES;	as	taxas	de	exacerbação	são
semelhantes	 àquelas	 observadas	 em	 receptores	 de	 placebo)	 e	 na	 supressão	 de
infecções	 recorrentes	 do	 trato	 urinário.	 Em	 pacientes	 que	 recebem
glicocorticoides,	quanto	maior	for	a	dose	diária,	menor	será	a	resposta	imune	à
vacinação;	entretanto,	a	grande	maioria	dos	pacientes	alcança	níveis	protetores.
A	 vacinação	 com	 vírus	 vivos	 atenuados	 geralmente	 é	 desencorajada	 para
pacientes	imunossuprimidos;	no	entanto,	um	estudo	recente	sobre	vacinação	com
zostavax	de	um	pequeno	número	de	pacientes	com	LES	apresentou	segurança	e
eficácia.	As	estratégias	destinadas	a	prevenir	a	osteoporose	devem	ser	iniciadas
na	 maioria	 dos	 pacientes	 com	 probabilidade	 de	 necessitar	 de	 terapia	 com
glicocorticoides	 em	 longo	 prazo	 e/ou	 com	 outros	 fatores	 predisponentes.
Mulheres	na	pós-menopausa	podem	ser	parcialmente	protegidas	da	osteoporose
induzida	 por	 esteroides	 com	 suplementação	 de	 cálcio,	 vitamina	 D	 e
bisfosfonatos	ou	denosumabe.	A	segurança	do	uso	prolongado	dessas	estratégias
em	mulheres	que	ainda	não	chegaram	à	menopausa	não	está	bem	estabelecida.
São	 recomendados	 o	 controle	 da	 hipertensão	 e	 estratégias	 preventivas
apropriadas	 para	 aterosclerose,	 como	 o	 monitoramento	 e	 o	 tratamento	 das
dislipidemias,	além	do	controle	da	hiperglicemia	e	da	obesidade.	Há	evidências
crescentes	 de	 que	 as	 terapias	 à	 base	 de	 estatina	 podem	 diminuir	 o	 número	 de
mortes	por	eventos	cardíacos	em	pacientes	com	LES.	Por	fim,	o	médico	deve	ter
em	mente	que	a	 incidência	de	alguns	cânceres	 é	 aumentada	em	pacientes	 com
LES,	 incluindo	 linfomas	não	Hodgkin	e	cânceres	de	 tireoide,	pulmão,	 fígado	e
tecidos	vulvo-vaginais.
TERAPIAS	EXPERIMENTAIS
Estudos	 sobre	 terapias	 experimentais	 altamente	 direcionadas	 para	 o	LES	 estão
em	 andamento.	 Entre	 essas	 terapias,	 estão:	 (1)	 a	 inibição	 da	 α-IFN,	 que	 se
mostrou	promissora	em	estudos	clínicos	de	fase	II;	(2)	a	inibição	da	sinalização
de	IL-12	e	IL-23;	(3)	a	inibição	de	IL-17;	(4)	a	inibição	de	IL-6;	(5)	a	eliminação
de	plasmócitos;	(6)	a	inibição	da	coativação	por	sinal	secundário	de	células	B/T
com	CTLA-Ig	ou	anti-CD40L;	(7)	a	inibição	da	imunoativação	inata	via	TLR7
ou	 TLR7	 e	 9;	 (8)	 a	 indução	 de	 células	 T	 reguladoras	 com	 peptídeos	 de
imunoglobulinas	ou	autoantígenos,	ou	com	doses	baixas,	no	caso	da	IL-2;	e	(9)	a
inibição	 da	 ativação	 do	 linfócito	 pelo	 bloqueio	 de	 Jak/Stat.	 Alguns	 estudos
utilizaram	 uma	 imunossupressão	 vigorosa	 não	 direcionada	 com	 altas	 doses	 de
ciclofosfamida	mais	 estratégias	 anticélulas	 T,	 com	 resgate	 pelo	 transplante	 de
células-tronco	 hematopoiéticas	 autólogas	 para	 o	 tratamento	 do	 LES	 grave	 e
refratário.	Um	relato	nos	Estados	Unidos	mostrou	uma	taxa	de	mortalidade	em	5
anos	estimada	de	15%	e	uma	remissão	sustentada	em	50%	dos	casos.	Espera-se
que,	na	próxima	edição	desta	obra,	sejamos	capazes	de	recomendar	abordagens
mais	 efetivas	 e	menos	 tóxicas	 em	 relação	ao	 tratamento	do	LES	com	base	 em
algumas	dessas	estratégias.
DESFECHO,	PROGNÓSTICO	E	SOBREVIDA	DOS
PACIENTES
A	 sobrevida	 dos	 pacientes	 com	 LES	 nos	 Estados	 Unidos,	 no	 Canadá,	 na
Europa	e	na	China	é	de	cerca	de	95%	em	5	anos,	90%	em	10	anos	e	78%	em
20	 anos.	 Nos	 Estados	 Unidos,	 as	 pessoas	 negras	 e	 de	 origem	 hispânica	 com
herança	mestiça	apresentam	um	prognóstico	menos	favorável	do	que	os	brancos;
entretanto,	 isso	 não	 ocorre	 com	 os	 africanos	 na	África,	 nem	 com	 os	 hispano-
americanos	 de	 origem	 porto-riquenha.	 A	 importância	 relativa	 das	 misturas
gênicas	 e	 as	 diferenças	 ambientais	 responsáveis	 pelas	 diferenças	 étnicas	 é
desconhecida.	Um	prognóstico	ruim	(cerca	de	50%	de	mortalidade	em	10	anos)
na	 maioria	 das	 séries	 está	 associado	 (no	 momento	 do	 diagnóstico)	 a	 níveis
séricos	 elevados	 de	 creatinina	 (>	 124	 μmol/L	 [>	 1,4	 mg/dL]),	 hipertensão,
síndrome	 nefrótica	 (excreção	 de	 proteína	 na	 urina	 de	 24	 h	 >	 2,6	 g),	 anemia
(hemoglobina<	 124	 g/L	 [<	 12,4	 g/dL]),	 hipoalbuminemia,
hipocomplementemia,	 anticorpos	 antifosfolipídeos,	 sexo	 masculino,	 etnia
(negros,	hispânicos	de	herança	mestiça)	e	baixo	nível	socioeconômico.	Os	dados
acerca	dos	pacientes	de	LES	com	transplantes	renais	mostram	resultados	mistos:
algumas	séries	evidenciam	um	aumento	de	duas	vezes	na	rejeição	do	enxerto	em
comparação	 aos	 pacientes	 com	 outras	 causas	 de	 DRET,	 ao	 passo	 que	 outras
séries	 não	mostram	 diferenças.	 A	 sobrevida	 geral	 dos	 pacientes	 é	 comparável
(85%	 em	 2	 anos).	 A	 nefrite	 lúpica	 ocorre	 em	 cerca	 de	 5%	 dos	 rins
transplantados.	 A	 incapacitação	 nos	 pacientes	 com	 LES	 é	 comum	 devido,
primariamente,	a	fadiga	crônica,	artrite	e	dor,	bem	como	à	doença	renal.	Até	30	a
50%	 dos	 pacientes	 podem	 alcançar	 uma	 baixa	 atividade	 de	 doença	 (definida
como	 uma	 atividade	 leve	 com	 o	 uso	 de	 hidroxicloroquina	 com	 ou	 sem	 doses
baixas	de	glicocorticoides);	menos	de	10%	dos	casos	sofrem	remissão	(definida
pela	 ausência	 de	 atividade	 da	 doença	 sem	 o	 uso	 de	 medicações).	 Essas	 duas
condições	 podem	 persistir	 durante	 alguns	 anos,	 mas,	 em	 geral,	 não	 são
permanentes,	dada	a	ocorrência	de	exacerbações	do	LES.	As	principais	 causas
de	 morte	 na	 primeira	 década	 da	 doença	 são	 atividade	 da	 doença	 sistêmica,
insuficiência	renal	e	infecções;	subsequentemente,	os	eventos	tromboembólicos
passam	a	constituir	as	causas	cada	vez	mais	frequentes	de	mortalidade.
LÚPUS	INDUZIDO	POR	FÁRMACOS
Trata-se	 de	 uma	 síndrome	 de	 FAN	 positivo	 associada	 a	 sintomas	 como	 febre,
mal-estar,	 artrite	 ou	 intensas	 artralgias/mialgias,	 serosite	 e/ou	 erupções.	 A
síndrome	aparece	durante	a	terapia	com	certas	medicações	e	agentes	biológicos,
é	predominante	em	pessoas	brancas,	demonstra	menor	predileção	pelas	mulheres
do	que	o	LES,	raramente	acomete	os	rins	ou	o	cérebro,	raramente	está	associada
ao	anti-dsDNA,	porém	está	frequentemente	associada	a	anticorpos	anti-histonas
e	costuma	regredir	ao	longo	de	várias	semanas	após	a	interrupção	da	medicação
que	a	produziu.	A	lista	de	substâncias	que	podem	induzir	doença	semelhante	ao
lúpus	 é	 longa.	 Entre	 as	 mais	 frequentes	 estão	 os	 antiarrítmicos	 procainamida,
disopiramida	e	propafenona;	o	anti-hipertensivo	hidralazina;	vários	inibidores	da
enzima	 conversora	 da	 angiotensina	 e	 beta-bloqueadores;	 o	 antitireoidiano
propiltiouracila;	 os	 antipsicóticos	 clorpromazina	 e	 lítio;	 os	 anticonvulsivantes
carbamazepina	 e	 fenitoína;	 os	 antibióticos	 isoniazida,	 minociclina	 e
nitrofurantoína;	o	antirreumático	sulfassalazina;	o	diurético	hidroclorotiazida;	e
os	 anti-hiperlipidêmicos	 lovastatina	 e	 sinvastatina.	 Os	 agentes	 biológicos	 que
podem	causar	lúpus	induzido	por	fármaco	(LIF)	incluem	os	inibidores	de	IFNs	e
TNF.	 Em	 geral,	 o	 FAN	 aparece	 antes	 dos	 sintomas;	 no	 entanto,	 muitas	 das
medicações	mencionadas	induzem	FAN	em	pacientes	que	nunca	desenvolverão
sintomas	de	LIF.	É	apropriado	realizar	testes	para	detecção	de	FAN	ao	primeiro
indício	 de	 sintomas	 relevantes	 e	 utilizar	 os	 resultados	 dos	 testes	 para	 ajudar	 a
decidir	se	o	agente	suspeito	deve	ou	não	ser	interrompido.
LEITURAS	ADICIONAIS
Anders	HJ,	Rovin	B:	A	pathophysiology-based	approach	to	the	diagnosis	and
treatment	of	lupus	nephritis.	Kidney	Int	90:493,	2016.
Hahn	BH	et	al:	American	College	of	Rheumatology	guidelines	for	screening,
treatment,	and	management	of	lupus	nephritis.	Arthritis	Care	Res
(Hoboken)	64:797,	2012.
Hahn	BH:	Pathogenesis	of	SLE,	in	Dubois	Lupus	Erythematosus,	9th	ed,	DJ
Wallace,	BH	Hahn,	(eds).	Philadelphia,	Elsevier,	2018.
Narain	S,	Furie	R:	Update	on	clinical	trials	in	systemic	lupus	erythematosus.
Curr	Opin	Rheumatol	28:477,	2016.
Teruel	M,	Alarcon-Riquelme	ME:	The	genetic	basis	of	systemic	lupus
erythematosus:	What	are	the	risk	factors	and	what	have	we	learned.	J
Autoimmun	74:161,	2016.
351
Artrite	reumatoide
Ankoor	Shah,	E.	William	St.	Clair
INTRODUÇÃO
A	 artrite	 reumatoide	 (AR)	 é	 uma	 doença	 inflamatória	 crônica	 de	 etiologia
desconhecida	caracterizada	por	poliartrite	simétrica,	que	é	a	forma	mais	comum
de	artrite	inflamatória	crônica.	Como	a	AR	persistentemente	ativa	muitas	vezes
resulta	 em	 destruição	 óssea	 e	 da	 cartilagem	 articular,	 bem	 como	 em
incapacitação	 funcional,	 é	 essencial	 diagnosticar	 e	 tratar	 essa	 doença
precocemente	 e	 de	 maneira	 agressiva	 antes	 que	 a	 lesão	 ocorra.	 Sendo	 uma
doença	 sistêmica,	 a	AR	 também	pode	 levar	 a	uma	variedade	de	manifestações
extra-articulares,	 incluindo	 fadiga,	 nódulos	 subcutâneos,	 envolvimento
pulmonar,	 pericardite,	 neuropatia	 periférica,	 vasculite	 e	 anormalidades
hematológicas,	as	quais	devem	ser	tratadas	conforme	a	necessidade.
Conhecimentos	obtidos	a	partir	de	grandes	avanços	nas	pesquisas	básica	e
clínica	 durante	 as	 últimas	 duas	 décadas	 revolucionaram	 os	 paradigmas
contemporâneos	 para	 o	 diagnóstico	 e	 o	 tratamento	 da	 AR.	 Anticorpos	 séricos
contra	 peptídeos	 cíclicos	 citrulinados	 (anti-CCPs)	 são	 rotineiramente	 incluídos
junto	com	o	fator	reumatoide	na	avaliação	diagnóstica	de	pacientes	com	suspeita
de	AR	e	 são	biomarcadores	 importantes	no	prognóstico.	Os	 avanços	ocorridos
nas	 modalidades	 de	 imagem	 têm	 auxiliado	 na	 tomada	 de	 decisão	 clínica,
aprimorando	 a	 detecção	 da	 inflamação	 e	 da	 lesão	 articular.	 A	 ciência	 da	 AR
avançou	significativamente	ao	trazer	à	 luz	novos	genes	e	 interações	ambientais
relacionadas	 com	doenças,	 bem	 como	 ao	 elucidar	 de	 forma	mais	 detalhada	 os
componentes	 moleculares	 e	 as	 vias	 de	 patogênese	 da	 doença.	 A	 relativa
contribuição	 desses	 componentes	 e	 vias	 moleculares	 foi	 adicionalmente
esclarecida	 pelos	 notórios	 benefícios	 proporcionados	 pelas	 terapias	 com
moléculas	 pequenas	 e	 agentes	 biológicos	 alvos.	 Apesar	 desse	 progresso,	 o
conhecimento	 incompleto	 acerca	 dos	 eventos	 iniciadores	 de	 AR	 e	 dos	 fatores
perpetuadores	 da	 resposta	 inflamatória	 crônica	 continua	 sendo	 uma	 barreira
considerável	à	cura	e	à	prevenção	dessa	condição.
As	 últimas	 duas	 décadas	 testemunharam	 uma	 melhora	 marcante	 nos
desfechos	 da	 AR.	 A	 artrite	 deformante	 do	 passado	 tornou-se	 muito	 menos
frequente	 nos	 dias	 de	 hoje.	Muito	 desse	 progresso	 pode	 ser	 evidenciado	 pelo
armamento	 terapêutico	 expandido	 e	 pela	 adoção	 de	 intervenção	 precoce	 no
tratamento.	A	mudança	na	estratégia	de	tratamento	impõe	uma	nova	mentalidade
para	 os	 profissionais	 de	 atenção	 primária	 –	 isto	 é,	 uma	 que	 exige	 o
encaminhamento	 precoce	 de	 pacientes	 com	 artrite	 inflamatória	 para	 um
reumatologista,	 para	 que	 seja	 feito	 um	 diagnóstico	 imediato	 e	 o	 início	 do
tratamento.	 Somente	 dessa	 forma	 os	 pacientes	 alcançarão	 seus	 melhores
desfechos.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS
A	incidência	da	AR	aumenta	entre	os	25	e	os	55	anos,	atingindo,	em	seguida,	um
platô	até	os	75	anos	e,	então,	diminuindo.	Os	sintomas	iniciais	da	AR	em	geral
resultam	da	inflamação	das	articulações,	dos	tendões	e	das	bursas.	Os	pacientes
costumam	se	queixar	de	uma	rigidez	matinal	nas	articulações	que	dura	mais	de	1
hora	e	melhora	com	a	atividade	 física.	As	articulações	 inicialmente	envolvidas
são	 as	 pequenas	 articulações	 das	 mãos	 e	 dos	 pés.	 O	 padrão	 inicial	 do
envolvimento	articular	pode	ser	monoarticular,	oligoarticular	 (≤	4	articulações)
ou	 poliarticular	 (>	 5	 articulações),	 em	 geral	 em	 uma	 distribuição	 simétrica.
Alguns	 pacientes	 com	 artrite	 inflamatória	 apresentarão	 um	 número	 muito
pequeno	 de	 articulações	 afetadas	 para	 serem	 diagnosticados	 com	 AR	 –	 a
chamada	artrite	 inflamatória	 indiferenciada.	Aqueles	 com	artrite	 indiferenciada
que	posteriormente	serão	diagnosticados	com	AR	apresentam	um	número	maior
de	articulações	edemaciadas	e	dolorosas,	 teste	positivo	para	o	fator	reumatoide
(FR)	sérico	ou	os	anticorpos	anti-CCP	e	altos	escores	para	incapacidade	física.
Uma	 vez	 estabelecido	 o	 processopatológico	 de	 AR,	 os	 punhos	 e	 as
articulações	 metacarpofalângicas	 (MCFs)	 e	 interfalângicas	 proximais	 (IFPs)
destacam-se	como	as	articulações	mais	frequentemente	envolvidas	(Fig.	351-1).
O	envolvimento	da	articulação	 interfalângica	distal	 (IFD)	pode	ocorrer	na	AR,
porém	 costuma	 ser	 uma	 manifestação	 da	 osteoartrite	 concomitante.	 A
tenossinovite	do	tendão	flexor	é	uma	característica	frequente	da	AR	e	leva	a	uma
redução	 na	 amplitude	 de	 movimento	 e	 na	 força	 de	 preensão,	 bem	 como	 aos
dedos	 “em	 gatilho”.	 A	 destruição	 progressiva	 das	 articulações	 e	 dos	 tecidos
moles	 leva	 a	 deformidades	 crônicas	 irreversíveis.	 O	 desvio	 ulnar	 resulta	 da
subluxação	das	articulações	MCF,	com	subluxação	ou	deslocamento	parcial	da
falange	proximal	para	o	lado	volar	da	mão.	A	hiperextensão	da	articulação	IFP
com	flexão	da	articulação	IFD	(“deformidade	em	pescoço	de	cisne”),	a	flexão	da
articulação	 IFP	 com	 hiperextensão	 da	 articulação	 IFD	 (“deformidade	 de
boutonnière”)	e	a	subluxação	da	primeira	articulação	MCF	com	hiperextensão	da
primeira	 articulação	 interfalângica	 (IF)	 (“deformidade	 em	 Z”)	 também	 podem
resultar	 da	 lesão	 dos	 tendões,	 da	 cápsula	 articular	 e	 de	 outros	 tecidos	 moles
nessas	pequenas	articulações.	A	inflamação	em	torno	do	processo	estiloide	ulnar
e	a	 tenossinovite	do	extensor	ulnar	do	carpo	podem	causar	subluxação	da	ulna
distal,	 resultando	em	um	“movimento	de	 teclado”	do	estiloide	ulnar.	Embora	o
envolvimento	 das	 articulações	 metatarsofalângicas	 (MTF)	 nos	 pés	 seja	 uma
característica	precoce	da	doença,	a	inflamação	crônica	do	tornozelo	e	das	regiões
mediotarsais,	 em	 geral,	 aparece	 mais	 tarde	 e	 pode	 levar	 aos	 pes	 planovalgus
(“pés	 chatos”).	As	 articulações	maiores,	 incluindo	 joelhos	 e	 ombros,	 em	 geral
são	 afetadas	 na	 doença	 estabelecida,	 embora	 essas	 articulações	 possam
permanecer	assintomáticas	por	muitos	anos	após	o	aparecimento	da	doença.
FIGURA	351-1	Edema	articular	 interfalângico	proximal	e	metacarpofalângico	na	artrite	 reumatoide.
(©	2018	American	College	of	Rheumatology.	Utilizada	com	permissão.)
O	envolvimento	atlantoaxial	da	coluna	cervical	é	clinicamente	significativo
devido	 ao	 seu	 potencial	 de	 causar	 mielopatia	 compressiva	 e	 disfunção
neurológica.	 Manifestações	 neurológicas	 raramente	 são	 sinais	 ou	 sintomas
iniciais	 da	 doença	 atlantoaxial,	 mas	 poderão	 evoluir	 ao	 longo	 do	 tempo	 com
instabilidade	 progressiva	 de	 C1	 sobre	 C2.	 A	 prevalência	 de	 subluxação
atlantoaxial	vem	diminuindo	nos	últimos	anos	e,	atualmente,	ocorre	em	menos
de	 10%	 dos	 pacientes.	 Ao	 contrário	 da	 espondiloartrite	 (Cap.	 355),	 a	 AR
raramente	 afeta	 a	 coluna	 torácica	 e	 lombar.	As	 anormalidades	 radiográficas	da
articulação	 temporomandibular	 ocorrem	 comumente	 em	 pacientes	 com	 AR,
porém,	 em	 geral,	 não	 estão	 associadas	 a	 sintomas	 significativos	 ou
comprometimento	funcional.
Manifestações	 extra-articulares	 podem	 se	 desenvolver	 durante	 a	 evolução
clínica	da	AR	em	até	40%	dos	pacientes,	mesmo	antes	do	aparecimento	da	artrite
(Fig.	 351-2).	 Os	 pacientes	 com	 maior	 tendência	 a	 desenvolver	 doença	 extra-
articular	 têm	 história	 de	 tabagismo	 e	 exibem	 aparecimento	 precoce	 de
incapacidade	 física	 significante,	 além	 de	 teste	 positivo	 para	 FR	 sérico	 e
anticorpos	 anti-CCP.	 Nódulos	 subcutâneos,	 síndrome	 de	 Sjögren	 secundária,
doença	pulmonar	intersticial	(DPI),	nódulos	pulmonares	e	anemia	estão	entre	as
manifestações	 extra-articulares	 mais	 frequentemente	 observadas.	 Estudos
recentes	mostraram	 uma	 redução	 na	 incidência	 e	 na	 gravidade	 de	 pelo	menos
algumas	das	manifestações	extra-articulares,	em	particular	a	síndrome	de	Felty	e
a	vasculite.
FIGURA	351-2	Manifestações	extra-articulares	da	artrite	reumatoide.
As	manifestações	extra-articulares	 e	 sistêmicas	mais	 comuns	da	AR	estão
descritas	em	mais	detalhes	nas	seções	a	seguir.
CONSTITUCIONAIS
Estes	 sinais	 e	 sintomas	 incluem	 perda	 de	 peso,	 febre,	 fadiga,	 mal-estar,
depressão	 e,	 nos	 casos	mais	 graves,	 caquexia;	 normalmente,	 refletem	 um	 alto
grau	de	inflamação	e	podem	até	preceder	o	aparecimento	de	sintomas	articulares.
Em	geral,	 a	presença	de	 febre	>	38,3°C	em	qualquer	momento	no	decorrer	da
evolução	clínica	deverá	aumentar	a	suspeita	de	vasculite	sistêmica	(ver	adiante)
ou	infecção.
NÓDULOS
Os	nódulos	subcutâneos	são	reportados	em	30	a	40%	dos	pacientes	e	são	mais
comuns	 naqueles	 com	 níveis	 mais	 altos	 de	 atividade	 da	 doença,	 epítopo
compartilhado	(EC)	relacionado	com	a	doença	(ver	a	seguir),	teste	positivo	para
FR	 sérico	 e	 evidência	 radiográfica	 de	 erosões	 articulares.	 Todavia,	 estudos	 de
coorte	 mais	 recentes	 sugerem	 uma	 prevalência	 em	 declínio	 dos	 nódulos
subcutâneos,	 talvez	 relacionada	 a	 uma	 terapia	 modificadora	 de	 doença	 mais
agressiva.	À	palpação,	os	nódulos,	em	geral,	são	firmes,	indolores	e	aderentes	ao
periósteo,	 aos	 tendões	 ou	 às	 bursas,	 desenvolvendo-se	 em	 áreas	 do	 esqueleto
sujeitas	 a	 eventos	 repetidos	 de	 traumatismo	 ou	 irritação,	 como	 antebraço,
proeminências	 sacrais	 e	 tendão	 de	 Aquiles.	 Também	 podem	 ocorrer	 nos
pulmões,	 na	 pleura,	 no	 pericárdio	 e	 no	 peritônio.	 Os	 nódulos	 geralmente	 são
benignos,	embora	possam	estar	associados	com	infecção,	ulceração	e	gangrena.
SÍNDROME	DE	SJÖGREN
A	 síndrome	 de	 Sjögren	 secundária	 (Cap.	 354)	 é	 definida	 pela	 presença	 de
ceratoconjuntivite	 seca	 (olhos	 secos)	ou	de	xerostomia	 (boca	seca)	associada	a
outra	doença	do	tecido	conectivo,	como	a	AR.	Cerca	de	10%	dos	pacientes	com
AR	apresentam	síndrome	de	Sjögren	secundária.
PULMONARES
A	 pleurite,	 a	 manifestação	 pulmonar	 mais	 comum	 da	 AR,	 pode	 produzir	 dor
torácica	pleurítica	e	dispneia,	assim	como	atrito	e	derrame	pleural.	Os	derrames
pleurais	 tendem	 a	 ser	 exsudativos,	 com	 contagens	 elevadas	 de	 monócitos	 e
neutrófilos.	A	DPI	também	pode	ocorrer	em	pacientes	com	AR	e	é	anunciada	por
sintomas	de	tosse	seca	e	falta	de	ar	progressiva.	A	DPI	pode	estar	associada	ao
tabagismo	e,	em	geral,	é	observada	em	pacientes	com	maior	atividade	da	doença,
embora	 possa	 ser	 diagnosticada	 em	 até	 3,5%	 dos	 pacientes	 antes	 do
aparecimento	 de	 sintomas	 articulares.	 Estudos	 recentes	 demonstraram	 uma
prevalência	 geral	 de	 DPI	 na	 AR	 de	 até	 12%.	 O	 diagnóstico	 é	 estabelecido
prontamente	 por	 tomografia	 computadorizada	 (TC)	 de	 alta	 resolução,	 a	 qual
mostra	opacificação	infiltrativa	na	periferia	de	ambos	os	pulmões.	A	pneumonia
intersticial	usual	(PIU)	e	a	pneumonia	intersticial	não	especificada	(PINE)	são	os
principais	padrões	histológicos	e	radiológicos	da	DPI.	A	PIU	causa	a	progressiva
cicatrização	dos	pulmões,	com	consequente	produção	de	alterações	em	forma	de
favo	de	mel	nas	porções	periférica	e	inferior	dos	pulmões,	visualizadas	na	TC	do
tórax.	Em	contrapartida,	 as	 alterações	 radiográficas	mais	 comuns	na	PINE	são
opacidades	em	vidro	fosco	bilaterais	relativamente	simétricas	acompanhadas	de
reticulações	finas	associadas,	com	perda	de	volume	e	bronquiectasia	de	 tração.
Em	ambos	os	casos,	a	prova	de	função	pulmonar	mostra	um	padrão	restritivo	(p.
ex.,	 capacidade	 pulmonar	 total	 reduzida)	 com	 capacidade	 reduzida	 de	 difusão
pulmonar	 de	 monóxido	 de	 carbono	 (DCO).	 A	 presença	 de	 DPI	 confere	 um
prognóstico	desfavorável,	que,	uma	vez	existente,	está	associado	a	um	aumento
de	10%	na	mortalidade.	O	prognóstico	da	DPI	na	AR	não	é	tão	pobre	quanto	o
da	 fibrose	 pulmonar	 idiopática	 (p.	 ex.,	 pneumonite	 intersticial	 usual).	 A	 DPI
secundária	à	AR	responde	à	terapia	imunossupressora	de	maneira	mais	favorável
do	que	a	DPI	idiopática	(Cap.	287).	Os	nódulos	pulmonares	também	são	comuns
em	 pacientes	 com	 AR,	 podendo	 ser	 solitários	 ou	 múltiplos.	 A	 síndrome	 de
Caplan	consiste	em	um	raro	subgrupo	de	nodulose	pulmonar,	caracterizado	pelo
desenvolvimento	 de	 nódulos	 e	 pneumoconiose	 após	 a	 exposição	 à	 sílica.A
bronquiolite	 respiratória	 e	 a	 bronquiectasia	 são	 outros	 distúrbios	 pulmonares
menos	comuns	associados	à	AR.
CARDÍACAS
O	 sítio	 mais	 frequente	 de	 envolvimento	 cardíaco	 na	 AR	 é	 o	 pericárdio.
Entretanto,	manifestações	clínicas	de	pericardite	ocorrem	em	menos	de	10%	dos
pacientes	com	AR,	ainda	que	o	envolvimento	pericárdico	possa	ser	detectado	em
quase	metade	desses	pacientes	por	ecocardiograma	ou	exames	de	necrópsia.	A
miocardiopatia,	outra	manifestação	clinicamente	importante	da	AR,	poderá	advir
de	 miocardite	 granulomatosa	 ou	 necrotizante,	 doença	 arterial	 coronária	 ou
disfunção	 diastólica.	 Esse	 envolvimento	 também	 pode	 ser	 subclínico	 e
identificado	 apenas	 por	 ecocardiografia	 ou	 ressonância	 magnética	 (RM)
cardíaca.	 Raramente,	 o	 miocárdio	 poderá	 conter	 nódulos	 reumatoides	 ou
infiltração	 amiloide.	 A	 insuficiência	 mitral	 é	 a	 anormalidade	 valvular	 mais
comum	da	AR,	ocorrendo	em	maior	frequência	do	que	na	população	geral.
VASCULITE
A	 vasculite	 reumatoide	 (Cap.	 356)	 normalmente	 ocorre	 em	 pacientes	 com
doença	 prolongada,	 hipocomplementemia	 e	 teste	 positivo	 para	 FR	 sérico	 ou
anticorpos	anti-CCP.	A	incidência	geral	diminuiu	de	modo	significativo	ao	longo
da	última	década,	 caindo	para	menos	de	1%	dos	pacientes.	Os	 sinais	 cutâneos
variam	e	incluem	petéquias,	púrpura,	infartos	digitais,	gangrena,	livedo	reticular
e,	nos	casos	mais	graves,	grandes	ulcerações	dolorosas	nos	membros	inferiores.
Úlceras	 vasculíticas,	 que	 podem	 ser	 difíceis	 de	 serem	 distinguidas	 daquelas
causadas	 por	 insuficiência	 venosa,	 podem	 ser	 tratadas	 com	 sucesso	 usando
agentes	 imunossupressores	 (necessitando	 de	 tratamento	 citotóxico	 em	 casos
graves),	bem	como	enxerto	de	pele.	As	polineuropatias	sensitivomotoras,	como	a
mononeurite	múltipla,	podem	ocorrer	em	associação	com	a	vasculite	reumatoide
sistêmica.
HEMATOLÓGICAS
Uma	anemia	normocítica	normocrômica,	em	geral,	se	desenvolve	em	pacientes
com	AR	e	é	a	anormalidade	hematológica	mais	comum.	O	grau	de	anemia	tem
relação	 direta	 com	 o	 grau	 de	 inflamação,	 correlacionando-se	 com	 os	 níveis
séricos	de	proteína	C-reativa	e	com	a	velocidade	de	hemossedimentação	(VHS).
A	contagem	de	plaquetas	também	pode	estar	elevada	na	AR,	como	uma	reação
de	fase	aguda.	A	trombocitopenia	imunomediada	é	rara	nessa	doença.
A	 síndrome	 de	 Felty	 é	 definida	 pela	 tríade	 clínica	 de	 neutropenia,
esplenomegalia	e	AR	nodular,	sendo	encontrada	em	menos	de	1%	dos	pacientes,
embora	 sua	 incidência	 pareça	 estar	 diminuindo	 em	 face	 de	 tratamentos	 mais
agressivos	 da	 doença	 articular.	 A	 condição	 normalmente	 ocorre	 nos	 estágios
finais	 da	 AR	 grave	 e	 é	 mais	 comum	 em	 pessoas	 brancas	 do	 que	 em	 outros
grupos	 étnicos.	 A	 leucemia	 de	 grandes	 linfócitos	 granulosos	 de	 células	 T	 (T-
GLG)	pode	mostrar	uma	apresentação	clínica	semelhante	e	normalmente	ocorre
em	 associação	 à	 AR.	 A	 T-GLG	 é	 caracterizada	 por	 um	 crescimento	 clonal
indolente	crônico	de	células	GLGs,	levando	a	neutropenia	e	esplenomegalia.	Ao
contrário	do	que	ocorre	na	síndrome	de	Felty,	a	T-GLG	pode	se	desenvolver	no
início	do	curso	da	AR.	A	leucopenia	à	parte	desses	distúrbios	é	incomum	e	mais
frequentemente	um	efeito	colateral	de	farmacoterapia.
LINFOMA
Amplos	estudos	em	coortes	mostraram	um	aumento	de	2	a	4	vezes	no	risco	de
linfoma	 em	 pacientes	 com	AR	 quando	 comparados	 com	 a	 população	 geral.	O
tipo	 histopatológico	 mais	 comum	 de	 linfoma	 é	 o	 linfoma	 difuso	 de	 grandes
células	B.	O	 risco	de	 desenvolvimento	 de	 linfoma	 aumenta	 quando	o	 paciente
apresenta	níveis	elevados	da	atividade	da	doença	ou	a	síndrome	de	Felty.
CONDIÇÕES	ASSOCIADAS
Além	 das	manifestações	 extra-articulares,	 diversas	 condições	 associadas	 à	AR
contribuem	para	as	 taxas	de	morbidade	e	mortalidade	da	doença.	É	 importante
mencioná-las,	pois	afetam	o	manejo	da	doença	crônica.
Doença	cardiovascular	A	causa	mais	comum	de	morte	em	pacientes	com	AR	é
a	 doença	 cardiovascular.	 A	 incidência	 de	 doença	 arterial	 coronariana	 e
aterosclerose	 da	 carótida	 é	 mais	 elevada	 em	 pacientes	 com	 AR	 do	 que	 na
população	 geral,	 mesmo	 quando	 controlada	 para	 os	 fatores	 de	 risco	 cardíacos
tradicionais,	 como	 hipertensão,	 obesidade,	 hipercolesterolemia,	 diabetes	 e
tabagismo.	 Além	 disso,	 a	 insuficiência	 cardíaca	 congestiva	 (incluindo	 tanto	 a
disfunção	 sistólica	 como	 a	 diastólica)	 ocorre	 em	 uma	 taxa	 aproximadamente
duas	vezes	maior	na	AR	do	que	na	população	geral.	A	presença	de	marcadores
inflamatórios	 séricos	 elevados	 parece	 conferir	 um	 risco	 aumentado	 de	 doença
cardiovascular	nessa	população.
Osteoporose	A	 osteoporose	 é	mais	 comum	 em	 pacientes	 com	AR	 do	 que	 em
uma	população-controle	de	idade	e	sexo	semelhantes,	com	taxas	de	prevalência
de	20	a	30%.	O	ambiente	inflamatório	da	articulação	provavelmente	dissemina-
se	 para	 o	 resto	 do	 corpo	 e	 promove	 perda	 óssea	 generalizada	 por	 meio	 da
ativação	 dos	 osteoclastos.	 O	 uso	 crônico	 de	 glicocorticoides	 e	 a	 imobilidade
relacionada	 com	 a	 incapacidade	 também	 contribuem	 para	 a	 osteoporose.	 A
ocorrência	 de	 fraturas	 no	 quadril	 é	 mais	 provável	 em	 pacientes	 com	 AR	 e
predispõe	 significativamente	 ao	 aumento	 da	 incapacidade	 e	 da	 taxa	 de
mortalidade	nessa	doença.
Hipoandrogenismo	 Homens	 e	mulheres	 em	 período	 pós-menopausa	 com	AR
apresentam	 níveis	 médios	 inferiores	 de	 testosterona	 sérica,	 hormônio
luteinizante	(LH,	de	 luteinizing	hormone)	e	desidroepiandrosterona	(DHEA,	de
dehydroepiandrosterone)	do	que	as	populações-controle.	Portanto,	 estabeleceu-
se	 a	 hipótese	 de	 que	 o	 hipoandrogenismo	 possa	 desempenhar	 um	 papel	 na
patogênese	da	AR	ou	surgir	em	consequência	da	resposta	 inflamatória	crônica.
Também	é	 importante	saber	que	os	pacientes	que	recebem	terapia	crônica	com
glicocorticoides	 poderão	 desenvolver	 hipoandrogenismo	 devido	 à	 inibição	 da
secreção	de	LH	e	de	hormônio	folículo-estimulante	(FSH,	de	follicle-stimulating
hormone)	pela	glândula	hipofisária.	Como	baixos	níveis	de	 testosterona	podem
levar	à	osteoporose,	os	homens	com	hipoandrogenismo	deverão	ser	considerados
para	terapia	de	reposição	com	androgênio.
EPIDEMIOLOGIA
A	AR	afeta	cerca	de	0,5	a	1%	da	população	mundial	de	adultos.	Há	evidências
de	que	a	 incidência	 total	de	AR	diminuiu	nas	últimas	décadas,	 ao	passo	que	a
prevalência	foi	conservada,	visto	que	os	indivíduos	com	AR	estão	vivendo	mais.
A	 incidência	 e	 a	 prevalência	 de	 AR	 variam	 de	 acordo	 com	 a	 localização
geográfica,	tanto	globalmente	quanto	entre	certos	grupos	étnicos	de	um	país	(Fig
.	351-3).	Por	exemplo,	as	tribos	Yakima,	Pima	e	Chippewa,	nativas	da	América
do	Norte,	mostraram	taxas	de	prevalência	em	alguns	estudos	de	quase	7%.	Em
contrapartida,	 diversos	 estudos	 populacionais	 da	 África	 e	 da	 Ásia	 mostraram
taxas	de	prevalência	inferiores	para	AR,	na	faixa	de	0,2	a	0,4%.
FIGURA	 351-3	 Taxas	 de	 prevalência	 global	 da	 artrite	 reumatoide	 (AR)	 com	 associações
genéticas.	Estão	 listados	 os	 principais	 alelos	 genéticos	 associados	 à	AR.	Embora	 as	mutações	 no	HLA-
DRB1	 ocorram	 globalmente,	 alguns	 alelos	 têm	 sido	 associados	 à	 AR	 em	 apenas	 determinados	 grupos
étnicos.	HLA,	antígeno	leucocitário	humano.
Como	muitas	outras	doenças	autoimunes,	a	AR	ocorre	mais	comumente	em
mulheres	 do	 que	 em	 homens,	 em	 uma	 proporção	 de	 2-3:1.	 É	 interessante
mencionar	que	estudos	da	AR	em	alguns	países	da	América	Latina	e	da	África
mostram	 uma	 predominância	 ainda	maior	 da	 doença	 em	mulheres	 do	 que	 em
homens,	com	proporções	de	6-8:1.	Considerando	essa	preponderância	feminina,
várias	teorias	têm	sido	propostas	para	explicar	o	possível	papel	do	estrogênio	na
patogênese	 da	 doença.	 A	 maior	 parte	 das	 teorias	 concentra-se	 no	 papel	 dos
estrogênios	 em	 aumentar	 a	 resposta	 imune.	 Por	 exemplo,	 alguns	 estudos
experimentais	mostraram	que	o	estrogênio	pode	estimular	a	produçãodo	fator	de
necrose	tumoral	α	(TNF-α,	de	tumor	necrosis	factor	α),	uma	citocina	importante
na	patogênese	da	AR.
CONSIDERAÇÕES	GENÉTICAS
Sabe-se,	 há	30	 anos,	 que	 fatores	genéticos	 contribuem	para	 a	ocorrência	da
AR,	 assim	 como	 para	 sua	 gravidade.	 A	 probabilidade	 de	 um	 parente	 de
primeiro	grau	de	um	paciente	compartilhar	o	diagnóstico	de	AR	é	2	a	10	vezes
maior	 do	 que	 na	 população	 geral.	 Entretanto,	 ainda	 permanece	 uma	 incerteza
sobre	 a	 extensão	do	papel	 da	genética	 nos	mecanismos	 causadores	 da	AR.	As
estimativas	de	hereditariedade	variam	de	40	 a	50%	e	 são	 aproximadamente	 as
mesmas	para	 indivíduos	positivos	e	negativos	para	autoanticorpo.	A	estimativa
da	 influência	 genética	 pode	 variar	 entre	 os	 estudos	 realizados	 devido	 às
interações	gene-ambiente.
Os	 alelos	 conhecidos	 como	 responsáveis	 pelo	 maior	 risco	 de	 AR	 estão
localizados	no	complexo	de	histocompatibilidade	principal	(MHC).	Foi	estimado
que	cerca	de	13%	do	risco	genético	de	AR	reside	nesse	locus.	A	maior	parte	do
risco,	porém	provavelmente	não	todo,	está	associada	à	variação	alélica	no	gene
HLA-DRB1,	que	codifica	a	cadeia	β	da	molécula	do	MHC	de	classe	II.	Os	alelos
HLA-DRB1	associados	à	doença	compartilham	uma	sequência	de	aminoácidos
nas	posições	70	a	74	na	 terceira	região	hipervariável	da	cadeia	β	do	HLA-DR,
chamada	de	epítopo	compartilhado	 (EC).	A	portabilidade	de	alelos	do	EC	está
associada	à	produção	de	anticorpos	anti-CCP	e	aos	piores	desfechos	da	doença.
Alguns	desses	alelos	HLA-DRB1	são	responsáveis	por	um	alto	risco	da	doença
(*0401),	ao	passo	que	outros	conferem	um	risco	mais	moderado	(*0101,	*0404,
*1001	e	*0901).	Adicionalmente,	existe	uma	variação	regional.	Na	Grécia,	por
exemplo,	 onde	 a	 AR	 tende	 a	 ser	 mais	 leve	 do	 que	 nos	 países	 da	 Europa
Ocidental,	 a	 suscetibilidade	 à	AR	 tem	 sido	 associada	 ao	 alelo	 EC	 *0101.	 Em
comparação,	os	alelos	*0401	ou	*0404	são	encontrados	em	cerca	de	50	a	70%
das	 pessoas	 na	 Europa	 Setentrional	 e	 representam	 os	 alelos	 predominantes	 de
risco	 nesse	 grupo.	 Os	 alelos	 de	 EC	 que	 mais	 comumente	 conferem
suscetibilidade	 à	 doença	 nos	 asiáticos,	 ou	 seja,	 em	 japoneses,	 coreanos	 e
chineses,	são	*0405	e	*0901.	Por	fim,	a	suscetibilidade	à	doença	na	população
norte-americana	nativa,	como	nos	indígenas	das	tribos	Pima	e	Tlingit,	nos	quais
a	prevalência	de	AR	pode	chegar	a	7%,	está	associada	ao	alelo	de	EC	*1042.	O
risco	 para	AR	 conferido	 por	 esses	 alelos	 de	EC	 é	menor	 entre	 os	 negros	 e	 os
hispânicos	do	que	entre	os	indivíduos	de	descendência	europeia.
Estudos	 de	 associação	 genômica	 ampla	 (GWAS,	 de	 genome-wide
association	 studies)	 tornaram	 possível	 a	 identificação	 de	 diversos	 genes	 não
relacionados	 ao	MHC	que	 contribuem	para	 a	 suscetibilidade	 à	AR.	Os	GWAS
têm	 como	 base	 a	 detecção	 de	 polimorfismos	 de	 nucleotídeo	 único	 (SNPs,	 de
single-nucleotide	 polymorphisms),	 que	 permitem	 o	 exame	 da	 arquitetura
genética	 de	 doenças	 complexas,	 como	 a	AR.	Existem	 cerca	 de	 10	milhões	 de
SNPs	comuns	dentro	de	um	genoma	humano,	constituído	de	3	bilhões	de	pares
de	 bases.	Como	 regra,	 os	GWAS	 identificam	 apenas	 variantes	 comuns,	 isto	 é,
aquelas	com	frequência	>	5%	na	população	geral.
No	total,	surgiram	diversos	temas	a	partir	dos	GWAS	na	AR.	Em	primeiro
lugar,	os	mais	de	100	loci	não	MHC	identificados	como	alelos	de	risco	para	AR
apresentaram	apenas	um	efeito	modesto	sobre	o	risco;	eles	também	contribuem
para	o	risco	de	desenvolvimento	de	outras	doenças	autoimunes,	como	o	diabetes
melito	tipo	1,	o	lúpus	eritematoso	sistêmico	e	a	esclerose	múltipla.	Em	segundo
lugar,	 embora	 a	 maioria	 das	 associações	 não	 HLA	 seja	 descrita	 em	 pacientes
com	doença	positiva	para	o	anticorpo	anti-CCP,	existem	vários	loci	de	risco	que
são	exclusivos	da	doença	negativa	para	o	anticorpo	anti-CCP.	Em	terceiro	lugar,
os	 alelos	 de	 risco	 variam	 entre	 os	 grupos	 étnicos.	 Por	 fim,	 os	 loci	 de	 risco
encontram-se,	em	sua	maior	parte,	nos	genes	que	codificam	proteínas	envolvidas
na	regulação	da	resposta	imune.	Entretanto,	os	alelos	de	risco	identificados	pelos
GWAS	contribuem	atualmente	para	apenas	5%	do	risco	genético,	sugerindo	que
variantes	 raras	 ou	 outras	 classes	 de	 variantes	 do	DNA,	 como	 as	 variantes	 em
número	 de	 cópias,	 poderão	 ainda	 ser	 descobertas	 como	 contribuintes
significativas	para	o	modelo	de	risco	completo.
Recentemente,	a	imputação	de	dados	de	SNP	de	uma	metanálise	de	GWAS
evidenciou	que	as	substituições	de	aminoácidos	no	locus	do	MHC	associadas	de
forma	 independente	ao	 risco	de	AR	se	encontram	nas	posições	11,	71	e	74	do
HLA-DRβ1,	 na	 posição	 9	 do	 HLA-B	 e	 na	 posição	 9	 do	 HLA-DPβ1.	 Os
aminoácidos	nas	posições	11,	71	e	74	estão	 localizados	na	fenda	de	 ligação	ao
antígeno	da	molécula	HLA-DRβ1,	destacando	as	posições	71	e	74	que	formam
parte	do	EC	original.
Entre	 os	melhores	 exemplos	 dos	 genes	 não	MHC	que	 contribuem	 para	 o
risco	 de	 AR	 está	 o	 gene	 que	 codifica	 a	 proteína	 tirosina-fosfatase	 22	 não
receptora	 (PTPN22,	 de	 protein	 tyrosine	 phosphatase	 non-receptor	 22).	 A
frequência	desse	gene	varia	entre	os	pacientes	de	diferentes	partes	da	Europa	(p.
ex.,	 3-10%),	 porém	 ele	 está	 ausente	 em	 pacientes	 com	 descendência	 do	 Leste
Asiático.	A	PTPN22	codifica	uma	 tirosina-fosfatase	 linfoide,	uma	proteína	que
regula	 a	 função	 das	 células	 T	 e	 B.	A	 herança	 do	 alelo	 de	 risco	 para	PTPN22
produz	um	ganho	de	 função	na	proteína	que	 se	 acredita	 levar	 à	 seleção	 tímica
anormal	das	células	T	e	B	autorreativas	e	parece	estar	associada	exclusivamente
à	 doença	 positiva	 para	 o	 anticorpo	 anti-CCP.	 O	 gene	 codificador	 da	 peptidil-
arginina-deiminase	 tipo	 IV	 (PADI4)	 é	 outro	 alelo	 de	 risco	 que	 codifica	 uma
enzima	 envolvida	 na	 conversão	 da	 arginina	 à	 citrulina	 e	 é	 considerado
importante	para	o	desenvolvimento	de	anticorpos	contra	antígenos	citrulinados.
Um	polimorfismo	em	PADI4	foi	associado	à	AR	apenas	em	populações	asiáticas.
Recentemente,	 foram	 demonstrados	 polimorfismos	 na	 apolipoproteína	 M
(APOM)	 em	 uma	 população	 do	 Leste	 Asiático,	 os	 quais	 conferem	 um	 risco
aumentado	de	AR	bem	como	um	 risco	de	dislipidemia,	 independentemente	da
atividade	da	doença	da	AR.
A	 epigenética	 é	 o	 estudo	 de	 traços	 hereditários	 que	 afetam	 a	 expressão
gênica,	mas	não	modificam	a	sequência	de	DNA.	Esse	estudo	pode	proporcionar
uma	 ligação	 entre	 a	 exposição	 ambiental	 e	 a	 predisposição	 à	 doença.	 Os
mecanismos	mais	 bem	 estudados	 incluem	 as	modificações	 pós-traducionais	 na
histona	e	a	metilação	do	DNA.	Embora	os	estudos	de	 fenômenos	epigenéticos
sejam	limitados,	mostrou-se	que	os	padrões	de	metilação	do	DNA	diferem	entre
os	pacientes	 com	AR	e	os	 controles	 saudáveis,	 assim	como	entre	 os	 pacientes
com	osteoartrite.	Os	micro-RNAs,	que	são	RNAs	não	codificadores	que	atuam
como	 reguladores	 pós-transcricionais	 da	 expressão	 gênica,	 representam	 um
mecanismo	 epigenético	 adicional	 que,	 potencialmente,	 pode	 influenciar	 as
respostas	 celulares.	 Muitos	 micro-RNAs	 foram	 identificados	 como
contribuidores	para	o	fenótipo	ativado	de	fibroblastos	sinoviais,	como	miR146a
ou	miR155.
FATORES	AMBIENTAIS
Além	 da	 predisposição	 genética,	 uma	 gama	 de	 fatores	 ambientais	 foram
implicados	 na	 patogênese	 da	 AR.	 O	 mais	 reprodutível	 deles	 é	 o	 tabagismo.
Diversos	 estudos	 em	 coortes	 e	 casos-controle	 mostraram	 que	 o	 tabagismo
confere	um	risco	relativo	de	1,5	a	3,5	de	desenvolvimento	da	AR.	Em	particular,
mulheres	 que	 fumam	 cigarros	 apresentam	 um	 risco	 de	 AR	 quase	 2,5	 vezes
maior,	que	persiste	mesmo	até	15	anos	após	o	abandono	do	hábito	de	fumar.	Um
gêmeo	fumante	apresentará	um	risco	significativamente	mais	elevado	de	AR	do
que	 seu	 irmão	 gêmeo	 monozigótico	 não	 fumante,	 teoricamente	 portador	 do
mesmo	 risco	 genético.	 É	 interessante	 mencionar	 que	 o	 tabagismo	 está	 quase
exclusivamente	 relacionadoà	 doença	 positiva	 para	 FR	 e	 anticorpo	 anti-CCP.
Entretanto,	não	foi	mostrado	que	a	cessação	do	tabagismo,	embora	traga	muitos
benefícios	para	a	saúde,	melhore	a	atividade	da	doença.
Os	 pesquisadores	 começaram	 a	 procurar	 agressivamente	 uma	 etiologia
infecciosa	 para	 a	 AR	 após	 o	 descobrimento,	 em	 1931,	 de	 que	 o	 soro	 dos
pacientes	com	a	doença	poderia	aglutinar	cepas	de	estreptococos.	Certos	vírus,
como	o	Epstein-Barr	 (EBV),	 foram	alvo	de	maior	 interesse	durante	os	últimos
30	anos,	devido	à	sua	ubiquidade,	à	capacidade	de	permanecer	por	muitos	anos
no	hospedeiro	e	à	frequente	associação	com	queixas	de	artrite.	Por	exemplo,	os
títulos	 de	 anticorpos	 IgG	 contra	 antígenos	 do	 EBV	 no	 sangue	 periférico	 e	 na
saliva	 são	 significativamente	 mais	 elevados	 em	 pacientes	 com	AR	 do	 que	 na
população	geral.	O	DNA	de	EBV	também	foi	encontrado	no	 líquido	sinovial	e
em	 células	 sinoviais	 de	 pacientes	 com	 AR.	 Como	 as	 evidências	 com	 essas
ligações	são	amplamente	circunstanciais,	não	foi	possível	implicar	diretamente	a
infecção	como	um	fator	causador	da	AR.
Estudos	recentes	sugerem	que	a	periodontite	pode	exercer	algum	papel	na
patogênese	da	AR.	Múltiplos	estudos	fornecem	evidência	da	existência	de	uma
ligação	entre	a	AR	positiva	para	anti-CCP	e	o	tabagismo,	a	doença	periodontal	e
o	microbioma	oral,	em	particular	Porphyromonas	gingivalis.	Foi	proposto	que	a
resposta	imune	ao	P.	gingivalis	pode	deflagrar	o	desenvolvimento	de	AR	e	que	a
indução	de	 anticorpos	 anti-CCP	 resulta	da	 citrulinação	de	 resíduos	de	 arginina
nos	 tecidos	 humanos	 pela	 enzima	 peptidil-arginina-deiminase	 (PAD).
Notavelmente,	P.	gingivalis	 é	a	única	espécie	de	bactéria	oral	que	contém	essa
enzima.	 Alguns	 estudos	 demonstraram	 uma	 relação	 entre	 os	 anticorpos
citrulinados	contra	P.	gingivalis	e	a	AR,	bem	como	entre	esses	anticorpos	e	os
parentes	de	primeiro	grau	com	risco	de	desenvolver	a	doença.
PATOLOGIA
A	AR	 afeta	 o	 tecido	 sinovial,	 a	 cartilagem	 e	 o	 osso	 adjacentes.	 A	membrana
sinovial,	que	cobre	a	maioria	das	superfícies	articulares,	das	bainhas	tendinosas	e
das	 bursas,	 normalmente	 é	 uma	 fina	 camada	 de	 tecido	 conectivo.	 Nas
articulações,	essa	membrana	recobre	o	osso	e	a	cartilagem,	ligando	as	superfícies
ósseas	 opostas	 e	 se	 inserindo	 nas	 regiões	 periósteas	 próximas	 à	 cartilagem
articular.	Ela	consiste	primariamente	em	dois	tipos	celulares	–	sinoviócitos	tipo
A	 (derivados	de	macrófagos)	 e	 sinoviócitos	 tipo	B	 (derivados	de	 fibroblastos).
Os	 fibroblastos	 sinoviais	 são	 os	mais	 abundantes	 e	 produzem	 os	 componentes
estruturais	 das	 articulações,	 incluindo	 colágeno,	 fibronectina	 e	 laminina,	 bem
como	outros	constituintes	extracelulares	da	matriz	sinovial.	A	camada	subjacente
é	 constituída	 de	 vasos	 sanguíneos	 e	 uma	 esparsa	 população	 de	 células
mononucleares	 dentro	 de	 uma	 frouxa	 rede	 de	 tecido	 conectivo.	 O	 líquido
sinovial,	 um	 ultrafiltrado	 do	 sangue,	 difunde-se	 pelo	 tecido	 de	 revestimento
subsinovial	através	da	membrana	sinovial	e	para	o	interior	da	cavidade	articular.
Seus	 principais	 constituintes	 são	 a	 hialuronana	 e	 a	 lubricina.	 A	 hialuronana	 é
uma	 glicosaminoglicana	 que	 contribui	 para	 a	 natureza	 viscosa	 do	 líquido
sinovial	e	que,	em	conjunto	com	a	lubricina,	lubrifica	a	superfície	da	cartilagem
articular.
As	 manifestações	 patológicas	 da	 AR	 são	 a	 inflamação	 e	 a	 proliferação
sinovial,	 as	 erosões	 ósseas	 focais	 e	 o	 afinamento	 da	 cartilagem	 articular.	 A
inflamação	 crônica	 leva	 à	 hiperplasia	 da	 camada	 sinovial	 e	 à	 formação	 de
pannus,	 uma	membrana	 celular	 espessa	 contendo	 sinoviócitos	 semelhantes	 ao
fibroblasto	e	tecido	fibrovascular	granuloso-reativo	que	invade	a	cartilagem	e	o
osso	adjacentes.	O	infiltrado	inflamatório	é	constituído	de	nada	menos	que	seis
tipos	celulares:	células	T,	células	B,	plasmócitos,	células	dendríticas,	mastócitos
e,	 em	 menor	 grau,	 granulócitos.	 As	 células	 T	 compreendem	 30	 a	 50%	 do
infiltrado,	 com	 as	 outras	 células	 representando	 o	 restante.	 A	 organização
topográfica	dessas	células	é	complexa	e	pode	variar	entre	os	indivíduos	com	AR.
Com	mais	frequência,	os	linfócitos	encontram-se	difusamente	organizados	entre
as	 células	 residentes	 teciduais;	 entretanto,	 em	 alguns	 casos,	 as	 células	 B,	 as
células	T	e	as	células	dendríticas	formam	níveis	mais	elevados	de	organização,
como	os	folículos	linfoides	e	as	estruturas	similares	aos	centros	germinativos.	Os
fatores	 de	 crescimento	 secretados	 por	 fibroblastos	 e	 macrófagos	 sinoviais
promovem	 a	 formação	 de	 novos	 vasos	 sanguíneos	 na	 subcamada	 de
revestimento	 sinovial,	 que	 supre	 as	 crescentes	 demandas	 de	 oxigenação	 e
nutrição	dos	leucócitos	infiltrantes	e	do	tecido	sinovial	em	expansão.
A	lesão	estrutural	à	cartilagem	mineralizada	e	ao	osso	subcondral	é	mediada
pelo	osteoclasto.	Os	osteoclastos	são	células	gigantes	multinucleadas	que	podem
ser	 identificadas	 por	 sua	 expressão	 de	 CD68,	 fosfatase	 ácida	 resistente	 ao
tartrato,	catepsina	K	e	receptor	de	calcitonina.	Eles	surgem	na	interface	pannus-
osso,	 onde	 acabam	 formando	 lacunas	de	 reabsorção.	Essas	 lesões	 localizam-se
onde	a	membrana	sinovial	se	insere	na	superfície	do	periósteo,	nas	margens	de
ossos	 próximos	 à	 borda	 da	 cartilagem	 articular	 e	 nos	 sítios	 de	 inserção	 de
ligamentos	e	bainhas	 tendinosas.	Esse	processo	provavelmente	explica	por	que
as	 erosões	 ósseas	 normalmente	 se	 desenvolvem	 nos	 sítios	 radiais	 das	 juntas
MCF	justapostas	aos	sítios	de	inserção	dos	tendões,	dos	ligamentos	colaterais	e
da	membrana	sinovial.	Outra	 forma	de	perda	óssea	é	a	osteopenia	periarticular
que	 ocorre	 nas	 articulações	 com	 inflamação	 ativa.	 Ela	 está	 associada	 a	 um
afinamento	substancial	das	trabéculas	ósseas	ao	longo	das	metáfises	dos	ossos	e
provavelmente	resulta	da	inflamação	da	cavidade	da	medula	óssea.	Essas	lesões
podem	ser	visualizadas	em	varreduras	de	RM,	onde	aparecem	como	alterações
de	 sinal	 na	 medula	 óssea	 adjacente	 às	 articulações	 inflamadas.	 Suas
características	 de	 sinal	 mostram	 que	 são	 ricas	 em	 conteúdo	 aquoso	 com	 um
baixo	conteúdo	de	gordura	e	são	consistentes	com	tecido	inflamatório	altamente
vascularizado.	Essas	 lesões	da	medula	óssea	 frequentemente	são	os	primórdios
das	erosões	ósseas.
A	camada	de	osso	cortical	que	separa	a	medula	óssea	do	pannus	invasor	é
relativamente	fina	e	suscetível	à	penetração	pela	sinóvia	inflamada.	As	lesões	de
medula	 óssea	 observadas	 por	 RM	 estão	 associadas	 a	 uma	 resposta	 óssea
endosteal	 caracterizada	 pelo	 acúmulo	 de	 osteoblastos	 e	 pela	 deposição	 de
osteoide.	Portanto,	nos	últimos	anos,	o	conceito	da	patologia	articular	na	AR	foi
ampliado	 para	 incluir	 a	 cavidade	 da	 medula	 óssea.	 Por	 fim,	 a	 osteoporose
generalizada,	 que	 leva	 ao	 afilamento	 do	 osso	 trabecular	 no	 corpo	 inteiro,	 é	 a
terceira	forma	de	perda	óssea	observada	em	pacientes	com	AR.
A	 cartilagem	 articular	 é	 um	 tecido	 avascular	 constituído	 de	 uma	 matriz
especializada	de	colágenos,	proteoglicanas	e	outras	proteínas.	É	organizada	em
quatro	 regiões	 distintas	 (zonas	 superficial,	 média,	 profunda	 e	 cartilaginosa
calcificada)	 –	 os	 condrócitos	 constituem	 o	 único	 componente	 celular	 dessas
camadas.	Originalmente,	a	cartilagem	foi	considerada	um	tecido	 inerte,	porém,
atualmente,	 sabe-se	 que	 é	 um	 tecido	 altamente	 responsivo	 reativo	 aos
mediadores	 inflamatórios	 e	 aos	 fatores	mecânicos,	 que,	 por	 sua	vez,	 alteram	o
equilíbrio	 entre	 o	 anabolismo	 e	 o	 catabolismo	da	 cartilagem.	Na	AR,	 as	 áreas
iniciais	de	degradação	da	cartilagem	são	justapostas	ao	pannus	sinovial.	A	matriz
da	cartilagem	é	caracterizada	por	uma	perda	generalizada	de	proteoglicana,	mais
evidente	nas	zonas	superficiais	adjacentes	ao	líquido	sinovial.	A	degradação	da
cartilagem	 também	 pode	 ocorrer	 na	 zona	 pericondrocítica	 e	 nas	 regiões
adjacentes	ao	osso	subcondral.PATOGÊNESE
Os	 mecanismos	 patogênicos	 da	 inflamação	 sinovial	 são	 provavelmente
resultantes	 de	 uma	 complexa	 interação	 entre	 fatores	 genéticos,	 ambientais	 e
imunológicos	 que	 desregulam	 o	 sistema	 imune	 e	 levam	 a	 uma	 quebra	 da
autotolerância	 (Fig.	 351-4).	 O	 que	 precisamente	 desencadeia	 esses	 eventos
iniciais	 e	 que	 fatores	 genéticos	 e	 ambientais	 alteram	 o	 sistema	 imune	 ainda
permanecem	 um	 mistério.	 Entretanto,	 um	 quadro	 molecular	 detalhado	 está
emergindo	 dos	 mecanismos	 responsáveis	 pela	 resposta	 inflamatória	 crônica	 e
pela	destruição	da	cartilagem	articular	e	do	osso.
FIGURA	 351-4	 Mecanismos	 fisiopatológicos	 de	 inflamação	 e	 destruição	 articular.	A	 predisposição
genética	em	conjunto	com	os	fatores	ambientais	pode	levar	ao	desenvolvimento	de	artrite	reumatoide	(AR),
com	subsequente	ativação	da	célula	T	sinovial.	As	células	T	CD4+	são	ativadas	pelas	células	apresentadoras
de	 antígeno	 (APCs)	 por	 interações	 entre	 o	 receptor	 da	 célula	 T	 e	 o	 complexo	 de	 histocompatibilidade
principal	de	classe	II	(MHC)-antígeno	peptídico	(sinal	1)	com	coestimulação	pela	via	de	CD28-CD80/86,
bem	como	por	outras	vias	(sinal	2).	Em	teoria,	os	ligantes	que	interagem	com	o	receptor	semelhante	ao	Toll
(TLR,	 de	 Toll-like	 receptor)	 posteriormente	 podem	 estimular	 a	 ativação	 de	 APCs	 no	 interior	 das
articulações.	Células	T	sinoviais	CD4+	diferenciam-se	em	células	TH1	e	TH17,	cada	uma	com	seu	perfil
distinto	 de	 citocinas.	 As	 células	 TH	 CD4+,	 por	 sua	 vez,	 ativam	 as	 células	 B,	 algumas	 das	 quais	 são
destinadas	 a	 se	 diferenciar	 em	 plasmócitos	 produtores	 de	 anticorpos.	 Imunocomplexos,	 possivelmente
constituídos	 por	 fatores	 reumatoides	 (FRs)	 e	 anticorpos	 antipeptídeos	 citrulinados	 cíclicos	 (anti-CCP),
podem	se	formar	no	interior	das	articulações,	ativando	a	via	do	complemento	e	amplificando	a	inflamação.
As	células	T	efetoras	estimulam	os	macrófagos	(M)	e	os	fibroblastos	sinoviais	(FS)	a	secretar	mediadores
pró-inflamatórios,	entre	os	quais	está	o	fator	de	necrose	tumoral	α	(TNF-α).	O	TNF-α	regula	positivamente
as	moléculas	de	adesão	em	células	endoteliais,	promovendo	o	influxo	de	leucócitos	para	a	articulação.	Além
disso,	ele	estimula	a	produção	de	outros	mediadores	inflamatórios,	como	a	interleucina	1	(IL-1),	a	IL-6	e	o
fator	estimulador	das	colônias	de	granulócitos-macrófagos	(GM-CSF,	de	granulocyte-macrophage	colony-
stimulating	 factor).	 O	 TNF-α	 tem	 uma	 função	 criticamente	 importante	 na	 regulação	 do	 equilíbrio	 entre
destruição	e	formação	óssea.	Ele	regula	positivamente	a	expressão	de	dickkopf	1	(DKK-1),	que,	então,	pode
internalizar	 os	 receptores	 Wnt	 dos	 precursores	 dos	 osteoblastos.	 O	 Wnt	 é	 um	 mediador	 solúvel	 que
promove	 a	 osteoblastogênese	 e	 a	 formação	 óssea.	Na	AR,	 a	 formação	 óssea	 é	 inibida	 pela	 via	 do	Wnt,
provavelmente	 devido	 à	 ação	 de	 níveis	 elevados	 de	DKK-1.	Além	de	 inibir	 a	 formação	 óssea,	 o	TNF-α
estimula	 a	 osteoclastogênese.	 Entretanto,	 a	 estimulação	 proporcionada	 apenas	 pelo	 TNF-α	 é	 insuficiente
para	 induzir	 a	 diferenciação	 de	 precursores	 de	 osteoclastos	 (Pré-OC)	 a	 osteoclastos	 ativados	 capazes	 de
degradar	 os	 ossos.	A	 diferenciação	 de	 osteoclastos	 requer	 a	 presença	 do	 fator	 estimulador	 de	 colônia	 de
macrófagos	 (M-CSF,	 de	macrophage	 colony-stimulating	 factor)	 e	 do	 ligante	 (RANKL)	 do	 ativador	 do
receptor	do	fator	nuclear	κB	(RANK,	de	receptor	activator	of	nuclear	factor-κB),	que	se	liga	ao	RANK	na
superfície	dos	Pré-OC.	No	interior	da	articulação,	RANKL	é	principalmente	derivado	de	células	estromais,
fibroblastos	 sinoviais	 e	 células	 T.	 A	 osteoprotegerina	 (OPG)	 atua	 como	 um	 receptor	 decoy	 (isca)	 para
RANKL,	 inibindo,	 dessa	 forma,	 a	 osteoclastogênese	 e	 a	 perda	 óssea.	 FGF,	 fator	 de	 crescimento	 do
fibroblasto;	IFN,	interferona;	TGF,	fator	de	crescimento	transformador.
Na	 AR,	 o	 estágio	 pré-clínico	 parece	 ser	 caracterizado	 pela	 quebra	 da
autotolerância.	Essa	ideia	é	sustentada	pelo	achado	de	que	autoanticorpos,	como
o	 FR	 e	 os	 anticorpos	 anti-CCP,	 podem	 ser	 encontrados	 no	 soro	 de	 pacientes
muitos	anos	antes	da	manifestação	inicial	da	doença	clínica.	Entretanto,	os	alvos
antigênicos	dos	anticorpos	anti-CCP	e	do	FR	não	estão	restritos	à	articulação,	e
seu	 papel	 na	 patogênese	 da	 doença	 permanece	 especulativo.	 Anticorpos	 anti-
CCP	 são	 dirigidos	 contra	 peptídeos	 deaminados,	 que	 resultam	 da	modificação
pós-traducional	 pela	 enzima	 PADI4.	 Esses	 anticorpos	 reconhecem	 regiões
contendo	 citrulina	 em	 diversas	 proteínas	 diferentes	 da	 matriz,	 incluindo
filagrina,	queratina,	 fibrinogênio	e	vimentina,	e	estão	presentes	em	níveis	mais
elevados	no	líquido	articular	em	comparação	com	o	soro.	Outros	autoanticorpos
foram	encontrados	em	uma	minoria	de	pacientes	com	AR,	mas	também	ocorrem
em	 outros	 tipos	 de	 artrite.	 Esses	 anticorpos	 se	 ligam	 a	 uma	 gama	 diversa	 de
autoantígenos,	 incluindo	 colágeno	 do	 tipo	 II,	 gp-39	 da	 cartilagem	 humana,
agrecana,	 calpastatina,	 proteína	 de	 ligação	 da	 imunoglobulina	 (BiP,	 de
immunoglobulin	binding	protein)	e	isomerase	glicose-6-fosfato.
Em	 teoria,	 estimulantes	 ambientais	 podem	 atuar	 em	 conjunto	 com	 outros
fatores	 para	 ocasionar	 a	 inflamação	na	AR.	Os	 fumantes	 apresentam	proteínas
com	maior	grau	de	citrulinação	no	líquido	broncoalveolar	do	que	os	indivíduos
que	não	 fumam.	Portanto,	 tem	sido	especulado	que	a	exposição	prolongada	ao
tabaco	 poderia	 induzir	 a	 citrulinação	 de	 proteínas	 celulares	 no	 pulmão	 e
estimular	a	expressão	de	um	neoepítopo	capaz	de	induzir	autorreatividade,	que,
por	 sua	 vez,	 leva	 à	 formação	 de	 imunocomplexos	 e	 à	 inflamação	 articular.	 A
exposição	 à	 poeira	 de	 silicone	 e	 ao	 óleo	mineral,	 que	 tem	 efeitos	 adjuvantes,
também	tem	sido	ligada	a	um	maior	risco	de	AR	positiva	para	o	anticorpo	anti-
CCP.	De	modo	similar,	patógenos	periodontais,	como	o	P.	gingivalis,	podem	ter
papel	patogênico	e	contribuir	para	a	citrulinação	de	proteínas	na	cavidade	oral.
Além	 da	 possível	 ligação	 existente	 entre	 o	 microbioma	 oral	 e	 a	 AR,
pesquisadores	 estão	 voltando	 a	 atenção	 para	 a	 microbiota	 intestinal	 e	 para	 a
possibilidade	de	que	a	alteração	da	sua	composição	predisponha	à	doença.
Como	podem	os	microrganismos	 e	 seus	 produtos	 estarem	 envolvidos	 nos
eventos	 iniciadores	 da	 AR?	 O	 sistema	 imune	 é	 alertado	 sobre	 a	 presença	 de
infecções	microbianas	 pelos	TLRs.	Nos	 seres	 humanos,	 existem	 10	TLRs	 que
reconhecem	 diversos	 produtos	 microbianos,	 incluindo	 lipopolissacarídeos	 da
superfície	 celular	 de	 bactérias	 e	 proteínas	 do	 choque	 térmico	 (TLR4),
lipoproteínas	 (TLR2),	 vírus	 de	 RNA	 de	 fita	 dupla	 (TLR3)	 e	 DNA	 CpG	 não
metilado	 de	 bactérias	 (TLR9).	 Os	 TLRs	 2,	 3	 e	 4,	 expressos	 intensamente	 em
fibroblastos	 sinoviais	 na	 AR,	 quando	 associados	 a	 seus	 ligantes,	 aumentam	 a
produção	 de	 citocinas	 pró-inflamatórias.	 Embora	 os	 ligantes	 de	 TLRs,
teoricamente,	 possam	 amplificar	 as	 vias	 inflamatórias	 na	 AR,	 seu	 papel
específico	na	patogênese	da	doença	ainda	é	indeterminado.
A	 patogênese	 da	 AR	 tem	 como	 base	 o	 conceito	 de	 que	 as	 células	 T
autorreativas	desencadeiam	a	resposta	inflamatória	crônica.	Na	teoria,	as	células
T	autorreativas	poderiam	surgir	na	AR	a	partir	de	uma	seleção	central	 (tímica)
anormal	ou	de	defeitos	intrínsecos	que	diminuam	o	limiar	para	ativação	da	célula
T	 na	 periferia.	 Qualquer	 um	 desses	mecanismos	 poderia	 resultar	 na	 expansão
anômala	 do	 repertório	 de	 células	 T	 autorreativas	 e	 na	 quebra	 da	 tolerância	 da
célula	T.	O	suporte	para	essas	 teorias	vem	principalmente	de	estudos	da	artrite
em	 modelos	 murinos.	 Não	 foi	 mostrado	 que	 pacientes	 com	 AR	 apresentam
seleção	tímica	anormal	das	células	T	ou	vias	apoptóticas	deficientes	regulando	a
morte	celular.	No	mínimo,	é	provável	que	ocorra	algumaestimulação	no	interior
da	articulação,	devido	ao	fato	de	que	as	células	T	na	sinóvia	expressam	fenótipo
de	 superfície	 celular,	 indicando	 exposição	 anterior	 ao	 antígeno	 e	 mostrando
evidências	 de	 expansão	 clonal.	 É	 interessante	 mencionar	 que	 as	 células	 T	 do
sangue	 periférico	 de	 pacientes	 com	 AR	 mostram	 uma	 impressão	 de
envelhecimento	 prematuro	 que	 afeta	 principalmente	 as	 células	 T	 naive
inexperientes.	 Nesses	 estudos,	 os	 achados	 mais	 flagrantes	 foram	 a	 perda	 de
sequências	 teloméricas	 e	 uma	 redução	 na	 saída	 de	 novas	 células	 T	 do	 timo.
Embora	intrigante,	não	está	claro	como	as	anormalidades	generalizadas	da	célula
T	poderiam	provocar	uma	doença	sistêmica	com	predominância	de	sinovite.
Existem	evidências	substanciais	sustentando	uma	função	para	as	células	T
CD4+	na	patogênese	da	AR.	Em	primeiro	lugar,	o	correceptor	CD4	na	superfície
das	 células	 T	 liga-se	 a	 sítios	 invariáveis	 nas	moléculas	 de	MHC	 de	 classe	 II,
estabilizando	o	complexo	MHC-peptídeo-receptor	de	célula	T	durante	a	ativação
da	célula	T.	Como	o	EC	nas	moléculas	de	MHC	de	classe	II	representa	um	fator
de	 risco	 para	 a	 AR,	 conclui-se	 que	 a	 ativação	 da	 célula	 T	 CD4+	 possa
desempenhar	um	papel	na	patogênese	dessa	doença.	Em	segundo	lugar,	o	tecido
sinovial	de	pacientes	com	AR	é	rico	em	células	T	CD4+	de	memória	que	podem
ser	 consideradas	 “culpadas	 por	 tabela”.	 Em	 terceiro	 lugar,	 as	 células	 T	 CD4+
mostraram	ser	importantes	na	iniciação	da	artrite	em	modelos	animais.	Por	fim,
algumas	 terapias	 dirigidas	 à	 célula	T	mostraram	 eficácia	 clínica	 nessa	 doença.
Em	 conjunto,	 essas	 linhas	 de	 evidência	 sugerem	 que	 as	 células	 T	 CD4+
desempenham	 um	 importante	 papel	 na	 orquestração	 da	 resposta	 inflamatória
crônica	na	AR.	Entretanto,	outros	 tipos	celulares,	 como	as	células	T	CD8+,	as
células	natural	killer	 (NK)	e	 as	 células	B,	 estão	presentes	no	 tecido	 sinovial	 e
também	podem	influenciar	as	respostas	patogênicas.
Na	 articulação	 reumatoide,	 por	 mecanismos	 de	 contato	 célula	 a	 célula	 e
liberação	 de	 mediadores	 solúveis,	 as	 células	 T	 ativadas	 estimulam	 os
sinoviócitos	derivados	de	macrófagos	e	fibroblastos	a	produzir	mediadores	pró-
inflamatórios	e	proteases	que	causam	a	resposta	inflamatória	sinovial	e	destroem
a	cartilagem	e	o	osso.	A	ativação	da	célula	T	CD4+	é	dependente	de	dois	sinais:
(1)	 ligação	 do	 receptor	 de	 célula	 T	 ao	 complexo	 peptídeo-MHC	 nas	 células
apresentadoras	 de	 antígeno;	 e	 (2)	 ligação	 do	 CD28	 ao	 CD80/86	 nas	 células
apresentadoras	de	antígeno.	As	células	T	CD4+	também	auxiliam	as	células	B,
que,	por	sua	vez,	produzem	anticorpos	que	podem	promover	mais	inflamação	na
articulação.	O	antigo	modelo	de	patogênese	da	AR	focado	na	célula	T	baseava-
se	em	um	paradigma	TH1-dirigido,	originário	de	estudos	que	 indicaram	que	as
células	T	 auxiliares	 (TH)	CD4+	 diferenciam-se	 em	 subpopulações	TH1	 e	 TH2,
cada	 qual	 com	 perfis	 distintos	 de	 citocinas.	 Descobriu-se	 que	 as	 células	 TH1
produzem	principalmente	γ-interferona	(γ-IFN),	linfotoxina	β	e	TNF-α,	ao	passo
que	as	células	TH2	secretam	predominantemente	interleucina	(IL)-4,	IL-5,	IL-6,
IL-10	 e	 IL-13.	 A	 recente	 descoberta	 de	 outra	 subpopulação	 de	 células	 TH,
conhecida	 como	 linhagem	 TH17,	 revolucionou	 nossos	 conceitos	 em	 relação	 à
patogênese	 da	 AR.	 Em	 seres	 humanos,	 as	 células	 T	 naive	 são	 induzidas	 a	 se
diferenciar	 em	 células	 TH17	 por	 exposição	 ao	 fator	 de	 crescimento
transformador	β	(TGF-β),	à	IL-1,	à	IL-6	e	à	IL-23.	Sob	ativação,	as	células	TH17
secretam	 uma	 variedade	 de	mediadores	 pró-inflamatórios,	 como	 IL-17,	 IL-21,
IL-22,	 TNF-α,	 IL-26,	 IL-6	 e	 fator	 estimulador	 de	 colônias	 de	 granulócitos-
macrófagos	 (GM-CSF).	Atualmente,	 há	 evidências	 substanciais	 fornecidas	 por
estudos	 em	 modelos	 animais	 e	 humanos	 de	 que	 a	 IL-17	 desempenha	 um
importante	papel	não	apenas	na	promoção	da	inflamação	articular,	como	também
na	 destruição	 da	 cartilagem	 e	 do	 osso	 subcondral.	 Ainda	 assim,	 o
secuquinumabe,	 um	 anticorpo	 anti-receptor	 de	 IL-17,	 falhou	 em	 mostrar
benefício	 clínico	 significativo	 em	 um	 estudo	 de	 fase	 II	 envolvendo	 pacientes
com	 AR,	 levantando	 novas	 dúvidas	 quanto	 à	 importância	 da	 IL-17	 na
perpetuação	da	inflamação	articular	nessa	doença.
O	sistema	imune	desenvolveu	mecanismos	para	contrabalançar	as	respostas
inflamatórias	 imunomediadas	 potencialmente	 nocivas	 provocadas	 por	 agentes
infecciosos	e	outros	agentes	etiológicos.	Entre	esses	reguladores	negativos	estão
as	células	T	reguladoras	(Treg),	produzidas	no	timo	e	induzidas	na	periferia	para
suprimir	 a	 inflamação	 imunomediada.	 Essas	 células	 se	 caracterizam	 pela
expressão	de	CD25	na	superfície,	pela	expressão	de	fator	de	transcrição	forkhead
box	 P3	 (FOXP3,	 de	 transcription	 factor	 forkhead	 box	 P3)	 e	 pela	 ausência	 de
CD127	(receptor	de	IL-7).	As	Treg	orquestram	a	tolerância	dominante	via	contato
com	outras	células	imunes	e	secreção	de	citocinas	inibidoras,	como	TGF-β,	IL-
10	e	IL-35.	Elas	são	heterogêneas	e	capazes	de	suprimir	classes	distintas	(TH1,
TH2,	TH17)	da	resposta	imune.	Os	dados	mostrando	números	deficientes	de	Treg
na	 AR	 em	 comparação	 ao	 observado	 em	 controles	 saudáveis	 normais	 são
contraditórios	 e	 inconclusivos.	 Embora	 algumas	 evidências	 experimentais
sugiram	 que	 a	 atividade	 supressora	 de	 Treg	 seja	 perdida	 devido	 à	 expressão
disfuncional	 do	 linfócito	 T	 citotóxico,	 antígeno	 4	 (CTLA-4,	 de	 cytotoxic	 T
lymphocyte	antigen	4),	a	natureza	dos	defeitos	de	Treg	na	AR	e	o	seu	papel	nos
mecanismos	da	doença	continuam	indeterminados.
As	citocinas,	as	quimiocinas,	os	anticorpos	e	os	sinais	endógenos	de	perigo
ligam-se	a	receptores	na	superfície	das	células	imunes	e	estimulam	uma	cascata
de	 eventos	 sinalizadores	 intracelulares	 que	 podem	 amplificar	 a	 resposta
inflamatória.	As	moléculas	 sinalizadoras	 e	 as	 suas	 parceiras	 de	 ligação	 nessas
vias	 constituem	 o	 alvo	 de	 fármacos	 de	 pequenas	 moléculas,	 projetados	 para
interferir	 na	 transdução	 de	 sinal	 e	 bloquear	 essas	 alças	 inflamatórias
amplificadoras	 (ou	 “de	 reforço”).	 Exemplos	 de	 moléculas	 sinalizadoras	 que
atuam	 nessas	 vias	 inflamatórias	 fundamentais	 incluem	 a	 Janus-cinase
(JAK)/transdutores	 de	 sinal	 e	 ativadores	 da	 transcrição	 (STAT,	 de	 signal
transducer	 and	 activator	 of	 transcription),	 a	 tirosina-cinase	 do	 baço	 (Syk,	 de
spleen	tyrosine	kinase),	as	proteína-cinases	ativadas	por	mitógeno	(MAPKs,	de
mitogen-activated	 protein	 kinases)	 e	 o	 fator	 nuclear	 κB	 (NF-κB).	 Essas	 vias
exibem	 significativa	 interação	 e	 são	 encontradas	 em	 muitos	 tipos	 celulares.
Alguns	 transdutores	 de	 sinal,	 como	 a	 JAK3,	 são	 expressos	 primariamente	 em
células	 hematopoiéticas	 e	 desempenham	 um	 importante	 papel	 na	 resposta
inflamatória	da	AR.
As	 células	 B	 ativadas	 também	 são	 importantes	 na	 resposta	 inflamatória
crônica.	 Elas	 dão	 origem	 aos	 plasmócitos,	 que,	 por	 sua	 vez,	 produzem
anticorpos,	incluindo	FR	e	anticorpos	anti-CCP.	Os	FRs	podem	formar	grandes
imunocomplexos	no	interior	da	articulação,	os	quais	contribuem	para	o	processo
patogênico,	 fixando	 complemento	 e	 promovendo	 a	 liberação	 de	 quimiocinas	 e
citocinas	pró-inflamatórias.	Em	modelos	murinos	de	artrite,	os	imunocomplexos
contendo	FR	e	os	imunocomplexos	contendo	anti-CCP	atuam	em	conjunto	com
outros	mecanismos	para	exacerbar	a	resposta	inflamatória	sinovial.
A	AR,	em	geral,	é	considerada	uma	doença	macrófago-dirigida,	já	que	esse
tipo	celular	é	a	fonte	predominante	de	citocinas	pró-inflamatórias	no	interior	da
articulação.	 As	 citocinas	 pró-inflamatórias	 importantes	 liberadas	 pelos
macrófagos	 sinoviais	 incluem	TNF-α,	 IL-1,	 IL-6,	 IL-12,	 IL-15,	 IL-18	e	 IL-23.
Os	 fibroblastos	sinoviais,	o	outro	 tipo	celular	 importante	nesse	microambiente,
produz	as	citocinas	IL-1	e	IL-6,	assim	como	o	TNF-α.	O	TNF-αé	uma	citocina
essencial	 na	 patobiologia	 da	 inflamação	 sinovial.	 Ele	 regula	 positivamente	 as
moléculas	de	adesão	nas	células	endoteliais,	promovendo	o	influxo	de	leucócitos
para	 o	 microambiente	 sinovial;	 ativa	 os	 fibroblastos	 sinoviais;	 estimula	 a
angiogênese;	 promove	 as	 vias	 sensibilizantes	 do	 receptor	 de	 dor;	 e	 modula	 a
osteoclastogênese.	 Os	 fibroblastos	 secretam	 metaloproteinases	 matriciais
(MPMs,	de	matrix	metalloproteinases),	assim	como	outras	proteases	que	são	as
principais	responsáveis	pela	degradação	da	cartilagem	articular.
A	 ativação	 do	 osteoclasto	 no	 sítio	 do	 pannus	 está	 intimamente	 ligada	 à
presença	 de	 erosão	 óssea	 focal.	 O	 ligante	 do	 ativador	 do	 receptor	 do	 NF-κB
(RANKL)	 é	 expresso	 em	 células	 estromais,	 fibroblastos	 sinoviais	 e	 células	 T.
Após	ligar-se	a	seu	receptor	RANK	nos	progenitores	do	osteoclasto,	o	RANKL
estimula	 a	 sua	 diferenciação	 e	 a	 reabsorção	 óssea.	 A	 atividade	 de	 RANKL	 é
regulada	 pela	 osteoprotegerina	 (OPG),	 um	 receptor	 decoy	 de	 RANKL	 que
bloqueia	a	formação	de	osteoclastos.	As	células	monocíticas	da	sinóvia	servem
como	 precursoras	 de	 osteoclastos	 e,	 quando	 expostas	 ao	 fator	 estimulador	 de
colônias	 de	 macrófagos	 (M-CSF)	 e	 ao	 RANKL,	 fundem-se	 para	 formar
policarions,	 denominados	 pré-osteoclastos.	 Essas	 células	 precursoras	 sofrem
posterior	 diferenciação	 em	 osteoclastos,	 com	 sua	 membrana	 pregueada
característica.	Citocinas	como	TNF-α,	IL-1,	IL-6	e	IL-17	aumentam	a	expressão
de	 RANKL	 na	 articulação	 e,	 portanto,	 promovem	 a	 osteoclastogênese.	 Os
osteoclastos	também	secretam	catepsina	K,	uma	cisteína-protease	que	degrada	a
matriz	 óssea,	 clivando	 o	 colágeno.	 A	 estimulação	 de	 osteoclastos	 também
contribui	para	a	perda	óssea	generalizada	e	a	osteoporose.
O	 aumento	 da	 perda	 óssea	 é	 apenas	 parte	 da	 história	 da	 AR,	 já	 que	 a
redução	da	formação	óssea	desempenha	um	papel	crucial	no	remodelamento	dos
ossos	nos	 sítios	de	 inflamação.	Evidências	 recentes	mostram	que	 a	 inflamação
suprime	a	 formação	óssea.	A	citocina	pró-inflamatória	TNF-α	desempenha	um
importante	 papel	 na	 supressão	 ativa	 da	 formação	 do	 osso,	 aumentando	 a
expressão	de	dickkopf	1	(DKK-1).	O	DKK-1	é	um	importante	inibidor	da	via	de
Wnt,	que	age	promovendo	a	diferenciação	do	osteoblasto	e	a	formação	do	osso.
O	 sistema	 Wnt	 é	 uma	 família	 de	 glicoproteínas	 solúveis	 que	 se	 liga	 aos
receptores	 da	 superfície	 celular	 conhecidos	 como	 frizzled	 (fz)	 e	 às	 proteínas
relacionadas	 ao	 receptor	 da	 lipoproteína	 de	 baixa	 densidade	 (LDL)	 (LRPs)	 e
promove	o	crescimento	celular.	Em	modelos	animais,	níveis	elevados	de	DKK-1
estão	associados	à	formação	óssea	reduzida,	ao	passo	que	a	inibição	de	DKK-1
protege	 contra	 a	 lesão	 estrutural	 da	 articulação.	 As	 proteínas	 Wnt	 também
induzem	 a	 formação	 de	 OPG	 e,	 portanto,	 interrompem	 a	 reabsorção	 óssea,
enfatizando	 seu	 importante	 papel	 na	 regulação	 estreita	 do	 equilíbrio	 entre	 a
reabsorção	e	a	formação	óssea.
DIAGNÓSTICO
O	diagnóstico	clínico	da	AR	baseia-se,	em	grande	parte,	nos	sinais	e	sintomas	de
artrite	 inflamatória	 crônica,	 com	 os	 resultados	 laboratoriais	 e	 radiográficos
fornecendo	 importantes	 informações	 suplementares.	 Em	 2010,	 um	 esforço
colaborativo	 entre	 o	American	College	 of	Rheumatology	 (ACR)	 e	 a	European
League	Against	Rheumatism	 (EULAR)	 revisou	os	 critérios	de	classificação	da
ACR	de	1987	para	a	AR	em	uma	tentativa	de	melhorar	o	diagnóstico	precoce,
com	 o	 objetivo	 de	 identificar	 pacientes	 que	 se	 beneficiariam	 da	 introdução
precoce	 de	 terapia	 modificadora	 da	 doença	 (Tab.	 351-1).	 A	 aplicação	 dos
critérios	recém-revisados	gera	um	escore	de	0	a	10,	com	escores	≥	6	atendendo
aos	 requisitos	 de	AR	definida.	Os	 novos	 critérios	 de	 classificação	 diferem	 em
vários	aspectos	em	relação	aos	critérios	antigos.	Os	novos	critérios	incluem	um
teste	 positivo	 para	 os	 anticorpos	 séricos	 anti-CCP	 (também	 chamados	ACPAs,
anticorpos	 antipeptídeos	 citrulinados)	 como	 um	 item	 de	 maior	 especificidade
para	 o	 diagnóstico	 da	AR,	 comparativamente	 a	 um	 teste	 positivo	 para	 FR.	Os
critérios	mais	recentes	de	classificação	também	não	levam	em	consideração	se	o
paciente	 apresenta	 nódulos	 reumatoides	 ou	 lesão	 articular	 radiográfica,	 pois
esses	achados	raramente	estão	presentes	no	início	da	AR.	É	importante	enfatizar
que	os	novos	critérios	da	ACR-EULAR	de	2010	são	“critérios	de	classificação”,
em	 vez	 de	 “critérios	 diagnósticos”,	 e	 servem	 para	 identificar	 os	 pacientes	 no
início	da	doença	que	apresentam	uma	alta	probabilidade	de	evolução	para	uma
doença	crônica	com	sinovite	persistente	e	lesão	articular.	A	presença	de	erosões
articulares	radiográficas	ou	nódulos	subcutâneos	pode	indicar	o	diagnóstico	nos
estágios	tardios	da	doença.
TABELA	351-1	■	Critérios	de	classificação	para	artrite	reumatoide
Escore
Envolvimento	articular 1	grande	articulação	(ombro,	cotovelo,	quadril,	joelho,	tornozelo) 0
2-10	grandes	articulações 1
1-3	pequenas	articulações	(MCF,	IFP,	IF	do	polegar,	MTF,	punhos) 2
4-10	pequenas	articulações 3
>	10	articulações	(pelo	menos	uma	pequena	articulação) 5
Sorologia FR	negativo	e	ACPA	negativo 0
FR	fracamente	positivo	ou	anticorpos	anti-CCP	fracamente	positivos	(≤	3	vezes	ULN) 2
FR	fortemente	positivo	ou	anticorpos	anti-CCP	fortemente	positivos	(>	3	vezes	ULN) 3
Reagentes	de	fase	aguda PCR	normal	e	VHS	normal
PCR	anormal	ou	VHS	anormal
0
1
Duração	dos	sintomas <	6	semanas 0
≥	6	semanas 1
Nota:	Esses	critérios	são	usados	para	a	classificação	de	pacientes	em	sua	primeira	apresentação,	com	pelo	menos	uma	articulação	com	sinovite
clínica	definida	que	não	seja	mais	bem	explicada	por	outra	doença.	Um	escore	≥	6	preenche	os	requisitos	para	definir	a	AR.
Siglas:	ACPA,	anticorpo	antipeptídeo	citrulinado;	CCP,	peptídeo	citrulinado	cíclico;	PCR,	proteína	C-reativa;	VHS,	velocidade	de
hemossedimentação;	IF,	articulação	interfalângica;	MCF,	articulação	metacarpofalângica;	MTF,	articulação	metatarsofalângica;	IFP,
articulação	interfalângica	proximal;	FR,	fator	reumatoide;	ULN,	limite	superior	de	normalidade.
Fonte:	D	Aletaha	et	al.:	Arthritis	Rheum	62:2569,	2010.
MANIFESTAÇÕES	LABORATORIAIS
Os	pacientes	com	doenças	inflamatórias	sistêmicas	como	a	AR	frequentemente
apresentam	 marcadores	 inflamatórios	 inespecíficos	 elevados,	 como	 VHS	 e
proteína	 C-reativa.	 A	 detecção	 de	 FR	 e	 de	 anticorpos	 anti-CCP	 no	 soro	 é
importante	na	diferenciação	entre	AR	e	outras	doenças	poliarticulares,	embora	o
FR	 não	 apresente	 especificidade	 diagnóstica	 e	 possa	 ser	 encontrado	 em
associação	 com	 outras	 doenças	 inflamatórias	 crônicas	 nas	 quais	 a	 artrite	 faça
parte	das	manifestações	clínicas.
Os	isotipos	IgM,	IgG	e	IgA	do	FR	ocorrem	no	soro	de	pacientes	com	AR,
embora	 o	 isotipo	 IgM	 seja	 o	mais	 frequentemente	 avaliado	 pelos	 laboratórios
comerciais.	O	FR	IgM	sérico	 tem	sido	encontrado	em	75	a	80%	dos	pacientes
com	AR;	portanto,	um	resultado	negativo	não	exclui	a	presença	da	doença.	Ele
também	é	encontrado	em	outras	doenças	do	tecido	conectivo,	como	a	síndrome
de	 Sjögren	 primária,	 o	 lúpus	 eritematoso	 sistêmico	 e	 a	 crioglobulinemia
essencial	mista	do	tipo	II,	bem	como	em	infecções	crônicas,	como	a	endocardite
bacteriana	 subaguda	 e	 as	 hepatites	 B	 e	 C.	 O	 FR	 sérico	 também	 pode	 ser
detectado	em	1	a	5%	da	população	saudável.
A	presença	de	anticorpos	séricos	anti-CCP	tem	aproximadamente	a	mesma
sensibilidade	 que	 o	 FR	 sérico	 para	 o	 diagnóstico	 de	 AR.	 Entretanto,	 sua
especificidade	diagnóstica	se	aproxima	de	95%,	de	modo	que	um	teste	positivo
para	os	 anticorpos	 anti-CCP	no	 contexto	de	uma	artrite	 inflamatória	precoce	 é
útil	para	distinguir	a	AR	de	outras	formas	de	artrite.	Existe	certo	valor	adicional
em	se	testar	a	presença	de	ambos	os	marcadores,	FR	e	anti-CCP,	já	que	alguns
pacientes	com	AR	são	positivos	para	FR,	porém	negativos	para	anti-CCP,e	vice-
versa.	A	presença	de	FR	ou	de	anticorpos	anti-CCP	também	possui	significado
prognóstico,	com	os	anticorpos	anti-CCP	mostrando	maior	valor	para	a	previsão
dos	piores	prognósticos.
ANÁLISE	DO	LÍQUIDO	SINOVIAL
Em	 geral,	 a	 composição	 do	 líquido	 sinovial	 de	 pacientes	 com	AR	 reflete	 um
estado	 inflamatório	 agudo.	 As	 contagens	 de	 leucócitos	 do	 líquido	 sinovial
podem	 variar	 amplamente,	 porém,	 em	 geral,	 oscilam	 entre	 5.000	 e	 50.000
leucócitos/μL,	 comparados	 com	 <	 2.000	 leucócitos/μL	 em	 uma	 condição	 não
inflamatória,	como	a	osteoartrite.	Em	contraste	com	o	tecido	sinovial,	o	principal
tipo	 celular	 do	 líquido	 sinovial	 é	 o	 neutrófilo.	 Clinicamente,	 a	 análise	 desse
líquido	é	mais	útil	para	confirmar	uma	artrite	 inflamatória	(em	contraposição	à
osteoartrite),	 ao	 mesmo	 tempo	 que	 também	 exclui	 infecção	 ou	 uma	 artrite
induzida	por	cristal,	como	a	gota	ou	a	pseudogota	(Cap.	365).
AVALIAÇÃO	DA	ARTICULAÇÃO	POR	IMAGEM
Os	exames	de	imagem	articular	são	uma	ferramenta	valiosa	não	somente	para	o
diagnóstico	 da	AR,	 como	 também	 para	 acompanhar	 a	 progressão	 de	 qualquer
lesão	articular.	O	raio	X	simples	é	a	modalidade	mais	comum	de	avaliação	por
imagem,	porém	é	limitado	à	visualização	das	estruturas	ósseas	e	a	inferências	a
respeito	do	estado	da	cartilagem	articular	com	base	no	nível	de	estreitamento	do
espaço	 articular.	 As	 técnicas	 de	 RM	 e	 ultrassonografia	 proporcionam	 o	 valor
adicional	 da	 detecção	 de	 alterações	 nos	 tecidos	 moles,	 como	 sinovite,
tenossinovite	 e	 derrames,	 bem	 como	 maior	 sensibilidade	 para	 identificar
anormalidades	 ósseas.	 As	 radiografias	 simples	 normalmente	 são	 utilizadas	 na
prática	 clínica	 com	 o	 propósito	 de	 diagnosticar	 e	 monitorar	 as	 articulações
afetadas.	 Entretanto,	 em	 casos	 especiais,	 a	 RM	 e	 a	 ultrassonografia	 podem
fornecer	 informações	 diagnósticas	 adicionais	 que	 poderão	 guiar	 a	 tomada	 de
decisão	clínica.	A	ultrassonografia	musculoesquelética	com	power	Doppler	está
sendo	 cada	 vez	 mais	 usada	 na	 prática	 clínica	 da	 reumatologia	 para	 detectar
sinovite	e	erosão	óssea.
Radiografia	 simples	 Classicamente,	 o	 achado	 radiográfico	 inicial	 na	 AR	 é	 a
osteopenia	periarticular.	Entretanto,	de	modo	prático,	esse	achado	é	difícil	de	ser
observado	 nas	 radiografias	 simples	 e,	 particularmente,	 nos	 modernos	 raios	 X
digitalizados.	 Outros	 achados	 nas	 radiografias	 simples	 incluem	 edema	 dos
tecidos	moles,	 perda	 simétrica	 do	 espaço	 articular	 e	 erosões	 subcondrais,	 com
mais	frequência	nos	punhos	e	nas	mãos	(MCFs	e	IFPs)	e	nos	pés	(MTFs).	Nos
pés,	 a	 face	 lateral	 da	 quinta	MTF	 em	 geral	 é	 comprometida	 primeiro,	 porém
outras	 articulações	MTFs	podem	estar	 simultaneamente	 envolvidas.	A	 imagem
de	 raio	 X	 da	AR	 avançada	 pode	 revelar	 sinais	 de	 destruição	 grave,	 incluindo
subluxação	e	colapso	articulares	(Fig.	351-5).
FIGURA	351-5	Raio	X	demonstrando	progressão	de	erosões	da	articulação	interfalângica	proximal.	(©
2018	American	College	of	Rheumatology.	Utilizada	com	permissão.)
RM	A	RM	oferece	a	maior	sensibilidade	para	detectar	a	sinovite	e	os	derrames
articulares,	 bem	 como	 as	 alterações	 iniciais	 do	 osso	 e	 da	medula	 óssea.	 Essas
anormalidades	 dos	 tecidos	 moles	 com	 frequência	 ocorrem	 antes	 que	 as
alterações	ósseas	sejam	observadas	nos	raios	X.	A	presença	de	edema	na	medula
óssea	foi	 reconhecida	como	um	sinal	precoce	da	artropatia	 inflamatória	e	pode
prever	o	desenvolvimento	subsequente	de	erosões	em	radiografias	simples,	bem
como	 na	 RM.	 O	 custo	 e	 a	 disponibilidade	 da	 RM	 são	 os	 principais	 fatores
limitantes	de	seu	uso	clínico	rotineiro.
Ultrassonografia	A	ultrassonografia,	incluindo	o	power	Doppler	colorido,	tem	a
capacidade	de	detectar	mais	erosões	do	que	a	radiografia	simples,	em	particular
nas	articulações	de	fácil	acesso.	Ela	 também	pode	detectar	a	sinovite	de	forma
confiável,	 incluindo	 o	 aumento	 da	 vascularização	 articular,	 indicativo	 de
inflamação.	 A	 utilidade	 da	 ultrassonografia	 é	 dependente	 da	 experiência	 do
técnico;	 entretanto,	 ela	 oferece	 as	 vantagens	 de	 portabilidade,	 ausência	 de
radiação	e	baixo	custo	em	relação	à	RM	–	fatores	que	a	 tornam	atraente	como
ferramenta	clínica.
EVOLUÇÃO	CLÍNICA
A	história	 natural	 da	AR	 é	 complexa	 e	 afetada	 por	 diversos	 fatores,	 incluindo
idade	 no	 momento	 do	 aparecimento,	 gênero,	 genótipo,	 fenótipo	 (i.e.,
manifestações	 extra-articulares	 ou	 variantes	 da	 AR)	 e	 comorbidades,	 que
contribuem	 para	 uma	 doença	 verdadeiramente	 heterogênea.	 Não	 existe	 uma
forma	simples	de	prever	sua	evolução	clínica.	É	 importante	saber	que	cerca	de
10%	 dos	 pacientes	 com	 artrite	 inflamatória	 enquadrados	 nos	 critérios	 de
classificação	da	ACR	para	AR	evoluirão	para	remissão	espontânea	em	6	meses
(em	 particular	 os	 soronegativos).	 Entretanto,	 a	 grande	 maioria	 dos	 pacientes
apresentará	 um	 padrão	 de	 atividade	 da	 doença	 persistente	 e	 progressivo,	 com
períodos	de	maior	ou	menor	 intensidade	ao	 longo	do	 tempo.	Uma	minoria	dos
pacientes	 apresentará	 ataques	 explosivos	 intermitentes	 e	 recorrentes	 de	 artrite
inflamatória	 intercalados	 com	 períodos	 de	 doença	 quiescente.	 Por	 fim,	 uma
forma	 agressiva	 de	 AR	 pode	 ocorrer	 em	 uns	 poucos	 desafortunados,	 com
progressão	 inexorável	 de	 uma	 artropatia	 erosiva	 grave,	 embora	 esse	 curso
altamente	destrutivo	seja	menos	comum	na	moderna	era	de	tratamentos.
Quando	 avaliada	 pelo	 Health	 Assessment	 Questionnaire	 (HAQ),	 a
incapacidade	 piora	 gradualmente	 ao	 longo	 do	 tempo	 em	 face	 da	 atividade	 da
doença	mal	controlada	e	da	sua	progressão.	A	 incapacitação	pode	advir	de	um
componente	 relacionado	 com	a	 atividade	 da	 doença,	 potencialmente	 reversível
com	terapia,	e	de	um	componente	relacionado	com	a	lesão	articular	devido	aos
efeitos	 cumulativos	 e	 amplamente	 irreversíveis	 da	 lesão	 de	 tecidos	 moles,
cartilagens	e	ossos.	No	início	da	doença,	a	extensão	da	inflamação	articular	é	o
determinante	primário	da	incapacidade,	ao	passo	que,	nos	estágios	mais	tardios,
o	 fator	contribuinte	dominante	é	a	extensão	da	 lesão	articular.	Estudos	prévios
mostraram	que	mais	da	metade	dos	pacientes	com	AR	estão	incapacitados	para	o
trabalho	decorridos	10	anos	do	aparecimento	da	doença;	entretanto,	uma	maior
empregabilidade	 e	 um	 menor	 absenteísmo	 do	 trabalho	 foram	 registrados
recentemente	 com	 o	 uso	 de	 terapias	 mais	 novas	 e	 a	 adoção	 de	 intervenção
terapêutica	precoce.
A	 taxa	 de	 mortalidade	 total	 da	 AR	 é	 duas	 vezes	 maior	 do	 que	 a	 da
população	 geral,	 com	 a	 cardiopatia	 isquêmica	 sendo	 a	 causa	 de	 morte	 mais
comum,	seguida	pela	infecção.	A	expectativa	de	vida	média	é	reduzida	em	cerca
de	 7	 anos	 para	 os	 homens	 e	 3	 anos	 para	 as	 mulheres,	 quando	 comparada	 à
observada	nas	populações-controle.	Os	pacientes	com	maior	risco	de	redução	da
sobrevida	 são	 aqueles	 que	 apresentam	 envolvimento	 extra-articular	 sistêmico,
baixa	capacidade	funcional,	condição	socioeconômica	baixa,	nível	de	 instrução
baixo	e	uso	crônico	de	prednisona.
TRATAMENTO
Artrite	reumatoide
A	quantidade	de	atividade	da	doença	clínica	em	pacientes	com	AR	reflete	a	carga	total	de	inflamação	e	é	a
variável	 que	mais	 influencia	 nas	 decisões	 terapêuticas.	A	 inflamação	 articular	 é	 o	 principal	 causador	 da
lesão	articular	e	é	a	causa	mais	importante	da	incapacidade	funcional	nos	estágios	iniciais	da	doença.	Foram
desenvolvidos	 diversos	 índices	 compostos	 para	 avaliar	 a	 atividade	 clínica	 da	 doença.	 Os	 critérios	 de
melhora	da	ACR	20,	50	e	70	 (que	correspondem	a	uma	melhora	de	20,	50	e	70%,	 respectivamente,	nas
contagens	das	articulações,	na	avaliação	da	severidade	da	doença	pelo	médico-paciente,	na	escala	de	dor,
nos	 níveis	 séricos	 de	 reagentes	 da	 fase	 aguda	 [VHS	 e	 proteína	 C-reativa]	 e	 na	 avaliação	 funcional	 da
incapacidade	 usando	 um	 questionário	 autoadministradopelo	 paciente)	 representam	 um	 índice	 composto
com	uma	variável	de	resposta	dicotomizada.	Os	critérios	de	melhora	da	ACR	são	comumente	utilizados	em
ensaios	clínicos	como	meta	para	comparar	a	proporção	de	respondedores	entre	os	grupos	de	tratamento.	Em
contrapartida,	 o	 Escore	 da	Atividade	 da	Doença	 (DAS),	 o	 Índice	 Simplificado	 de	Atividade	 da	Doença
(SDAI),	o	Índice	Clínico	de	Atividade	da	Doença	(CDAI)	e	a	Avaliação	de	Rotina	dos	Dados	do	Índice	do
Paciente	3	(RAPID3)	são	medidas	contínuas	da	atividade.	Essas	escalas	são	cada	vez	mais	usadas	na	prática
clínica	para	avaliar	o	estado	da	doença	e,	em	particular,	para	documentar	a	resposta	ao	tratamento.
Diversos	avanços	durante	as	últimas	duas	décadas	alteraram	o	panorama	terapêutico	da	AR.	Entre	eles,
estão:	(1)	a	emergência	do	metotrexato	como	fármaco	antirreumático	modificador	da	doença	(DMARD,	de
disease-modifying	 antirheumatic	 drug)	 de	 primeira	 escolha	 para	 o	 tratamento	 da	 AR	 precoce;	 (2)	 o
desenvolvimento	de	novos	agentes	biológicos	altamente	eficazes	que	podem	ser	usados	isoladamente	ou	em
combinação	com	o	metotrexato;	e	(3)	a	superioridade	comprovada	da	combinação	de	regimes	de	DMARDs
sobre	o	uso	do	metotrexato	isolado.	As	medicações	usadas	para	o	tratamento	da	AR	podem	ser	divididas	em
amplas	categorias:	fármacos	anti-inflamatórios	não	esteroides	(AINEs);	glicocorticoides,	como	a	prednisona
e	a	metilprednisolona;	DMARDs	convencionais;	e	DMARDs	biológicos	(Tab.	351-2).	Embora	a	doença	em
alguns	pacientes	com	AR	seja	controlada	adequadamente	com	um	único	DMARD,	como	o	metotrexato,	na
maioria	 dos	 casos,	 a	 situação	 exige	 um	 regime	 de	 combinação	 de	 DMARDs	 que	 poderá	 variar	 seus
componentes	 durante	 o	 curso	 do	 tratamento,	 dependendo	 das	 flutuações	 na	 atividade	 da	 doença	 e	 do
aparecimento	de	toxicidades	e	comorbidades	relacionadas	aos	fármacos.
TABELA	351-2	■	DMARDs	usados	no	tratamento	da	artrite	reumatoide
Fármaco	ou
substância
Dosagem Toxicidades
graves
Outros
efeitos
colaterais
comuns
Avaliação
inicial
Monitoramento
Hidroxicloroquina 200-400	mg/dia	por	via	oral	(≤	5
mg/kg)
Lesão
irreversível	da
retina
Cardiotoxicidade
Discrasia
sanguínea
Náuseas
Diarreia
Cefaleia
Exantema
Exame	ocular
para
pacientes
com	idade	>
40	anos	ou
com	doença
ocular	prévia
Tomografia	de
coerência	óptica	e
teste	de	campo
visual	a	cada	12
meses
Sulfassalazina Inicial:	500	mg	por	via	oral,	2×/dia
Manutenção:	1.000-1.500	mg,
2×/dia
Granulocitopenia
Anemia
hemolítica	(com
Náuseas
Diarreia
Cefaleia
Hemograma
completo,
PFHs
Hemograma
completo	a	cada	2-4
semanas	durante	os
deficiência	de
G6PD)
Nível	de
G6PD
primeiros	3	meses
e,
subsequentemente,
a	cada	3	meses
Metotrexato 10-25	mg/semana,	por	via	oral	ou
SC
Ácido	fólico	1	mg/dia	para	reduzir
toxicidades
Hepatotoxicidade
Mielossupressão
Infecção
Pneumonite
intersticial
Categoria	X	para
gravidez
Náuseas
Diarreia
Estomatite/
úlceras	de
boca
Alopécia
Fadiga
Hemograma
completo,
PFHs
Painel	de
hepatite
virala
Radiografia
de	tórax
Hemograma
completo,
creatinina,	PFHs	a
cada	2-3	meses
Leflunomida 10-20	mg/dia Hepatotoxicidade
Mielossupressão
Infecção
Categoria	X	para
gravidez
Alopécia
Diarreia
Hemograma
completo,
PFHs
Painel	de
hepatite
virala
Hemograma
completo,
creatinina,	PFHs	a
cada	2-3	meses
Inibidores	de
TNF-α
Infliximabe:	3	mg/kg	IV	nas
semanas	0,	2,	6	e,	então,	a	cada	8
semanas.	A	dose	pode	ser
aumentada	para	até	10	mg/kg	a
cada	4	semanas
↑	Risco	de
infecções
bacterianas	e
fúngicas
Reativação	de
TB	latente
↑	Risco	de
linfoma
(controverso)
Lúpus	induzido
por	fármacos
Déficit
neurológico
Reação	à
infusão
↑	PFHs
Teste	PPD
cutâneo
PFHs
periodicamente
Etanercepte:	50	mg	SC	por	semana
ou	25	mg	SC	2×	por	semana
Como	acima Reação	no
local	da
injeção
Teste	PPD
cutâneo
Monitorar	as
reações	no	local	da
injeção
Adalimumabe:	40	mg	SC	a	cada	2
semanas
Como	acima Reação	no
local	da
injeção
Teste	PPD
cutâneo
Monitorar	as
reações	no	local	da
injeção
Golimumabe:	50	mg	SC	por	mês Como	acima Reação	no
local	da
injeção
Teste	PPD
cutâneo
Monitorar	as
reações	no	local	da
injeção
Certolizumabe:	400	mg	SC	nas
semanas	0,	2,	4	e,	em	seguida,	200
mg	a	cada	2	semanas
Como	acima Reação	no
local	da
injeção
Teste	PPD
cutâneo
Monitorar	as
reações	no	local	da
injeção
Abatacepte Com	base	no	peso:
<	60	kg:	500	mg
60-100	kg:	750	mg
>	100	kg:	1.000	mg
Dose	IV	nas	semanas	0,	2	e	4	e,	em
seguida,	a	cada	4	semanas
OU
125	mg	SC	por	semana
↑	Risco	de
infecções
bacterianas	e
virais
Cefaleia
Náuseas
Teste	PPD
cutâneo
Monitorar	as
reações	à	infusão
Anacinra 100	mg/dia,	SC ↑	Risco	de
infecções
bacterianas	e
virais
Reativação	de
TB	latente
Neutropenia
Reação	no
local	da
injeção
Cefaleia
Teste	PPD
cutâneo
Hemograma
completo
com
diferencial
Hemograma
completo	mensal
por	3	meses	e,
subsequentemente,
a	cada	4	meses	por
1	ano
Monitorar	as
reações	no	local	da
injeção
Rituximabe 1.000	mg	IV	2×	nos	dias	0	e	14
Pode-se	repetir	o	curso	a	cada	24
semanas	ou	mais
↑	Risco	de
infecções
Erupção
Febre
Hemograma
completo
Hemograma
completo	em
intervalos	regulares
Pré-medicar	com	100	mg	de
metilprednisolona	para	reduzir	a
reação	à	infusão
bacterianas	e
virais
Reação	à	infusão
Citopenia
Reativação	da
hepatite	B
Painel	de
hepatite
virala
Tocilizumabe 4-8	mg/kg
4-8	mg/kg	IV	por	mês
OU
162	mg	SC	a	cada	2	semanas	(<
100	kg	de	peso)
162	mg	SC	por	semana	(≥	100	kg
de	peso)
Risco	de
infecção
Reação	à	infusão
Elevação	das
PFHs
Dislipidemia
Citopenias
Teste	PPD
cutâneo
Hemograma
completo	e	PFHs
em	intervalos
regulares
Tofacitinibe 5	mg	por	via	oral,	2×/dia
OU
11	mg	por	via	oral	por	dia
Risco	de
infecção
Elevação	das
PFHs
Dislipidemia
Neutropenia
Infecções	das
vias	aéreas
superiores
Diarreia
Cefaleia
Nasofaringite
Teste	PPD
cutâneo
Hemograma
completo,	PFHs	e
lipídeos	em
intervalos	regulares
aPainel	de	hepatite	viral:	antígeno	de	superfície	da	hepatite	B,	anticorpo	antivírus	da	hepatite	C.
Siglas:	DMARDs,	fármacos	antirreumáticos	modificadores	da	doença;	G6PD,	glicose-6-fosfato-desidrogenase;	IV,	intravenoso;	PFHs,	provas
de	função	hepática;	PPD,	derivado	proteico	purificado;	SC,	subcutâneo;	TB,	tuberculose.
AINEs
Os	AINEs	 foram	considerados	 o	 centro	 de	 todas	 as	 terapias	 para	AR,	 entretanto,	 hoje,	 são	 considerados
agentes	 adjuvantes	 para	 o	 controle	 dos	 sintomas	 não	 controlados	 por	 outras	medidas.	Os	AINEs	 exibem
tanto	propriedades	analgésicas	como	anti-inflamatórias.	Os	efeitos	anti-inflamatórios	dos	AINEs	derivam
de	 sua	 habilidade	 de	 inibir	 não	 seletivamente	 as	 cicloxigenases	 (COXs)	 1	 e	 2.	 Embora	 os	 resultados	 de
ensaios	 clínicos	 sugiram	que	 os	AINEs	 são,	 a	 grosso	modo,	 equivalentes	 em	 sua	 eficácia,	 a	 experiência
sugere	que	alguns	indivíduos	podem	reagir	preferencialmente	a	um	AINE	em	particular.	O	uso	crônico	deve
ser	minimizado,	devido	à	possibilidade	de	efeitos	colaterais,	incluindo	gastrite	e	úlcera	péptica,	bem	como
comprometimento	da	função	renal.
GLICOCORTICOIDES
Os	glicocorticoides	podem	atuar	de	várias	formas	para	controlar	a	atividade	da	doença	na	AR.	Em	primeiro
lugar,	 podem	 ser	 administrados	 em	doses	baixas	 a	moderadas	para	 alcançar	 o	 rápido	 controle	 da	doença
antes	do	estabelecimento	da	terapia	eficiente	com	DMARD,	que,	em	geral,	demora	algumas	semanas	ou	até
meses.	 Em	 segundo	 lugar,	 pode	 ser	 prescrita	 uma	 carga	 de	 glicocorticoides	 por	 1	 a	 2	 semanas	 para	 o
controle	dos	picos	de	doença	aguda,	com	a	dose	e	a	duração	sendo	guiadas	pela	gravidade	da	exacerbação.
A	administração	crônica	de	baixas	doses	(5-10	mg/dia)	de	prednisona	(ou	seu	equivalente)	pode	também	ser
indicada	 para	 controlar	 a	 atividade	 da	 doença	 em	 pacientes	 com	 uma	 resposta	 inadequada	 à	 terapia	 por
DMARD.	 Tem	 sido	 mostrado,	 em	 estudos	 prospectivos,	 que	 a	 terapia	 com	 baixas	 doses	 de	 prednisona
retarda	a	progressão	radiográfica	da	doença	articular;	entretanto,	os	benefícios	dessa	estratégia	devem	ser
cuidadosamente	 considerados	 em	 relação	 aos	 riscos.	 As	melhores	 práticas	minimizamo	 uso	 crônico	 da
terapia	 de	 prednisona	 em	 baixas	 doses	 devido	 ao	 risco	 de	 osteoporose	 e	 outras	 complicações	 em	 longo
prazo;	 entretanto,	 o	 uso	 da	 terapia	 crônica	 com	prednisona	 é	 inevitável	 em	 alguns	 casos.	Altas	 doses	 de
glicocorticoides	poderão	ser	necessárias	para	o	tratamento	de	manifestações	extra-articulares	graves	da	AR,
como	a	DPI.	Por	fim,	se	o	paciente	apresentar	uma	ou	poucas	articulações	ativamente	inflamadas,	o	médico
poderá	 considerar	 a	 injeção	 intra-articular	 de	 um	 glicocorticoide	 de	 ação	 intermediária,	 como	 a
triancinolona	 acetonida.	 Essa	 estratégia	 pode	 permitir	 o	 rápido	 controle	 da	 inflamação	 em	 um	 número
limitado	 de	 articulações	 afetadas.	Deve-se	 ter	 cuidado	 para	 excluir	 apropriadamente	 a	 infecção	 articular,
pois,	em	geral,	ela	mimetiza	um	surto	de	AR.
A	osteoporose	é	considerada	uma	importante	complicação	do	uso	crônico	da	prednisona.	Com	base	nos
fatores	de	risco	de	um	paciente	–	incluindo	a	dosagem	total	de	prednisona,	a	duração	do	tratamento,	o	sexo,
a	 etnia	 e	 a	 densidade	 óssea	 –,	 o	 tratamento	 com	 bisfosfonatos	 pode	 ser	 apropriado	 para	 a	 prevenção
primária	da	osteoporose	induzida	por	glicocorticoide.	Outros	agentes,	incluindo	teriparatida	e	denosumabe,
foram	aprovados	para	uso	no	 tratamento	de	osteoporose	e	podem	ser	 indicados	em	certos	casos.	Embora
seja	 comprovado	 que	 o	 uso	 de	 prednisona	 aumenta	 o	 risco	 de	 úlcera	 péptica,	 sobretudo	 com	 o	 uso
concomitante	de	AINEs,	nenhuma	recomendação	com	base	em	evidências	foi	publicada	a	respeito	do	uso
de	profilaxia	para	a	úlcera	gastrintestinal	nessa	situação.
DMARDs
Os	DMARDs	são	assim	chamados	devido	à	sua	habilidade	em	retardar	ou	impedir	a	progressão	estrutural
da	 AR.	 Os	 DMARDs	 convencionais	 incluem	 a	 hidroxicloroquina,	 a	 sulfassalazina,	 o	 metotrexato	 e	 a
leflunomida;	eles	exibem	um	atraso	no	início	de	suas	atividades	de	cerca	de	6	a	12	semanas.	O	metotrexato
é	o	DMARD	de	escolha	usado	no	tratamento	da	AR	e	é	o	fármaco-âncora	para	a	maior	parte	das	terapias
combinadas.	Seu	uso	 foi	aprovado	para	o	 tratamento	da	AR	em	1988	e	permanece	como	a	 referência	de
eficácia	 e	 segurança	 para	 novas	 terapias	 modificadoras	 da	 doença.	 Nas	 dosagens	 utilizadas	 para	 o
tratamento	 da	 AR,	 demonstrou-se	 que	 o	 metotrexato	 estimula	 a	 liberação	 de	 adenosina	 das	 células,
produzindo	 um	 efeito	 anti-inflamatório.	 A	 eficácia	 clínica	 da	 leflunomida,	 um	 inibidor	 da	 síntese	 de
pirimidina,	 parece	 ser	 semelhante	 à	 do	metotrexato.	Em	ensaios	bem	delineados,	 esse	 agente	 se	mostrou
eficaz	 para	 o	 tratamento	 da	 AR	 como	 monoterapia	 ou	 em	 combinação	 com	 o	 metotrexato	 e	 outros
DMARDs.
Embora	 semelhante	 aos	 outros	 DMARDs	 em	 sua	 forma	 lenta	 de	 ação,	 a	 hidroxicloroquina	 não	 se
mostrou	eficiente	em	retardar	a	progressão	radiográfica	da	doença,	portanto	não	é	considerada	um	DMARD
verdadeiro.	 Na	 prática	 clínica,	 a	 hidroxicloroquina,	 em	 geral,	 é	 utilizada	 para	 o	 tratamento	 da	 doença
precoce	leve	ou	como	terapia	adjuvante	em	combinação	com	outros	DMARDs.	A	sulfassalazina	é	utilizada
de	 forma	 semelhante	 e	 foi	 mostrado	 em	 estudos	 controlados	 randomizados	 que	 ela	 reduz	 a	 progressão
radiográfica	 da	 doença.	Minociclina,	 sais	 de	 ouro,	 penicilamina,	 azatioprina	 e	 ciclosporina	 foram	 todos
utilizados	no	tratamento	da	AR,	com	graus	variáveis	de	sucesso;	entretanto,	são	usados	atualmente	de	forma
esparsa	devido	à	sua	eficácia	clínica	inconsistente	ou	ao	seu	perfil	desfavorável	de	toxicidade.
AGENTES	BIOLÓGICOS
Os	DMARDs	biológicos	 revolucionaram	o	 tratamento	da	AR	durante	 a	última	década	 (Tab.	 351-2).	 São
proteínas	 terapêuticas	 que	 têm	 como	 alvo	 principal	 as	 citocinas	 e	 as	moléculas	 da	 superfície	 celular.	Os
inibidores	de	TNF	foram	os	primeiros	agentes	biológicos	aprovados	para	o	tratamento	da	AR.	A	anacinra,
um	antagonista	do	receptor	de	IL-1,	foi	aprovada	logo	em	seguida;	entretanto,	seus	benefícios	se	mostraram
relativamente	modestos	comparados	aos	outros	agentes	biológicos,	e	a	anacinra	raramente	é	utilizada	para	o
tratamento	 da	AR	em	caso	 de	 disponibilidade	 de	 outros	 agentes	mais	 eficazes.	Abatacepte,	 rituximabe	 e
tocilizumabe	são	os	mais	novos	membros	dessa	classe.
Agentes	 anti-TNF	 O	 desenvolvimento	 de	 inibidores	 de	 TNF	 foi	 originalmente	 estimulado	 pelo	 achado
experimental	de	que	o	TNF	é	um	mediador	crítico	da	inflamação	articular.	Atualmente,	cinco	agentes	que
inibem	o	TNF-α	foram	aprovados	para	o	tratamento	da	AR.	Existem	três	diferentes	anticorpos	monoclonais
anti-TNF.	O	infliximabe	é	um	anticorpo	monoclonal	quimérico	(parte	murino	e	parte	humano),	ao	passo	que
o	 adalimumabe	 e	 o	 golimumabe	 são	 anticorpos	monoclonais	 humanizados.	O	 certolizumabe	 pegol	 é	 um
fragmento	 peguilado	 de	 um	 anticorpo	 monoclonal	 humanizado	 sem	 a	 porção	 Fc	 com	 especificidade	 de
ligação	para	o	TNF-α.	Por	fim,	o	etanercepte	é	uma	proteína	de	fusão	solúvel	constituída	pelo	receptor	de
TNF	 2	 em	 ligação	 covalente	 com	 a	 porção	 Fc	 de	 IgG1.	 Estudos	 clínicos	 controlados	 randomizados
mostraram	que	todos	os	inibidores	de	TNF	reduzem	os	sinais	e	os	sintomas	da	AR,	reduzem	a	progressão
radiográfica	do	dano	articular	e	melhoram	a	 função	 física	e	a	qualidade	de	vida.	Fármacos	anti-TNF	são
usados	em	combinação	com	terapia	de	fundo	com	metotrexato.	Esse	regime	de	combinação,	que	alcança	o
benefício	 máximo	 em	 muitos	 casos,	 em	 geral	 é	 o	 próximo	 passo	 para	 o	 tratamento	 de	 pacientes	 com
resposta	 inadequada	 à	 terapia	 com	 metotrexato.	 Etanercepte,	 adalimumabe,	 certolizumabe	 pegol	 e
golimumabe	também	foram	aprovados	para	o	uso	como	monoterapias.
Os	 agentes	 anti-TNF	 devem	 ser	 evitados	 em	 pacientes	 com	 infecção	 ativa	 ou	 com	 história	 de
hipersensibilidade	a	esses	agentes	e	são	contraindicados	em	pacientes	com	infecção	crônica	de	hepatite	B
ou	 com	 insuficiência	 cardíaca	 congestiva	 de	 classe	 III/IV.	 A	 preocupação	 mais	 importante	 é	 o	 risco
aumentado	 de	 infecção,	 incluindo	 infecções	 bacterianas	 graves,	 infecções	 fúngicas	 oportunísticas	 e	 a
reativação	 da	 tuberculose	 latente.	 Por	 essa	 razão,	 todos	 os	 pacientes	 são	 investigados	 para	 tuberculose
latente	de	acordo	com	as	diretrizes	nacionais	dos	Estados	Unidos	antes	de	iniciar	a	terapia	com	anti-TNF	(C
ap.	173).	Nos	Estados	Unidos,	os	pacientes	passam	por	teste	cutâneo	usando	uma	injeção	intradérmica	de
derivado	 proteico	 purificado	 (PPD,	 de	 purified	 protein	 derivative);	 indivíduos	 com	 reações	 cutâneas
maiores	que	5	mm	são	considerados	previamente	expostos	à	 tuberculose,	avaliados	quanto	à	presença	da
doença	ativa	e	tratados	de	acordo.	O	uso	de	um	ensaio	de	liberação	de	γ-IFN	também	pode	ser	apropriado
para	 triagem,	uma	vez	que	dados	sugerem	uma	baixa	 taxa	de	 resultados	 falso-negativos	e	 falso-positivos
com	esse	 teste	em	comparação	aos	 testes	cutâneos	com	PPD	em	pacientes	 tratados	com	corticosteroides.
Embora	uma	combinação	do	teste	cutâneo	com	PPD	com	o	ensaio	de	liberação	de	γ-IFN	possa	oferecer	a
sensibilidade	mais	alta	para	fins	de	triagem,	não	há	diretrizes	de	consenso.
Anacinra	A	anacinra	é	a	forma	recombinante	do	antagonista	do	receptor	de	IL-1	que	existe	naturalmente.
Apesar	do	uso	restrito	no	tratamento	da	AR,	esse	agente	tem	desfrutado	de	um	ressurgimento	tardio	como
uma	 terapia	 eficaz	 de	 algumas	 síndromes	 hereditárias	 raras	 dependentes	 da	 produção	 de	 IL-1,	 incluindo
doença	multissistêmica	 inflamatória	 de	 início	 neonatal,	 síndrome	 de	Muckle-Wells,	 urticária	 familiar	 ao
frio,	 além	 de	 artrite	 idiopática	 juvenil	 sistêmica	 e	 doença	 de	 Still	 do	 adulto.	 A	 anacinra	 não	 deve	 ser
combinada	com	um	fármaco	anti-TNF	devido	à	alta	 taxa	de	infecções	graves	observada	com	esse	regime
em	um	estudo	clínico.
Abatacepte	O	abatacepte	é	uma	proteína	de	fusão	solúvel	constituída	pelo	domínio	extracelular	do	CTLA-4
humano	ligado	à	porção	modificada	da	IgG	humana.Ele	inibe	a	coestimulação	de	células	T,	bloqueando	as
interações	 CD28-CD80/86	 e	 pode	 também	 inibir	 a	 função	 das	 células	 apresentadoras	 de	 antígeno	 por
sinalização	 reversa	 via	CD80	 e	CD86.	 Foi	 demonstrado	 em	 ensaios	 clínicos	 que	 o	 abatacepte	 diminui	 a
atividade	da	doença,	reduz	a	progressão	radiográfica	da	lesão	e	melhora	a	incapacidade	funcional.	Muitos
pacientes	 recebem	 abatacepte	 combinado	 com	 metotrexato	 ou	 outro	 DMARD,	 como	 a	 leflunomida.	 A
terapia	com	abatacepte	foi	associada	a	um	risco	aumentado	de	infecção.
Rituximabe	O	rituximabe	é	um	anticorpo	monoclonal	quimérico	dirigido	contra	o	CD20,	uma	molécula	de
superfície	celular	expressa	na	maioria	dos	linfócitos	B	maduros.	Ele	atua	depletando	as	células	B,	que,	por
sua	vez,	levam	a	uma	redução	na	resposta	inflamatória	por	mecanismos	desconhecidos.	Esses	mecanismos
podem	 incluir	uma	 redução	nos	autoanticorpos,	uma	 inibição	de	ativação	da	célula	T	e	uma	alteração	da
produção	de	citocinas.	O	rituximabe	foi	aprovado	para	uso	combinado	com	metotrexato	no	tratamento	da
AR	 refratária,	 sendo	 mais	 eficaz	 no	 caso	 de	 pacientes	 soropositivos	 do	 que	 para	 aqueles	 com	 doença
soronegativa.	A	 terapia	com	rituximabe	 tem	sido	associada	a	 reações	 infusionais	 leves	a	moderadas,	bem
como	 a	 um	 risco	 aumentado	 de	 infecção.	 Notavelmente,	 houve	 raros	 relatos	 isolados	 de	 um	 distúrbio
cerebral	potencialmente	letal,	a	leucoencefalopatia	multifocal	progressiva	(LEMP),	em	associação	à	terapia
com	rituximabe,	embora	o	risco	absoluto	dessa	complicação	pareça	ser	muito	baixo	em	pacientes	com	AR.
A	 maioria	 desses	 casos	 ocorreu	 em	 um	 contexto	 de	 exposição	 prévia	 ou	 atual	 a	 outros	 fármacos
imunossupressores	potentes.
Tocilizumabe	 O	 tocilizumabe	 é	 um	 anticorpo	 monoclonal	 humanizado	 direcionado	 contra	 as	 formas	 de
membrana	e	solúveis	do	receptor	de	IL-6.	A	IL-6	é	uma	citocina	pró-inflamatória	implicada	na	patogênese
da	AR,	com	efeitos	tanto	na	inflamação	quanto	na	lesão	articular.	A	ligação	da	IL-6	a	seu	receptor	ativa	as
vias	de	sinalização	intracelular,	que	afetam	a	resposta	de	fase	aguda,	a	produção	de	citocinas	e	a	ativação	de
osteoclastos.	 Ensaios	 clínicos	 atestam	 a	 eficácia	 clínica	 na	 terapia	 da	AR	 com	 tocilizumabe,	 tanto	 como
monoterapia	 quanto	 em	 combinação	 com	 metotrexato	 e	 outros	 DMARDs.	 O	 tocilizumabe	 tem	 sido
associado	a	um	risco	aumentado	de	infecção,	neutropenia	e	trombocitopenia;	entretanto,	as	anormalidades
hematológicas	parecem	ser	reversíveis	após	a	interrupção	do	fármaco.	Em	adição,	foi	comprovado	que	esse
agente	eleva	os	níveis	de	LDL	colesterol.	Entretanto,	não	se	sabe	se	esse	efeito	sobre	os	níveis	de	lipídeos
aumenta	o	risco	de	desenvolvimento	de	doença	aterosclerótica.
INIBIDORES	DE	PEQUENAS	MOLÉCULAS
Como	alguns	pacientes	não	respondem	adequadamente	à	terapia	convencional	com	DMARDs	ou	biológica,
outros	 alvos	 terapêuticos	 foram	 investigados	 para	 preencher	 esse	 intervalo.	 Recentemente,	 o
desenvolvimento	 de	 fármacos	 na	 AR	 focalizou	 a	 atenção	 nas	 vias	 de	 sinalização	 intracelulares	 que
transduzem	 sinais	 positivos	 de	 citocinas	 e	 outros	mediadores	 inflamatórios	 que	 criam	 alças	 de	 feedback
positivo	na	resposta	imune.	Esses	DMARDs	sintéticos	almejam	proporcionar	a	mesma	eficácia	das	terapias
biológicas	em	uma	formulação	oral.
Tofacitinibe	O	 tofacitinibe	é	um	inibidor	de	pequenas	moléculas	que	 inibe	primariamente	JAK1	e	JAK3,
que	medeiam	a	sinalização	dos	receptores	de	citocinas	relacionadas	à	cadeia	γ	comum,	IL-2,	IL-4,	IL-7,	IL-
9,	 IL-15	e	 IL-21,	assim	como	γ-IFN	e	 IL-6.	Todas	essas	citocinas	desempenham	papéis	na	promoção	da
ativação	das	células	T	e	B,	assim	como	na	inflamação.	Em	ensaios	clínicos	randomizados	controlados	por
placebo,	 foi	 demonstrado	 que	 o	 tofacitinibe,	 um	 agente	 oral,	 melhora	 significativamente	 os	 sinais	 e	 os
sintomas	 da	 AR	 quando	 comparado	 ao	 placebo.	 Os	 possíveis	 eventos	 adversos	 incluem	 transaminases
séricas	elevadas	indicativas	de	lesão	hepática,	neutropenia,	níveis	de	colesterol	aumentados	e	elevação	da
creatinina	sérica.	Seu	uso	também	está	associado	ao	aumento	do	risco	de	infecções.	O	tofacitinibe	pode	ser
usado	como	monoterapia	ou	em	combinação	com	o	metotrexato.
TRATAMENTO	DE	MANIFESTAÇÕES	EXTRA-
ARTICULARES
De	modo	geral,	o	tratamento	da	AR	subjacente	modifica	favoravelmente	as	manifestações	extra-articulares,
sendo	que	o	manejo	 agressivo	da	doença	 inicial	 aparentemente	 tem	o	potencial	 de	prevenir	 a	 ocorrência
dessas	 manifestações.	 A	 AR	 associada	 à	 doença	 pulmonar	 intersticial	 (AR-DPI),	 todavia,	 pode	 ser
particularmente	desafiadora	para	se	tratar,	uma	vez	que	alguns	DMARDs	usados	no	tratamento	da	AR	estão
associados	 à	 toxicidade	 pulmonar,	 como	 ocorre	 com	 o	 metotrexato	 e	 a	 leflunomida.	 Doses	 altas	 de
corticosteroides	 e	 agentes	 imunossupressores	 adjuntos,	 como	 azatioprina,	 micofenolato	 de	 mofetila	 e
rituximabe,	foram	usadas	no	tratamento	da	AR-DPI.
ABORDAGEM	AO	PACIENTE
Artrite	reumatoide
A	pirâmide	de	tratamento	original	da	AR	atualmente	é	considerada	obsoleta	e
evoluiu	 para	 uma	 nova	 estratégia	 centralizada	 em	 diversos	 objetivos:	 (1)
tratamento	agressivo	precoce	para	prevenir	a	lesão	articular	e	a	incapacidade;
(2)	 modificação	 frequente	 da	 terapia	 com	 utilização	 da	 terapia	 de
combinação,	quando	apropriada;	(3)	individualização	da	terapia	na	tentativa
de	maximizar	 a	 resposta	 e	minimizar	 os	 efeitos	 colaterais;	 e	 (4)	 remissão,
sempre	 que	 possível,	 da	 atividade	 da	 doença	 clínica.	 Uma	 quantidade
considerável	de	evidências	sustenta	essa	abordagem	de	tratamento	intensivo.
Como	 mencionado	 anteriormente,	 o	 metotrexato	 é	 o	 DMARD	 de
primeira	escolha	para	o	tratamento	inicial	da	AR	moderada	a	grave.	A	falha
no	alcance	da	melhora	adequada	com	a	terapia	com	metotrexato	indica	uma
alteração	na	terapia	com	DMARD,	em	geral	alterando-se	para	um	regime	de
combinação	 eficaz.	 Combinações	 eficazes	 incluem:	 metotrexato,
sulfassalazina	 e	 hidroxicloroquina	 (terapia	 tripla	 oral);	 metotrexato	 e
leflunomida;	 e	 metotrexato	 mais	 um	 agente	 biológico.	 Em	 ensaios
controlados	 randomizados,	 foi	 demonstrado	 que	 a	 combinação	 de
metotrexato	 com	 um	 agente	 anti-TNF,	 por	 exemplo,	 é	 superior	 ao	 uso	 do
metotrexato	 isolado	 não	 apenas	 para	 reduzir	 os	 sinais	 e	 os	 sintomas	 da
doença,	como	também	para	retardar	a	progressão	do	dano	articular	estrutural.
Predizer	 quais	 pacientes	 têm	 maior	 risco	 de	 desenvolver	 lesão	 articular
radiológica	 é,	 na	 melhor	 das	 hipóteses,	 impreciso,	 embora	 alguns	 fatores,
como	 o	 nível	 sérico	 elevado	 de	 reagentes	 de	 fase	 aguda,	 a	 inflamação
articular	 grave	 e	 a	 presença	 de	 doença	 erosiva,	 estejam	 associados	 a	 uma
maior	probabilidade	de	se	desenvolver	lesão	estrutural.
Em	2015,	 o	American	College	 of	Rheumatology	 atualizou	 e	 publicou
suas	diretrizes	para	o	tratamento	da	AR.	Essas	diretrizes	fazem	uma	distinção
no	tratamento	dos	pacientes	com	doença	ainda	inicial	(duração	<	6	meses)	e
dos	 com	 doença	 estabelecida,	 destacando	 o	 uso	 de	 uma	 abordagem
“tratamento-alvo”	e	a	necessidade	de	trocar	ou	adicionar	terapias	destinadas
a	 uma	 piora	 da	 doença	 ou	 a	 uma	 doença	 com	 atividade	 persistentemente
moderada/alta.	Exemplificando,	em	pacientes	com	AR	inicial	com	atividade
de	 doença	 persistentemente	 moderada/alta	 sob	 terapia	 com	 DMARD	 em
monoterapia,	os	profissionais	devem	considerar	o	escalonamento	para	terapia
de	combinação	com	DMARD	ou	a	troca	para	um	anti-TNF	+/–	metotrexato
ou	agente	biológico	não	TNF	+/–	metotrexato.	Uma	vez	que	foi	demonstrado
que	 uma	 abordagem	 inicial	mais	 intensiva	 (p.	 ex.,	 terapia	 combinada	 com
DMARD)	produz	desfechos	em	longo	prazo	superiores	aos	daqueles	obtidos
apenas	 com	 metotrexato	 inicial,	 a	 abordagem	 usual	 consiste	 em	 adotar
primeiro	 o	 metotrexato	 e,	 então,	 seguir	 de	 forma	 rápida	 (p.	 ex.,	 após	 3-6
meses)e	escalonada	para	a	 terapia	combinada	com	DMARD	ou	um	agente
anti-TNF	 ou	 um	 agente	 biológico	 não	 TNF	 na	 ausência	 de	 resposta
terapêutica	adequada.
Alguns	pacientes	poderão	 ser	 intolerantes	 aos	 efeitos	 colaterais	de	um
fármaco	 anti-TNF	 ou	 não	 responder	 a	 ele.	 Respondedores	 iniciais	 a	 um
agente	 anti-TNF	 que	 posteriormente	 pioram	 poderão	 se	 beneficiar	 da
substituição	 por	 um	 segundo	 agente	 anti-TNF	 ou	 por	 um	 agente	 biológico
alternativo	 com	 um	mecanismo	 de	 ação	 diferente.	 De	 fato,	 alguns	 estudos
sugerem	 que	 a	 mudança	 para	 um	 agente	 biológico	 alternativo,	 como	 o
abatacepte,	 é	 mais	 efetiva	 do	 que	 para	 outro	 fármaco	 anti-TNF.	 Uma
toxicidade	 inaceitável	a	partir	do	uso	de	um	agente	anti-TNF	também	pode
requerer	a	troca	para	outro	agente	biológico	com	um	mecanismo	diferente	de
ação	ou	um	regime	com	DMARD	convencional.
Estudos	 também	 demonstraram	 que	 a	 terapia	 tripla	 oral
(hidroxicloroquina,	metotrexato	e	sulfassalazina)	também	pode	ser	usada	de
forma	 efetiva	 no	 tratamento	 da	AR	 inicial.	O	 tratamento	 pode	 ser	 iniciado
apenas	 com	 metotrexato	 e,	 na	 ausência	 de	 uma	 resposta	 adequada	 ao
tratamento,	seguido	dentro	de	6	meses	por	um	escalonamento	para	a	terapia
tripla	oral.
Um	estado	clínico	definido	como	atividade	baixa	de	doença	ou	remissão
é	o	objetivo	ideal	da	terapia,	embora	a	maioria	dos	pacientes	nunca	alcance	a
remissão	 completa,	 apesar	 de	 todos	 os	 esforços	 empregados.	 Índices
compostos,	como	o	Escore	de	Atividade	da	Doença-28	(DAS-28),	são	úteis
para	 classificar	 os	 estados	 de	 atividade	 baixa	 da	 doença	 e	 a	 remissão;
entretanto,	 são	 ferramentas	 imperfeitas,	 devido	 às	 limitações	 do	 exame
clínico	da	articulação,	 em	que	uma	sinovite	de	baixo	grau	pode	escapar	da
detecção.	 A	 remissão	 completa	 foi	 rigorosamente	 definida	 como	 ausência
total	 de	 qualquer	 inflamação	 articular	 e	 extra-articular	 e	 atividade
imunológica	 relacionada	 à	AR.	 Entretanto,	 evidências	 desse	 estado	 podem
ser	 difíceis	 de	 serem	demonstradas	 na	 prática	 clínica.	Em	um	 esforço	 para
padronizar	e	simplificar	a	definição	de	 remissão	para	os	ensaios	clínicos,	o
ACR	e	a	EULAR	desenvolveram	duas	definições	operacionais	de	 remissão
da	 AR	 (Tab.	 351-3).	 Um	 paciente	 poderá	 ser	 considerado	 em	 remissão
quando	(1)	atender	a	todos	os	critérios	clínicos	e	laboratoriais	listados	na	Tab
ela	 351-3	 ou	 (2)	 apresentar	 escore	 SDAI	 ≤	 3,3.	 O	 SDAI	 é	 calculado
considerando-se	 a	 soma	 de	 uma	 contagem	 de	 articulações	 dolorosas	 e
edemaciadas	 (considerando	28	articulações),	a	avaliação	global	do	paciente
(escala	de	0-10),	a	avaliação	global	do	médico	(escala	de	0-10)	e	a	proteína
C-reativa	(em	mg/dL).	Essa	definição	de	remissão	não	leva	em	consideração
a	possibilidade	de	sinovite	subclínica	ou	de	que	a	lesão	por	si	só,	possa	levar
a	uma	articulação	dolorosa	ou	edemaciada.	Ignorando-se	a	semântica	dessas
definições,	 os	 critérios	de	 remissão	 já	mencionados	 são,	 apesar	disso,	 úteis
para	estabelecer	o	nível	de	controle	da	doença	que	provavelmente	 resultará
em	pouca	ou	nenhuma	progressão	da	lesão	estrutural	e	da	incapacidade.
TABELA	351-3	■	Definição	da	ACR/EULAR	para	remissão	da	artrite	reumatoide
A	qualquer	momento,	o	paciente	deverá	satisfazer	todos	os	seguintes	critérios:
Contagem	das	articulações	dolorosas	≤	1
Contagem	das	articulações	inchadas	≤	1
Proteína	C-reativa	≤	1	mg/dL
Avaliação	global	do	paciente	≤	1	(em	uma	escala	de	0-10)
OU
A	qualquer	momento,	o	paciente	deverá	apresentar	um	escore	SDAI	≤	3,3
Fonte:	Adaptada	de	DT	Felson	et	al.:	Arthritis	Rheum	63:573,	2011.
FISIOTERAPIA	E	EQUIPAMENTOS	DE	ASSISTÊNCIA
Em	 princípio,	 todos	 os	 pacientes	 com	 AR	 devem	 receber	 prescrição	 para
exercício	e	atividade	física.	O	 treinamento	de	força	dinâmica,	a	 fisioterapia
abrangente	 em	 nível	 ambulatorial	 e	 o	 aconselhamento	 da	 atividade	 física
(enfatizando	 30	 minutos	 de	 atividade	 moderadamente	 intensa	 no	 maior
número	 de	 dias	 por	 semana)	 sabidamente	 melhoram	 a	 força	 muscular	 e	 o
estado	de	saúde	percebido.	As	órteses	para	os	pés	com	deformidade	dolorosa
em	valgo	minimizam	a	dor,	podendo	reduzir	a	 incapacidade	e	as	 limitações
funcionais.	O	uso	criterioso	de	talas	para	os	punhos	também	pode	reduzir	a
dor;	 entretanto,	 seus	 benefícios	 podem	 ser	 diminuídos	 pela	 redução	 da
mobilidade	e	pela	variabilidade	na	força	de	preensão.
TRATAMENTO	CIRÚRGICO
Os	procedimentos	cirúrgicos	podem	aliviar	a	dor	e	melhorar	a	incapacitação
na	 AR,	 com	 graus	 variáveis	 de	 sucesso	 relatado	 em	 longo	 prazo	 –	 mais
notavelmente,	 nas	mãos,	 nos	 punhos	 e	 nos	 pés.	 Para	 articulações	maiores,
como	o	 joelho,	o	quadril,	o	ombro	ou	o	cotovelo,	a	opção	preferida	para	a
artropatia	avançada	pode	ser	a	artroplastia	total.	Há	poucas	opções	cirúrgicas
para	lidar	com	as	pequenas	articulações	das	mãos.	Implantes	de	silicone	são
o	recurso	protético	mais	comum	para	a	artroplastia	de	MCF	e,	em	geral,	são
usados	 em	 pacientes	 com	 redução	 grave	 no	 arco	 de	movimento,	marcadas
contraturas	de	flexão,	dor	articular	na	MCF	com	anormalidades	radiográficas
e	 desvio	 ulnar	 grave.	 A	 artrodese	 e	 a	 artroplastia	 completa	 do	 punho	 são
reservadas	para	pacientes	com	doença	grave	que	apresentam	dor	substancial
e	comprometimento	funcional.	Esses	dois	procedimentos	parecem	funcionar
com	igual	eficiência	em	termos	de	controle	da	dor	e	satisfação	do	paciente.
Existem	diversas	opções	cirúrgicas	para	correção	do	hálux	valgo	no	antepé,
incluindo	a	artrodese	e	a	artroplastia,	assim	como	a	artrodese,	principalmente
para	a	dor	refratária	no	retropé.
OUTRAS	CONSIDERAÇÕES	NO	MANEJO
Gravidez	 Até	 75%	 das	 pacientes	 com	 AR	 apresentam	 melhora	 total	 dos
sintomas	 durante	 a	 gravidez,	 mas,	 em	 geral,	 há	 recidiva	 após	 o	 parto.	 Os
surtos	 durante	 a	 gravidez	 são	 tratados	 com	 baixas	 doses	 de	 prednisona;	 a
hidroxicloroquina	 e	 a	 sulfassalazina	 são	 provavelmente	 os	DMARDs	mais
seguros	para	serem	usados	durante	a	gravidez.	A	terapia	com	metotrexato	e
leflunomida	é	contraindicada	nesse	período	devido	à	sua	teratogenicidade	em
animais	 e	 seres	 humanos.	 A	 experiência	 com	 agentes	 biológicos	 tem	 sido
insuficiente	 para	 gerar	 recomendações	 específicas	 para	 seu	 uso	 durante	 a
gravidez.	De	modo	ideal,	seu	uso	deve	ser	evitado,	porém	o	controle	da	AR
ativa	durante	a	gravidez	pode	ser	prioritário	em	alguns	casos.
Pacientes	idosos	A	AR	se	manifesta	em	até	um	terço	dos	pacientes	após	os
60	 anos;	 entretanto,	 idosos	 podem	 receber	 tratamento	 menos	 agressivo
devido	 aos	 riscos	 aumentados	 envolvidos	 na	 toxicidade	 dos	 fármacos.
Estudos	sugerem	que	os	DMARDs	convencionais	e	os	agentes	biológicos	são
igualmente	 eficazes	 e	 seguros	 em	 pacientes	 jovens	 e	 idosos.	 Devido	 às
comorbidades,	 vários	 pacientes	 idosos	 apresentam	 risco	 aumentado	 de
infecção.	 O	 envelhecimento	 também	 leva	 ao	 declínio	 gradual	 da	 função
renal,	que	poderá	elevar	o	 risco	de	efeitos	colaterais	de	AINEs	e	de	alguns
DMARDs,	como	o	metotrexato.	A	função	renal	deverá	ser	avaliada	antes	da
prescrição	do	metotrexato,	 que	 é	 principalmente	 eliminado	pelos	 rins.	 Para
reduzir	 os	 riscos	 dos	 efeitos	 colaterais,	 as	 doses	 de	 metotrexato	 poderão
precisar	 de	 redução,	 devido	 à	 queda	 na	 função	 renal	 que,	 normalmente,
ocorre	na	sétima	e	na	oitava	décadas	de	vida.	O	metotrexato	geralmente	não
é	prescrito	para	pacientes	com	níveis	séricos	de	creatinina	acima	de	2	mg/dL.
DESAFIOS	GLOBAIS
Os	países	em	desenvolvimento	são	palco	de	um	aumento	na	 incidência	de
doenças	crônicas	não	transmissíveis,	como	diabetes,	doença	cardiovascular
e	AR,	diante	da	pobreza	contínua,	da	presença	alarmante	de	doenças	infecciosas
e	do	pouco	acesso	às	facilidades	do	tratamento	moderno	de	saúde.	Nessas	áreas,
os	pacientes	tendem	a	apresentar	maior	retardo	no	diagnóstico,	acesso	limitado
aos	 especialistas	 e,	 portanto,	 maior	 atividade	 da	 doença	 e	 incapacidadena
apresentação.	Além	disso,	o	risco	de	infecção	permanece	um	ponto	significativo
para	 o	 tratamento	 da	 AR	 nos	 países	 em	 desenvolvimento	 devido	 à
imunossupressão	 associada	 ao	 uso	 de	 glicocorticoides	 e	 da	 maioria	 dos
DMARDs.	Por	exemplo,	em	alguns	países	em	desenvolvimento,	os	pacientes	em
tratamento	 de	 AR	 apresentam	 um	 aumento	 substancial	 na	 incidência	 de
tuberculose,	 o	 que	 demanda	 a	 adoção	 de	 práticas	 de	 avaliação	 ainda	 mais
abrangentes	e	o	uso	mais	liberal	de	profilaxia	com	isoniazida	do	que	nos	países
desenvolvidos.	 A	 prevalência	 aumentada	 das	 hepatites	 B	 e	 C,	 assim	 como	 da
infecção	pelo	 vírus	 da	 imunodeficiência	 humana	 (HIV),	 nesses	 países	 também
impõe	desafios.	A	reativação	da	hepatite	viral	tem	sido	observada	em	associação
com	 alguns	 DMARDs,	 como	 o	 rituximabe.	 Além	 disso,	 o	 acesso	 reduzido	 à
terapia	antirretroviral	pode	limitar	o	controle	da	infecção	por	HIV	e,	portanto,	a
escolha	das	terapias	com	DMARDs.
Apesar	desses	desafios,	deve-se	 tentar	programar	o	 tratamento	precoce	da
AR	 nos	 países	 em	 desenvolvimento	 com	 os	 recursos	 disponíveis.	 A
hidroxicloroquina,	a	sulfassalazina	e	o	metotrexato	são	razoavelmente	acessíveis
no	 mundo	 todo,	 podendo	 ser	 usados	 como	 monoterapia	 ou	 combinados	 com
outros	 fármacos.	 O	 uso	 de	 agentes	 biológicos	 está	 aumentando	 nos	 países
desenvolvidos,	 assim	 como	 em	outras	 regiões	 do	mundo,	 embora	 seu	uso	 seja
limitado	pelo	alto	custo;	protocolos	nacionais	restringem	seu	uso,	e	permanece	a
preocupação	com	o	risco	de	infecções	oportunistas.
RESUMO
O	 conhecimento	 mais	 amplo	 sobre	 a	 patogênese	 da	 AR	 e	 seu	 tratamento
revolucionou	 significativamente	 o	 controle	 dessa	 doença.	 O	 prognóstico	 de
pacientes	 com	 AR	 é	 vastamente	 superior	 ao	 observado	 na	 era	 anterior	 ao
aparecimento	dos	modificadores	biológicos;	um	número	maior	de	pacientes	do
que	 no	 passado	 é	 capaz	 de	 evitar	 a	 incapacidade	 significativa	 e	 continuar	 a
trabalhar,	 embora,	 em	 muitos	 casos,	 com	 algumas	 modificações	 em	 suas
ocupações.	A	necessidade	de	tratamento	precoce	e	agressivo	da	AR,	bem	como
de	 consultas	 frequentes	 de	 acompanhamento	 e	monitoramento	 da	 terapia	 com
fármacos,	tem	implicações	em	nosso	sistema	de	assistência	médica.	Os	médicos
de	 cuidados	 primários	 e	 os	 reumatologistas	 devem	 estar	 preparados	 para
trabalhar	 em	equipe	no	 sentido	de	alcançar	os	objetivos	 ambiciosos	da	melhor
prática	clínica.	Em	muitos	casos,	os	reumatologistas	reestruturaram	sua	prática,
de	forma	a	dar	alta	prioridade	às	consultas	de	qualquer	novo	paciente	com	artrite
inflamatória	precoce.
Os	 regimes	 terapêuticos	 para	 AR	 estão	 se	 tornando	 cada	 vez	 mais
complexos	com	o	arsenal	terapêutico	em	rápida	expansão.	Os	pacientes	sob	essa
terapia	devem	ser	cuidadosamente	monitorados,	tanto	pelos	médicos	de	cuidados
primários	 quanto	 pelos	 reumatologistas,	 para	 minimizar	 o	 risco	 de	 efeitos
colaterais	 e	 identificar	 rapidamente	 qualquer	 complicação	 de	 imunossupressão
crônica.	Além	disso,	a	prevenção	e	o	tratamento	de	condições	associadas	à	AR,
como	a	cardiopatia	isquêmica	e	a	osteoporose,	provavelmente	serão	beneficiados
por	uma	abordagem	em	equipe,	devido	ao	valor	do	tratamento	multidisciplinar.
A	 pesquisa	 continuará	 a	 procurar	 novas	 terapias	 com	 eficácia	 superior	 e
perfis	mais	seguros	e	a	investigar	estratégias	de	tratamento	que	possam	controlar
a	 doença	mais	 rapidamente	 e	 alcançar	 a	 remissão.	Entretanto,	 a	 prevenção	 e	 a
cura	 da	 AR	 provavelmente	 necessitarão	 de	 novos	 avanços	 em	 nosso
conhecimento	sobre	a	patogênese	da	doença.	Essas	perspectivas	poderão	vir	de
estudos	genéticos	esclarecendo	vias	críticas	para	os	mecanismos	de	 inflamação
articular.	 Igualmente	 ambicioso	 é	 o	 objetivo	 ambicioso	 do	 descobrimento	 de
biomarcadores	 que	 abrirão	 as	 portas	 da	 medicina	 personalizada	 para	 o
tratamento	de	pacientes	com	AR.
LEITURAS	ADICIONAIS
Catrina	AI	et	al:	Lungs,	joints	and	immunity	against	citrullinated	proteins	in
rheumatoid	arthritis.	Nature	Rev	Rheumatol	10:645,	2014.
354
Síndrome	de	Sjögren
Haralampos	M.	Moutsopoulos
DEFINIÇÃO,	INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
A	 síndrome	 de	 Sjögren	 é	 uma	 doença	 autoimune	 crônica,	 lentamente
progressiva,	 caracterizada	 por	 infiltração	 linfocitária	 das	 glândulas	 exócrinas,
resultando	 em	 xerostomia	 e	 olhos	 secos	 (ceratoconjuntivite	 seca).	 A	 síndrome
exibe	 características	 singulares,	 uma	 vez	 que	 apresenta	 um	 amplo	 espectro
clínico,	 abrangendo	 desde	 a	 exocrinopatia	 autoimune	 órgão-específica	 até	 a
doença	 sistêmica.	 Um	 número	 pequeno,	 porém	 significativo,	 de	 pacientes
desenvolve	 linfoma	maligno.	A	doença	pode	se	manifestar	como	uma	entidade
isolada	ou	associada	a	outras	doenças	autoimunes	(Tab.	354-1).	Por	fim,	a	lesão
histopatológica	nas	glândulas	salivares	menores	labiais	é	facilmente	acessível	e
auxilia	 na	 determinação	 do	 diagnóstico,	 do	 prognóstico	 e	 da	 patogênese	 da
doença.
TABELA	354-1	■	Associação	entre	síndrome	de	Sjögren	e	outras	doenças	autoimunes
Artrite	reumatoide
Lúpus	eritematoso	sistêmico
Esclerodermia
Doença	mista	do	tecido	conectivo
Cirrose	biliar	primária
Tireoidopatia	autoimune
Hepatite	crônica	ativa
Mulheres	 de	 meia-idade	 (proporção	 feminina:masculina	 9:1)	 são
primariamente	 afetadas,	 embora	 a	 síndrome	 de	 Sjögren	 possa	 ocorrer	 em
qualquer	 idade,	 inclusive	 em	 crianças.	 A	 prevalência	 da	 síndrome	 de	 Sjögren
primária	é	de	cerca	de	0,5	a	1%,	ao	passo	que	5	a	20%	dos	pacientes	com	outras
doenças	autoimunes	padecem	da	síndrome	de	Sjögren	(secundária).
PATOGÊNESE
A	síndrome	de	Sjögren	é	caracterizada	pela	infiltração	linfocitária	das	glândulas
exócrinas	e	por	hiper-reatividade	de	linfócitos	B.	Um	processo	oligomonoclonal
de	 células	 B,	 que	 é	 caracterizado	 por	 imunoglobulinas	 monoclonais
crioprecipitáveis	(IgMĸ	ou	IgAκ)	com	atividade	de	fator	reumatoide,	é	evidente
em	até	10%	dos	pacientes.
Os	 soros	 de	 pacientes	 com	 síndrome	 de	 Sjögren	 frequentemente	 contêm
autoanticorpos	 a	 antígenos	 não	 órgão-específicos,	 como	 imunoglobulinas
(fatores	reumatoides)	e	antígenos	extraíveis	nucleares	e	citoplasmáticos	(Ro/SS-
A,	La/SS-B).	O	autoantígeno	Ro/SS-A	consiste	em	dois	polipeptídeos	(52	e	60
kDa,	respectivamente)	em	conjunção	com	o	RNAs	citoplasmáticos,	ao	passo	que
a	 proteína	 La/SS-B	 de	 48	 kDa	 é	 ligada	 a	 transcritos	 da	 RNA-polimerase	 III.
Autoanticorpos	 para	 antígenos	 Ro/SS-A	 e	 La/SS-B	 em	 geral	 estão	 presentes
antes	 do	 diagnóstico	 e	 estão	 associados	 com	 início	 mais	 precoce	 da	 doença,
duração	 mais	 longa,	 aumento	 de	 glândulas	 salivares,	 manifestações
extraglandulares	(sistêmicas)	e	infiltração	linfocitária	mais	intensa	de	glândulas
salivares	menores.
As	 principais	 células	 infiltrantes	 nas	 glândulas	 exócrinas	 afetadas	 são	 os
linfócitos	T	ativados	em	lesões	discretas,	ao	passo	que	as	células	B	prevalecem
nas	lesões	graves.	Macrófagos	e	células	dendríticas	também	são	encontrados.	Foi
demonstrado	 que	 o	 número	 de	macrófagos	 positivos	 para	 interleucina	 (IL)-18
correlaciona-se	com	o	aumento	da	glândula	parótida	e	os	níveis	 séricos	baixos
do	 componente	 C4	 do	 complemento,	 ambos	 preditivos	 adversos	 de
desenvolvimento	de	linfoma.
As	 células	 epiteliais	 dos	 ductos	 e	 dos	 ácinos	 parecem	 desempenhar	 um
papel	 significante	 na	 iniciação	 e	 na	 perpetuação	 da	 lesão	 autoimune.	 Essas
células	(1)	expressam	moléculas	coestimuladoras	e	expressam	inadequadamente
autoantígenos	 intracelulares	 Ro/SS-A	 e	 La/SS-B	 em	 suas	 membranas,
adquirindo	a	capacidade	de	fornecer	sinais	essenciais	para	a	ativação	linfocitária;
(2)	 produzem	 citocinas	 pró-inflamatórias	 e	 quimiocinas	 que	 atraem	 linfócitos,
necessárias	 para	 sustentar	 a	 lesão	 autoimune	 e	 permitir	 a	 formação	 de	 centros
germinativos	ectópicos,	um	achado	preditivo	do	desenvolvimento	de	linfoma;	e
(3)	 expressam	 receptores	 funcionais	 de	 imunidadeinata,	 particularmente
receptores	semelhantes	ao	Toll	(TLRs,	de	Toll-like	receptors)	3,	7	e	9,	moléculas
que	podem	contribuir	para	o	início	da	reatividade	autoimune.
Tanto	as	células	T	como	as	células	B	infiltrantes	tendem	a	ser	resistentes	à
apoptose.	Constatou-se	que	os	níveis	do	fator	ativador	de	células	B	(BAFF,	de	B
cell-activating	 factor)	 estão	 elevados	 no	 soro	 e	 nos	 tecidos	 de	 pacientes	 com
síndrome	 de	 Sjögren,	 em	 particular	 aqueles	 com	 hipergamaglobulinemia,	 e
provavelmente	são	responsáveis	por	esse	efeito	antiapoptótico	nos	linfócitos	B.
Células	epiteliais	glandulares	parecem	ter	um	papel	ativo	na	produção	de	BAFF,
que	pode	ser	expresso	e	secretado	após	a	estimulação	com	interferonas	dos	tipos
I	e	II.	Estas	últimas	foram	detectadas	em	células	epiteliais	ductais	e	em	células	T.
O	 fator	 desencadeante	 da	 ativação	 epitelial	 parece	 ser	 uma	 infecção	 por
enterovírus.
A	 análise	molecular	 de	 genes	 do	 antígeno	 leucocitário	 humano	 (HLA,	 de
human	 leukocyte	 antigen)	 de	 classe	 II	 mostrou	 que	 a	 síndrome	 de	 Sjögren,
independentemente	da	origem	étnica	do	paciente,	está	altamente	associada	com
o	 alelo	 HLA	 DQA1*0501.	 Estudos	 de	 associação	 genômica	 ampla	 revelaram
uma	prevalência	aumentada	de	polimorfismos	de	nucleotídeo	único	em	genes	de
IRF-5	e	STAT-4,	que	participam	na	ativação	da	via	da	interferona	tipo	I.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS
A	maioria	 dos	 pacientes	 com	 síndrome	 de	 Sjögren	 tem	 sintomas	 relacionados
com	a	 função	comprometida	de	glândulas	 lacrimais	e	 salivares.	A	evolução	da
doença	 é	 lenta,	 e,	 na	 maioria	 dos	 pacientes,	 o	 curso	 é	 benigno.	 Estudos
demonstraram	que,	antes	do	surgimento	da	doença,	pacientes	com	síndrome	de
Sjögren	passam	por	eventos	estressantes	 significativos	em	suas	vidas,	os	quais
eles	não	conseguem	superar	adequadamente.
O	principal	 sintoma	oral	da	 síndrome	de	Sjögren	é	a	 secura	 (xerostomia).
Os	 pacientes	 relatam	 dificuldade	 em	 deglutir	 alimentos	 secos,	 sensação	 de
queimação	 na	 boca,	 aumento	 de	 cáries	 dentárias	 e	 problemas	 no	 uso	 de
dentaduras	completas.	O	exame	físico	revela	uma	mucosa	oral	seca,	eritematosa
e	 pegajosa.	 Há	 atrofia	 das	 papilas	 filiformes	 no	 dorso	 da	 língua,	 e	 a	 saliva
oriunda	 das	 glândulas	 maiores	 é	 turva	 ou	 não	 expressável.	 O	 aumento	 da
parótida	 ou	 de	 outras	 glândulas	 salivares	 maiores	 ocorre	 em	 dois	 terços	 dos
pacientes	com	síndrome	de	Sjögren	primária,	mas	é	incomum	naqueles	que	têm
associação	com	a	artrite	reumatoide.	Os	testes	diagnósticos	incluem	sialometria
e	 técnicas	 de	 imagem	 mais	 modernas,	 incluindo	 ultrassonografia,	 RM	 e
sialografia	 por	 ressonância	 magnética	 das	 principais	 glândulas	 salivares.	 A
biópsia	de	glândula	salivar	menor	labial	permite	confirmação	histopatológica	de
infiltrados	linfocitários	focais.
O	 comprometimento	 ocular	 é	 outra	manifestação	 importante	 da	 síndrome
de	Sjögren.	Os	pacientes	em	geral	descrevem	uma	sensação	de	areia	ou	poeira
sob	 as	 pálpebras.	 Outros	 sintomas	 oculares	 incluem	 queimação,	 acúmulo	 de
secreções	 em	 filamentos	 espessos	 nos	 cantos	 internos,	 diminuição	 do
lacrimejamento,	 vermelhidão,	 coceira,	 vista	 cansada	 e	 fotossensibilidade
aumentada.	 Esses	 sintomas,	 que	 definem	 a	 ceratoconjuntivite	 seca,	 são
atribuídos	à	destruição	do	epitélio	da	córnea	e	da	conjuntiva	bulbar.	A	avaliação
diagnóstica	da	ceratoconjuntivite	seca	inclui	mensuração	do	fluxo	lacrimal	pelo
teste	de	Schirmer	I	e	determinação	da	composição	das	lágrimas,	com	avaliação
do	tempo	de	ruptura	do	filme	lacrimal	ou	do	conteúdo	de	lisozima	da	lágrima.	O
exame	da	córnea	e	da	conjuntiva	com	lâmpada	de	fenda,	após	a	coloração	com
lissamina	 verde	 ou	 Rosa	 Bengala,	 revela	 ulcerações	 corneanas	 puntiformes	 e
filamentos	presos	de	epitélio	da	córnea.
O	 envolvimento	 de	 outras	 glândulas	 exócrinas,	 que	 ocorre	 com	 menos
frequência,	 inclui	uma	diminuição	da	secreção	de	glândulas	mucosas	da	árvore
respiratória	superior	e	inferior,	resultando	em	secura	do	nariz,	da	garganta	e	da
traqueia	 (xerotraqueia).	 Além	 disso,	 a	 secreção	 diminuída	 das	 glândulas
exócrinas	do	trato	gastrintestinal	leva	à	atrofia	da	mucosa	esofágica	e	à	gastrite
atrófica.	Dispareunia,	devido	à	secura	da	genitália	externa,	e	pele	seca	também
podem	ocorrer.
Manifestações	 extraglandulares	 (sistêmicas)	 são	 vistas	 em	 um	 terço	 dos
pacientes	 com	 síndrome	 de	 Sjögren	 (Tab.	 354-2),	 mas	 são	 muito	 raras	 em
pacientes	cuja	síndrome	de	Sjögren	está	associada	com	artrite	reumatoide.	Elas
podem	 ser	 classificadas	 da	 seguinte	 forma:	 inespecíficas;	 envolvimento	 de
parênquima	 orgânico	 por	 linfócitos	 (periepiteliais);	 patologia	 mediada	 por
imunocomplexo;	 e	 desenvolvimento	 de	 linfoma.	 Na	 primeira	 categoria,	 estão
inclusos	 fácil	 fatigabilidade,	 febre	 baixa,	 fenômeno	 de	 Raynaud,	 mialgias,
artralgias	e	artrite.	Em	pacientes	com	síndrome	de	Sjögren	primária,	a	artrite	não
é	erosiva.	O	envolvimento	de	parênquimas	orgânicos,	como	os	pulmões,	os	rins
e	 o	 fígado,	 deve-se	 ao	 acúmulo	 periepitelial	 de	 linfócitos.	 Com	 base	 nessa
observação,	 foi	 cunhado	 o	 termo	 epitelite	 autoimune.	 O	 envolvimento
pulmonar	geralmente	se	manifesta	com	tosse	seca	e,	em	casos	raros,	dispneia.	A
patologia	 pulmonar	 subjacente	 inclui	 infiltrados	 peribrônquicos	 e,	 mais
raramente,	 pneumonite	 intersticial	 linfocítica.	O	 comprometimento	 renal	 inclui
nefrite	intersticial,	clinicamente	manifestada	por	hipostenúria	e	disfunção	tubular
renal	com	ou	sem	acidose.	A	acidose	não	tratada	pode	levar	à	nefrocalcinose.	A
doença	mediada	por	 imunocomplexo	é	expressa	como	uma	vasculite	que	afeta
primariamente	os	vasos	de	pequeno	calibre,	manifestada	sobretudo	com	púrpura
e,	em	casos	raros,	com	erupção	urticariforme,	ulcerações	cutâneas,	mononeurite
multipla	e	glomerulonefrite	membranoproliferativa	com	crioglobulinemia	mista.
O	 envolvimento	 do	 sistema	 nervoso	 central	 raramente	 é	 reconhecido.	 Foram
descritos	poucos	casos	de	mielite	associada	com	anticorpos	anti-aquaporina	4.
TABELA	354-2	■	Prevalência	de	manifestações	extraglandulares	na	síndrome	de	Sjögren	primária
Manifestação	clínica % Observações
Inespecífica
Fatigabilidade/mialgias 25 Fibromialgia
Artralgias/artrite 60 Geralmente	não	erosiva,	levando	à	artropatia	de	Jaccoud
Fenômeno	de	Raynaud 37 Em	um	terço	dos	pacientes,	precede	as	manifestações	secas
Periepitelial
Envolvimento	pulmonar 14 Doença	de	pequenas	vias	aéreas/pneumonite	intersticial	linfocítica
Envolvimento	renal 9 Doença	renal	intersticial	geralmente	assintomática
Envolvimento	hepático 6 Cirrose	biliar	primária	estágio	I
Mediada	por	imunocomplexo
Vasculite	de	pequenos	vasos Púrpura,	lesões	urticariformes
Neuropatia	periférica 2 Polineuropatia,	seja	sensitiva	ou	sensitivomotora
Glomerulonefrite Membranoproliferativa
Linfoma
Linfoma 6 Linfoma	MALTa	glandular	é	o	mais	comum
aTecido	linfoide	associado	à	mucosa.
Pacientes	 com	 síndrome	 de	 Sjögren	 associada	 com	 artrite	 reumatoide	 e
lúpus	eritematoso	sistêmico	apresentam	risco	cardiovascular	aumentado.
Linfoma	na	síndrome	de	Sjögren	costuma	se	manifestar	mais	 tardiamente
no	 curso	 da	 doença.	 Aumento	 persistente	 da	 glândula	 parótida,	 púrpura,
leucopenia,	 crioglobulinemia,	 níveis	 séricos	 baixos	 de	 complemento	 C4,
autoanticorpos	 (anti-Ro/SS-A,	 anti-La/SS-B)	 e	 formação	 de	 centros
germinativos	 ectópicos	 em	 glândulas	 salivares	 menores	 são	 manifestações
preditivas	do	desenvolvimento	de	linfoma.	A	maioria	dos	linfomas	são	linfomas
de	células	B	de	zona	marginal	extranodais	de	baixo	grau	e,	em	geral,	é	detectada
de	 modo	 incidental	 durante	 a	 avaliação	 da	 biópsia	 de	 glândula	 salivar	 menor
labial.	Os	linfonodos	afetados,	em	geral,	são	periféricos.	As	taxas	de	sobrevida
estão	 diminuídas	 em	 pacientes	 com	 sintomas	 B,	 massa	 de	 linfonodo	 com
diâmetro	>	7	cm	e	grau	histológico	alto	ou	intermediário.
Exames	 laboratoriais	 de	 rotina	 na	 síndrome	 deSjögren	 revelam	 anemia
normocrômica	 normocítica	 leve.	 Uma	 velocidade	 de	 hemossedimentação
elevada	 é	 encontrada	 em	 cerca	 de	 70%	 dos	 pacientes.	 Certos	 autoanticorpos
podem	 determinar	 diferentes	 fenótipos	 de	 doença.	 Pacientes	 positivos	 para
autoanticorpo	 anticentrômero	 apresentam	 um	 quadro	 clínico	 semelhante	 ao	 da
esclerodermia	limitada	(Cap.	353).	Anticorpos	antimitocondriais	podem	denotar
envolvimento	 hepático	 na	 forma	 de	 cirrose	 biliar	 primária	 (Cap.	 339).
Autoanticorpos	 contra	 21-hidroxilase	 foram	 descritos	 recentemente	 em	 quase
20%	dos	pacientes	associados	com	resposta	suprarrenal	atenuada.
I.
1.
DIAGNÓSTICO	E	DIAGNÓSTICO	DIFERENCIAL
A	 síndrome	 de	 Sjögren	 primária	 é	 diagnosticada	 se	 (1)	 o	 paciente	 apresenta
secura	de	olhos	e/ou	boca,	(2)	os	testes	oculares	revelam	ceratoconjuntivite	seca,
(3)	a	avaliação	da	boca	mostra	a	mucosa	oral	 seca	e/ou	 (4)	o	soro	do	paciente
reage	com	imunoglobulinas	(fatores	reumatoides)	e	autoantígenos	Ro/SS-A	e/ou
La/SS-B.	A	 biópsia	 labial	 é	 necessária	 para	 fins	 diagnósticos	 ou	 prognósticos,
bem	como	para	 excluir	 outras	 condições	que	podem	causar	 secura	na	boca	ou
nos	olhos	ou	aumento	da	glândula	parótida	(Tabs.	354-3	e	354-4).	O	aumento	de
glândulas	 salivares	maiores,	 particularmente	 em	 pacientes	 sem	 autoanticorpos,
deve	levantar	a	suspeita	de	síndrome	relacionada	com	IgG4.	Métodos	validados
de	atividade	de	doença	e	critérios	de	classificação	foram	estabelecidos	(Tab.	354
-5).
TABELA	354-3	■	Diagnóstico	diferencial	dos	sintomas	secos
Xerostomia Olhos	secos Aumento	bilateral	da	glândula	parótida
Infecções	virais	(HCV,	HIV)
Medicamentos
Psicoterápicos
Parassimpaticolíticos
Anti-hipertensivos
Origem	psicogênica
Radiação
Diabetes	melito
Traumatismo
Síndrome	de	Sjögren
Amiloidose
Inflamação
Síndrome	de	Stevens-Johnson
Penfigoide
Conjuntivite	crônica
Blefarite	crônica
Síndrome	de	Sjögren
Toxicidade
Queimaduras
Medicamentos
Condições	neurológicas
Deficiência	de	função	das	glândulas	lacrimais
Deficiência	de	função	das	pálpebras
Outros
Traumatismo
Hipovitaminose	A
Anormalidade	do	piscar
Córnea	anestesiada
Fibrose	palpebral
Irregularidade	epitelial
Infecções	virais
Caxumba
Influenza
Vírus	Epstein-Barr
Vírus	Coxsackie	A
Citomegalovírus
HIV,	HCV
Sarcoidose,	tuberculose
Síndrome	IgG4
Síndrome	de	Sjögren
Distúrbios	metabólicos
Diabetes	melito
Hiperlipoproteinemias	(tipos	IV	e	V)
Pancreatite	crônica
Cirrose	hepática
Endócrinos
Acromegalia
Hipofunção	gonadal
TABELA	354-4	■	Diagnóstico	diferencial	da	síndrome	de	Sjögren
Infecção	pelo	HIV	e	síndrome	sicca Síndrome	de	Sjögren Sarcoidose
Predominante	em	homens	jovens Predominante	em	mulheres	de	meia-idade Sem	preferência	de	idade	ou	sexo
Ausência	de	autoanticorpos	contra	Ro/SS-A
e/ou	La/SS-B
Presença	de	autoanticorpos Ausência	de	autoanticorpos	contra
Ro/SS-A	e/ou	La/SS-B
Infiltrados	linfoides	de	glândulas	salivares	por
linfócitos	T	CD8+
Infiltrados	linfoides	de	glândulas	salivares	por
linfócitos	T	CD4+
Granulomas	nas	glândulas	salivares
Associação	com	HLA-DR5 Associação	com	HLA-DR3	e	DRw52 Desconhecida
Testes	sorológicos	para	HIV	positivos Testes	sorológicos	para	HIV	negativos Testes	sorológicos	para	HIV	negativos
TABELA	354-5	■	Critérios	revisados	de	classificação	internacional	para	síndrome	de	Sjögrena,b,c
Sintomas	oculares:	resposta	positiva	para	pelo	menos	1	de	3	questões	validadas.
Você	tem	tido	incômodo	de	olhos	secos	persistente	e	diário	há	mais	de	3	meses?
2.
3.
II.
1.
2.
3.
III.
1.
2.
IV.
V.
1.
2.
3.
IV.
Você	tem	uma	sensação	recorrente	de	areia	ou	poeira	nos	olhos?
Você	usa	lágrimas	artificiais	mais	de	3×/dia?
Sintomas	orais:	resposta	positiva	para	pelo	menos	1	de	3	questões	validadas.
Você	tem	tido	uma	sensação	de	boca	seca	diariamente	há	mais	de	3	meses?
Você	teve	inchaço	recorrente	ou	persistente	de	glândulas	salivares	na	fase	adulta?
Você	bebe	líquidos	com	frequência	para	ajudar	a	engolir	alimentos	secos?
Sinais	oculares:	evidência	objetiva	de	comprometimento	ocular,	definido	como	um	resultado	positivo	a	pelo	menos	1	dos	seguintes	testes:
Teste	de	Schirmer	I,	realizado	sem	anestesia	(≤	5	mm	em	5	min)
Escore	de	Rosa	Bengala	ou	escore	de	outro	corante	ocular	(≥	4,	conforme	o	sistema	de	escores	de	van	Bijsterveld)
Histopatologia:	sialoadenite	linfocitária	focal	em	glândulas	salivares	menores,	com	escore	de	foco	≥	1.
Comprometimento	de	glândula	salivar:	evidência	objetiva	de	envolvimento	de	glândula	salivar,	definido	por	um	resultado	positivo	de	pelo
menos	1	dos	seguintes	testes	diagnósticos:
Fluxo	salivar	total	não	estimulado	(≤	1,5	mL	em	15	min)
Sialografia	de	parótida
Cintilografia	salivar
Anticorpos	no	soro	contra	os	antígenos	Ro/SS-A	e/ou	La/SS-B.
aCritérios	de	exclusão:	radioterapia	de	cabeça	e	pescoço	no	passado,	infecção	por	hepatite	C,	Aids,	linfoma	preexistente,	sarcoidose,	doença	do
enxerto	contra	o	hospedeiro,	uso	de	anticolinérgicos.	bSíndrome	de	Sjögren	primária:	quaisquer	4	dos	6	itens,	contanto	que	o	item	IV
(histopatologia)	ou	o	item	VI	(sorologia)	seja	positivo;	ou	quaisquer	3	dos	4	critérios	objetivos	(itens	III,	IV,	V,	VI).	cEm	pacientes	com	uma
doença	potencialmente	associada	(p.	ex.,	uma	outra	doença	do	tecido	conectivo	bem	definida),	a	presença	dos	itens	I	ou	II	mais	quaisquer	2
entre	os	itens	III,	IV	e	V	pode	ser	considerada	como	indicativa	de	síndrome	de	Sjögren	secundária.
Fonte:	De	C	Vitali	et	al.:	Ann	Rheum	Dis	61:554,	2002.	©2002	com	permissão	de	BMJ	Publishing	Group	Ltd.
TRATAMENTO
Síndrome	de	Sjögren
O	 tratamento	 da	 síndrome	 de	 Sjögren	 visa	 ao	 alívio	 sintomático	 e	 à	 limitação	 do	 dano	 resultante	 da
xerostomia	crônica	e	da	ceratoconjuntivite	seca	por	meio	da	substituição	ou	da	estimulação	das	secreções
comprometidas	(Fig.	354-1).
FIGURA	 354-1	 Algoritmo	 de	 tratamento	 para	 síndrome	 de	 Sjögren.	 CHOP,	 ciclofosfamida,
doxorrubicina	(hidroxidaunorrubicina),	vincristina	(Oncovin)	e	prednisona.
Para	 repor	 as	 lágrimas	 escassas,	 vários	 preparados	 oftálmicos	 estão	 prontamente	 disponíveis
(hidroxipropilmetilcelulose;	 álcool	polivinílico;	metilcelulose	a	0,5%).	Se	houver	ulcerações	da	córnea,	 é
recomendado	o	uso	de	oclusão	ocular	e	pomadas	de	ácido	bórico.	Certos	fármacos	que	podem	diminuir	a
secreção	 lacrimal	e	 salivar,	como	diuréticos,	anti-hipertensivos,	anticolinérgicos	e	antidepressivos,	devem
ser	evitados.
Para	a	xerostomia,	a	melhor	reposição	é	a	água.	Um	gel	de	ácido	propiônico	pode	ser	usado	para	tratar
o	ressecamento	vaginal.	Para	estimular	secreções,	a	pilocarpina	administrada	por	via	oral	(5	mg,	3	vezes	por
dia)	ou	a	cevimelina	(30	mg,	3	vezes	por	dia)	parecem	melhorar	as	manifestações	secas,	e	ambas	são	bem
toleradas.	A	hidroxicloroquina	(200	mg/dia)	é	útil	para	artralgias	e	artrite	leve.
Pacientes	com	acidose	tubular	renal	devem	receber	bicarbonato	de	sódio	por	via	oral	(0,5-2	mmol/kg
em	 4	 doses	 fracionadas).	 Glicocorticoides	 e	 anticorpo	 monoclonal	 anti-CD20	 (rituximabe)	 parecem	 ser
efetivos	em	pacientes	com	doença	sistêmica,	em	particular	naqueles	com	púrpura,	artrite	e	fatigabilidade.	A
combinação	 de	 anti-CD20	 com	 um	 regime	 CHOP	 clássico	 (ciclofosfamida,	 adriamicina
[hidroxidaunorrubicina],	 vincristina	 [Oncovin]	 e	 prednisona)	 leva	 a	 taxas	 de	 sobrevida	 aumentadas	 em
pacientes	com	linfomas	de	alto	grau.
Agradecimento	Gostaria	 de	 agradecer	 ao	Dr.	Athanasios	G.	Tzioufas	 por	 sua
contribuição	à	edição	anterior	deste	capítulo.
LEITURAS	ADICIONAIS
Mavragani	CP,	Fragoulis	GE,	Moutsopoulos	HM:	Endocrine	alterations	in
primary	Sjogren’s	syndrome:	An	overview.	J	Autoimmun	39:354,	2012.
Mavragani	CP,	Moutsopoulos	HM:	Sjögren’s	syndrome.	CMAJ	186:579,	2014.
Mavragani	CP,	Nezos	A,	Moutsopoulos	HM:	New	advances	in	the	classification,
pathogenesis	and	treatment	of	Sjogren’s	syndrome.	Curr	Opin	Rheumatol
25:623,	2013.
Moutsopoulos	HM:	Sjögren’s	syndrome:	A	forty-year	scientific	journey.	J
Autoimmun	51:1,	2014.
356
Síndromes	de	vasculite
Carol	A.	Langford,	Anthony	S.	Fauci
DEFINIÇÃO
A	vasculiteé	um	processo	clinicopatológico	caracterizado	por	inflamação	e	lesão
de	vasos	 sanguíneos.	O	 lúmen	vascular,	 em	geral,	 é	 comprometido,	o	que	está
associado	à	isquemia	dos	tecidos	supridos	pelo	vaso	afetado.	Um	grupo	amplo	e
heterogêneo	de	síndromes	pode	resultar	desse	processo,	posto	que	qualquer	tipo,
tamanho	e	localização	de	vaso	sanguíneo	podem	estar	envolvidos.	A	vasculite	e
suas	 consequências	 podem	 ser	 a	 manifestação	 primária,	 ou	 mesmo	 a	 única
manifestação,	 de	 uma	 doença;	 alternativamente,	 a	 vasculite	 pode	 ser	 um
componente	secundário	de	outra	doença.	Pode	estar	confinada	a	um	único	órgão,
como	 a	 pele,	 ou	 acometer	 vários	 sistemas	 orgânicos	 simultaneamente.	 Ver
também	Capítulo	A14,	“Atlas	das	síndromes	de	vasculite”.
CLASSIFICAÇÃO
Um	 dos	 principais	 achados	 das	 síndromes	 de	 vasculite	 como	 um	 grupo	 é	 a
existência	 de	 uma	 grande	 heterogeneidade,	 ao	 mesmo	 tempo	 que	 há
sobreposição	 considerável	 entre	 elas.	 A	 Tabela	 356-1	 fornece	 uma	 lista	 das
principais	 síndromes	de	vasculite.	Os	aspectos	de	diferenciação	e	sobreposição
dessas	síndromes	são	discutidos	adiante.
TABELA	356-1	■	Síndromes	de	vasculite
Síndromes	de	vasculite	primária Síndromes	de	vasculite	secundária
Granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)
Poliangeíte	microscópica
Granulomatose	eosinofílica	com	poliangeíte	(Churg-Strauss)
Vasculite	por	IgA	(Henoch-Schönlein)
Vasculite	crioglobulinêmica
Poliarterite	nodosa
Doença	de	Kawasaki
Arterite	de	células	gigantes
Arterite	de	Takayasu
Doença	de	Behçet
Síndrome	de	Cogan
Vasculite	de	um	único	órgão
Angeíte	leucocitoclástica	cutânea
Arterite	cutânea
Vasculite	primária	do	sistema	nervoso	central
Aortite	isolada
Vasculite	associada	a	uma	provável	etiologia
Vasculite	induzida	por	fármacos
Vasculite	crioglobulinêmica	associada	ao	vírus	da	hepatite	C
Vasculite	associada	ao	vírus	da	hepatite	B
Vasculite	associada	ao	câncer
Vasculite	associada	à	doença	sistêmica
Vasculite	lúpica
Vasculite	reumatoide
Vasculite	sarcoide
Fonte:	Adaptada	de	JC	Jennette	et	al.:	Arthritis	Rheum	65:1,	2013.
FISIOPATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
Em	 geral,	 acredita-se	 que	 a	maioria	 das	 síndromes	 de	 vasculite	 seja	mediada,
pelo	 menos	 em	 parte,	 por	 mecanismos	 imunopatogênicos	 que	 ocorrem	 em
resposta	 a	 determinados	 estímulos	 antigênicos.	 Entretanto,	 a	 maior	 parte	 das
evidências	 que	 apoiam	 essa	 hipótese	 são	 indiretas	 e	 podem	 refletir
epifenômenos,	 em	 vez	 da	 causalidade	 real.	 Além	 disso,	 não	 se	 sabe	 por	 que
alguns	 indivíduos	 podem	desenvolver	 vasculite	 em	 resposta	 a	 certos	 estímulos
antigênicos,	ao	passo	que	outros,	não.	É	provável	que	diversos	 fatores	estejam
envolvidos	 na	 expressão	 final	 de	 uma	 síndrome	 de	 vasculite.	 Esses	 fatores
incluem	 predisposição	 genética,	 exposições	 ambientais	 e	 mecanismos
reguladores	 associados	 à	 resposta	 imune	 a	 determinados	 antígenos.	 Embora	 a
formação	 de	 imunocomplexos,	 a	 presença	 de	 anticorpos	 anticitoplasma	 de
neutrófilo	 (ANCAs,	 de	 antineutrophil	 cytoplasmic	 antibodies)	 e	 as	 respostas
patogênicas	 dos	 linfócitos	 T	 (Tab.	 356-2)	 estejam	 entre	 os	 principais
mecanismos	 sugeridos,	 é	 provável	 que	 a	 patogênese	 de	 formas	 individuais	 de
vasculite	seja	complexa	e	variada.
TABELA	356-2	■	Potenciais	mecanismos	de	dano	vascular	nas	síndromes	de	vasculite
Formação	e/ou	deposição	de	imunocomplexos	patogênicos
Vasculite	por	IgA	(Henoch-Schönlein)
Vasculite	lúpica
Doença	do	soro	e	síndromes	de	vasculite	cutânea
Vasculite	crioglobulinêmica	associada	ao	vírus	da	hepatite	C
Vasculite	associada	ao	vírus	da	hepatite	B
Produção	de	anticorpos	anticitoplasma	de	neutrófilo
Granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)
Poliangeíte	microscópica
Granulomatose	eosinofílica	com	poliangeíte	(Churg-Strauss)
Respostas	patogênicas	de	linfócitos	T	e	formação	de	granulomas
Arterite	de	células	gigantes
Arterite	de	Takayasu
Granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)
Granulomatose	eosinofílica	com	poliangeíte	(Churg-Strauss)
Fonte:	Adaptada	de	MC	Sneller,	AS	Fauci:	Med	Clin	North	Am	81:221,	1997.
FORMAÇÃO	PATOGÊNICA	DE	IMUNOCOMPLEXOS
O	 depósito	 de	 imunocomplexos	 foi	 o	 primeiro	 mecanismo	 patogênico	 mais
amplamente	 aceito	 da	 vasculite.	 Entretanto,	 o	 papel	 etiológico	 dos
imunocomplexos	não	 foi	 claramente	 estabelecido	na	maioria	das	 síndromes	de
vasculite.	 A	 presença	 de	 imunocomplexos	 circulantes	 não	 necessariamente
resulta	 em	 sua	deposição	nos	vasos	 sanguíneos	 e	 subsequente	 vasculite,	 sendo
que	 muitos	 pacientes	 com	 vasculite	 ativa	 não	 têm	 imunocomplexos
demonstráveis,	 circulantes	 ou	 depositados.	 O	 verdadeiro	 antígeno	 contido	 no
imunocomplexo	 foi	 identificado	 apenas	 raramente	 nas	 síndromes	 de	 vasculite.
Nesse	 contexto,	 o	 antígeno	 da	 hepatite	 B	 foi	 identificado	 tanto	 em
imunocomplexos	 circulantes	 quanto	 em	 depositados	 em	 uma	 subpopulação	 de
pacientes	 que	 apresentam	 manifestações	 de	 vasculite	 sistêmica,	 mais
notavelmente	 na	 poliarterite	 nodosa	 (ver	 “Poliarterite	 nodosa”).	 A	 vasculite
crioglobulinêmica	está	fortemente	associada	à	infecção	pelo	vírus	da	hepatite	C;
complexos	 antígeno-anticorpo	 do	 vírus	 e	 dos	 vírions	 da	 hepatite	 C	 foram
identificados	 nos	 crioprecipitados	 desses	 pacientes	 (ver	 “Vasculite
crioglobulinêmica”).
Os	 mecanismos	 de	 lesão	 tecidual	 na	 vasculite	 mediada	 por
imunocomplexos	assemelham-se	àqueles	descritos	para	a	doença	do	soro.	Nesse
modelo,	 os	 complexos	 antígeno-anticorpo	 são	 formados	 com	 excesso	 de
antígeno	 e	 depositados	 nas	 paredes	 vasculares,	 cuja	 permeabilidade	 foi
aumentada	 por	 aminas	 vasoativas,	 como	 a	 histamina,	 a	 bradicinina	 e	 os
leucotrienos,	 liberadas	 de	 plaquetas	 ou	 de	 mastócitos	 como	 resultado	 de
mecanismos	 desencadeados	 pela	 imunoglobulina	 E	 (IgE).	 A	 deposição	 de
complexos	 resulta	na	ativação	de	componentes	do	complemento,	em	particular
C5a,	 que	 é	 fortemente	 quimiotático	 para	 neutrófilos.	 Essas	 células,	 então,
infiltram-se	 na	 parede	 vascular,	 fagocitam	 os	 imunocomplexos	 e	 liberam	 suas
enzimas	 intracitoplasmáticas,	 as	 quais	 causam	 lesão	 na	 parede	 do	 vaso.	 À
medida	 que	 o	 processo	 se	 torna	 subagudo	 ou	 crônico,	 células	 mononucleares
infiltram	a	parede	vascular.	O	denominador	comum	da	síndrome	resultante	é	o
comprometimento	 do	 lúmen	 vascular,	 com	 alterações	 isquêmicas	 nos	 tecidos
supridos	 pelo	 vaso	 acometido.	Diversas	 variáveis	 podem	explicar	 a	 razão	 pela
qual	apenas	certos	tipos	de	imunocomplexos	causam	vasculite	e	somente	certos
vasos	 são	 afetados	 em	 pacientes	 individuais.	 Essas	 variáveis	 incluem	 a
capacidade	 do	 sistema	 reticuloendotelial	 de	 depurar	 complexos	 circulantes	 do
sangue,	 o	 tamanho	 e	 as	 propriedades	 físico-químicas	 dos	 imunocomplexos,	 o
grau	 relativo	 de	 turbulência	 do	 fluxo	 sanguíneo,	 a	 pressão	 hidrostática
intravascular	 em	 diferentes	 vasos	 e	 a	 integridade	 preexistente	 do	 endotélio
vascular.
ANTICORPOS	ANTICITOPLASMA	DE	NEUTRÓFILO
Os	anticorpos	anticitoplasma	de	neutrófilo	 (ANCA)	são	dirigidos	contra	certas
proteínas	 existentes	 nos	 grânulos	 citoplasmáticos	 de	 neutrófilos	 e	 monócitos.
Esses	autoanticorpos	são	encontrados	em	uma	alta	porcentagem	de	pacientes	que
apresentam	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 e	 poliangeíte
microscópica	 ativas,	 bem	 como	 em	uma	 porcentagem	menor	 de	 pacientes	 que
apresentam	granulomatose	eosinofílica	com	poliangeíte	 (Churg-Strauss).	Como
essas	 doenças	 compartilham	 a	 presença	 de	ANCA	 e	 de	 vasculite	 de	 pequenos
vasos,	alguns	pesquisadores	passaram	a	denominá-las	coletivamente	“vasculites
associadas	 ao	 ANCA”.	 Todavia,	 como	 essas	 doenças	 têm	 fenótipos	 clínicos
singulares,	em	que	os	ANCAs	podem	estar	ausentes,	nossa	opinião	é	a	de	que	a
granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	Wegener),	 a	 poliangeíte	 microscópica	 e	 a
granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss)	 devem	 continuarsendo	consideradas	entidades	separadas.
Existem	duas	categorias	principais	de	ANCA	com	base	em	diferentes	alvos
para	os	anticorpos.	O	termo	ANCA	citoplasmático	(cANCA)	se	refere	ao	padrão
de	 coloração	 citoplasmática	 difuso	 e	 granuloso	 observado	 por	 microscopia
imunofluorescente	 quando	 os	 anticorpos	 séricos	 se	 ligam	 aos	 neutrófilos
indicadores.	 A	 proteinase	 3,	 uma	 serina-proteinase	 neutra	 de	 29	 kDa	 presente
nos	grânulos	azurófilos	dos	neutrófilos,	é	o	principal	antígeno	cANCA.	Mais	de
90%	 dos	 pacientes	 com	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 ativa
típica	 têm	 anticorpos	 detectáveis	 contra	 proteinase	 3	 (ver	 adiante).	 O	 termo
ANCA	perinuclear	(p-ANCA)	se	refere	ao	padrão	de	coloração	mais	localizado
perinuclear	 ou	 nuclear	 dos	 neutrófilos	 indicadores.	O	 alvo	 principal	 para	 o	 p-
ANCA	é	a	enzima	mieloperoxidase;	outros	alvos	que	podem	produzir	um	padrão
de	 coloração	 p-ANCA	 incluem	 a	 elastase,	 a	 catepsina	 G,	 a	 lactoferrina,	 a
lisozima	 e	 a	 proteína	 bactericida/aumentadora	 de	 permeabilidade.	 Contudo,
apenas	os	anticorpos	contra	a	mieloperoxidase	 foram	associados	à	vasculite	de
modo	convincente.	Foi	relatada	a	ocorrência	de	anticorpos	antimieloperoxidase
em	 porcentagens	 variáveis	 de	 pacientes	 que	 apresentam	 poliangeíte
microscópica,	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss),
glomerulonefrite	 crescêntica	 necrosante	 isolada	 e	 granulomatose	 com
poliangeíte	 (de	Wegener)	 (ver	 adiante).	Um	padrão	de	 coloração	p-ANCA	não
decorrente	 de	 anticorpos	 antimieloperoxidase	 foi	 associado	 a	 entidades	 não
vasculíticas,	 como	 doenças	 autoimunes	 reumáticas	 e	 não	 reumáticas,	 doença
inflamatória	 intestinal,	 certos	 fármacos	 e	 infecções,	 como	 endocardite,	 e
infecções	bacterianas	das	vias	aéreas	em	pacientes	com	fibrose	cística.
Não	 se	 sabe	ao	certo	por	que	pacientes	 com	essas	 síndromes	de	vasculite
desenvolvem	anticorpos	contra	a	mieloperoxidase	ou	a	proteinase	3,	e	tampouco
foi	 esclarecido	 o	 papel	 desempenhado	 por	 esses	 anticorpos	 na	 patogênese	 da
doença.	Há	várias	observações	in	vitro	que	sugerem	possíveis	mecanismos	pelos
quais	 esses	 anticorpos	 podem	 contribuir	 para	 a	 patogênese	 das	 síndromes	 de
vasculite.	A	proteinase	3	e	a	mieloperoxidase	residem	nos	grânulos	azurófilos	e
nos	lisossomos	de	neutrófilos	e	monócitos	em	repouso,	onde,	aparentemente,	são
inacessíveis	aos	anticorpos	séricos.	Entretanto,	quando	neutrófilos	ou	monócitos
são	 estimulados	 pelo	 fator	 de	 necrose	 tumoral	 α	 (TNF-α,	 de	 tumor	 necrosis
factor	 α)	 ou	 pela	 interleucina	 1	 (IL-1),	 a	 proteinase	 3	 e	 a	 mieloperoxidase
translocam-se	 para	 a	 membrana	 celular,	 onde	 podem	 interagir	 com	 ANCA
extracelular.	Os	 neutrófilos,	 então,	 sofrem	 desgranulação	 e	 produzem	 espécies
reativas	do	oxigênio	que	podem	causar	lesão	tecidual.	Além	disso,	os	neutrófilos
ativados	 por	 ANCA	 podem	 aderir	 a	 células	 endoteliais	 in	 vitro	 e	 matá-las.	 A
ativação	 de	 neutrófilos	 e	 monócitos	 por	 ANCA	 também	 induz	 a	 liberação	 de
citocinas	 pró-inflamatórias,	 tais	 como	 IL-1	 e	 IL-8.	 Experimentos	 de
transferência	 adotiva	 em	 camundongos	 modificados	 por	 engenharia	 genética
fornecem	evidências	adicionais	de	um	papel	patogênico	direto	de	ANCA	in	vivo.
Entretanto,	vários	ensaios	clínicos	e	 laboratoriais	argumentam	contra	um	papel
patogênico	 primário	 para	 os	 ANCAs.	 Os	 pacientes	 podem	 ter	 granulomatose
com	poliangeíte	(de	Wegener)	ativa	na	ausência	de	ANCA;	a	elevação	absoluta
dos	títulos	de	anticorpos	não	se	correlaciona	bem	com	a	atividade	da	doença;	e
os	 pacientes	 com	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 em	 remissão
podem	 continuar	 a	 ter	 títulos	 altos	 de	 antiproteinase	 3	 (cANCA)	 durante	 anos
(ver	adiante).
RESPOSTAS	PATOGÊNICAS	DOS	LINFÓCITOS	T	E	FORMAÇÃO	DE
GRANULOMAS
O	aspecto	 histopatológico	 da	 vasculite	 granulomatosa	 forneceu	 evidências	 que
sustentam	 um	 papel	 para	 as	 respostas	 patogênicas	 dos	 linfócitos	 T	 e	 a	 lesão
imune	celular.	As	células	endoteliais	vasculares	podem	expressar	moléculas	de
antígeno	 leucocitário	humano	 (HLA,	de	human	leukocyte	antigen)	 de	 classe	 II
após	a	ativação	por	citocinas,	como	γ-interferona	(IFN).	Isso	permite	que	essas
células	participem	de	reações	imunológicas,	como	a	interação	com	linfócitos	T
CD4+,	de	modo	semelhante	a	macrófagos	apresentadores	de	antígeno.	As	células
endoteliais	podem	secretar	IL-1,	podendo,	assim,	ativar	linfócitos	T	e	iniciar	ou
propagar	processos	imunológicos	in	situ	dentro	do	vaso	sanguíneo.	Além	disso,
a	 IL-1	 e	 o	 TNF-α	 são	 potentes	 indutores	 da	 molécula	 de	 adesão	 leucócito-
endotelial	 1	 (ELAM-1,	 de	 endothelial-leukocyte	 adhesion	 molecule	 1)	 e	 da
molécula	 de	 adesão	 celular	 vascular	 1	 (VCAM-1,	 de	 vascular	 cell	 adhesion
molecule	 1),	 que	 podem	 intensificar	 a	 adesão	 dos	 leucócitos	 às	 células
endoteliais	na	parede	do	vaso	sanguíneo.
ABORDAGEM	AO	PACIENTE
Vasculite
PRINCÍPIOS	GERAIS	DE	DIAGNÓSTICO
O	diagnóstico	de	vasculite	deve	ser	considerado	em	qualquer	paciente	com
doença	 sistêmica	 inexplicada.	 Entretanto,	 há	 certas	 anormalidades	 clínicas
que,	 quando	 presentes,	 isoladamente	 ou	 em	 combinação,	 devem	 sugerir	 o
diagnóstico	 de	 vasculite.	 Estas	 incluem	 a	 púrpura	 palpável,	 os	 infiltrados
pulmonares	e	a	hematúria	microscópica,	a	rinossinusite	inflamatória	crônica,
a	 mononeurite	 múltipla,	 os	 eventos	 isquêmicos	 não	 explicados	 e	 a
glomerulonefrite	 com	 evidência	 de	 doença	 multissistêmica.	 Inúmeras
doenças	 não	 vasculíticas	 também	 podem	 produzir	 algumas	 ou	 todas	 essas
anormalidades.	Assim,	o	primeiro	passo	na	investigação	de	um	paciente	com
suspeita	 de	 vasculite	 é	 excluir	 a	 hipótese	 de	 outras	 doenças	 causadoras	 de
manifestações	 clínicas	 que	 possam	 simular	 a	 vasculite	 (Tab.	 356-3).	 É
particularmente	 importante	 excluir	 a	 hipótese	 de	 doenças	 infecciosas	 com
achados	que	se	superpõem	aos	da	vasculite,	sobretudo	se	a	condição	clínica
do	paciente	estiver	deteriorando	rapidamente	e	o	tratamento	imunossupressor
empírico	estiver	sendo	considerado.
TABELA	356-3	■	Condições	que	podem	simular	a	vasculite
Doenças	infecciosas
Endocardite	bacteriana
Infecção	gonocócica	disseminada
Histoplasmose	pulmonar
Coccidioidomicose
Sífilis
Doença	de	Lyme
Febre	maculosa	das	Montanhas	Rochosas
Doença	de	Whipple
Coagulopatias/microangiopatias	trombóticas
Síndrome	antifosfolipídeo
Púrpura	trombocitopênica	trombótica
Neoplasias
Mixoma	atrial
Linfoma
Carcinomatose
Toxicidade	de	fármacos	e	substâncias
Cocaína
Levamisol
Anfetaminas
Alcaloides	do	ergot
Metissergida
Arsênio
Outras
Sarcoidose
Doença	ateroembólica
Doença	antimembrana	basal	glomerular	(síndrome	de	Goodpasture)
Amiloidose
Enxaqueca
Displasia	fibromuscular
Distúrbios	hereditários	do	tecido	conectivo
Mediólise	arterial	segmentar	(MAS)
Síndrome	vasoconstritora	cerebral	reversível
Uma	 vez	 eliminada	 a	 possibilidade	 de	 doenças	 mimetizadoras	 de
vasculite,	deve-se	seguir	uma	série	de	etapas	progressivas	que	estabeleçam	o
diagnóstico	 de	 vasculite	 e	 determinem,	 quando	 possível,	 a	 categoria	 da
síndrome	 de	 vasculite	 (Fig.	 356-1).	 Essa	 abordagem	 é	 de	 importância
considerável,	 visto	 que	 várias	 das	 síndromes	 de	 vasculite	 exigem	 terapia
agressiva	com	glicocorticoides	e	outros	agentes	imunossupressores,	ao	passo
que	outras	síndromes,	em	geral,	sofrem	regressão	espontânea	e	só	necessitam
de	tratamento	sintomático.	O	diagnóstico	definitivo	de	vasculite	costuma	ser
estabelecido	 com	 base	 na	 biópsia	 do	 tecido	 acometido.	 As	 biópsias	 “às
cegas”	de	órgãos	 sem	evidência	 subjetiva	ou	objetiva	de	comprometimento
apresentam	rendimento	muito	baixo	e,	por	isso,	devem	ser	evitadas.	Quando
há	suspeita	de	 síndromes	como	poliarterite	nodosa,	arterite	de	Takayasu	ou
vasculite	 primária	 do	 sistema	 nervoso	 central	 (SNC),	 deve-se	 realizar	 uma
arteriografia	dos	órgãos	com	suspeita	de	acometimento.FIGURA	 356-1	 Algoritmo	 para	 abordagem	 ao	 paciente	 com	 suspeita	 de	 vasculite.	 PAN,
poliarterite	nodosa.
PRINCÍPIOS	GERAIS	DE	TRATAMENTO
Uma	 vez	 estabelecido	 o	 diagnóstico	 de	 vasculite,	 é	 preciso	 tomar	 uma
decisão	 quanto	 à	 estratégia	 terapêutica	 a	 ser	 utilizada	 (Fig.	 356-1).	 Se	 for
identificado	 um	 antígeno	 agressor	 que	 precipita	 a	 vasculite,	 este	 deve	 ser
removido	 sempre	 que	 possível.	 Se	 a	 vasculite	 estiver	 associada	 a	 alguma
doença	subjacente,	como	infecção,	neoplasia	ou	doença	do	tecido	conectivo,
essa	doença	subjacente	deve	ser	tratada.	Quando	a	síndrome	representa	uma
doença	vasculítica	primária,	o	tratamento	deve	ser	iniciado	de	acordo	com	a
categoria	da	síndrome	de	vasculite.	Os	esquemas	terapêuticos	específicos	são
discutidos	 adiante	 para	 cada	 síndrome	 de	 vasculite	 específica;	 entretanto,
certos	 princípios	 gerais	 de	 terapia	 devem	 ser	 considerados.	 As	 decisões
relativas	 ao	 tratamento	 devem	 ser	 baseadas	 no	 uso	 de	 esquemas	 sobre	 os
quais	 existe	 uma	 literatura	 já	 publicada	 confirmando	 sua	 eficácia	 para	 a
doença	vasculítica	em	questão.	Como	os	efeitos	colaterais	tóxicos	potenciais
de	 certos	 esquemas	 terapêuticos	 podem	 ser	 significativos,	 é	 preciso	 avaliar
cuidadosamente	 a	 razão	 risco	 versus	 benefício	 de	 qualquer	 abordagem
terapêutica.	 Por	 um	 lado,	 os	 glicocorticoides	 e/ou	 outros	 agentes
imunossupressores	 devem	 ser	 instituídos	 imediatamente	 em	 doenças	 nas
quais	a	ocorrência	de	disfunção	orgânica	irreversível	e	as	 taxas	elevadas	de
morbidade	 e	 de	 mortalidade	 foram	 claramente	 estabelecidas.	 A
granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)	é	o	protótipo	de	uma	vasculite
sistêmica	 grave	 que	 exige	 essa	 abordagem	 terapêutica	 (ver	 adiante).	 Por
outro	 lado,	 quando	 possível,	 deve-se	 evitar	 a	 terapia	 agressiva	 para	 as
manifestações	 de	 vasculite	 que	 raramente	 resultam	 em	 disfunção	 orgânica
irreversível	e	que,	em	geral,	não	respondem	a	esse	tratamento.	Por	exemplo,
a	 vasculite	 cutânea	 idiopática	 isolada	 costuma	 regredir	 com	 tratamento
sintomático,	e	os	ciclos	prolongados	de	glicocorticoides	raramente	resultam
em	qualquer	benefício	clínico.	Os	agentes	citotóxicos	não	demonstraram	ser
benéficos	 na	 vasculite	 cutânea	 idiopática,	 e	 seus	 efeitos	 colaterais	 tóxicos,
em	 geral,	 superam	 qualquer	 efeito	 benéfico	 potencial.	 Os	 glicocorticoides
devem	 ser	 iniciados	 nas	 vasculites	 sistêmicas	 que	 não	 podem	 ser
especificamente	 classificadas	 ou	 para	 as	 quais	 não	 existe	 qualquer
tratamento-padrão	 estabelecido;	 outra	 terapia	 imunossupressora	 deve	 ser
acrescentada	nessas	doenças	apenas	quando	não	se	obtém	qualquer	resposta
adequada	 ou	 quando	 a	 remissão	 só	 pode	 ser	 obtida	 e	 mantida	 com	 um
esquema	 inaceitavelmente	 tóxico	 de	 glicocorticoides.	 Uma	 vez	 obtida	 a
remissão,	 deve-se	 procurar	 reduzir	 continuamente	 os	 glicocorticoides	 e
suspendê-los,	 se	 possível.	 Quando	 são	 utilizados	 esquemas
imunossupressores,	 a	 escolha	 do	 agente	 deve	 ser	 baseada	 nos	 dados
terapêuticos	disponíveis	que	sustentam	sua	eficácia	para	a	doença	específica,
no	 local	 e	 na	 gravidade	 do	 comprometimento	 orgânico	 e	 no	 perfil	 de
toxicidade	do	fármaco.
Os	médicos	devem	estar	totalmente	cientes	dos	efeitos	colaterais	tóxicos
dos	agentes	terapêuticos	empregados,	que	podem	incluir	complicações	tanto
agudas	 como	 em	 longo	 prazo	 (Tab.	 356-4).	 Podem	 ocorrer	 morbidade	 e
mortalidade	em	consequência	do	tratamento,	e	as	estratégias	de	monitoração
e	prevenção	da	toxicidade	representam	uma	parte	essencial	da	assistência	ao
paciente.	Os	glicocorticoides	constituem	uma	importante	parte	do	tratamento
da	 maioria	 das	 vasculites,	 porém	 estão	 associados	 a	 efeitos	 tóxicos
substanciais.	 A	 monitoração	 e	 a	 prevenção	 da	 perda	 óssea	 induzida	 pelos
glicocorticoides	são	importantes	em	todos	os	pacientes.	Com	o	uso	diário	de
ciclofosfamida,	 as	 estratégias	 são	 particularmente	 importantes	 e	 visam	 a
minimizar	a	toxicidade	vesical	e	prevenir	a	leucopenia.	Instruir	o	paciente	a
tomar	 uma	 dose	 única	 de	 ciclofosfamida	 pela	 manhã,	 aliada	 à	 ingesta	 de
grande	 quantidade	 de	 líquido	 ao	 longo	 do	 dia	 para	manter	 a	 urina	 diluída,
pode	reduzir	o	risco	de	lesão	da	bexiga.	Pode	ocorrer	câncer	de	bexiga	dentro
de	 vários	 anos	 após	 a	 interrupção	 da	 terapia	 com	 ciclofosfamida;	 por
conseguinte,	 a	 monitoração	 para	 câncer	 de	 bexiga	 deve	 prosseguir
indefinidamente	em	pacientes	que	receberam	tratamento	com	ciclofosfamida.
A	 supressão	 da	 medula	 óssea	 é	 uma	 toxicidade	 significativa	 da
ciclofosfamida,	 podendo	 ser	 observada	 durante	 a	 redução	 gradual	 dos
glicocorticoides	 ou	 com	 o	 passar	 do	 tempo,	 mesmo	 após	 períodos	 de
medições	estáveis.	O	monitoramento	do	hemograma	completo	a	cada	1	a	2
semanas	 enquanto	 o	 paciente	 estiver	 recebendo	 ciclofosfamida	 pode	 evitar
efetivamente	 a	 ocorrência	 de	 citopenias.	 A	 manutenção	 da	 contagem	 de
leucócitos	 em	 >	 3.000/μL	 e	 da	 contagem	 de	 neutrófilos	 em	 >	 1.500/μL	 é
essencial	para	diminuir	o	risco	de	infecções	potencialmente	fatais.
TABELA	356-4	■	Principais	efeitos	colaterais	tóxicos	de	fármacos	usados	no	tratamento	da	vasculite
de	pequenos	vasos	sistêmica
Glicocorticoides
Osteoporose
Catarata
Glaucoma
Diabetes	melito
Anormalidades	eletrolíticas
Anormalidades	metabólicas
Supressão	das	respostas	inflamatória	e	imune,	levando	a	infecções	oportunistas
Características	cushingoides
Supressão	do	crescimento	em	crianças
Hipertensão
Necrose	avascular	do	osso
Miopatia
Alterações	do	humor
Psicose
Pseudotumor	cerebral
Doença	ulcerosa	péptica
Pancreatite
Ciclofosfamida
Supressão	da	medula	óssea
Cistite
Carcinoma	de	bexiga
Supressão	gonadal
Intolerância	gastrintestinal
Hipogamaglobulinemia
Fibrose	pulmonar
Mielodisplasia
Oncogênese
Teratogenicidade
Infecções	oportunistas
Metotrexato
Intolerância	gastrintestinal
Estomatite
Supressão	da	medula	óssea
Hepatotoxicidade	(pode	levar	a	fibrose	ou	cirrose)
Pneumonite
Teratogenicidade
Infecções	oportunistas
Azatioprina
Intolerância	gastrintestinal
Supressão	da	medula	óssea
Hepatotoxicidade
Infecções	oportunistas
Hipersensibilidade
Rituximabe
Reações	à	infusão
Leucoencefalopatia	multifocal	progressiva
Reações	mucocutâneas
Infecções	oportunistas
Reativação	da	hepatite	B
Síndrome	de	lise	tumoral
Neutropenia	de	aparecimento	tardio
O	metotrexato	e	a	azatioprina	também	estão	associados	à	supressão	da
medula	 óssea,	 sendo	 necessário	 obter	 hemogramas	 completos	 a	 cada	 1	 a	 2
semanas	 durante	 os	 primeiros	 1	 a	 2	meses	 após	 o	 início	 da	 administração
desses	 fármacos	 e,	 posteriormente,	 uma	 vez	 por	 mês.	 Para	 diminuir	 a
toxicidade,	o	metotrexato	com	frequência	é	administrado	com	ácido	fólico,	1
mg/dia,	ou	ácido	folínico,	5	a	10	mg	uma	vez	por	semana,	24	horas	após	o
metotrexato.	 Antes	 de	 iniciar	 a	 azatioprina,	 deve-se	 medir	 a	 tiopurina-
metiltransferase	 (TPMT),	 uma	 enzima	 envolvida	 no	 metabolismo	 da
azatioprina,	visto	que	sua	presença	em	níveis	inadequados	pode	resultar	em
citopenia	grave.
O	rituximabe	(anti-CD20)	pode	estar	associado	com	reações	à	infusão.
Além	 da	 administração	 do	 agente	 em	 um	 centro	 capacitado	 para	 infusões,
essas	reações	podem	ser	minimizadas	pelo	uso	de	pré-medicações.	Existe	um
risco	 de	 reativação	 da	 hepatite	 B	 com	 o	 uso	 de	 rituximabe,	 de	 modo	 que
todos	 os	 pacientes	 devem	 passar	 por	 triagem	 para	 essa	 infecção	 antes	 de
iniciar	o	tratamento	com	esse	agente.
A	 infecção	 representa	 uma	 toxicidade	 significativa	 para	 todos	 os
pacientes	com	vasculite	tratados	com	terapia	imunossupressora.	As	infecções
por	 Pneumocystis	 jirovecii	 e	 por	 certos	 fungos	 podem	 ser	 observadas	 até
mesmo	 com	 a	 contagem	 de	 leucócitos	 dentro	 dos	 limites	 normais,	 em
particular	em	pacientes	em	uso	de	glicocorticoides.	Todos	os	pacientes	com
vasculite	 tratados	 diariamente	 com	 glicocorticoidescombinados	 com	 outro
agente	imunossupressor	devem	receber	sulfametoxazol-trimetoprima	(SMX-
TMP)	ou	outra	terapia	profilática	para	prevenir	a	infecção	por	P.	jirovecii.
Por	fim,	deve-se	ressaltar	que	cada	paciente	é	único	e	necessita	de	uma
tomada	 de	 decisão	 individual.	 O	 esquema	 anteriormente	 destacado	 deve
servir	como	estrutura	para	orientar	as	abordagens	 terapêuticas;	entretanto,	é
necessário	 ter	 flexibilidade	 para	 obter	 eficácia	 terapêutica	 máxima	 com
efeitos	colaterais	tóxicos	mínimos	em	cada	paciente.
GRANULOMATOSE	COM	POLIANGEÍTE	(DE	WEGENER)
DEFINIÇÃO
A	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 é	 uma	 entidade
clinicopatológica	 distinta,	 caracterizada	 por	 vasculite	 granulomatosa	 das	 vias
aéreas	superior	e	inferior	em	conjunto	com	glomerulonefrite.	Além	disso,	podem
ocorrer	 graus	 variáveis	 de	 vasculite	 disseminada	 envolvendo	 tanto	 artérias
quanto	veias	pequenas.
INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
A	granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	Wegener)	 é	 uma	 doença	 incomum,	 com
prevalência	 estimada	 de	 3	 a	 cada	 100.000.	 É	 extremamente	 rara	 em	 pessoas
negras	 em	 comparação	 com	 as	 brancas;	 a	 razão	 entre	 o	 sexo	 masculino	 e	 o
feminino	é	de	1:1.	A	doença	pode	 ser	 encontrada	em	qualquer	 idade;	 cerca	de
15%	dos	pacientes	têm	<	19	anos	de	idade,	mas	apenas	raramente	a	enfermidade
ocorre	antes	da	adolescência;	em	média,	a	idade	no	aparecimento	da	condição	é
aproximadamente	40	anos.
PATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
As	marcas	histopatológicas	características	da	granulomatose	com	poliangeíte	(de
Wegener)	são	vasculite	necrosante	de	pequenas	artérias	e	veias	em	conjunto	com
formação	de	granulomas,	que	podem	ser	intravasculares	ou	extravasculares	(Fig.
356-2).	 Em	 geral,	 o	 comprometimento	 pulmonar	 aparece	 como	 múltiplos
infiltrados	cavitários	nodulares	e	bilaterais	 (Fig.	356-3),	que,	na	biópsia,	quase
sempre	revelam	a	vasculite	granulomatosa	necrosante	típica.	As	lesões	das	vias
aéreas	 superiores,	 em	particular	 aquelas	nos	 seios	paranasais	 e	na	nasofaringe,
revelam	inflamação,	necrose	e	formação	de	granulomas,	com	ou	sem	vasculite.
FIGURA	356-2	Histologia	 pulmonar	 da	 granulomatose	 com	poliangeíte	 (de	Wegener).	Esta	 área	 de
necrose	geográfica	 tem	uma	borda	 serpiginosa	de	histiócitos	 e	 células	gigantes	 envolvendo	uma	zona	de
necrose	 central.	 Também	 há	 vasculite	 com	 neutrófilos	 e	 linfócitos	 infiltrando	 a	 parede	 de	 uma	 arteríola
pequena	(parte	superior,	à	direita).	(Cortesia	de	William	D.	Travis,	M.D.,	com	permissão.)
FIGURA	356-3	Tomografia	computadorizada	de	um	paciente	com	granulomatose	com	poliangeíte	(de
Wegener).	O	paciente	desenvolveu	infiltrados	múltiplos,	bilaterais	e	cavitários.
Na	 forma	mais	 inicial,	o	 comprometimento	 renal	 é	 caracterizado	por	uma
glomerulonefrite	focal	e	segmentar	que	pode	evoluir	para	uma	glomerulonefrite
em	 crescente	 rapidamente	 progressiva.	 A	 formação	 de	 granulomas	 só	 é	 vista
raramente	à	biópsia	renal.	Em	contraste	com	outras	formas	de	glomerulonefrite,
evidências	de	deposição	de	imunocomplexos	não	são	encontradas	na	lesão	renal
da	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener).	 Além	 da	 tríade	 clássica	 da
doença	dos	tratos	respiratório	superior,	respiratório	inferior	e	renal,	literalmente
qualquer	órgão	pode	ser	envolvido	por	vasculite,	granulomas,	ou	ambos.
A	 imunopatogênese	 dessa	 doença	 é	 obscura,	 embora	 o	 envolvimento	 das
vias	 aéreas	 superiores	 e	 dos	 pulmões	 por	 vasculite	 granulomatosa	 sugira	 uma
resposta	 imune	 aberrante	 mediada	 por	 células	 a	 um	 antígeno	 exógeno	 (ou
mesmo	endógeno)	que	penetra	ou	reside	nas	vias	aéreas	superiores.	Foi	relatado
que	o	estado	de	portador	nasal	crônico	de	Staphylococcus	aureus	está	associado
a	 uma	 taxa	 de	 recidiva	 mais	 alta	 da	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de
Wegener);	 entretanto,	 não	 há	 evidências	 do	 papel	 desse	 microrganismo	 na
patogênese	da	doença.
Células	 mononucleares	 de	 sangue	 periférico	 obtidas	 de	 pacientes	 com
granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)	exibem	secreção	aumentada	de	γ-
IFN,	 mas	 não	 secretam	 IL-4,	 IL-5	 nem	 IL-10,	 em	 comparação	 aos	 controles
normais.	Além	disso,	a	produção	de	TNF-α	a	partir	de	células	mononucleares	do
sangue	 periférico	 e	 células	T	CD4+	 está	 elevada,	 e	 os	monócitos	 de	 pacientes
com	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 produzem	 quantidades
aumentadas	 de	 IL-12.	 Esses	 achados	 indicam	 um	 padrão	 desequilibrado	 das
citocinas	 das	 células	 T	 tipo	 TH1	 nessa	 doença,	 o	 que	 pode	 ter	 implicações
patogênicas	e	talvez,	em	última	análise,	terapêuticas.
Uma	 alta	 porcentagem	 de	 pacientes	 com	 granulomatose	 com	 poliangeíte
(de	Wegener)	 desenvolve	 ANCA,	 e	 esses	 anticorpos	 podem	 desempenhar	 um
papel	na	patogênese	dessa	doença	(ver	anteriormente).
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS	E	LABORATORIAIS
O	 comprometimento	 das	 vias	 aéreas	 superiores	 ocorre	 em	 95%	 dos	 pacientes
com	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener).	 Esses	 pacientes,	 com
frequência,	apresentam	achados	graves	nas	vias	aéreas	superiores,	tais	como	dor
nos	 seios	 paranasais,	 rinorreia	 e	 secreção	 purulenta	 ou	 sanguinolenta,	 com	 ou
sem	ulceração	 da	mucosa	 nasal	 (Tab.	356-5).	 Pode	 haver	 perfuração	 do	 septo
nasal,	levando	à	deformidade	do	nariz	em	sela.	Otite	média	serosa	pode	ocorrer
em	 consequência	 de	 bloqueio	 da	 tuba	 de	 Eustáquio.	 Estenose	 subglótica	 da
traqueia,	resultante	da	doença	ativa	ou	da	formação	de	tecido	cicatricial,	ocorre
em	 cerca	 de	 16%	 dos	 pacientes	 e	 pode	 resultar	 em	 obstrução	 grave	 das	 vias
aéreas.
TABELA	356-5	■	Granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener):	frequência	das	manifestações	clínicas	em
158	pacientes	estudados	no	National	Institutes	of	Health
Manifestações Porcentagem	no	início	da	doença Porcentagem	no	decorrer	da	evolução	da	doença
Rins
Glomerulonefrite 18 77
Orelha/nariz/garganta 73 92
Rinossinusite
Doença	nasal
Otite	média
Perda	auditiva
Estenose	subglótica
Dor	de	ouvido
Lesões	orais
51
36
25
14
1
9
3
85
68
44
42
16
14
10
Pulmões 45 85
Infiltrados	pulmonares
Nódulos	pulmonares
Hemoptise
Pleurite
25
24
12
10
66
58
30
28
Olhos
Conjuntivite
Dacriocistite
Esclerite
Proptose
Dor	ocular
Perda	de	visão
Lesões	retinianas
Lesões	da	córnea
Irite
5
1
6
2
3
0
0
0
0
18
18
16
15
11
8
4
1
2
Outrasa
Artralgias/artrite
Febre
Tosse
Anormalidades	cutâneas
Perda	de	peso	(>	10%	do	peso	corporal)
Neuropatia	periférica
Doença	do	sistema	nervoso	central
Pericardite
Hipertireoidismo
32
23
19
13
15
1
1
2
1
67
50
46
46
35
15
8
6
3
aMenos	de	1%	teve	acometimento	das	parótidas,	da	artéria	pulmonar,	da	mama	ou	do	trato	urogenital	inferior	(uretra,	colo	uterino,	vagina,
testículos).
Fonte:	GS	Hoffman	et	al.:	Ann	Intern	Med	116:488,	1992.
O	 comprometimento	 pulmonar	 pode	 se	 manifestar	 como	 infiltrados
assintomáticos,	 ou	 pode	 se	 expressar	 clinicamente	 como	 tosse,	 hemoptise,
dispneia	 e	 desconforto	 torácico.	 Está	 presente	 em	 85	 a	 90%	 dos	 pacientes.
Doença	 endobrônquica,	 ou	 em	 sua	 forma	 ativa	 ou	 como	 resultado	 de	 fibrose
cicatricial,	pode	levar	à	obstrução	com	atelectasia.
O	 comprometimento	 ocular	 (52%	 dos	 pacientes)	 pode	 variar	 desde	 uma
conjuntivite	 leve	 até	 dacriocistite,	 episclerite,	 esclerite,	 esclerouveíte
granulomatosa,	 vasculite	 de	 vasos	 ciliares	 e	 lesões	 tipo	 massa	 retro-orbitária,
levando	à	proptose.
Lesões	 de	 pele	 (46%	 dos	 pacientes)	 aparecem	 como	 pápulas,	 vesículas,
púrpura	 palpável,	 úlceras	 ou	 nódulos	 subcutâneos;	 a	 biópsia	 revela	 vasculite,
granulomas,	 ou	 ambos.	 O	 comprometimento	 cardíaco	 (8%	 dos	 pacientes)
manifesta-se	 como	 pericardite,	 vasculite	 coronariana	 ou,	 raramente,
miocardiopatia.	 As	 manifestações	 do	 sistema	 nervoso	 (23%	 dos	 pacientes)
incluem	 neurite	 craniana,	 mononeurite	 múltipla	 ou,	 raramente,	 vasculite	 e/ou
granuloma	cerebral.
A	doença	renal	(77%	dos	pacientes),	em	geral,	domina	o	quadro	clínico	e,
se	não	for	tratada,é	direta	ou	indiretamente	responsável	pela	maior	parte	da	taxa
de	mortalidade	associada	a	essa	doença.	Embora	possa	permanecer	 latente,	em
alguns	casos,	sob	a	forma	de	glomerulonefrite	leve	com	proteinúria,	hematúria	e
cilindros	hemáticos,	está	claro	que,	após	a	 instalação	de	um	comprometimento
da	função	renal	clinicamente	detectável,	em	geral	segue-se	insuficiência	renal	de
progressão	rápida,	a	menos	que	o	tratamento	apropriado	seja	instituído.
Enquanto	a	doença	está	ativa,	a	maioria	dos	pacientes	tem	sinais	e	sintomas
inespecíficos,	tais	como	mal-estar	geral,	fraqueza,	artralgias,	anorexia	e	perda	de
peso.	 Febre	 pode	 indicar	 atividade	 da	 doença	 subjacente,	 porém,	 com	 mais
frequência,	 reflete	 uma	 infecção	 secundária,	 normalmente	 das	 vias	 aéreas
superiores.
Achados	 laboratoriais	 característicos	 incluem	 velocidade	 de
hemossedimentação	(VHS)	acentuadamente	elevada,	anemia	e	leucocitose	leves,
hipergamaglobulinemia	discreta	(em	particular	da	classe	IgA)	e	fator	reumatoide
discretamente	elevado.	A	trombocitose	pode	ser	vista	como	um	reagente	de	fase
aguda.	 Cerca	 de	 90%	 dos	 pacientes	 com	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de
Wegener)	 ativa	 têm	 positividade	 de	 ANCAs	 antiproteinase	 3.	 Contudo,	 na
ausência	 de	 doença	 ativa,	 a	 sensibilidade	 cai	 para	 cerca	 de	 60	 a	 70%.	 Uma
pequena	 porcentagem	 de	 pacientes	 com	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de
Wegener)	pode	ter	anticorpos	antimieloperoxidase,	em	vez	de	antiproteinase	3,	e
até	20%	podem	não	ter	ANCA.
Foi	 demonstrado	 que	 pacientes	 com	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de
Wegener)	têm	incidência	aumentada	de	eventos	trombóticos	venosos.	Embora	a
terapia	 anticoagulante	 de	 rotina	 não	 seja	 recomendada	 para	 todos,	 justifica-se
uma	 atenção	 especial	 para	 quaisquer	 manifestações	 clínicas	 sugestivas	 de
trombose	venosa	profunda	ou	embolia	pulmonar.
DIAGNÓSTICO
O	 diagnóstico	 de	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 é	 feito	 pela
demonstração	de	vasculite	granulomatosa	necrosante	 à	biópsia	 tecidual	 em	um
paciente	 com	 manifestações	 clínicas	 compatíveis.	 O	 tecido	 pulmonar
proporciona	o	maior	rendimento	diagnóstico,	revelando	quase	invariavelmente	a
presença	 de	 vasculite	 granulomatosa.	 A	 biópsia	 de	 tecido	 das	 vias	 aéreas
superiores,	 em	 geral,	 exibe	 inflamação	 granulomatosa	 com	 necrose,	mas	 pode
não	 mostrar	 vasculite.	 A	 biópsia	 renal	 pode	 confirmar	 a	 presença	 de
glomerulonefrite	pauci-imune.
A	 especificidade	 de	 um	 ANCA	 antiproteinase	 3	 positivo	 para
granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 é	 muito	 alta,	 sobretudo	 se	 a
glomerulonefrite	 ativa	 estiver	 presente.	 Entretanto,	 a	 presença	 de	ANCA	 deve
ser	 complementar	 e,	 com	 raras	 exceções,	 não	 deve	 substituir	 o	 diagnóstico
histológico.	Títulos	de	ANCA	falso-positivos	foram	relatados	em	certas	doenças
infecciosas	e	neoplásicas.
Em	 sua	 apresentação	 típica,	 o	 complexo	 clinicopatológico	 da
granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener),	 em	 geral,	 possibilita	 uma
diferenciação	fácil	de	outros	distúrbios.	Entretanto,	se	 todos	os	achados	 típicos
não	estiverem	presentes	simultaneamente,	será	necessário	diferenciar	a	condição
das	 outras	 vasculites,	 da	 doença	 antimembrana	 basal	 glomerular	 (síndrome	 de
Goodpasture)	 (Cap.	308),	 da	 policondrite	 recidivante	 (Cap.	359),	 dos	 tumores
das	 vias	 aéreas	 superiores	 ou	 do	 pulmão,	 bem	 como	 de	 doenças	 infecciosas	 –
como	 histoplasmose	 (Cap.	 207),	 leishmaniose	 mucocutânea	 (Cap.	 221)	 e
rinoscleroma	(Cap.	31)	–	e	doenças	granulomatosas	não	infecciosas.
É	 particularmente	 importante	 proceder	 à	 diferenciação	 de	 outras	 doenças
destrutivas	da	linha	média.	Essas	doenças	levam	à	destruição	tecidual	extrema	e
à	mutilação	localizadas	nas	estruturas	das	vias	aéreas	superiores	na	linha	média,
inclusive	os	seios	paranasais;	é	comum	a	ocorrência	de	erosão	através	da	pele	da
face,	 uma	 característica	 que	 é	 extremamente	 rara	 na	 granulomatose	 com
poliangeíte	 (de	Wegener).	Embora	os	vasos	sanguíneos	possam	ser	acometidos
na	 reação	 inflamatória	 intensa	 e	 na	 necrose,	 a	 vasculite	 primária	 não	 é
observada.	 As	 neoplasias	 das	 vias	 aéreas	 superiores	 e,	 especificamente,	 o
linfoma	 extranodal	 de	 células	 natural	 killer	 (NK)/T	 (tipo	 nasal)	 são	 causas
importantes	de	doença	destrutiva	da	linha	média.	Essas	lesões	são	diagnosticadas
com	base	 na	 histologia,	 que	 revela	 células	 linfoides	 atípicas	 polimórficas	 com
imunofenótipo	da	célula	NK,	em	geral	com	vírus	Epstein-Barr	(Cap.	104).	Esses
casos	 são	 tratados	 com	 base	 no	 grau	 de	 disseminação,	 sendo	 que	 as	 lesões
localizadas	respondem	à	 irradiação.	As	 lesões	das	vias	aéreas	superiores	nunca
devem	ser	 irradiadas	na	granulomatose	com	poliangeíte	 (de	Wegener).	A	 lesão
tecidual	 induzida	pela	cocaína	pode	ser	outra	condição	importante	simulando	a
granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 em	 pacientes	 que	 apresentam
doença	destrutiva	isolada	da	linha	média.	O	ANCA	dirigido	contra	a	elastase	de
neutrófilos	humanos	pode	ser	encontrado	em	pacientes	com	lesões	destrutivas	da
linha	 média	 induzidas	 por	 cocaína,	 podendo	 confundir	 a	 diferenciação	 da
granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener).	 Isso	 pode	 ser	 ainda	 mais
complicado	pela	alta	 frequência	de	adulteração	da	cocaína	com	 levamisol,	que
pode	resultar	em	infarto	cutâneo	e	alterações	sorológicas	passíveis	de	simular	a
vasculite.	 A	 granulocitopenia	 é	 um	 achado	 comum	 na	 doença	 induzida	 por
levamisol	 que	 não	 está	 associado	 à	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de
Wegener).
A	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 também	 precisa	 ser
diferenciada	da	granulomatose	 linfomatoide,	que	consiste	em	uma	proliferação
de	células	B	positivas	para	o	vírus	Epstein-Barr	que	está	associada	a	uma	reação
exuberante	 das	 células	 T.	 A	 granulomatose	 linfomatoide	 caracteriza-se	 por
comprometimento	 dos	 pulmões,	 da	 pele,	 do	 SNC	 e	 dos	 rins,	 em	 que	 ocorre
infiltração	 do	 tecido	 não	 linfoide	 de	 modo	 angioinvasivo	 por	 células
linfocitoides	 e	 plasmocitoides	 atípicas.	 Nesse	 aspecto,	 difere	 claramente	 da
granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener),	 visto	 que	 não	 se	 trata	 de	 uma
vasculite	 inflamatória	 no	 sentido	 clássico,	 mas	 sim	 de	 uma	 infiltração
perivascular	 angiocêntrica	 por	 células	 mononucleares	 atípicas.	 Até	 50%	 dos
pacientes	podem	desenvolver	linfoma	maligno	verdadeiro.
TRATAMENTO
Granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)
Antes	da	introdução	da	terapia	efetiva,	a	granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)	era	universalmente
fatal	 dentro	 de	 poucos	 meses	 após	 o	 estabelecimento	 do	 diagnóstico.	 Os	 glicocorticoides	 isoladamente
produziam	 alguma	 melhora	 sintomática,	 com	 pouco	 efeito	 sobre	 a	 evolução	 final	 da	 doença.	 O
desenvolvimento	do	tratamento	com	a	ciclofosfamida	modificou	radicalmente	o	prognóstico	dos	pacientes,
de	tal	modo	que	foi	observada	uma	melhora	acentuada	em	>	90%	dos	pacientes,	com	remissão	completa	em
75%	dos	casos	e	sobrevida	de	5	anos	superior	a	80%.
Apesar	da	possibilidade	de	induzir	remissões	com	sucesso,	50	a	70%	estão	associadas	a	uma	ou	mais
recidivas.	A	 determinação	 da	 recidiva	 deve	 ser	 baseada	 em	 evidências	 objetivas	 de	 atividade	 da	 doença,
tendo	 o	 cuidado	 para	 excluir	 outras	 características	 passíveis	 de	 apresentar	 aspecto	 semelhante,	 como
infecção,	intoxicação	medicamentosa	ou	sequelas	de	doença	crônica.	O	título	de	ANCA	pode	ser	enganoso
e	 não	 deve	 ser	 usado	 para	 avaliar	 a	 atividade	 da	 doença.	 Muitos	 pacientes	 que	 apresentam	 remissão
continuam	tendo	títulos	elevados	por	vários	anos.	Os	resultados	de	um	estudo	prospectivo	de	grande	porte
verificaram	que	os	aumentos	do	ANCA	não	estavam	associados	à	ocorrência	de	recidiva	e	que	apenas	43%
sofreram	recidiva	dentro	1	ano	após	a	elevação	dos	níveis	de	ANCA.	Por	conseguinte,	a	elevação	do	ANCA
por	 si	 só	 não	 é	 um	precursorde	 recidiva	 imediata	 da	 doença	 e	 não	 deve	 levar	 à	 reinstituição	 da	 terapia
imunossupressora	nem	a	um	aumento	de	sua	dose.	A	reindução	da	remissão	após	a	recidiva	é	quase	sempre
obtida;	 entretanto,	uma	alta	porcentagem	de	pacientes,	por	 fim,	 apresenta	algum	grau	de	 lesão	devido	às
manifestações	irreversíveis	da	doença,	como	graus	variáveis	de	insuficiência	renal,	perda	auditiva,	estenose
da	traqueia,	deformidade	do	nariz	em	sela	e	comprometimento	crônico	da	função	dos	seios	paranasais.	Os
pacientes	 que	 desenvolveram	 insuficiência	 renal	 irreversível,	 mas	 tiveram	 remissão	 subsequente,	 foram
submetidos	a	transplante	renal	com	sucesso.
O	tratamento	da	granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)	atualmente	é	considerado	como	tendo
duas	fases:	 indução,	 em	que	 a	 doença	 ativa	 é	 colocada	 em	 remissão,	 seguida	 de	manutenção.	A	 decisão
sobre	os	agentes	a	serem	usados	para	indução	e	manutenção	baseia-se	na	gravidade	da	doença	e	em	fatores
individuais	do	paciente,	incluindo	contraindicação,	história	de	recidiva	e	comorbidades.
INDUÇÃO	COM	CICLOFOSFAMIDA	PARA	A	DOENÇA
GRAVE
Nos	 pacientes	 com	 doença	 grave,	 foi	 constatado	 que	 a	 ciclofosfamida	 diária	 combinada	 com
glicocorticoides	 é	 um	 tratamento	 efetivo	 para	 induzir	 remissões	 e	 prolongar	 a	 sobrevida.	 Ao	 iniciar	 o
tratamento,	os	glicocorticoides,	em	geral,	são	administrados	na	forma	de	prednisona,	1	mg/kg/dia	durante	o
primeiro	mês,	seguindo-se	a	redução	gradual	dessa	dose	em	um	esquema	diário	ou	em	dias	alternados,	com
interrupção	depois	de	cerca	de	6	a	9	meses.
A	ciclofosfamida	é	administrada	em	doses	de	2	mg/kg/dia	por	via	oral;	todavia,	dada	a	sua	eliminação
renal,	 a	 redução	 de	 sua	 dose	 deve	 ser	 considerada	 em	 pacientes	 com	 insuficiência	 renal.	Alguns	 relatos
indicaram	sucesso	terapêutico	com	efeitos	colaterais	tóxicos	menos	frequentes	e	graves	associados	ao	uso
de	ciclofosfamida	intravenosa	(IV).	Em	um	ensaio	clínico	randomizado,	a	ciclofosfamida	IV	na	dose	de	15
mg/kg	em	3	infusões	administradas	a	cada	2	semanas	e,	posteriormente,	a	cada	3	semanas	foi	comparada
com	 a	 ciclofosfamida	 na	 dose	 de	 2	mg/kg/dia	 administrada	 durante	 3	meses,	 seguida	 de	 1,5	mg/kg/dia.
Embora	 tenha	 sido	constatado	que	a	 ciclofosfamida	 IV	apresenta	 taxa	de	 remissão	comparável	 com	uma
dose	cumulativa	mais	baixa	e	menor	ocorrência	de	leucopenia,	a	instituição	de	uma	fase	de	consolidação	e
um	 acompanhamento	 insuficiente	 de	 monitoração	 das	 contagens	 hematológicas	 podem	 ter	 influenciado
negativamente	os	resultados	nos	pacientes	que	receberam	ciclofosfamida	diariamente.	Nesse	estudo,	deve-
se	 ressaltar	que	houve	 recidiva	em	19%	dos	pacientes	que	 receberam	ciclofosfamida	 IV,	em	comparação
com	9%	daqueles	que	foram	tratados	com	administração	oral	diária.	Continuamos	fortemente	favoráveis	às
doses	diárias	(e	não	às	doses	intermitentes)	de	ciclofosfamida	aliadas	ao	monitoramento	com	hemograma	a
cada	1	a	2	semanas	(como	descrito	anteriormente)	e	à	limitação	da	duração	da	exposição	a	3	a	6	meses.
Em	 pacientes	 com	 doença	 que	 comporta	 risco	 iminente	 à	 vida,	 como	 glomerulonefrite	 rapidamente
progressiva	 com	 nível	 de	 creatinina	 superior	 a	 4,0	 mg/dL	 ou	 hemorragia	 pulmonar	 exigindo	 ventilação
mecânica,	um	esquema	diário	de	ciclofosfamida	e	glicocorticoides	é	preferido	para	 induzir	a	remissão.	A
plasmaférese	auxiliar	é	usada	na	doença	fulminante,	porém	seu	papel	ainda	é	desconhecido;	isso	está	sendo
investigado	em	um	estudo	internacional.
INDUÇÃO	COM	RITUXIMABE	PARA	A	DOENÇA	GRAVE
O	rituximabe	é	um	anticorpo	monoclonal	quimérico	dirigido	contra	CD20	presente	em	linfócitos	B	normais
e	 malignos,	 cujo	 uso	 foi	 aprovado	 pela	 Food	 and	 Drug	 Administration	 (FDA)	 para	 o	 tratamento	 da
granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)	 e	 da	 poliangeíte	 microscópica.	 Em	 dois	 ensaios	 clínicos
randomizados	 que	 recrutaram	 pacientes	 positivos	 para	 ANCA	 com	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de
Wegener)	ativa	grave	ou	poliangeíte	microscópica,	foi	constatado	que	o	rituximabe	na	dose	de	375	mg/m2
administrada	uma	vez	por	semana	durante	4	semanas,	em	combinação	com	glicocorticoides,	foi	tão	efetivo
quanto	 a	 ciclofosfamida	 com	 glicocorticoides	 para	 induzir	 a	 remissão	 da	 doença.	No	 ensaio	 clínico	 que
também	 recrutou	 pacientes	 com	 doença	 recidivante,	 foi	 constatado	 que	 o	 rituximabe	 é	 estatisticamente
superior	 à	 ciclofosfamida.	Embora	 o	 rituximabe	não	 apresente	 os	 problemas	 de	 toxicidade	 vesical	 ou	 de
infertilidade,	como	pode	ocorrer	com	a	ciclofosfamida,	em	ambos	os	ensaios	clínicos	randomizados	a	taxa
de	reações	adversas	foi	semelhante	nos	braços	do	rituximabe	e	da	ciclofosfamida.	Além	disso,	não	há	dados
de	 segurança	 em	 longo	 prazo	 disponíveis	 sobre	 o	 rituximabe	 na	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de
Wegener)	ou	na	poliangeíte	microscópica.
A	decisão	sobre	utilizar	a	ciclofosfamida	ou	o	rituximabe	para	induzir	remissão	deve	ser	fundamentada
individualmente.	 Entre	 os	 fatores	 a	 serem	 considerados,	 estão	 a	 gravidade	 da	 doença,	 se	 o	 paciente	 tem
doença	 recém-diagnosticada	 ou	 doença	 recidivante,	 as	 contraindicações	 à	 medicação	 e	 os	 fatores
individuais	do	paciente,	incluindo	questões	relacionadas	com	a	fertilidade.
MANUTENÇÃO	DA	REMISSÃO
A	abordagem	para	manutenção	 da	 remissão	 é	 influenciada	 por	 alguns	 elementos,	 incluindo	 a	medicação
usada	 para	 induzir	 a	 remissão,	 a	 ocorrência	 de	 recidivas	 prévias,	 as	 características	 da	 doença,	 as
contraindicações	 à	medicação	 e	 os	 fatores	 individuais	 do	 paciente.	Quando	 a	 ciclofosfamida	 é	 fornecida
para	a	indução,	ela	deve	ser	suspensa	após	3	a	6	meses	e	trocada	por	outro	agente	usado	para	a	manutenção
da	remissão.	Os	agentes	em	que	se	tem	maior	experiência	publicada	são	o	metotrexato,	a	azatioprina	e,	mais
recentemente,	o	rituximabe.	O	metotrexato	é	administrado	por	via	oral	ou	subcutânea,	começando	com	uma
dose	de	0,3	mg/kg	em	dose	única	semanal,	sem	ultrapassar	15	mg/semana.	Se	o	tratamento	for	bem	tolerado
depois	de	1	a	2	semanas,	a	dose	deve	ser	aumentada	em	2,5	mg	por	semana	até	alcançar	uma	dose	de	20	a
25	 mg/semana,	 que,	 então,	 é	 mantida.	 A	 azatioprina,	 na	 dose	 de	 2	 mg/kg/dia,	 também	 demonstrou	 ser
efetiva	 na	 manutenção	 da	 remissão	 após	 a	 indução	 com	 ciclofosfamida	 diária.	 Em	 um	 ensaio	 clínico
randomizado	 que	 comparou	 o	 metotrexato	 com	 a	 azatioprina	 para	 manutenção	 da	 remissão,	 foram
observadas	taxas	comparáveis	de	toxicidade	e	recidiva.	Por	conseguinte,	a	escolha	do	agente	muitas	vezes	é
baseada	 no	 perfil	 de	 toxicidade	 –	 visto	 que	 o	 metotrexato	 não	 pode	 ser	 administrado	 a	 pacientes	 com
insuficiência	renal	ou	doença	hepática	crônica	–	e	em	outros	fatores	individuais	do	paciente.	Nos	pacientes
impossibilitados	de	receber	metotrexato	ou	azatioprina,	ou	que	sofreram	recidiva	durante	esse	tratamento,	o
micofenolato	de	mofetila	administrado	na	dose	de	1.000	mg,	2	vezes/dia,	também	pode	manter	a	remissão
após	 a	 indução	 com	 ciclofosfamida.	O	 rituximabe	 na	 dose	 de	 500	mg	 administrada	 por	 via	 IV	 a	 cada	 6
meses	foi	recentemente	comparado	com	a	azatioprina	fornecida	após	a	indução	com	ciclofosfamida	IV	em
um	 estudo	 randomizado.	 De	 modo	 geral,	 uma	 taxa	 menor	 de	 recidivas	 foi	 observada	 com	 o	 uso	 do
rituximabe,	 em	 comparação	 ao	 observado	 com	 a	 azatioprina.	 Entretanto,	 a	 curta	 duração	 do	 estudo	 e	 a
natureza	 recidivante	 crônica	 dessas	 doenças	 continuam	 originando	 muitas	 dúvidas	 quanto	 ao	 papel	 em
longo	prazo	do	 rituximabe	na	manutenção.	Mesmo	assim,	 esses	 dados	mostram	que	o	 rituximabe	 é	uma
opção	efetiva	para	a	manutenção,	podendo	ser	considerado	integrante	do	arsenal.
Para	 os	 pacientes	 que	 recebem	 rituximabe	 para	 indução	 da	 remissão,	 a	 abordagem	 de	manutenção
ainda	não	está	claramente	determinada.	As	opções	incluem	a	observação	clínica	do	paciente	e	a	repetição	do
tratamento	 com	 rituximabe	 emcaso	 de	 recaída,	 ou	 buscar	 por	 manutenção	 após	 o	 rituximabe	 com
metotrexato,	 azatioprina,	 micofenolato	 de	 mofetila	 ou	 rituximabe.	 Até	 a	 disponibilização	 de	 dados
adicionais,	essa	decisão	é	tomada	em	conjunto	pelo	paciente	e	pelo	médico.
A	duração	ideal	da	terapia	de	manutenção	continuada	é	incerta.	Na	ausência	de	toxicidade,	a	terapia	de
manutenção,	em	geral,	é	administrada	durante	um	período	mínimo	de	2	anos	após	a	remissão;	depois	disso	é
então	 possível	 considerar	 uma	 diminuição	 gradual	 das	 doses	 por	 um	 período	 de	 6	 a	 12	meses	 até	 a	 sua
interrupção.	 Alguns	 pacientes	 com	 lesão	 orgânica	 significativa	 ou	 com	 história	 de	 recidiva	 podem	 se
beneficiar	da	continuação	de	um	agente	de	manutenção	por	um	prazo	mais	longo.
OUTRAS	TERAPIAS	BIOLÓGICAS
O	 etanercepte,	 uma	 proteína	 de	 fusão	 dimérica	 contendo	 o	 receptor	 de	 TNF	 de	 75	 kDa	 ligado	 à	 IgG1
humana,	foi	incapaz	de	manter	a	remissão	quando	usado	como	adjuvante	da	terapia-padrão	e	não	deve	ser
usado	 no	 tratamento	 da	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener).	 O	 abatacepte	 (CTLA4-Ig)	 foi
examinado	 em	 um	 estudo-piloto	 aberto	 sobre	 doença	 recidivante	 não	 grave	 e	 apresentou	 resultados
favoráveis.	Entretanto,	investigações	adicionais	são	necessárias	para	possibilitar	a	sua	aplicação	na	prática
clínica.	O	bloqueio	da	atividade	de	C5a	do	complemento	também	está	sendo	investigado.
INDUÇÃO	COM	METOTREXATO	PARA	A	DOENÇA	SEM
GRAVIDADE
Para	pacientes	 selecionados	 cuja	doença	não	comporta	 risco	 imediato	 à	vida,	 o	metotrexato	 em	conjunto
com	 glicocorticoides	 administrado	 nas	 doses	 já	 descritas	 pode	 ser	 considerado	 como	 alternativa	 para	 a
terapia	de	indução,	que	é,	então,	continuada	para	manutenção.
SULFAMETOXAZOL-TRIMETOPRIMA
Embora	certos	relatos	tenham	indicado	que	o	sulfametoxazol-trimetoprima	(SMX-TMP)	pode	ser	benéfico
no	tratamento	da	granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)	isolada	nos	tecidos	dos	seios	paranasais,	o
fármaco	nunca	deve	ser	administrado	isoladamente	para	tratamento	da	granulomatose	com	poliangeíte	(de
Wegener)	ativa	fora	das	vias	aéreas	superiores,	como	em	pacientes	com	doença	renal	ou	pulmonar.	Em	um
estudo	que	examinou	o	efeito	do	SMX-TMP	sobre	a	recidiva,	foi	constatada	uma	diminuição	das	recidivas
apenas	com	relação	à	doença	das	vias	aéreas	superiores,	e	não	foi	observada	qualquer	diferença	na	recidiva
de	órgãos	importantes.
TRATAMENTO	DE	ÓRGÃO	ESPECÍFICO
Nem	todas	as	manifestações	da	granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)	necessitam	ou	respondem	à
terapia	 imunossupressora.	 No	 manejo	 da	 doença	 sem	 comprometimento	 de	 órgãos	 importantes,	 como
aquela	 limitada	 aos	 seios	 paranasais,	 às	 articulações	 ou	 à	 pele,	 os	 riscos	 do	 tratamento	 devem	 ser
cuidadosamente	 analisados	 em	 relação	 aos	 benefícios.	 O	 tratamento	 com	 ciclofosfamida	 raramente	 ou
nunca	 está	 justificado	 para	 a	 doença	 dos	 seios	 paranasais	 isolada	 na	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de
Wegener).	 A	 diferenciação	 entre	 doença	 ativa	 e	 lesão	 também	 é	 relevante.	 A	 estenose	 subglótica
exemplifica	 uma	manifestação	 patológica	 que,	 muitas	 vezes,	 pode	 formar	 cicatriz	 e	 responder	 de	modo
ideal	à	intervenção	não	médica,	em	vez	do	tratamento	imunossupressor	sistêmico.
POLIANGEÍTE	MICROSCÓPICA
DEFINIÇÃO
O	termo	poliarterite	microscópica	 foi	 introduzido	na	 literatura	por	Davson,	em
1948,	 em	 reconhecimento	 à	 presença	 de	 glomerulonefrite	 em	 pacientes	 com
poliarterite	 nodosa.	 Em	 1992,	 a	 Chapel	 Hill	 Consensus	 Conference	 on	 the
Nomenclature	 of	Systemic	Vasculitis	 adotou	o	 termo	poliangeíte	microscópica
para	denotar	uma	vasculite	necrosante	com	poucos	ou	nenhum	imunocomplexo
afetando	pequenos	vasos	(capilares,	vênulas	ou	arteríolas).	A	glomerulonefrite	é
muito	 comum	 na	 poliangeíte	 microscópica,	 e	 a	 inflamação	 dos	 capilares
pulmonares	 ocorre	 com	 frequência.	 Diz-se	 que	 a	 ausência	 de	 inflamação
granulomatosa	na	poliangeíte	microscópica	a	diferencia	da	granulomatose	com
poliangeíte	(de	Wegener).
INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
Estima-se	 que	 a	 incidência	 de	 poliangeíte	 microscópica	 seja	 de	 3	 a	 5	 a	 cada
100.000.	A	idade	média	de	início	é	cerca	de	57	anos	de	idade,	e	os	homens	são
acometidos	em	uma	frequência	levemente	superior	à	das	mulheres.
PATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
A	 vasculite	 observada	 na	 poliangeíte	 microscópica	 exibe	 predileção	 pelo
comprometimento	de	capilares	e	vênulas,	além	das	artérias	de	pequeno	e	médio
calibres.	A	coloração	imuno-histoquímica	revela	uma	escassez	de	deposição	de
imunoglobulina	na	lesão	vascular	da	poliangeíte	microscópica,	sugerindo	que	a
formação	 de	 imunocomplexos	 não	 desempenha	 um	papel	 na	 patogênese	 dessa
síndrome.	A	lesão	renal	observada	na	poliangeíte	microscópica	é	idêntica	àquela
da	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener).	 Da	 mesma	 forma	 que	 esta
última,	 a	 poliangeíte	 microscópica	 está	 altamente	 associada	 à	 presença	 de
ANCA,	 que	 pode	 desempenhar	 um	 papel	 na	 patogênese	 dessa	 síndrome	 (ver
anteriormente).
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS	E	LABORATORIAIS
Em	 virtude	 de	 sua	 predileção	 pelo	 acometimento	 de	 pequenos	 vasos,	 a
poliangeíte	 microscópica	 e	 a	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de	 Wegener)
compartilham	 manifestações	 clínicas	 similares.	 O	 início	 da	 doença	 pode	 ser
gradual,	com	sintomas	iniciais	de	febre,	perda	de	peso	e	dor	musculoesquelética,
mas	 costuma	 ser	 agudo.	 Glomerulonefrite	 ocorre	 em	 pelo	 menos	 79%	 dos
pacientes	 e	 pode	 ser	 rapidamente	 progressiva,	 levando	 à	 insuficiência	 renal.
Hemoptise	pode	ser	o	primeiro	sintoma	de	hemorragia	alveolar,	que	ocorre	em
12%	 dos	 pacientes.	 Outras	 manifestações	 incluem	 mononeurite	 múltipla	 e
vasculite	cutânea	e	do	trato	gastrintestinal.	Doença	das	vias	aéreas	superiores	e
nódulos	pulmonares	em	geral	não	são	encontrados	na	poliangeíte	microscópica
e,	 quando	 presentes,	 são	 sugestivos	 de	 granulomatose	 com	 poliangeíte	 (de
Wegener).
Podem	ser	encontrados	achados	de	inflamação,	incluindo	elevação	da	VHS,
anemia,	 leucocitose	 e	 trombocitose.	 Os	 ANCAs	 estão	 presentes	 em	 75%	 dos
pacientes	 com	 poliangeíte	 microscópica,	 com	 anticorpos	 antimieloperoxidase
predominando	em	associação	a	essa	doença.
DIAGNÓSTICO
O	 diagnóstico	 baseia-se	 na	 evidência	 histológica	 de	 vasculite	 ou	 de
glomerulonefrite	 pauci-imune	 em	 um	 paciente	 com	 manifestações	 clínicas
compatíveis	 com	 doença	 multissistêmica.	 Embora	 a	 poliangeíte	 microscópica
seja	fortemente	associada	a	ANCA,	até	o	presente	nenhum	estudo	estabeleceu	a
sensibilidade	e	a	especificidade	dos	ANCAs	nessa	doença.
TRATAMENTO
Poliangeíte	microscópica
A	 taxa	 de	 sobrevida	 de	 5	 anos	 para	 pacientes	 com	 poliangeíte	 microscópica	 tratada	 é	 de	 74%,	 e	 a
mortalidade	 relacionada	 com	 a	 doença	 ocorre	 por	 hemorragia	 alveolar	 ou	 por	 doença	 gastrintestinal,
cardíaca	ou	renal.	Os	estudos	sobre	o	tratamento	derivam	de	ensaios	clínicos	que	incluíram	pacientes	com
granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)	ou	poliangeíte	microscópica.	Na	atualidade,	a	abordagem	para
o	 tratamento	da	poliangeíte	microscópica	é	 igual	àquela	usada	para	a	granulomatose	com	poliangeíte	 (de
Wegener)	 (ver	 “Granulomatose	 com	 poliangeíte	 [de	 Wegener]”	 para	 uma	 descrição	 detalhada	 desse
esquema	 terapêutico),	e	os	pacientes	com	doença	que	comporta	 risco	à	vida	 imediato	devem	ser	 tratados
com	 a	 combinação	 de	 prednisona	 e	 ciclofosfamida	 diária	 ou	 rituximabe.	 Foi	 observada	 a	 ocorrência	 de
recidiva	 da	 doença	 em	 pelo	 menos	 34%	 dos	 pacientes.	 O	 tratamento	 para	 essas	 recidivas	 deve	 ser
semelhante	àquele	usado	por	ocasião	da	apresentação	inicial,	com	base	no	local	e	na	gravidade	da	doença.
GRANULOMATOSE	EOSINOFÍLICA	COM	POLIANGEÍTE
(SÍNDROME	DE	CHURG-STRAUSS)
DEFINIÇÃO
A	granulomatose	 eosinofílica	 com	poliangeíte	 (síndrome	de	Churg-Strauss)	 foi
descrita,	 em	 1951,	 por	 Churg	 e	 Strauss	 e	 caracteriza-sepor	 asma,	 eosinofilia
periférica	 e	 tecidual,	 formação	 de	 granulomas	 extravasculares	 e	 vasculite	 de
múltiplos	sistemas	orgânicos.
INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
A	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss)	 é	 uma	 doença
incomum,	com	incidência	anual	estimada	em	1	a	3	por	milhão.	Pode	ocorrer	em
qualquer	idade,	com	possível	exceção	dos	lactentes.	A	idade	média	de	início	é	48
anos,	com	uma	razão	entre	o	sexo	feminino	e	o	masculino	de	1,2:1.
PATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
A	 vasculite	 necrosante	 da	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-
Strauss)	 acomete	 artérias	 musculares	 de	 pequeno	 e	 médio	 calibres,	 capilares,
veias	 e	 vênulas.	 Um	 aspecto	 histopatológico	 característico	 da	 granulomatose
eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss)	 é	 a	 ocorrência	 de	 reações
granulomatosas	que	podem	estar	presentes	nos	tecidos	ou	até	mesmo	dentro	das
paredes	dos	próprios	vasos.	Em	geral,	estão	associadas	à	infiltração	dos	tecidos
por	 eosinófilos.	 Esse	 processo	 pode	 ocorrer	 em	 qualquer	 órgão	 do	 corpo;	 o
comprometimento	pulmonar	é	predominante,	com	a	pele,	o	sistema	circulatório,
os	 rins,	 o	 sistema	 nervoso	 periférico	 e	 o	 trato	 gastrintestinal	 sendo	 também
comumente	acometidos.	Embora	a	patogênese	precisa	da	doença	seja	incerta,	sua
forte	 associação	 com	 asma	 e	 suas	 manifestações	 clinicopatológicas,	 inclusive
eosinofilia,	 granuloma	 e	 vasculite,	 apontam	 para	 fenômenos	 imunológicos
aberrantes.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS	E	LABORATORIAIS
Os	 pacientes	 com	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss)
com	 frequência	 exibem	 manifestações	 inespecíficas,	 como	 febre,	 mal-estar,
anorexia	e	perda	de	peso,	que	são	características	de	doença	multissistêmica.	Os
achados	 pulmonares	 na	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-
Strauss)	 dominam	 claramente	 o	 quadro	 clínico,	 com	 crises	 asmáticas	 graves	 e
presença	 de	 infiltrados	 pulmonares.	 A	 mononeurite	 múltipla	 é	 a	 segunda
manifestação	mais	comum,	ocorrendo	em	até	72%	dos	pacientes.	Rinite	alérgica
e	 rinossinusite	 desenvolvem-se	 em	 até	 61%	 dos	 casos	 e,	 com	 frequência,	 são
observadas	 cedo	 no	 curso	 da	 doença.	 Cardiopatia	 clinicamente	 reconhecível
ocorre	 em	 cerca	 de	 14%	 dos	 pacientes,	 sendo	 uma	 causa	 importante	 de
mortalidade.	 Lesões	 da	 pele	 são	 observadas	 em	 cerca	 de	 51%	dos	 pacientes	 e
incluem	 púrpura,	 além	 de	 nódulos	 cutâneos	 e	 subcutâneos.	A	 doença	 renal	 na
granulomatose	eosinofílica	com	poliangeíte	(Churg-Strauss)	é	menos	comum	e,
em	geral,	menos	grave	que	a	da	granulomatose	com	poliangeíte	e	da	poliangeíte
microscópica.
O	 achado	 laboratorial	 característico	 em	 praticamente	 todos	 os	 pacientes
com	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss)	 consiste	 em
intensa	 eosinofilia,	 que	 alcança	 níveis	 de	 >	 1.000	 células/μL	 em	 >	 80%	 dos
pacientes.	Podem	ser	 encontradas	evidências	de	 inflamação,	 como	elevação	de
VHS,	fibrinogênio	ou	α2-globulinas,	em	81%	dos	pacientes.	Os	outros	achados
laboratoriais	 refletem	 os	 sistemas	 orgânicos	 envolvidos.	 Cerca	 de	 48%	 dos
pacientes	 com	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss)
apresentam	ANCAs	circulantes,	que,	em	geral,	são	antimieloperoxidase.
DIAGNÓSTICO
Embora	 o	 diagnóstico	 de	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-
Strauss)	 seja	 idealmente	 estabelecido	 por	 biópsia	 em	 um	 paciente	 com	 as
manifestações	 clínicas	 características	 (ver	 anteriormente),	 a	 confirmação
histológica	 pode	 representar	 um	 desafio,	 visto	 que,	 com	 frequência,	 as
manifestações	 patognomônicas	 não	 ocorrem	 simultaneamente.	 Para	 ser
diagnosticado	 como	 portador	 de	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte
(Churg-Strauss),	um	paciente	deve	apresentar	evidências	de	asma,	eosinofilia	do
sangue	periférico	e	manifestações	clínicas	compatíveis	com	vasculite.
TRATAMENTO
Granulomatose	eosinofílica	com	poliangeíte	(Churg-
Strauss)
O	prognóstico	da	granulomatose	eosinofílica	com	poliangeíte	(Churg-Strauss)	não	tratada	é	sombrio,	com
relato	de	sobrevida	de	5	anos	de	25%.	Com	tratamento,	o	prognóstico	é	favorável,	e	um	estudo	demonstrou
uma	taxa	atuarial	de	sobrevida	em	78	meses	de	72%.	O	comprometimento	do	miocárdio	é	a	causa	de	óbito
mais	frequente,	sendo	responsável	por	39%	da	mortalidade	dos	pacientes.	Ecocardiografia	deve	ser	feita	em
todos	os	pacientes	recém-diagnosticados,	visto	que	o	resultado	pode	influenciar	as	decisões	terapêuticas.
Os	 glicocorticoides,	 isoladamente,	 parecem	 ser	 efetivos	 em	muitos	 pacientes.	A	 redução	 gradual	 da
dosagem	 frequentemente	 é	 limitada	 pela	 asma,	 e	 muitos	 pacientes	 necessitam	 de	 uma	 dose	 baixa	 de
prednisona	para	 asma	persistente	decorridos	muitos	 anos	da	 regressão	 clínica	da	vasculite.	Em	pacientes
que	apresentam	doença	multissistêmica	fulminante,	em	particular	comprometimento	cardíaco,	o	tratamento
de	 escolha	 é	 um	 esquema	 combinado	 diário	 de	 ciclofosfamida	 e	 prednisona	 seguido	 de	 azatioprina	 ou
metotrexato	 (ver	 “Granulomatose	 com	 poliangeíte	 [de	 Wegener]”	 para	 uma	 descrição	 detalhada	 desse
esquema	terapêutico).
O	mepolizumabe	(anticorpo	anti-IL-5)	foi	investigado	em	um	estudo	randomizado	e	se	mostrou	mais
efetivo	 do	 que	 o	 placebo	 na	 granulomatose	 eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss).	 Pacientes	 com
granulomatose	eosinofílica	com	poliangeíte	(Churg-Strauss)	potencialmente	fatal	foram	excluídos	do	estudo
de	 mepolizumabe	 e	 devem	 continuar	 sendo	 tratados	 com	 ciclofosfamida	 e	 glicocorticoides.	 O
mepoluzimabe	 é	 aprovado	 pela	 FDA	 para	 uso	 no	 tratamento	 da	 asma	 eosinofílica	 grave	 e	 pode
particularmente	 ter	 papel	 no	 estabelecimento	 da	 asma	 recidivante	 ou	 resistente	 na	 granulomatose
eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss).	 O	 rituximabe	 foi	 investigado	 apenas	 em	 pequenas	 séries
retrospectivas,	 primariamente	 em	 pacientes	 com	 doença	 ativa	 mesmo	 sob	 tratamento	 com	 agentes
convencionais	ou	em	pacientes	intolerantes	a	esses	medicamentos.
POLIARTERITE	NODOSA
DEFINIÇÃO
A	poliarterite	 nodosa	 foi	 descrita	 por	Kussmaul	 e	Maier	 em	1866.	Trata-se	 de
uma	 vasculite	 necrosante	multissistêmica	 de	 artérias	musculares	 de	 pequeno	 e
médio	 calibres	 em	 que	 o	 comprometimento	 das	 artérias	 renais	 e	 viscerais	 é
característico.	A	poliarterite	nodosa	não	acomete	as	artérias	pulmonares,	embora
os	 vasos	 brônquicos	 possam	 estar	 envolvidos;	 não	 se	 observa	 a	 presença	 de
granulomas,	eosinofilia	significativa	e	diátese	alérgica.
INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
É	difícil	estabelecer	uma	incidência	acurada	da	poliarterite	nodosa,	visto	que	os
relatos	 anteriores	 incluíram	 a	 poliarterite	 nodosa	 e	 a	 poliangeíte	microscópica,
bem	como	outras	vasculites	relacionadas.	Acredita-se	que	a	poliarterite	nodosa,
como	ela	é	definida	atualmente,	seja	uma	doença	muito	incomum.
PATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
A	 lesão	 vascular	 na	 poliarterite	 nodosa	 consiste	 em	 inflamação	necrosante	 das
artérias	musculares	 de	 pequeno	 e	médio	 calibres.	As	 lesões	 são	 segmentares	 e
tendem	 a	 envolver	 bifurcações	 e	 ramificações	 das	 artérias.	 Podem	 se	 espalhar
circunferencialmente	 para	 acometer	 veias	 adjacentes.	 Entretanto,	 o
comprometimento	de	vênulas	não	é	observado	na	poliarterite	nodosa	e,	quando
presente,	sugere	poliangeíte	microscópica	(ver	adiante).	Nos	estágios	agudos	da
doença,	 neutrófilos	 polimorfonucleares	 infiltram	 todas	 as	 camadas	 da	 parede
vascular	 e	 das	 áreas	 perivasculares,	 o	 que	 resulta	 em	 proliferação	 da	 íntima	 e
degeneração	 da	 parede	 do	 vaso.	 Células	 mononucleares	 infiltram	 a	 área
enquanto	 as	 lesões	 progridem	 para	 os	 estágios	 subagudo	 e	 crônico.	 Segue-se
necrose	 fibrinoide	 dos	 vasos,	 com	 comprometimento	 do	 lúmen,	 trombose,
infarto	 dos	 tecidos	 irrigados	 pelo	 vaso	 acometido	 e,	 em	 alguns	 casos,
hemorragia.	À	medida	que	as	 lesões	cicatrizam,a	deposição	de	colágeno	pode
ampliar	a	oclusão	do	 lúmen	vascular.	Dilatações	aneurismáticas	medindo	até	1
cm	e	dispostas	ao	longo	das	artérias	acometidas	são	características	da	poliarterite
nodosa.	 A	 presença	 de	 granulomas	 e	 eosinofilia	 substancial,	 com	 infiltração
eosinofílica	 dos	 tecidos,	 em	 geral	 não	 é	 encontrada	 e	 sugere	 granulomatose
eosinofílica	com	poliangeíte	(Churg-Strauss)	(ver	anteriormente).
Múltiplos	 sistemas	 orgânicos	 são	 envolvidos,	 e	 os	 achados
clinicopatológicos	refletem	o	grau	e	a	localização	do	comprometimento	vascular
e	 as	 alterações	 isquêmicas	 resultantes.	 Conforme	 assinalado	 anteriormente,	 as
artérias	 pulmonares	 não	 estão	 acometidas	 na	 poliarterite	 nodosa,	 e	 o
comprometimento	 das	 artérias	 brônquicas	 é	 incomum.	 A	 patologia	 do	 rim	 na
poliarterite	 nodosa	 clássica	 é	 a	 da	 arterite	 sem	glomerulonefrite.	Em	pacientes
com	 hipertensão	 significante,	 podem	 ser	 vistos	 achados	 patológicos	 típicos	 de
glomerulosclerose.	Além	disso,	 sequelas	 patológicas	 da	hipertensão	podem	 ser
encontradas	em	outras	partes	do	corpo.
A	presença	de	vasculite	semelhante	à	poliarterite	nodosa	em	pacientes	com
hepatite	 B,	 em	 conjunto	 com	 o	 isolamento	 de	 imunocomplexos	 circulantes
compostos	 de	 antígeno	 da	 hepatite	 B	 e	 imunoglobulina,	 bem	 como	 a
demonstração	 por	 imunofluorescência	 do	 antígeno	 da	 hepatite	B,	 de	 IgM	e	 de
complemento	 nas	 paredes	 dos	 vasos	 sanguíneos,	 sugere	 fortemente	 o	 papel	 de
fenômenos	imunológicos	na	patogênese	dessa	doença.	Foi	também	relatada	uma
vasculite	 semelhante	 à	 poliarterite	 nodosa	 em	 pacientes	 com	 hepatite	 C.	 A
leucemia	 de	 células	 pilosas	 pode	 estar	 associada	 à	 poliarterite	 nodosa;	 os
mecanismos	patogênicos	dessa	associação	ainda	não	estão	bem	esclarecidos.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS	E	LABORATORIAIS
Sinais	 e	 sintomas	 inespecíficos	 são	 a	 característica	 essencial	 da	 poliarterite
nodosa.	 Febre,	 perda	 de	 peso	 e	 mal-estar	 geral	 estão	 presentes	 em	 mais	 da
metade	dos	casos.	Em	geral,	os	pacientes	apresentam	sintomas	vagos,	tais	como
fraqueza,	 mal-estar	 geral,	 cefaleia,	 dor	 abdominal	 e	 mialgias,	 que	 podem
progredir	rapidamente	para	doença	fulminante.	Queixas	específicas	relacionadas
com	 o	 comprometimento	 vascular	 em	 um	 sistema	 orgânico	 em	 particular
também	podem	dominar	o	quadro	 clínico	de	 apresentação,	 assim	como	 todo	o
curso	da	enfermidade	(Tab.	356-6).	Na	poliarterite	nodosa,	o	comprometimento
renal	manifesta-se	mais	comumente	na	forma	de	hipertensão,	insuficiência	renal
ou	hemorragia	devido	a	microaneurismas.
TABELA	356-6	■	Manifestações	clínicas	relacionadas	com	envolvimento	de	sistema	orgânico	na	poliarterite
nodosa
Sistema	orgânico %	de
incidência
Manifestações	clínicas
Renal 60 Insuficiência	renal,	hipertensão
Musculoesquelético 64 Artrite,	artralgia,	mialgia
Sistema	nervoso
periférico
51 Neuropatia	periférica,	mononeurite	múltipla
Trato	gastrintestinal 44 Dor	abdominal,	náuseas	e	vômitos,	sangramento,	infarto	e	perfuração	intestinais,	colecistite,	infarto
hepático,	infarto	pancreático
Pele 43 Exantema,	púrpura,	nódulos,	infartos	cutâneos,	livedo	reticular,	fenômeno	de	Raynaud
Cardíaco 36 Insuficiência	cardíaca	congestiva,	infarto	agudo	do	miocárdio,	pericardite
Urogenital 25 Dor	testicular,	ovariana	ou	no	epidídimo
Sistema	nervoso
central
23 Acidente	vascular	cerebral,	alteração	do	estado	mental,	convulsão
Fonte:	De	TR	Cupps,	AS	Fauci:	The	Vasculitides.	Philadelphia,	Saunders,	1981.
Não	existem	testes	sorológicos	diagnósticos	para	a	poliarterite	nodosa.	Em
>	75%	dos	pacientes,	a	contagem	de	leucócitos	está	elevada,	com	predomínio	de
neutrófilos.	 Observa-se	 a	 ocorrência	 de	 eosinofilia	 apenas	 raramente,	 que,
quando	 presente	 em	 altos	 níveis,	 sugere	 o	 diagnóstico	 de	 granulomatose
eosinofílica	 com	 poliangeíte	 (Churg-Strauss).	 Pode	 haver	 anemia	 por	 doença
crônica,	 e	 quase	 sempre	 a	 VHS	 está	 elevada.	 Outros	 achados	 laboratoriais
comuns	 refletem	 o	 órgão	 específico	 acometido.	 Pode	 ocorrer
hipergamaglobulinemia,	 e	 todos	 os	 pacientes	 devem	 ser	 submetidos	 à	 triagem
para	 as	 hepatites	 B	 e	 C.	 Raramente,	 são	 identificados	 anticorpos	 contra
mieloperoxidase	ou	proteinase	3	(ANCA)	em	pacientes	com	poliarterite	nodosa.
DIAGNÓSTICO
O	 diagnóstico	 de	 poliarterite	 nodosa	 baseia-se	 na	 demonstração	 dos	 achados
característicos	 de	 vasculite	 no	material	 de	 biópsia	 dos	 órgãos	 acometidos.	 Na
ausência	 de	 tecido	 facilmente	 acessível	 para	 biópsia,	 a	 demonstração
arteriográfica	 de	 vasos	 comprometidos,	 particularmente	 sob	 a	 forma	 de
aneurismas	de	artérias	de	pequeno	e	médio	calibres	em	vasos	renais,	hepáticos	e
viscerais,	é	suficiente	para	firmar	o	diagnóstico.	Isso	deve	consistir	na	realização
de	arteriografia	contrastada	dirigida	por	cateter,	visto	que	a	angiorressonância	e	a
angiotomografia	 computadorizada	 não	 apresentam	 atualmente	 uma	 resolução
suficiente	 para	 visualizar	 os	 vasos	 acometidos	 na	 poliarterite	 nodosa.
Aneurismas	 de	 vasos	 não	 são	 patognomônicos	 de	 poliarterite	 nodosa;	 além
disso,	 os	 aneurismas	 nem	 sempre	 precisam	 estar	 presentes,	 e	 os	 achados
arteriográficos	podem	limitar-se	a	segmentos	de	estenose	e	obliteração	de	vasos.
A	biópsia	de	órgãos	sintomáticos,	tais	como	lesões	nodulares	da	pele,	testículos
dolorosos	e	dor	em	nervo/músculo,	fornece	melhor	retorno	diagnóstico.
TRATAMENTO
Poliarterite	nodosa
O	prognóstico	da	poliarterite	nodosa	sem	tratamento	é	extremamente	sombrio,	com	taxa	de	sobrevida	de	5
anos	 relatada	 entre	 10	 e	 20%.	A	morte	 resulta,	 em	geral,	 de	 complicações	 gastrintestinais,	 em	particular
infarto	 e	 perfuração	 intestinais,	 bem	 como	 de	 causas	 cardiovasculares.	 Com	 frequência,	 a	 hipertensão
intratável	complica	a	disfunção	em	outros	sistemas	orgânicos,	como	os	rins,	o	coração	e	o	SNC,	levando	a
morbidade	e	mortalidade	tardias	adicionais	na	poliarterite	nodosa.	Com	a	introdução	do	tratamento,	a	taxa
de	sobrevida	aumentou	substancialmente.	Foram	relatados	resultados	terapêuticos	favoráveis	na	poliarterite
nodosa	 com	 a	 combinação	 de	 prednisona	 e	 ciclofosfamida	 (ver	 “Granulomatose	 com	 poliangeíte	 [de
Wegener]”	 para	 uma	 descrição	 detalhada	 desse	 esquema	 terapêutico).	 Em	 casos	 menos	 graves	 de
poliarterite	 nodosa,	 os	 glicocorticoides	 usados	 isoladamente	 resultaram	 em	 remissão	 da	 doença.	 Em
pacientes	 portadores	 de	 hepatite	 B	 que	 apresentam	 vasculite	 semelhante	 à	 poliarterite	 nodosa,	 a	 terapia
antiviral	 representa	 uma	 importante	 parte	 do	 tratamento	 em	 combinação	 com	 glicocorticoides	 e
plasmaférese.	Uma	atenção	cuidadosa	ao	tratamento	da	hipertensão	pode	diminuir	as	taxas	de	morbidade	e
mortalidade	agudas	e	tardias	associadas	às	complicações	renais,	cardíacas	e	do	SNC	da	poliarterite	nodosa.
Após	o	tratamento	bem-sucedido,	foi	estimada	a	ocorrência	de	recidiva	da	poliarterite	nodosa	em	10	a	20%
dos	pacientes.
ARTERITE	DE	CÉLULAS	GIGANTES	E	POLIMIALGIA
REUMÁTICA
DEFINIÇÃO
A	arterite	de	células	gigantes,	historicamente	designada	como	arterite	temporal,
é	uma	inflamação	de	artérias	de	médio	e	grande	calibres.	Caracteristicamente,	a
condição	envolve	um	ou	mais	ramos	da	artéria	carótida,	em	particular	a	artéria
temporal.	 Contudo,	 é	 uma	 doença	 sistêmica	 que	 pode	 acometer	 artérias	 em
múltiplas	localizações,	em	particular	a	aorta	e	seus	principais	ramos.
A	 arterite	 de	 células	 gigantes	 está	 estreitamente	 associada	 à	 polimialgia
reumática,	 que	 se	 caracteriza	 por	 rigidez,	 desconforto	 e	 dor	 nos	 músculos	 do
pescoço,	 dos	 ombros,	 da	 região	 lombar,	 dos	 quadris	 e	 das	 coxas.	 Mais
comumente,	a	polimialgia	reumática	ocorre	de	forma	isolada,	mas	pode	ser	vista
em	40	a	50%	dos	pacientes	com	arterite	de	células	gigantes.	Além	disso,	cerca
de	10	a	20%	dos	pacientes	que	apresentam	inicialmente	aspectos	de	polimialgia
reumática	 isolada	 mais	 tarde	 desenvolverão	 arterite	 de	 célulasgigantes.	 Essa
forte	associação	clínica,	em	conjunto	com	dados	de	estudos	fisiopatológicos,	tem
apoiado	de	modo	crescente	o	conceito	de	que	a	arterite	de	células	gigantes	e	a
polimialgia	 reumática	 representam	 espectros	 clínicos	 diferentes	 de	 um	mesmo
processo	mórbido.
INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
A	arterite	de	células	gigantes	ocorre	quase	exclusivamente	em	indivíduos	com	>
50	anos.	É	mais	comum	em	mulheres	do	que	em	homens,	e	é	 rara	em	pessoas
negras.	 A	 incidência	 da	 arterite	 de	 células	 gigantes	 varia	 amplamente	 em
diferentes	estudos	e	em	diferentes	regiões	geográficas.	Uma	incidência	alta	tem
sido	encontrada	na	Escandinávia	e	em	regiões	dos	Estados	Unidos	com	grandes
populações	de	escandinavos,	em	comparação	com	uma	incidência	mais	baixa	na
Europa	Meridional.	As	taxas	de	incidência	anual	em	indivíduos	com	≥	50	anos
variam	de	6,9	a	32,8	por	100.000.	Há	relatos	de	agregação	familiar,	bem	como
de	 associação	 com	 HLA-DR4.	 Além	 disso,	 estudos	 de	 ligação	 genética	 têm
demonstrado	uma	associação	de	arterite	de	células	gigantes	com	alelos	no	locus
HLA-DRB1,	em	particular	variantes	HLA-DRB1*04.	No	condado	de	Olmsted,
Minnesota,	a	incidência	anual	de	polimialgia	reumática	em	indivíduos	com	≥	50
anos	é	de	58,7	por	100.000.
PATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
Embora	 a	 artéria	 temporal	 seja	 a	 mais	 comumente	 envolvida	 na	 arterite	 de
células	 gigantes,	 os	 pacientes	 frequentemente	 têm	 vasculite	 sistêmica	 de
múltiplas	artérias	de	médio	e	grande	calibres,	a	qual	pode	não	ser	detectada.	Da
perspectiva	 histopatológica,	 a	 doença	 é	 uma	 panarterite	 com	 infiltrados
inflamatórios	de	células	mononucleares	na	parede	vascular,	frequentemente	com
formação	 de	 célula	 gigante.	 Ocorre	 proliferação	 da	 íntima	 e	 fragmentação	 da
lâmina	 elástica	 interna.	 Os	 achados	 fisiopatológicos	 nos	 órgãos	 resultam	 da
isquemia	relacionada	com	os	vasos	comprometidos.
Dados	 experimentais	 dão	 suporte	 à	 ideia	 de	 que	 a	 arterite	 de	 células
gigantes	 é	 uma	 doença	 antígeno-dirigida	 na	 qual	 linfócitos	 T	 ativados,
macrófagos	e	células	dendríticas	desempenham	um	papel	crítico	na	patogênese.
A	 análise	 de	 sequência	 do	 receptor	 de	 células	 T	 das	 células	 que	 infiltram	 os
tecidos	nas	lesões	de	arterite	de	células	gigantes	indica	expansão	clonal	restrita,
sugerindo	 a	 presença	 de	 um	 antígeno	 residente	 na	 parede	 arterial.	 Acredita-se
que	 a	 arterite	 de	 células	 gigantes	 seja	 iniciada	 na	 adventícia,	 onde	 células	 T
CD4+	 penetram	 através	 dos	 vasa	 vasorum,	 tornam-se	 ativadas	 e	 coordenam	 a
diferenciação	 dos	 macrófagos.	 As	 células	 T	 recrutadas	 para	 as	 lesões	 de
vasculite	 em	 pacientes	 com	 arterite	 de	 células	 gigantes	 produzem
predominantemente	 IL-2	 e	 γ-IFN,	 tendo	 sido	 sugerido	 o	 envolvimento	 desta
último	 na	 progressão	 para	 arterite	 franca.	 Dados	 baseados	 em	 exames
laboratoriais	demonstram	que	pelo	menos	duas	linhagens	separadas	de	células	T
CD4	–	células	TH1	produtoras	de	γ-IFN	e	células	TH17	produtoras	 de	 IL-17	–
participam	 na	 inflamação	 vascular	 e	 podem	 demonstrar	 níveis	 diferentes	 de
resposta	aos	glicocorticoides.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS	E	LABORATORIAIS
Do	 ponto	 de	 vista	 clínico,	 a	 arterite	 de	 células	 gigantes	 caracteriza-se	 mais
comumente	pelo	complexo	de	febre,	anemia,	VHS	alta	e	cefaleias	em	paciente
com	mais	de	50	anos.	Outras	manifestações	 fenotípicas	 incluem	características
da	 inflamação	 sistêmica,	 incluindo	 mal-estar	 geral,	 fadiga,	 anorexia,	 perda	 de
peso,	sudorese,	artralgias,	polimialgia	reumática	ou	doença	dos	vasos	de	grande
calibre.
Nos	pacientes	com	comprometimento	das	artérias	cranianas,	a	cefaleia	é	o
sintoma	predominante	e	pode	estar	associada	a	uma	artéria	dolorida,	espessa	ou
nodular,	que	pode	pulsar	no	início	da	doença,	mas	tornar-se	obstruída	mais	tarde.
Dor	no	couro	cabeludo	e	claudicação	da	mandíbula	e	da	língua	podem	ocorrer.
Uma	complicação	bem	reconhecida	e	temida	da	arterite	de	células	gigantes,	em
particular	em	pacientes	não	tratados,	é	a	neuropatia	óptica	isquêmica,	que	pode
levar	 a	 sintomas	 visuais	 graves	 (até	 mesmo	 cegueira	 repentina)	 em	 alguns
pacientes.	Entretanto,	 a	maioria	 dos	 pacientes	 tem	queixas	 relacionadas	 com	a
cabeça	 ou	 os	 olhos	 antes	 da	 perda	 visual.	 Essa	 complicação,	 em	 geral,	 será
evitada	quando	se	presta	atenção	a	esses	 sintomas	com	a	 instituição	de	 terapia
apropriada	 (ver	 adiante).	 Outras	 complicações	 isquêmicas	 cranianas	 incluem
acidente	vascular	cerebral	e	infarto	do	couro	cabeludo	ou	da	língua.
Até	cerca	de	um	terço	dos	pacientes	podem	apresentar	doença	dos	vasos	de
grande	 calibre,	 que	 pode	 ser	 a	 principal	 apresentação	 da	 arterite	 de	 células
gigantes	 ou	 se	manifestar	 dentro	 de	 um	período	mais	 tardio	 em	pacientes	 que
tiveram	manifestações	prévias	de	arterite	craniana	ou	polimialgia	reumática.	As
manifestações	da	doença	de	vasos	de	grande	calibre	podem	incluir	estenose	da
artéria	 subclávia,	 que	 pode	 se	 manifestar	 como	 claudicação	 do	 braço	 ou
aneurismas	aórticos	envolvendo	o	segmento	torácico	da	aorta	e,	em	menor	grau,
a	parte	abdominal,	com	risco	de	ruptura	ou	dissecção.
Achados	 laboratoriais	 característicos,	 além	 da	 VHS	 elevada,	 incluem
anemia	 normocrômica	 ou	 levemente	 hipocrômica.	 Anormalidades	 da	 função
hepática	são	comuns,	em	particular	níveis	elevados	de	fosfatase	alcalina.	Níveis
aumentados	 de	 IgG	 e	 complemento	 foram	 relatados.	 Os	 níveis	 das	 enzimas
indicativas	 de	 lesão	 muscular,	 tais	 como	 creatina-cinase	 sérica,	 não	 estão
elevados.
DIAGNÓSTICO
O	diagnóstico	 de	 arterite	 de	 células	 gigantes	 e	 sua	 síndrome	 clinicopatológica
associada	com	frequência	pode	ser	sugerido	clinicamente	pela	demonstração	do
complexo	de	febre,	anemia	e	VHS	elevada,	com	ou	sem	sintomas	de	polimialgia
reumática,	 em	 um	 paciente	 com	 mais	 de	 50	 anos.	 O	 diagnóstico	 pode	 ser
confirmado	por	biópsia	da	artéria	temporal,	mas	pode	não	ser	positivo	em	todos
os	 pacientes	 devido	 aos	 achados	 histológicos	 irregulares.	 Visto	 que	 o
envolvimento	 do	 vaso	 pode	 ser	 segmentar,	 a	 positividade	 é	 aumentada	 pela
obtenção	 de	 um	 segmento	 de	 biópsia	 de	 3	 a	 5	 cm,	 em	 conjunto	 com	 secções
seriadas	 de	 espécimes	 de	 biópsia.	 Relatos	 mostram	 que	 a	 ultrassonografia	 da
artéria	 temporal	é	útil	no	diagnóstico,	e	seu	uso	 tem	aumentado	cada	vez	mais
entre	 alguns	 médicos.	 A	 terapia	 não	 deve	 ser	 adiada,	 dependendo	 do
desempenho	 dos	 exames	 diagnósticos.	 Nesse	 sentido,	 tem	 sido	 relatado	 que	 a
biópsia	da	artéria	temporal	pode	mostrar	vasculite	mesmo	depois	de	cerca	de	14
dias	 de	 terapia	 com	 glicocorticoide.	 A	 resposta	 clínica	 dramática	 a	 um	 teste
terapêutico	com	glicocorticoide	pode	dar	suporte	ainda	maior	ao	diagnóstico.
A	 doença	 de	 vasos	 de	 grande	 calibre	 pode	 ser	 sugerida	 por	 sintomas	 e
achados	ao	exame	físico,	como	diminuição	dos	pulsos	ou	sopros.	É	confirmada
por	um	exame	de	imagem	vascular,	mais	comumente	ressonância	magnética	ou
tomografia	computadorizada.
A	polimialgia	reumática	isolada	é	um	diagnóstico	clínico	estabelecido	pela
presença	 de	 sintomas	 típicos	 de	 rigidez,	 desconforto	 e	 dor	 nos	 músculos	 do
quadril	 e	 da	 cintura	 escapular,	 elevação	 da	 VHS,	 ausência	 de	 manifestações
clínicas	sugestivas	de	arterite	de	células	gigantes	e	resposta	terapêutica	imediata
à	prednisona	em	dose	baixa.
TRATAMENTO
Arterite	de	células	gigantes	e	polimialgia	reumática
A	 mortalidade	 relacionada	 com	 a	 doença	 aguda	 causada	 diretamente	 por	 arterite	 de	 células	 gigantes	 é
incomum,	 e	 os	 casos	 fatais	 ocorrem	 em	 consequência	 de	 eventos	 cerebrovasculares	 ou	 infarto	 agudo	 do
miocárdio.	 Entretanto,	 os	 pacientes	 correm	 risco	 de	 mortalidade	 tardia	 por	 ruptura	 ou	 dissecção	 de
aneurisma	aórtico,	visto	que	os	pacientes	com	arterite	de	células	gigantes	têm	probabilidade	18	vezes	maior
de	desenvolver	aneurismas	da	aorta	torácica	em	comparação	com	a	populaçãogeral.
O	tratamento	na	arterite	de	células	gigantes	tem	por	objetivo	reduzir	os	sintomas	e,	sobretudo,	prevenir
a	 perda	 visual.	A	 abordagem	para	 o	 tratamento	 da	 doença	 intracraniana	 e	 de	 vasos	 de	 grande	 calibre	 na
arterite	de	células	gigantes	atualmente	é	a	mesma.	A	arterite	de	células	gigantes	e	seus	sintomas	associados
são	muito	sensíveis	à	 terapia	com	glicocorticoides.	O	 tratamento	deve	começar	com	prednisona,	em	uma
dose	 de	 40	 a	 60	mg/dia	 durante	 cerca	 de	 1	mês,	 seguida	 de	 redução	 gradual.	 Quando	 ocorrem	 sinais	 e
sintomas	oculares,	deve-se	considerar	o	uso	de	metilprednisolona	na	dose	de	1.000	mg/dia,	durante	3	dias,
para	proteger	a	visão	remanescente.	Embora	a	duração	ótima	da	terapia	com	glicocorticoides	não	tenha	sido
estabelecida,	 a	maioria	 das	 séries	 constatou	 que	 os	 pacientes	 necessitam	 de	 tratamento	 por	 ≥	 2	 anos.	A
recorrência	 dos	 sintomas	 durante	 a	 redução	 gradual	 da	 prednisona	 desenvolve-se	 em	 60	 a	 85%	 dos
pacientes	 com	 arterite	 de	 células	 gigantes,	 exigindo	 aumento	 da	 dose.	 A	 VHS	 pode	 servir	 como	 um
indicador	 útil	 da	 atividade	 inflamatória	 da	 doença	 na	monitoração	 e	 na	 redução	 da	 terapia,	 podendo	 ser
usada	para	orientar	o	esquema	de	redução.	Contudo,	pequenos	aumentos	da	VHS	podem	ocorrer	quando	os
glicocorticoides	 estão	 sendo	 reduzidos	 e	 não	 refletem	 necessariamente	 uma	 exacerbação	 da	 arterite,
sobretudo	 se	 o	 paciente	 permanece	 assintomático.	 Sob	 tais	 circunstâncias,	 a	 redução	 gradual	 deve
prosseguir	com	cautela.	A	toxicidade	por	glicocorticoides	ocorre	em	35	a	65%	dos	pacientes	e	representa
uma	causa	importante	de	morbidade.	Observou-se	que	o	ácido	acetilsalicílico	na	dose	de	81	mg/dia1	reduz	a
ocorrência	de	complicações	isquêmicas	cranianas	na	arterite	de	células	gigantes,	devendo	ser	administrado
em	associação	aos	glicocorticoides	em	pacientes	sem	contraindicações.	O	uso	de	metotrexato	semanalmente
como	 um	 agente	 poupador	 de	 glicocorticoide	 foi	 examinado	 em	 dois	 ensaios	 clínicos	 randomizados
controlados	 por	 placebo,	 os	 quais	 alcançaram	 conclusões	 conflitantes.	 O	 infliximabe,	 um	 anticorpo
monoclonal	contra	o	TNF,	foi	estudado	em	um	ensaio	clínico	randomizado	e	não	demonstrou	ter	benefício.
O	 tocilizumabe	 (antirreceptor	 de	 IL-6)	mostrou-se	mais	 efetivo	do	que	 a	 prednisona	 isolada	 em	um
recente	 estudo	 randomizado	de	 grande	 porte	 sobre	 arterite	 de	 células	 gigantes,	 tendo	 sido	 aprovado	pela
FDA	para	 uso	 com	 essa	 indicação.	 É	 usado	 como	 adjunto	 com	glicocorticoides,	mas	 seu	 papel	 ideal	 no
manejo	do	paciente	continuará	a	ser	definido	com	o	passar	do	tempo.	É	necessário	considerar	o	perfil	de
efeitos	 colaterais	 do	 tocilizumabe,	 que	 inclui	 leucopenia,	 trombocitopenia,	 elevação	 de	 transaminases	 e
hiperlipidemia.	 Dado	 o	 risco	 de	 perfuração	 gastrintestinal,	 pacientes	 com	 diverticulite	 prévia	 foram
excluídos	do	estudo	de	arterite	de	células	gigantes.	Devido	à	natureza	de	seu	mecanismo,	o	 tocilizumabe
tem	impacto	sobre	os	parâmetros	laboratoriais	da	resposta	de	fase	aguda,	anulando	a	possibilidade	de	usá-
los	na	avaliação	da	atividade	da	doença.
O	abatacepte	(CTLA4-Ig)	foi	investigado	em	um	pequeno	estudo	randomizado	sobre	arterite	de	células
gigantes,	tendo	demonstrado	mais	eficácia	do	que	o	uso	isolado	de	glicocorticoides.
Os	pacientes	 com	polimialgia	 reumática	 isolada	 respondem	prontamente	à	prednisona,	que	pode	 ser
iniciada	em	uma	dose	mais	baixa,	de	10	a	20	mg/dia.	Do	mesmo	modo	que	na	arterite	de	células	gigantes,	a
VHS	 pode	 servir	 como	 um	 indicador	 útil	 na	 monitoração	 e	 na	 redução	 da	 prednisona.	 Os	 sintomas	 da
polimialgia	 recorrente	 desenvolvem-se	 na	 maioria	 dos	 pacientes	 durante	 a	 redução	 da	 prednisona.	 Um
estudo	sobre	o	uso	semanal	de	metotrexato	identificou	que	esse	fármaco	reduziu	a	dose	de	prednisona	em
apenas	1	mg,	em	média,	e	não	diminuiu	os	efeitos	colaterais	relacionados	com	a	prednisona.	Em	um	ensaio
clínico	 randomizado	 na	 polimialgia	 reumática,	 não	 foi	 constatado	 que	 o	 infliximabe	 possa	 diminuir	 as
recidivas	ou	as	necessidades	de	glicocorticoides.
ARTERITE	DE	TAKAYASU
DEFINIÇÃO
A	arterite	de	Takayasu	é	uma	doença	 inflamatória	e	estenosante	de	artérias	de
médio	 e	 grande	 calibres	 caracterizada	 por	 uma	 forte	 predileção	 pelo	 arco	 da
aorta	e	seus	ramos.
INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
A	arterite	de	Takayasu	é	uma	doença	incomum,	com	incidência	anual	estimada
em	 1,2	 a	 2,6	 casos	 por	 milhão.	 É	 mais	 prevalente	 em	 adolescentes	 do	 sexo
feminino	 e	mulheres	 jovens.	Embora	 seja	mais	 comum	na	Ásia,	 não	 é	 restrita
racial	nem	geograficamente.
PATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
A	doença	acomete	as	artérias	de	médio	e	grande	calibres,	com	forte	predileção
pelo	arco	da	aorta	e	seus	ramos;	a	artéria	pulmonar	também	pode	ser	envolvida.
As	artérias	mais	comumente	afetadas,	vistas	pela	arteriografia,	estão	listadas	na	
Tabela	356-7.	O	comprometimento	dos	ramos	principais	da	aorta	é	muito	mais
marcante	em	sua	origem	do	que	nas	partes	distais.	A	doença	é	uma	pan-arterite
com	 infiltrados	 inflamatórios	 de	 células	 mononucleares	 e,	 ocasionalmente,
células	 gigantes.	 Há	 proliferação	 e	 fibrose	 acentuadas	 da	 íntima,	 formação	 de
tecido	 cicatricial	 e	 vascularização	 da	 média,	 bem	 como	 desintegração	 e
degeneração	da	 lâmina	 elástica.	O	estreitamento	do	 lúmen	ocorre	 com	ou	 sem
trombose.	 Os	 vasa	 vasorum	 com	 frequência	 são	 envolvidos.	 As	 alterações
patológicas	nos	diversos	órgãos	refletem	o	comprometimento	do	fluxo	sanguíneo
através	dos	vasos	envolvidos.
TABELA	356-7	■	Frequência	de	anormalidades	arteriográficas	e	potenciais	manifestações	clínicas	de
envolvimento	arterial	na	arterite	de	Takayasu
Artéria Porcentagem	de	anormalidades
arteriográficas
Manifestações	clínicas	potenciais
Subclávia 93 Claudicação	do	braço,	fenômeno	de	Raynaud
Carótida	comum 58 Alterações	visuais,	síncope,	ataques	isquêmicos	transitórios,	acidente
vascular	cerebral
Aorta	abdominala 47 Dor	abdominal,	náuseas,	vômitos
Renal 38 Hipertensão,	insuficiência	renal
Arco	ou	raiz	da
aorta
35 Insuficiência	aórtica,	insuficiência	cardíaca	congestiva
Vertebral 35 Alterações	visuais,	tontura
Tronco	celíacoa 18 Dor	abdominal,	náuseas,	vômitos
Mesentérica
superiora
18 Dor	abdominal,	náuseas,	vômitos
Ilíaca 17 Claudicação	da	perna
Pulmonares 10-40 Dor	torácica	atípica,	dispneia
Coronária <	10 Dor	torácica,	infarto	agudo	do	miocárdio
aLesões	arteriográficas	nessas	localizações	em	geral	são	assintomáticas,	mas	têm	o	potencial	de	causar	esses	sintomas.
Fonte:	G	Kerr	et	al.:	Ann	Intern	Med	120:919,	1994.
Nessa	doença,	há	suspeita	de	mecanismos	imunopatogênicos,	cuja	natureza
precisa	 é	 incerta.	 Da	 mesma	 forma	 como	 em	 várias	 síndromes	 de	 vasculite,
imunocomplexos	 circulantes	 têm	 sido	 demonstrados,	 mas	 seu	 significado
patogênico	não	está	claro.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS	E	LABORATORIAIS
A	 arterite	 de	 Takayasu	 é	 uma	 doença	 sistêmica,	 com	 sintomas	 tanto
generalizados	 quanto	 vasculares.	Os	 sintomas	 generalizados	 incluem	mal-estar
geral,	 febre,	sudorese	noturna,	artralgias,	anorexia	e	perda	de	peso,	que	podem
ocorrer	meses	antes	que	o	envolvimento	de	vasos	seja	aparente.	Esses	sintomas
podem	 se	 mesclar	 com	 aqueles	 relativos	 ao	 comprometimento	 vascular	 e	 à
isquemia	de	órgãos.	Os	pulsos	comumente	estão	ausentes	nos	vasos	envolvidos,
em	particular	na	artéria	subclávia.	A	frequência	das	anormalidades	à	arteriografia
e	as	manifestações	clínicas	potencialmente	associadas	estão	listadas	na	Tabela	3
56-7.	Ocorre	 hipertensão	 em	32	 a	 93%	dos	 pacientes,	 contribuindo	 para	 lesão
renal,	cardíaca	e	cerebral.
Os	achados	laboratoriais	característicos	incluem	VHS	elevada,	anemia	leve
e	níveis	altos	de	imunoglobulina.
DIAGNÓSTICO
Deve-se	suspeitar	fortemente	de	arterite	de	Takayasu	em	uma	mulher	jovem	que
desenvolve	 diminuição	 ou	 ausência	 de	 pulsos	 periféricos,	 discrepâncias	 na
pressão	 arterial	 e	 sopros	 arteriais.O	 diagnóstico	 é	 confirmado	 pelo	 padrão
característico	à	arteriografia,	que	inclui	paredes	vasculares	irregulares,	estenose,
dilatação	pós-estenose,	formação	de	aneurisma,	oclusão	vascular	e	evidência	de
circulação	colateral	aumentada.	Deve-se	obter	arteriografia	contrastada	completa
da	aorta	através	de	cateter	ou	angiorressonância,	a	fim	de	delinear	totalmente	a
distribuição	 e	 o	 grau	 da	 doença	 arterial.	 A	 demonstração	 histopatológica	 de
inflamação	 da	 parede	 vascular,	 que	 é	 predominantemente	 linfocítica,	 com
formação	de	granulomas	e	células	gigantes	acometendo	a	média	e	a	adventícia,
contribui	 com	 dados	 confirmatórios;	 todavia,	 raramente	 o	 tecido	 é	 facilmente
disponível	para	exame.	A	doença	relacionada	com	IgG4	é	uma	causa	potencial
de	 aortite	 e	 periaortite,	 que	 é	 diferenciada	 histologicamente	 da	 arterite	 de
Takayasu	 pela	 presença	 de	 um	 denso	 infiltrado	 linfoplasmocítico	 rico	 em
plasmócitos	 positivos	 para	 IgG4,	 de	 um	 padrão	 de	 fibrose	 estoriforme	 e	 de
flebite	obliterativa.
TRATAMENTO
Arterite	de	Takayasu
O	prognóstico	 em	 longo	 prazo	 de	 pacientes	 com	 arterite	 de	 Takayasu	 tem	 variado	 amplamente	 entre	 os
estudos.	Embora	dois	estudos	norte-americanos	tenham	encontrado	uma	sobrevida	geral	de	≥	94%,	a	taxa
de	mortalidade	em	5	anos	a	partir	de	outros	estudos	variou	de	0	a	35%.	A	mortalidade	relacionada	com	a
doença	 ocorre	 mais	 frequentemente	 por	 insuficiência	 cardíaca	 congestiva,	 eventos	 cerebrovasculares,
infarto	 agudo	 do	miocárdio,	 ruptura	 de	 aneurisma	 ou	 insuficiência	 renal.	Mesmo	 na	 ausência	 de	 doença
potencialmente	fatal,	a	arterite	de	Takayasu	pode	estar	associada	a	uma	morbidade	significante.	A	evolução
da	enfermidade	é	variável,	e,	embora	remissões	espontâneas	possam	ocorrer,	a	arterite	de	Takayasu	é	mais
frequentemente	crônica	e	recidivante.	Apesar	da	terapia	com	glicocorticoides	aliviar	os	sintomas,	em	doses
de	40	a	60	mg/dia	de	prednisona,	não	há	estudos	convincentes	indicando	que	ela	aumente	a	sobrevida.	A
combinação	 da	 terapia	 com	 glicocorticoides	 para	 os	 sinais	 e	 sintomas	 agudos,	 com	 uma	 abordagem
cirúrgica	e/ou	arterioplástica	agressiva	para	os	vasos	estenosados,	melhorou	acentuadamente	o	prognóstico
e	diminuiu	a	morbidade	ao	reduzir	o	risco	de	acidente	vascular	cerebral,	corrigir	a	hipertensão	causada	por
estenose	da	artéria	renal	e	melhorar	o	fluxo	sanguíneo	para	vísceras	e	membros	isquêmicos.	A	menos	que
requerida	 com	 urgência,	 a	 correção	 cirúrgica	 de	 artérias	 estenosadas	 somente	 deve	 ser	 realizada	 com	 o
processo	 inflamatório	vascular	 bem	controlado	por	 tratamento	 clínico.	Em	 indivíduos	que	 são	 refratários
aos	glicocorticoides	ou	incapazes	de	ter	sua	dose	gradualmente	reduzida,	o	metotrexato	em	doses	de	até	25
mg/semana	tem	apresentado	resultados	encorajadores.	Os	resultados	preliminares	com	terapias	anti-TNF	e
tocilizumabe	têm	sido	alentadores,	porém	são	necessários	estudos	adicionais	empregando	ensaios	clínicos
randomizados	para	determinar	sua	eficácia.
Recentemente,	o	abatacepte	foi	investigado	no	primeiro	estudo	randomizado	conduzido	sobre	arterite
de	Takayasu,	mas	falhou	em	mostrar	eficácia	superior	à	do	uso	isolado	de	glicocorticoides.	Alguns	estudos
retrospectivos	publicados	em	que	o	tocilizumabe	foi	usado	na	arterite	de	Takayasu	sustentam	os	benefícios
do	fármaco,	porém	investigações	adicionais	são	necessárias	para	determinar	totalmente	a	eficácia.
VASCULITE	POR	IgA	(HENOCH-SCHÖNLEIN)
DEFINIÇÃO
A	vasculite	 por	 IgA	 (Henoch-Schönlein)	é	 uma	 vasculite	 de	 vasos	 de	 pequeno
calibre	caracterizada	por	púrpura	palpável	(distribuída	mais	comumente	sobre	as
nádegas	e	os	membros	inferiores),	artralgias,	sinais	e	sintomas	gastrintestinais	e
glomerulonefrite.
INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
A	vasculite	por	 IgA	(Henoch-Schönlein)	costuma	ser	observada	em	crianças;	a
idade	da	maioria	dos	pacientes	varia	de	4	a	7	anos;	entretanto,	a	doença	também
pode	 ser	 observada	 em	 lactentes	 e	 adultos.	 Não	 é	 uma	 doença	 rara;	 em	 uma
série,	 ela	 foi	 responsável	 por	 5	 a	 24	 internações	 por	 ano	 em	 um	 hospital
pediátrico.	 A	 razão	 entre	 os	 sexos	 masculino	 e	 feminino	 é	 de	 1,5:1.	 Foi
observada	uma	variação	sazonal,	com	pico	de	incidência	na	primavera.
PATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
O	mecanismo	patogênico	proposto	para	a	vasculite	por	IgA	(Henoch-Schönlein)
é	 a	 deposição	 de	 imunocomplexos.	 Vários	 estímulos	 antigênicos	 têm	 sido
sugeridos,	 inclusive	 infecções	 do	 trato	 respiratório	 superior,	 vários	 fármacos,
alimentos,	picadas	de	 insetos	e	 imunizações.	 IgA	é	a	classe	de	anticorpos	mais
frequentemente	 encontrada	 nos	 imunocomplexos	 e	 tem	 sido	 demonstrada	 nas
biópsias	renais	desses	pacientes.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS	E	LABORATORIAIS
Em	pacientes	pediátricos,	 a	púrpura	palpável	 é	vista	 em	praticamente	 todos	os
casos;	 a	maioria	 dos	 pacientes	 desenvolve	 poliartralgias	 na	 ausência	 de	 artrite
franca.	O	envolvimento	gastrintestinal,	que	é	visto	em	quase	70%	dos	pacientes
pediátricos,	 caracteriza-se	por	 cólica	 abdominal,	 em	geral	 associada	a	náuseas,
vômitos,	 diarreia	 ou	 constipação	 e	 é,	 com	 frequência,	 acompanhada	 pela
eliminação	de	sangue	e	muco	pelo	reto;	pode	ocorrer	 intussuscepção	intestinal.
De	modo	geral,	o	comprometimento	renal	observado	em	10	a	50%	dos	pacientes
caracteriza-se	 por	 glomerulonefrite	 leve,	 levando	 a	 proteinúria	 e	 hematúria
microscópica,	com	cilindros	hemáticos	na	maioria	dos	pacientes;	essa	condição
costuma	 se	 resolver	 de	 maneira	 espontânea,	 sem	 terapia.	 Raramente,	 haverá
desenvolvimento	 de	 glomerulonefrite	 progressiva.	 Em	 adultos,	 os	 sintomas	 de
apresentação	estão	mais	frequentemente	relacionados	à	pele	e	às	articulações,	ao
passo	que	queixas	intestinais	iniciais	são	menos	comuns.	Embora	certos	estudos
tenham	 estabelecido	 que	 a	 doença	 renal	 é	mais	 frequente	 e	 grave	 nos	 adultos,
isso	não	 tem	sido	um	achado	constante.	Contudo,	o	 curso	da	doença	 renal	 em
adultos	 pode	 ser	 mais	 insidioso	 e,	 assim,	 requer	 acompanhamento	 de	 perto.
Comprometimento	 do	 miocárdio	 pode	 ocorrer	 em	 adultos,	 mas	 é	 raro	 em
crianças.
Os	 exames	 de	 laboratório,	 em	 geral,	 mostram	 leucocitose	 discreta,
contagem	de	plaquetas	 normal	 e,	 ocasionalmente,	 eosinofilia.	Os	 componentes
do	 complemento	 sérico	 estão	 normais,	 e	 os	 níveis	 de	 IgA	 estão	 elevados	 em
cerca	de	metade	dos	pacientes.
DIAGNÓSTICO
O	 diagnóstico	 de	 vasculite	 por	 IgA	 (Henoch-Schönlein)	 baseia-se	 em	 sinais	 e
sintomas	clínicos.	Uma	biópsia	de	pele	pode	ser	útil	na	confirmação	da	vasculite
leucocitoclástica,	com	deposição	de	IgA	e	C3,	por	imunofluorescência.	A	biópsia
renal	 raramente	 é	 necessária	 para	 o	 diagnóstico,	 porém,	 em	 alguns	 pacientes,
pode	fornecer	informação	prognóstica.
TRATAMENTO
Vasculite	por	IgA	(Henoch-Schönlein)
O	prognóstico	da	vasculite	por	IgA	(Henoch-Schönlein)	é	excelente.	A	mortalidade	é	extremamente	rara;	1
a	5%	das	crianças	progridem	para	doença	renal	em	estágio	terminal.	A	maioria	dos	pacientes	se	recupera
completamente,	 e	 alguns	 não	 necessitam	 de	 terapia.	 O	 tratamento	 é	 semelhante	 para	 adultos	 e	 crianças.
Quando	 a	 terapia	 com	 glicocorticoides	 é	 necessária,	 a	 prednisona	 em	 doses	 de	 1	 mg/kg/dia,	 que	 são
reduzidas	de	forma	gradativa	conforme	a	resposta	clínica,	é	comprovadamente	útil	para	diminuir	o	edema
tecidual,	 as	 artralgias	 e	o	desconforto	 abdominal;	 todavia,	 a	prednisona	não	 tem	eficácia	 comprovada	no
tratamento	 das	 doenças	 cutânea	 ou	 renal	 e	 não	 parece	 encurtar	 a	 duração	 da	 doença	 ativa	 ou	 reduzir	 a
chance	de	recorrência.	Alguns	relatos	de	casos	de	pacientes	com	glomerulonefrite	rapidamente	progressiva
têm	registrado	benefícios	da	plasmaférese	combinada	com	agentes	citotóxicos.	Recorrências	da	doença	têm
sido	relatadas	em	10	a	40%	dos	pacientes.
VASCULITE	CRIOGLOBULINÊMICA
DEFINIÇÃO
As	crioglobulinas	são	imunoglobulinas	monoclonais	ou	policlonais	precipitáveis
pelo	 frio.A	 crioglobulinemia	 pode	 estar	 associada	 a	 uma	 vasculite	 sistêmica
caracterizada	 por	 púrpura	 palpável,	 artralgias,	 fraqueza,	 neuropatia	 e
glomerulonefrite.	 Embora	 possa	 ser	 observada	 em	 associação	 com	 uma
variedade	 de	 distúrbios	 subjacentes,	 inclusive	 mieloma	 múltiplo,	 distúrbios
linfoproliferativos,	doenças	do	tecido	conectivo,	infecções	e	doença	hepática,	em
muitas	situações,	ela	parece	ser	idiopática.	Devido	à	ausência	aparente	de	doença
subjacente	 e	 à	 presença	 de	 crioprecipitado	 contendo	 imunoglobulinas
oligoclonais/policlonais,	 esta	 entidade	 foi	 designada	 como	 crioglobulinemia
mista	essencial.	Desde	a	descoberta	da	hepatite	C,	foi	estabelecido	que	a	grande
maioria	 dos	 pacientes	 considerados	 portadores	 de	 crioglobulinemia	 mista
essencial	apresenta	vasculite	crioglobulinêmica	relacionada	à	infecção	pelo	vírus
da	hepatite	C.
INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
A	 incidência	 da	 vasculite	 crioglobulinêmica	 ainda	 não	 foi	 estabelecida.
Entretanto,	foi	estimado	que	5%	dos	pacientes	portadores	de	hepatite	C	crônica
desenvolverão	vasculite	crioglobulinêmica.
PATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
As	 biópsias	 de	 pele	 na	 vasculite	 crioglobulinêmica	 revelam	 um	 infiltrado
inflamatório	 circundando	 e	 acometendo	 as	 paredes	 dos	 vasos	 sanguíneos,	 com
necrose	 fibrinoide,	 hiperplasia	 das	 células	 endoteliais	 e	 hemorragia.	 É	 comum
haver	 depósito	 de	 imunoglobulina	 e	 complemento.	 Podem	 ser	 observadas
anormalidades	da	pele	não	acometida,	incluindo	alterações	da	membrana	basal	e
depósitos	 nas	 paredes	 vasculares.	 A	 glomerulonefrite	membranoproliferativa	 é
responsável	por	80%	de	todas	as	lesões	renais	na	vasculite	crioglobulinêmica.
A	 associação	 entre	 a	 hepatite	 C	 e	 a	 vasculite	 crioglobulinêmica	 tem	 sido
sustentada	por	elevada	frequência	da	hepatite	C	documentada,	presença	de	RNA
do	vírus	da	hepatite	C	e	anticorpos	anti-hepatite	C	em	crioprecipitados	do	soro,
evidências	de	antígenos	da	hepatite	C	em	lesões	de	vasculite	cutânea	e	eficiência
da	terapia	antiviral	(ver	adiante).	As	evidências	atuais	sugerem	que,	na	maioria
dos	 casos,	 a	 vasculite	 crioglobulinêmica	 ocorre	 quando	 uma	 resposta	 imune
aberrante	 à	 infecção	 pelo	 vírus	 da	 hepatite	 C	 leva	 à	 formação	 de
imunocomplexos,	 que	 consistem	 em	 antígenos	 da	 hepatite	 C,	 IgG	 policlonal
específica	da	hepatite	C	e	fator	reumatoide	IgM	monoclonal.	O	depósito	desses
imunocomplexos	 nas	 paredes	 dos	 vasos	 sanguíneos	 desencadeia	 uma	 cascata
inflamatória,	que	resulta	em	vasculite	crioglobulinêmica.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS	E	LABORATORIAIS
As	 manifestações	 clínicas	 mais	 comuns	 da	 vasculite	 crioglobulinêmica
consistem	em	vasculite	cutânea,	artrite,	neuropatia	periférica	e	glomerulonefrite.
A	 doença	 renal	 desenvolve-se	 em	 10	 a	 30%	 dos	 pacientes.	 Glomerulonefrite
rapidamente	 progressiva	 potencialmente	 fatal	 ou	 vasculite	 do	 SNC,	 do	 trato
gastrintestinal	ou	do	coração	ocorrem	com	baixa	frequência.
A	 presença	 de	 crioprecipitados	 circulantes	 é	 o	 achado	 fundamental	 na
vasculite	 crioglobulinêmica.	 O	 fator	 reumatoide	 quase	 sempre	 é	 encontrado	 e
pode	 ser	 uma	 pista	 útil	 para	 a	 doença	 quando	 não	 se	 detectam	 crioglobulinas.
Ocorre	 hipocomplementemia	 em	 90%	 dos	 pacientes.	 VHS	 elevada	 e	 anemia
ocorrem	 frequentemente.	 Evidências	 de	 infecção	 por	 hepatite	 C	 devem	 ser
pesquisadas	em	todos	os	pacientes,	e	testes	para	anticorpos	e	RNA	da	hepatite	C
devem	ser	obtidos.
TRATAMENTO
Vasculite	crioglobulinêmica
A	mortalidade	aguda	causada	diretamente	por	vasculite	crioglobulinêmica	é	 incomum,	mas	a	presença	de
glomerulonefrite	é	um	sinal	de	prognóstico	ruim	para	o	desfecho	geral	em	tais	pacientes.	Cerca	de	15%	dos
casos	progridem	para	doença	renal	em	estágio	terminal,	40%	apresentarão	doença	cardiovascular,	infecção
ou	 insuficiência	hepática	 fatais	 posteriormente.	Conforme	 indicado,	 a	maioria	 dos	 casos	 está	 associada	 à
infecção	 pelo	 vírus	 da	 hepatite	 C.	 Nesses	 pacientes,	 o	 tratamento	 com	 terapia	 antiviral	 (Cap.	 332)	 é	 a
terapia	de	primeira	linha	para	a	vasculite	crioglobulinêmica	associada	à	hepatite	C,	em	particular	devido	à
eficácia	 das	 terapias	 para	 hepatite	 C	 atualmente	 disponíveis.	 A	 melhora	 clínica	 com	 terapia	 antiviral
depende	da	resposta	virológica.	Os	pacientes	que	eliminam	a	hepatite	C	do	sangue	têm	melhora	objetiva	de
sua	vasculite,	em	conjunto	com	reduções	significativas	dos	níveis	de	crioglobulinas,	IgM	e	fator	reumatoide
circulantes.	Embora	uma	melhora	transitória	possa	ser	observada	com	glicocorticoides,	a	resposta	completa
só	é	vista	em	7%	dos	pacientes.	A	plasmaférese	e	os	agentes	citotóxicos	têm	sido	utilizados	em	relatos	de
casos.	Essas	observações	não	foram	confirmadas,	e	tais	terapias	têm	riscos	significativos.	Ensaios	clínicos
randomizados	 com	 rituximabe	 (anti-CD20)	 na	 vasculite	 crioglobulinêmica	 associada	 à	 hepatite	 C
forneceram	 evidências	 de	 benefício,	 de	 modo	 que	 esse	 agente	 deve	 ser	 considerado	 em	 pacientes	 com
vasculite	ativa,	em	combinação	com	terapia	antiviral,	ou	isoladamente	em	pacientes	que	sofreram	recidiva,
demonstram	intolerância	ou	apresentam	contraindicações	para	agentes	antivirais.
VASCULITE	DE	UM	ÚNICO	ÓRGÃO
A	possibilidade	da	vasculite	acometer	órgãos	 isolados	 tornou-se	cada	vez	mais
evidente.	 Essa	 situação	 foi	 definida	 como	 vasculite	 em	 artérias	 ou	 veias	 de
qualquer	calibre,	em	um	único	órgão,	que	não	apresenta	manifestações	indicando
que	 se	 trata	 de	 uma	 expressão	 limitada	 de	 vasculite	 sistêmica.	 Os	 exemplos
incluem	aortite	isolada,	vasculite	testicular,	vasculite	da	mama,	vasculite	cutânea
isolada	e	vasculite	primária	do	SNC.	Em	alguns	casos,	essa	forma	de	vasculite
pode	ser	descoberta	por	ocasião	de	uma	cirurgia,	como	orquiectomia	para	uma
massa	 testicular	 devido	 à	 preocupação	 de	 neoplasia	 maligna	 que,	 no	 fim,
demonstra	 ser	 uma	 vasculite.	 Alguns	 pacientes	 originalmente	 diagnosticados
com	vasculite	de	um	único	órgão	podem	desenvolver	mais	 tarde	manifestações
adicionais	de	doença	sistêmica.	Nos	casos	em	que	não	há	evidências	de	vasculite
sistêmica	 e	 o	 órgão	 acometido	 foi	 totalmente	 removido,	 o	 paciente	 pode	 ser
acompanhado	 rigorosamente	 sem	 terapia	 imunossupressora.	 Em	 outras
circunstâncias,	como	a	vasculite	primária	do	SNC	ou	em	alguns	pacientes	com
vasculite	cutânea	isolada,	justifica-se	uma	intervenção	clínica.
VASCULITE	CUTÂNEA	IDIOPÁTICA
DEFINIÇÃO
O	 termo	 vasculite	 cutânea	 é	 amplamente	 definido	 como	 a	 ocorrência	 de
inflamação	 dos	 vasos	 sanguíneos	 da	 derme.	 Devido	 à	 sua	 heterogeneidade,	 a
vasculite	 cutânea	 tem	 sido	 definida	 por	 uma	 variedade	 de	 termos,	 incluindo
vasculite	por	hipersensibilidade	e	angeíte	cutânea	leucocitoclástica.	Contudo,	a
vasculite	 cutânea	 não	 é	 uma	 doença	 específica,	 e	 sim	 uma	 manifestação	 que
pode	 ser	 vista	 em	uma	variedade	 de	 contextos.	Em	mais	 de	 70%	dos	 casos,	 a
vasculite	 cutânea	 ocorre	 como	 parte	 de	 uma	 vasculite	 sistêmica	 primária,	 ou
como	 vasculite	 secundária	 a	 um	 agente	 desencadeante	 ou	 a	 uma	 doença
subjacente	 (ver	“Vasculite	secundária”	adiante).	Nos	30%	restantes,	a	vasculite
cutânea	ocorre	de	forma	idiopática.
INCIDÊNCIA	E	PREVALÊNCIA
A	vasculite	cutânea	representa	a	vasculite	mais	comumente	observada	na	prática
clínica.	A	incidência	exata	da	vasculite	cutânea	 idiopática	não	foi	determinada,
devido	 à	 tendência	 da	 vasculite	 cutânea	 de	 estar	 associada	 a	 um	 processo
subjacente	e	à	variabilidade	de	sua	evolução	clínica.
PATOLOGIA	E	PATOGÊNESE
A	 característica	 histopatológica	 típica	 da	 vasculite	 cutânea	 é	 a	 presença	 de
vasculite	 de	 vasos	 de	 pequeno	 calibre.	 As	 vênulas	 pós-capilares	 são	 os	 vasos
mais	 comumente	 acometidos;	 capilares	 e	 arteríolas	 podem	 ser	 envolvidos	 com
menor	 frequência.	 Essa	 vasculite	 é	 caracterizada	 por	 uma	 leucocitoclasia,	 um
termo	que	se	refere	aos	detritos	nucleares	remanescentesdos	neutrófilos	que	se
infiltraram	 dentro	 e	 em	 volta	 dos	 vasos	 durante	 os	 estágios	 agudos.	 Na	 fase
subaguda	 ou	 crônica,	 as	 células	 mononucleares	 predominam;	 em	 certos
subgrupos,	 é	 observada	 infiltração	 eosinofílica.	 Os	 eritrócitos	 frequentemente
extravasam	dos	vasos	comprometidos,	levando	à	púrpura	palpável.	Pode	ocorrer
também	arterite	cutânea,	 que	 acomete	 vasos	 de	 calibre	 ligeiramente	maior	 na
derme.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS	E	LABORATORIAIS
A	 característica	 essencial	 da	 vasculite	 cutânea	 idiopática	 é	 o	 predomínio	 do
comprometimento	da	pele.	As	lesões	cutâneas,	em	geral,	podem	aparecer	como
púrpura	 palpável;	 entretanto,	 podem	 ocorrer	 outras	 manifestações	 cutâneas	 de
vasculite,	 incluindo	 máculas,	 pápulas,	 vesículas,	 bolhas,	 nódulos	 subcutâneos,
úlceras	 e	 urticária	 recorrente	 ou	 crônica.	 As	 lesões	 de	 pele	 podem	 ser
pruriginosas	 ou	 até	 mesmo	 bastante	 dolorosas,	 com	 uma	 sensação	 de
queimadura	 ou	 ferroada.	 As	 lesões	 ocorrem	 mais	 comumente	 nos	 membros
inferiores	 de	 pacientes	 deambulantes	 ou	 na	 área	 do	 sacro	 em	 pacientes
acamados,	 devido	 aos	 efeitos	 das	 forças	 hidrostáticas	 sobre	 as	 vênulas	 pós-
capilares.	O	edema	pode	 acompanhar	 certas	 lesões,	 e	 hiperpigmentação	ocorre
frequentemente	em	áreas	de	lesões	recorrentes	ou	crônicas.
Não	há	exames	laboratoriais	específicos	disponíveis	para	o	diagnóstico	de
vasculite	cutânea	idiopática.	Uma	leucocitose	discreta,	com	ou	sem	eosinofilia,	é
característica,	assim	como	VHS	elevada.	Os	exames	de	laboratório	devem	visar
à	exclusão	de	aspectos	que	sugiram	doença	subjacente	ou	vasculite	sistêmica.
DIAGNÓSTICO
O	diagnóstico	de	vasculite	cutânea	é	estabelecido	pela	demonstração	de	vasculite
na	 biópsia.	 Nos	 pacientes	 com	 essa	 enfermidade,	 um	 importante	 princípio
diagnóstico	é	pesquisar	uma	etiologia	para	a	vasculite	–	seja	um	agente	exógeno,
como	 um	 fármaco	 ou	 uma	 infecção,	 ou	 uma	 condição	 endógena	 como	 uma
doença	 subjacente	 (Fig.	 356-1).	 Além	 disso,	 o	 exame	 físico	 minucioso	 e	 os
exames	 laboratoriais	 devem	 ser	 realizados	 para	 afastar	 a	 possibilidade	 de
vasculite	 sistêmica.	 Esse	 processo	 deve	 começar	 pela	 abordagem	 diagnóstica
menos	 invasiva,	 só	 devendo	 prosseguir	 para	 a	 mais	 invasiva	 se	 indicado
clinicamente.
TRATAMENTO
Vasculite	cutânea	idiopática
Quando	um	estímulo	antigênico	é	 reconhecido	como	 fator	precipitante	da	vasculite	 cutânea,	 ele	deve	 ser
removido;	se	for	um	microrganismo,	a	terapia	antimicrobiana	apropriada	deve	ser	instituída.	Se	a	vasculite
estiver	associada	a	outra	doença	subjacente,	o	tratamento	da	última,	com	frequência,	resulta	na	resolução	da
primeira.	 Em	 situações	 em	 que	 a	 doença	 aparentemente	 é	 autolimitada,	 nenhuma	 terapia	 está	 indicada,
exceto,	possivelmente,	o	tratamento	sintomático.	Quando	a	vasculite	cutânea	persiste	e	não	há	evidências	de
agente	incitante,	doença	associada	ou	vasculite	sistêmica	subjacente,	a	decisão	de	tratar	deve	se	basear	na
ponderação	do	balanço	entre	o	grau	dos	sintomas	e	o	risco	do	tratamento.	Alguns	casos	de	vasculite	cutânea
idiopática	 regridem	 espontaneamente,	 ao	 passo	 que	 outros	 entram	 em	 remissão	 e	 sofrem	 recidiva.	 Em
pacientes	 com	vasculite	 persistente,	 uma	variedade	 de	 esquemas	 terapêuticos	 foi	 tentada,	 com	 resultados
variáveis.	De	modo	geral,	o	tratamento	da	vasculite	cutânea	idiopática	não	tem	sido	satisfatório.	Felizmente,
como	a	doença	em	geral	está	 limitada	à	pele,	uma	 falta	de	 resposta	consistente	à	 terapia	não	 leva	a	uma
situação	potencialmente	fatal.	Os	fármacos	com	os	quais	tem	havido	relatos	de	casos	de	sucesso	incluem	a
dapsona,	 a	 colchicina,	 a	 hidroxicloroquina	 e	 os	 agentes	 anti-inflamatórios	 não	 esteroides.	 Os
glicocorticoides	 com	 frequência	 são	 usados	 no	 tratamento	 da	 vasculite	 cutânea	 idiopática.	 Em	 geral,	 a
terapia	instituída	é	a	prednisona	(1	mg/kg/dia),	com	redução	gradual	rápida	da	dose	sempre	que	possível,	ou
pela	suspensão	direta	ou	pela	conversão	para	um	esquema	de	dias	alternados,	seguida	da	suspensão	final.
Nos	 casos	 comprovadamente	 refratários	 aos	 glicocorticoides,	 pode	 ser	 indicada	 uma	 triagem	 com	 outro
agente	 imunossupressor.	 Os	 pacientes	 com	 vasculite	 crônica	 limitada	 às	 vênulas	 cutâneas	 raramente
respondem	de	forma	drástica	a	qualquer	esquema	terapêutico,	e,	nesses	pacientes,	os	agentes	citotóxicos	só
devem	 ser	 utilizados	 como	 último	 recurso.	 Em	 relatos	 de	 casos,	 o	metotrexato	 e	 a	 azatioprina	 têm	 sido
empregados	nessas	situações.	Embora	a	ciclofosfamida	seja	o	agente	terapêutico	mais	efetivo	nas	vasculites
sistêmicas,	quase	nunca	deve	ser	usada	para	vasculites	cutâneas	 idiopáticas,	em	função	de	sua	 toxicidade
potencial.
VASCULITE	PRIMÁRIA	DO	SISTEMA	NERVOSO	CENTRAL
A	 vasculite	 primária	 do	 sistema	 nervoso	 central	 (SNC)	 é	 uma	 entidade
clinicopatológica	 incomum,	 caracterizada	 por	 vasculite	 restrita	 aos	 vasos	 do
SNC,	sem	outra	vasculite	sistêmica	aparente.	Em	geral,	o	processo	inflamatório
é	composto	de	 infiltrados	de	células	mononucleares,	 com	ou	 sem	 formação	de
granuloma.
Os	pacientes	podem	apresentar	cefaleias,	 função	mental	alterada	e	déficits
neurológicos	 focais.	 Sintomas	 sistêmicos	 em	 geral	 estão	 ausentes.
Anormalidades	 neurológicas	 devastadoras	 podem	 ocorrer	 dependendo	 da
extensão	 do	 comprometimento	 vascular.	 O	 diagnóstico	 pode	 ser	 sugerido	 por
imagens	 anormais	 na	 ressonância	magnética	 cerebral,	 por	 uma	 punção	 lombar
alterada	e/ou	pela	demonstração	de	anormalidades	vasculares	características	na
arteriografia	 (Fig.	 356-4),	 porém	 é	 confirmado	 pela	 biópsia	 do	 parênquima
cerebral	e	das	 leptomeninges.	Na	ausência	de	uma	biópsia	do	cérebro,	deve-se
tomar	 cuidado	 para	 não	 interpretar	 equivocadamente	 como	 vasculite	 primária
verdadeira	 as	 anormalidades	 arteriográficas	 que	 podem,	 na	 realidade,	 estar
relacionadas	a	outra	causa.	Uma	entidade	importante	a	considerar	no	diagnóstico
diferencial	é	a	síndrome	de	vasoconstrição	cerebral	reversível,	que,	em	geral,	se
manifesta	 com	 cefaleia	 “em	 trovoada”	 e	 está	 associada	 a	 anormalidades
arteriográficas	 que	 simulam	 a	 vasculite	 primária	 do	 SNC,	 mas	 que	 são
reversíveis.	Outras	 considerações	 diagnósticas	 incluem	 infecção,	 aterosclerose,
embolia,	 doença	 do	 tecido	 conectivo,	 sarcoidose,	 neoplasia	 maligna	 e	 causas
associadas	 a	 fármacos.	 O	 prognóstico	 da	 vasculite	 primária	 granulomatosa	 do
SNC	 é	 sombrio;	 entretanto,	 alguns	 relatos	 indicam	 que	 a	 terapia	 com
glicocorticoides,	 isoladamente	 ou	 em	 associação	 com	 ciclofosfamida
administrada	conforme	descrito	anteriormente,	induziu	remissões	clínicas.
FIGURA	356-4	Arteriografia	cerebral	de	um	homem	de	32	anos	de	idade	com	vasculite	primária	do
sistema	nervoso	central.	Observa-se	uma	acentuada	formação	em	contas	(seta),	típica	de	vasculite.
DOENÇA	DE	BEHÇET
A	 doença	 de	 Behçet	 é	 uma	 entidade	 clinicopatológica	 caracterizada	 por
episódios	 recorrentes	 de	 úlceras	 orais	 e	 genitais,	 irite	 e	 lesões	 cutâneas.	 O
processo	 patológico	 subjacente	 é	 uma	venulite	 leucocitoclástica,	 embora	 vasos
de	 qualquer	 tamanho,	 e	 em	 qualquer	 órgão,	 possam	 ser	 envolvidos.	 Esse
distúrbio	é	descrito	de	modo	detalhado	no	Capítulo	357.
SÍNDROME	DE	COGAN
A	síndrome	de	Cogan	 caracteriza-se	 por	 ceratite	 intersticial,	 em	 conjunto	 com
sintomas	vestíbulo-auditivos.	Pode	estar	associada	a	uma	vasculite	sistêmica,	em
particular	 aortite	 com	 envolvimento	 da	 valva	 aórtica.	 Os	 glicocorticoides
representam	a	base	da	terapia.	O	início	do	tratamento	tão	cedo	quanto	possível
após	o	começo	da	perda	auditiva	melhora	a	probabilidade	de	resultado	favorável.
DOENÇA	DE	KAWASAKI
A	doença	de	Kawasaki	é	uma	doença	multissistêmica	febril	e	aguda	de	crianças.
Cerca	 de	 80%	 dos	 casos	 ocorrem	 antes	 dos	 5	 anos	 de	 idade,	 com	 o	 pico	 de
incidência	acontecendo	aos	2	anos	ou	menos.	Caracteriza-sepor	adenite	cervical
não	supurativa	e	alterações	na	pele	e	nas	membranas	mucosas,	tais	como	edema;
conjuntivas	 congestionadas;	 eritema	da	 cavidade	 oral,	 dos	 lábios	 e	 das	 palmas
das	mãos;	e	descamação	da	pele	das	pontas	dos	dedos	da	mão.	Embora	a	doença,
em	geral,	 seja	benigna	e	autolimitada,	 está	associada	a	aneurismas	das	artérias
coronárias	em	cerca	de	25%	dos	casos,	com	uma	taxa	geral	de	letalidade	de	0,5	a
2,8%.	Essas	complicações	costumam	ocorrer	entre	a	terceira	e	a	quarta	semanas
da	doença,	durante	a	fase	de	convalescença.	A	vasculite	das	artérias	coronárias	é
encontrada	 em	 quase	 todos	 os	 casos	 fatais	 submetidos	 à	 necrópsia.	 Há	 uma
proliferação	 típica	 da	 íntima	 e	 infiltração	 da	 parede	 vascular	 com	 células
mononucleares.	Aneurismas	semelhantes	a	contas	e	tromboses	podem	ser	vistos
ao	 longo	 da	 artéria.	 Outras	 manifestações	 incluem	 pericardite,	 miocardite,
isquemia	e	infarto	agudo	do	miocárdio	e	cardiomegalia.
Com	 exceção	 dos	 2,8%	 dos	 pacientes	 que	 desenvolvem	 complicações
fatais,	o	prognóstico	dessa	doença	para	 recuperação	é	excelente.	A	γ-globulina
IV	 em	 dose	 alta	 (2	 g/kg	 como	 uma	 infusão	 única	 ao	 longo	 de	 10	 horas),	 em
conjunto	com	ácido	acetilsalicílico	(100	mg/kg/dia,	por	14	dias,	seguidos	por	3-5
mg/kg/dia,	 por	 várias	 semanas),	 demonstrou	 ser	 efetiva	 para	 reduzir	 a
prevalência	 das	 anormalidades	 das	 artérias	 coronárias	 quando	 administrada
precocemente	no	curso	da	doença.	A	cirurgia	pode	ser	necessária	em	pacientes
com	 doença	 de	 Kawasaki	 que	 apresentam	 aneurismas	 gigantes	 de	 artérias
coronárias	ou	outras	 complicações	 coronarianas.	O	 tratamento	cirúrgico	 inclui,
mais	comumente,	tromboendarterectomia,	retirada	de	trombos,	reconstrução	para
aneurisma	e	cirurgia	de	bypass	coronariano.
SÍNDROMES	DE	SOBREPOSIÇÃO	DE	POLIANGEÍTE
Alguns	 pacientes	 com	 vasculite	 sistêmica	 manifestam	 características
clinicopatológicas	 que	 não	 se	 enquadram	 precisamente	 em	 qualquer	 doença
específica,	 mas	 têm	 aspectos	 superpostos	 de	 diferentes	 tipos	 de	 vasculite.	 A
vasculite	 sistêmica	 ativa	 em	 tal	 situação	 tem	 o	 mesmo	 potencial	 para	 causar
lesão	 irreversível	 de	 sistemas	 orgânicos	 da	 que	 ocorre	 em	 uma	 das	 síndromes
listadas	na	Tabela	356-1.	O	diagnóstico	e	as	considerações	 terapêuticas,	 assim
como	o	prognóstico,	para	esses	pacientes	dependem	dos	locais	e	da	gravidade	da
vasculite	 ativa.	 Aqueles	 com	 vasculite	 que	 pode	 potencialmente	 causar	 lesão
irreversível	a	um	sistema	orgânico	importante	devem	ser	tratados	como	descrito
em	“Granulomatose	com	poliangeíte	(de	Wegener)”.
VASCULITE	SECUNDÁRIA
VASCULITE	INDUZIDA	POR	FÁRMACOS
A	 vasculite	 associada	 a	 reações	 a	 fármacos	 em	 geral	 apresenta-se	 como	 uma
púrpura	 palpável,	 que	 pode	 ser	 generalizada	 ou	 limitada	 às	 extremidades
inferiores	ou	a	outras	áreas	dependentes;	contudo,	 lesões	de	urticária,	úlceras	e
bolhas	 hemorrágicas	 também	 podem	 ocorrer	 (Cap.	 56).	 Os	 sinais	 e	 sintomas
podem	 ser	 limitados	 à	 pele,	 embora	 possam	 ocorrer	manifestações	 sistêmicas,
como	 febre,	 mal-estar	 geral	 e	 artralgias.	 Apesar	 de	 a	 pele	 ser	 o	 órgão
predominantemente	envolvido,	uma	vasculite	sistêmica	pode	resultar	de	reações
a	fármacos.	Os	fármacos	implicados	na	vasculite	incluem	alopurinol,	tiazídicos,
ouro,	sulfonamidas,	fenitoína	e	penicilina	(Cap.	56).
Um	 número	 crescente	 de	 fármacos	 foram	 relatados	 como	 causadores	 de
vasculite	 associada	 a	 anticorpos	 ANCA	 antimieloperoxidase.	 Entre	 eles,	 a
hidralazina	 e	 a	 propiltiouracila	 apresentam	 as	 melhores	 evidências	 de
causalidade.	 As	 manifestações	 clínicas	 da	 vasculite	 induzida	 por	 fármacos
ANCA-positiva	 podem	 variar	 desde	 lesões	 cutâneas	 até	 glomerulonefrite	 e
hemorragia	pulmonar.	Além	da	suspensão	do	fármaco,	o	tratamento	deve	basear-
se	 na	 gravidade	 da	 vasculite.	 Os	 pacientes	 com	 vasculite	 de	 pequenos	 vasos
representando	uma	ameaça	imediata	à	vida	devem	ser	tratados	inicialmente	com
glicocorticoides	e	ciclofosfamida,	conforme	descrito	para	a	granulomatose	com
poliangeíte	(de	Wegener).	Após	a	melhora	clínica,	deve-se	considerar	a	redução
gradual	desses	agentes	em	um	esquema	mais	rápido.
DOENÇA	DO	SORO	E	REAÇÕES	SEMELHANTES	À	DOENÇA	DO
SORO
Essas	reações	são	caracterizadas	pela	ocorrência	de	febre,	urticária,	poliartralgias
e	 linfadenopatia	 7	 a	 10	 dias	 após	 a	 exposição	 primária	 e	 2	 a	 4	 dias	 após	 a
exposição	secundária	a	uma	proteína	heteróloga	(doença	do	soro	clássica)	ou	a
um	fármaco	não	proteico,	como	penicilina	ou	sulfa	(reação	semelhante	à	doença
do	 soro).	 A	 maioria	 das	 manifestações	 não	 se	 deve	 à	 vasculite;	 entretanto,
pacientes	 ocasionais	 terão	 uma	venulite	 cutânea	 típica,	 que,	 raramente,	 poderá
progredir	para	vasculite	sistêmica.
VASCULITE	ASSOCIADA	A	OUTRAS	DOENÇAS	SUBJACENTES
Certas	 infecções	 podem	 desencadear	 diretamente	 um	 processo	 de	 vasculite
inflamatória.	 Por	 exemplo,	 riquétsias	 podem	 invadir	 células	 endoteliais	 de
pequenos	 vasos	 sanguíneos	 e	 nelas	 proliferar,	 causando	 vasculite	 (Cap.	 182).
Além	disso,	a	 resposta	 inflamatória	ao	 redor	dos	vasos	sanguíneos	associada	a
certas	 doenças	 fúngicas	 sistêmicas,	 como	 histoplasmose	 (Cap.	 207),	 pode
simular	 um	 processo	 de	 vasculite	 primária.	 Uma	 vasculite	 leucocitoclástica
envolvendo	predominantemente	a	pele	e	com	envolvimento	ocasional	de	outros
sistemas	 orgânicos	 pode	 ser	 um	 componente	 minoritário	 de	 muitas	 outras
infecções.	 Entre	 elas,	 estão	 a	 endocardite	 bacteriana	 subaguda,	 infecção	 pelo
vírus	Epstein-Barr,	infecção	pelo	HIV,	além	de	outras	infecções.
A	vasculite	pode	estar	associada	a	certas	neoplasias	malignas,	em	particular
neoplasias	linfoides	ou	reticuloendoteliais.	Vasculite	leucocitoclástica	confinada
à	 pele	 é	 o	 achado	 mais	 comum;	 contudo,	 pode	 ocorrer	 vasculite	 sistêmica
disseminada.	 É	 de	 interesse	 particular	mencionar	 a	 associação	 da	 leucemia	 de
células	pilosas	(Cap.	106)	com	poliarterite	nodosa.
Várias	 doenças	 do	 tecido	 conectivo	 apresentam	 vasculite	 como
manifestação	 secundária	 do	 processo	 primário	 subjacente.	 Destacam-se,	 entre
estas,	o	lúpus	eritematoso	sistêmico	(Cap.	349),	a	artrite	reumatoide	(Cap.	351),
a	miosite	 inflamatória	 (Cap.	 358),	 a	 policondrite	 recidivante	 (Cap.	 359)	 e	 a
síndrome	 de	 Sjögren	 (Cap.	 354).	 A	 forma	 mais	 comum	 de	 vasculite,	 nessas
condições,	 é	 a	 venulite	 de	 pequenos	 vasos	 restrita	 à	 pele.	 Entretanto,	 alguns
pacientes	podem	desenvolver	vasculite	necrosante	sistêmica	fulminante.
A	 vasculite	 secundária	 também	 tem	 sido	 observada	 em	 associação	 com
colite	 ulcerativa,	 deficiências	 congênitas	 de	 vários	 componentes	 do
complemento,	sarcoidose,	cirrose	biliar	primária,	deficiência	de	α1-antitripsina
e	cirurgia	de	bypass	intestinal.
LEITURAS	ADICIONAIS
Buttgereit	F	et	al:	Polymyalgia	rheumatica	and	giant	cell	arteritis:	A	systematic
review.	JAMA	315:2442,	2016.
Fauci	AS	et	al:	Wegener’s	granulomatosis:	Prospective	clinical	and	therapeutic
experience	with	85	patients	for	21	years.	Ann	Intern	Med	98:76,	1983.
Finkielman	JD	et	al:	Antiproteinase	3	antineutrophil	cytoplasmic	antibodies	and
disease	activity	in	Wegener	granulomatosis.	Ann	Intern	Med	147:611,	2007.
Guillevin	L	et	al:	Churg-Strauss	syndrome.	Clinical	study	and	long-term	follow-
up	of	96	patients.	Medicine	(Baltimore)	78:26,	1999.
Hoffman	GS	et	al:	Wegener	granulomatosis:	An	analysis	of	158	patients.	Ann
Intern	Med	16:488,	1992.
FIGURA	364-3	Fatores	selecionados	envolvidos	no	processo	osteoartrítico,	incluindo	condrócitos,	osso
e	 sinóvia.	 A	 sinovite	 provoca	 a	 liberação	 de	 citocinas,	 alarminas,	 moléculas	 de	 padrões	 moleculares
associados	 à	 lesão	 (DAMPs)	 e	 complemento,	 que	 ativam	 os	 condrócitos	 por	 meio	 de	 receptores	 de
superfície	 celular.	 Os	 condrócitos	 produzem	 as	 moléculas	 da	 matriz	 (colágeno	 tipo	 2,	 agrecano)	 e	 as
enzimas	 responsáveispela	 degradação	 da	 matriz	 (p.	 ex.,	 ADAMTS-5	 e	 metaloproteinases	 matriciais
[MPMs]).	Ocorre	invasão	do	osso	através	da	cartilagem	calcificada,	desencadeada	pelo	fator	de	crescimento
do	 endotélio	 vascular	 (VEGF)	 e	 por	 outras	 moléculas.	 IL,	 interleucina;	 TGF,	 fator	 de	 crescimento
transformador;	TNF,	fator	de	necrose	tumoral.	(De	RF	Loeser	et	al:	Arthritis	Rheum	64:1697,	2012.)
A	sinóvia,	a	cartilagem	e	o	osso	influenciam	o	desenvolvimento	da	doença
por	meio	de	citocinas,	quimiocinas	e	até	mesmo	ativação	do	complemento	(Fig.	
364-3),	 que,	 por	 sua	 vez,	 atuam	 sobre	 os	 receptores	 de	 superfície	 celular	 dos
condrócitos	e,	em	última	análise,	exercem	efeitos	transcricionais.	Os	fragmentos
de	matriz	liberados	da	cartilagem	estimulam	a	sinovite.	Citocinas	inflamatórias,
como	a	interleucina	1β	(IL-1β)	e	o	fator	de	necrose	tumoral	α	(TNF-α),	induzem
os	condrócitos	a	sintetizar	prostaglandina	E2	e	óxido	nítrico,	que	exercem	efeitos
complexos	 sobre	 a	 síntese	 e	 a	 degradação	 da	matriz.	 Nos	 estágios	 iniciais	 da
resposta	da	matriz	à	lesão,	o	efeito	final	da	estimulação	das	citocinas	pode	ser	a
síntese	 da	 matriz;	 todavia,	 por	 fim,	 a	 combinação	 dos	 efeitos	 sobre	 os
condrócitos	 desencadeia	 a	 degradação	 da	 matriz.	 As	 enzimas	 na	 matriz	 são
mantidas	 sob	 controle	 por	 inibidores	 da	 ativação,	 como	 o	 inibidor	 tecidual	 da
metaloproteinase	(TIMP).	Os	fatores	de	crescimento	também	fazem	parte	dessa
complexa	 rede,	 em	 que	 a	 proteína	 morfogênica	 do	 osso	 2	 (BMP-2,	 de	 bone
morphogenetic	protein	2)	e	o	fator	de	crescimento	 transformador	β	(TGF-β,	de
transforming	 growth	 factor	 β)	 desempenham	 papéis	 proeminentes	 na
estimulação	do	desenvolvimento	dos	osteófitos.	Enquanto	a	cartilagem	articular
saudável	é	avascular,	em	parte	devido	à	presença	de	 inibidores	da	angiogênese
na	 cartilagem,	 a	 doença	 caracteriza-se	 pela	 invasão	 de	 vasos	 sanguíneos	 na
cartilagem	a	partir	do	osso	subjacente.	Esse	processo	é	influenciado	pela	síntese
do	fator	de	crescimento	do	endotélio	vascular	(VEGF)	na	cartilagem	e	no	osso.
Esses	 vasos	 sanguíneos	 são	 acompanhados	 de	 nervos	 que	 podem	 produzir
inervação	nociceptiva.
Provavelmente	em	consequência	da	lesão	oxidativa	crônica,	os	condrócitos
articulares	exibem	um	declínio	na	sua	capacidade	de	síntese	relacionado	com	o
envelhecimento,	ao	passo	que	mantêm	a	capacidade	de	produzir	mediadores	pró-
inflamatórios	e	enzimas	de	degradação	da	matriz,	achados	que	caracterizam	um
fenótipo	 secretor	 senescente.	 Esses	 condrócitos	 são	 incapazes	 de	 manter	 a
homeostasia	 tecidual	 (como	 após	 agressões	 de	 natureza	 mecânica	 ou
inflamatória).	Por	conseguinte,	com	o	envelhecimento,	a	cartilagem	é	facilmente
lesionada	por	traumas	menores	e,	às	vezes,	despercebidos,	incluindo	aqueles	que
fazem	parte	das	atividades	diárias.
A	cartilagem	da	OA	caracteriza-se	pela	depleção	gradual	de	agrecano,	pela
desestruturação	 da	 matriz	 colágena	 firmemente	 trançada	 e	 pela	 perda	 de
colágeno	 tipo	2.	Essas	mudanças	 são	acompanhadas	por	maior	vulnerabilidade
da	cartilagem,	que	perde	a	sua	rigidez	compressiva.
FATORES	DE	RISCO
A	vulnerabilidade	articular	e	a	aplicação	de	carga	sobre	a	articulação	são	os	dois
fatores	principais	que	contribuem	para	o	surgimento	da	OA.	Por	um	lado,	uma
articulação	 vulnerável,	 cujos	 protetores	 estão	 disfuncionais,	 pode	 desenvolver
OA	 com	 níveis	 mínimos	 de	 carga,	 talvez	 até	 mesmo	 com	 níveis	 encontrados
durante	 as	 atividades	 diárias.	 Por	 outro	 lado,	 em	 uma	 articulação	 jovem	 com
protetores	competentes,	uma	lesão	aguda	significativa	ou	sobrecarga	prolongada
é	necessária	para	desencadear	a	doença.	Os	fatores	de	risco	para	OA	podem	ser
compreendidos	 em	 termos	 de	 seu	 efeito	 sobre	 a	 vulnerabilidade	 articular	 ou
sobre	a	aplicação	das	cargas	(Fig.	364-4).
FIGURA	 364-4	 Os	 fatores	 de	 risco	 para	 osteoartrite	 (OA)	 contribuem	 para	 a	 suscetibilidade	 da
articulação	 (fatores	sistêmicos	ou	 fatores	existentes	no	ambiente	articular	 local)	ou	 levam	ao	aumento	do
risco	em	consequência	da	carga	 imposta	à	articulação.	Em	geral,	é	necessária	a	combinação	da	aplicação
das	cargas	com	os	fatores	de	suscetibilidade	para	causar	a	doença	ou	a	sua	progressão.
FATORES	DE	RISCO	SISTÊMICOS
A	idade	é	o	fator	de	risco	mais	potente	para	OA.	A	evidência	radiográfica	de	OA
é	rara	nos	indivíduos	com	<	40	anos;	contudo,	em	algumas	articulações,	como	as
das	 mãos,	 a	 OA	 ocorre	 em	 >	 50%	 dos	 idosos	 com	 idade	 >	 70	 anos.	 O
envelhecimento	 faz	 aumentar	 a	 vulnerabilidade	 articular	 por	 meio	 de	 vários
mecanismos.	Enquanto	a	carga	dinâmica	das	articulações	estimula	a	 síntese	de
matriz	da	cartilagem	por	parte	dos	condrócitos	na	cartilagem	jovem,	a	cartilagem
envelhecida	 é	menos	 responsiva	 a	 esses	 estímulos.	Em	parte	 em	virtude	 dessa
incapacidade	de	 sintetizar	 a	matriz	 com	a	 aplicação	de	 cargas,	 a	 cartilagem	 se
adelgaça	com	o	envelhecimento,	e	a	cartilagem	mais	fina	sofre	maior	estresse	de
cisalhamento,	 correndo	maior	 risco	 de	 sofrer	 lesão.	 Além	 disso,	 os	 protetores
articulares	falham	mais	frequentemente	com	o	envelhecimento.	Os	músculos	que
cruzam	 a	 articulação	 ficam	 mais	 fracos	 com	 o	 envelhecimento	 e	 respondem
também	 com	 menor	 rapidez	 aos	 impulsos	 iminentes.	 O	 influxo	 dos	 nervos
sensitivos	 torna-se	 mais	 lento	 com	 o	 envelhecimento,	 retardando	 a	 alça	 de
feedback	 dos	mecanorreceptores	para	os	músculos	 e	 tendões	 relacionados	 com
sua	 tensão	 e	 posição.	 Os	 ligamentos	 se	 distendem	 com	 o	 envelhecimento,
tornando-se	menos	capazes	de	absorver	os	impulsos.	Esses	fatores	trabalham	em
conjunto	para	aumentar	a	vulnerabilidade	das	articulações	mais	velhas	à	OA.
As	mulheres	de	idade	mais	avançada	exibem	alto	risco	de	desenvolvimento
de	OA	em	todas	as	articulações,	o	qual	emerge	na	sexta	década	da	vida.	Embora
a	perda	hormonal	observada	com	a	menopausa	possa	contribuir	para	esse	risco,
existe	pouca	compreensão	sobre	a	vulnerabilidade	singular	das	mulheres	idosas
versus	a	dos	homens	à	OA.
HEREDITARIEDADE	E	GENÉTICA
A	 OA	 é	 uma	 doença	 altamente	 hereditária,	 porém	 a	 sua	 hereditariedade	 é
específica	de	cada	articulação.	Cerca	de	50%	dos	casos	de	OA	nas	mãos	e	nos
quadris	na	comunidade	podem	ser	atribuídos	à	herança,	isto	é,	à	doença	presente
em	outros	membros	 da	 família.	 Entretanto,	 o	 percentual	 de	OA	no	 joelho	 que
pode	 ser	herdado	é	de,	no	máximo,	30%,	com	alguns	estudos	 sugerindo	que	a
hereditariedade	não	desempenha	nenhum	papel.	Enquanto	muitas	 pessoas	 com
OA	 sofrem	 dessa	 doença	 em	 múltiplas	 articulações,	 tal	 fenótipo	 de	 “OA
generalizada”	 raramente	 é	 herdado,	 representando	 mais	 frequentemente	 uma
consequência	do	envelhecimento.
Evidências	emergentes	identificaram	mutações	genéticas	que	conferem	um
alto	risco	de	OA,	das	quais	a	mais	bem	reproduzida	é	um	polimorfismo	no	gene
do	fator	de	diferenciação	do	crescimento	5	(GDF5).	Esse	polimorfismo	diminui
a	 quantidade	 de	 GDF5;	 esse	 fator	 de	 diferenciação	 do	 crescimento	 influencia
principalmente	 o	 formato	 articular,	 que	 tende	 a	 ser	 o	mecanismo	 pelo	 qual	 os
genes	que	predispõem	à	OA	aumentam	o	risco	de	doença.
CONSIDERAÇÕES	GLOBAIS
Com	o	envelhecimento	das	populações,	 tanto	a	prevalência	de	OA	como	a
quantidade	de	 incapacitação	mundial	 relacionada	 à	OA	estão	 aumentando,
em	particular	nos	países	desenvolvidos	onde	muitos	vivem	até	 a	 fase	da	 idade
avançada.	 A	 OA	 no	 quadril	 é	 rara	 na	 China	 e	 nos	 imigrantes	 chineses	 dos
Estados	Unidos.	 Entretanto,	 a	OA	 no	 joelho	 é	 pelo	menos	 tão	 comum,	 ou	 até
mais,	 nos	 chineses	 do	 que	 nos	 brancos	 dos	 Estados	 Unidos,	 representando	 a
principal	causa	de	 incapacitação	na	China,	particularmente	em	áreas	 rurais.	As
diferenças	anatômicas	entre	os	quadris	dos	chineses	e	os	dos	brancos	podem	ser
responsáveis	 por	 grande	 parte	 da	 diferença	 na	 prevalência	 da	 OA	 do	 quadril,
com	 os	 quadris	 dos	 brancos	 evidenciando	 umaprevalência	 maior	 de
predisposições	anatômicas	ao	desenvolvimento	de	OA.
FATORES	DE	RISCO	NO	AMBIENTE	ARTICULAR
Alguns	 fatores	 de	 risco	 fazem	 aumentar	 a	 vulnerabilidade	 da	 articulação	 por
meio	de	efeitos	locais	sobre	o	ambiente	articular.	Com	as	mudanças	na	anatomia
articular,	 por	 exemplo,	 a	 carga	 sobre	 a	 articulação	 não	 se	 distribui	 mais
uniformemente	por	toda	a	superfície	articular,	e	sim	mostra	aumento	no	estresse
focal.	 No	 quadril,	 três	 anormalidades	 incomuns	 de	 desenvolvimento	 que
ocorrem	 in	 utero	 ou	 durante	 a	 infância	 –	 a	 displasia	 congênita,	 a	 doença	 de
Legg-Perthes	 e	 o	 deslizamento	 da	 epífise	 da	 cabeça	 do	 fêmur	 –	 deixam	 as
crianças	 com	 distorções	 na	 anatomia	 da	 articulação	 do	 quadril,	 que,	 com
frequência,	 evoluem	para	OA	nas	 fases	 subsequentes	 da	 vida.	As	meninas	 são
acometidas	 predominantemente	 pela	 displasia	 acetabular,	 uma	 forma	 leve	 de
deslocamento	congênito,	ao	passo	que	as	outras	anormalidades	acometem	mais
frequentemente	 os	 meninos.	 Dependendo	 da	 gravidade	 das	 anormalidades
anatômicas,	a	OA	de	quadril	ocorre	na	vida	adulta	jovem	(anormalidades	graves)
ou	 na	 meia-idade	 (anormalidades	 leves).	 O	 desenvolvimento	 de	 impacto
femoroacetabular	pode	ocorrer	durante	a	adolescência.	É	uma	síndrome	clínica
em	 que	 as	 anormalidades	 anatômicas	 da	 cabeça	 femoral	 e/ou	 do	 acetábulo
resultam	no	contato	anormal	entre	os	dois	ossos,	em	particular	durante	a	flexão	e
a	 rotação	do	quadril,	 levando	à	 lesão	cartilaginosa	e	 labral,	à	dor	no	quadril	e,
por	fim,	em	fases	mais	tardias	da	vida,	a	uma	possível	OA	do	quadril.
As	 grandes	 lesões	 de	 uma	 articulação	 também	 podem	 produzir
anormalidades	 anatômicas	 que	 tornam	 a	 articulação	 suscetível	 à	 OA.	 Por
exemplo,	 uma	 fratura	 através	 da	 superfície	 articular	 costuma	 causar	 OA	 nas
articulações	 em	que	 a	 doença	 é	 bastante	 rara,	 como	o	 tornozelo	 e	 o	 punho.	A
necrose	 avascular	 pode	 dar	 origem	 ao	 colapso	 do	 osso	 morto	 na	 superfície
articular,	produzindo	irregularidades	anatômicas	e	OA	subsequente.
As	 lacerações	 das	 estruturas	 ligamentosas	 e	 fibrocartilaginosas	 que
protegem	 as	 articulações,	 como	 o	menisco,	 no	 joelho,	 e	 o	 labrum,	 no	 quadril,
podem	 levar	 ao	 desenvolvimento	 prematuro	 de	 OA.	 As	 lacerações	 meniscais
aumentam	 com	 o	 envelhecimento	 e,	 quando	 crônicas,	 são	 frequentemente
assintomáticas,	porém	levam	à	lesão	da	cartilagem	adjacente	e	à	OA	acelerada.
Mesmo	 as	 lesões	 que	 nunca	 foram	 diagnosticadas	 no	 indivíduo	 acometido
podem	 aumentar	 o	 risco	 de	 OA.	 Por	 exemplo,	 nos	 indivíduos	 do	 Estudo
Framingham,	 os	 homens	 com	 história	 de	 lesão	 significativa	 do	 joelho,	 porém
sem	 qualquer	 cirurgia,	 exibiam	 um	 risco	 3,5	 vezes	 maior	 de	 vir	 a	 ter	 OA
subsequente	no	joelho.
Outra	fonte	de	anormalidade	anatômica	é	o	desalinhamento	da	articulação	(
Fig.	364-5).	Esse	fator	foi	mais	bem	estudado	no	joelho,	que	é	o	ponto	de	apoio
do	braço	de	alavanca	mais	longo	no	corpo.	Os	joelhos	varos	(pernas	arqueadas)
com	 OA	 são	 um	 risco	 extremamente	 alto	 de	 perda	 da	 cartilagem	 no
compartimento	medial	ou	no	interno	do	joelho,	ao	passo	que	o	desalinhamento
em	valgo	(joelho	virado	para	dentro)	predispõe	à	rápida	perda	da	cartilagem	no
compartimento	 lateral.	 O	 desalinhamento	 provoca	 esse	 efeito	 ao	 aumentar	 o
estresse	sobre	a	área	focal	da	cartilagem,	que,	então,	se	desintegra.	Há	evidências
de	que	o	desalinhamento	no	joelho	não	apenas	provoca	perda	da	cartilagem,	mas
também	resulta	em	lesão	no	osso	subjacente,	produzindo	lesões	da	medula	óssea
que	 são	 observadas	 por	 imagem	 de	 ressonância	 magnética	 (RM).	 O
desalinhamento	 no	 joelho	 frequentemente	 produz	 aumento	 substancial	 do
estresse	focal	no	joelho	(conforme	demonstrado	pelos	efeitos	destrutivos	no	osso
subcondral),	 de	 modo	 que	 os	 joelhos	 com	 desalinhamento	 acentuado	 podem
estar	 destinados	 a	progredir	 independentemente	da	 existência	de	outros	 fatores
de	risco.
FIGURA	364-5	Os	dois	tipos	de	desalinhamento	dos	membros	no	plano	frontal:	varo,	em	que	o	estresse
é	 aplicado	 ao	 longo	 do	 compartimento	 medial	 da	 articulação	 do	 joelho;	 e	 valgo,	 que	 aplica	 o	 estresse
excessivo	ao	longo	do	compartimento	lateral	do	joelho.
A	 fraqueza	 nos	 músculos	 quadríceps	 que	 transitam	 no	 joelho	 aumenta	 o
risco	de	desenvolvimento	de	OA	dolorosa	no	joelho.
O	papel	do	osso	no	funcionamento	como	um	absorvente	dos	choques	para	a
carga	 de	 impacto	 não	 é	 bem	 compreendido,	 porém	 indivíduos	 com	 densidade
óssea	aumentada	 têm	alto	 risco	de	OA,	sugerindo	que	a	 resistência	do	osso	ao
impacto	 durante	 a	 utilização	 da	 articulação	 pode	 desempenhar	 um	 papel
proeminente	no	desenvolvimento	da	doença.
FATORES	RELACIONADOS	COM	AS	CARGAS
Obesidade	Durante	 o	 apoio	 em	uma	 única	 perna,	 o	 joelho	 suporta	 uma	 carga
que	varia	de	3	a	6	vezes	o	peso	corporal.	Qualquer	aumento	no	peso	pode	ser
multiplicado	por	esse	fator	para	revelar	a	força	excessiva	exercida	sobre	o	joelho
nas	pessoas	com	sobrepeso	durante	a	marcha.	A	obesidade	é	um	fator	de	 risco
bem	reconhecido	e	significativo	para	o	desenvolvimento	de	OA	no	joelho	e,	um
pouco	menos,	no	quadril.	A	obesidade	precede	o	surgimento	da	doença	e	não	é
apenas	uma	consequência	da	 inatividade	atual	observada	nos	 indivíduos	com	a
doença.	Trata-se	de	um	fator	de	risco	mais	potente	para	a	doença	nas	mulheres
do	que	nos	homens.	Nas	mulheres,	 a	 relação	peso:risco	de	doença	é	 linear,	 de
forma	 que	 cada	 aumento	 no	 peso	 será	 acompanhado	 de	 um	 aumento
proporcional	 no	 risco.	 A	 perda	 de	 peso	 nas	 mulheres	 reduz	 o	 risco	 de
desenvolver	a	doença	sintomática.	Além	de	a	obesidade	ser	um	fator	de	risco	de
OA	nas	articulações	responsáveis	pela	sustentação	do	peso	corporal,	indivíduos
obesos	exibem	sintomas	mais	graves	da	doença.
O	efeito	da	obesidade	sobre	o	desenvolvimento	e	a	progressão	da	doença	é
mediado	 principalmente	 por	 meio	 da	 aplicação	 de	 cargas	 maiores	 nas
articulações	 responsáveis	 pela	 sustentação	 do	 peso	 corporal	 que	 ocorre	 nas
pessoas	com	sobrepeso.	Contudo,	uma	associação	modesta	da	obesidade	com	o
risco	 aumentado	 de	 OA	 na	 mão	 sugere	 que	 produtos	 sistêmicos	 do	 tecido
adiposo,	 como	 as	 adipocinas,	 também	 podem	 afetar	 o	 risco	 de	 desenvolver	 a
doença.
Uso	 repetido	 da	 articulação	 e	 exercício	 Existem	 duas	 categorias	 de	 uso
repetitivo	da	articulação:	o	uso	ocupacional	e	as	atividades	 físicas	de	 lazer.	Os
trabalhadores	 que	 realizam	 tarefas	 repetitivas	 por	 muitos	 anos	 como	 parte	 de
suas	 ocupações	 correm	 alto	 risco	 de	 desenvolver	OA	nas	 articulações	 que	 são
utilizadas	repetidamente.	Por	exemplo,	os	 fazendeiros	correm	alto	 risco	de	OA
do	quadril,	ao	passo	que	os	mineiros	têm	taxas	elevadas	de	OA	nos	joelhos	e	na
coluna	 vertebral.	 Os	 trabalhadores	 cujas	 tarefas	 exigem	 a	 flexão	 regular	 do
joelho	 ou	 levantam	 ou	 carregam	 cargas	 pesadas	 exibem	 alta	 taxa	 de	 OA	 no
joelho.	Uma	razão	pela	qual	os	trabalhadores	podem	ser	acometidos	pela	doença
é	que,	durante	os	longos	dias	de	trabalho,	seus	músculos	podem	ficar	exauridos
gradualmente,	deixando	de	funcionar	como	protetores	articulares	efetivos.
Recomenda-se	amplamente	que	as	pessoas	adotem	um	estilo	de	vida	com
exercícios,	e	os	estudos	de	longo	prazo	sobre	o	efeito	do	exercício	sugerem	não
haver	 nenhuma	 associação	 consistente	 do	 exercício	 com	 o	 risco	 de	 OA	 na
maioria	dos	indivíduos.	Entretanto,	aqueles	que	já	têm	lesões	articulares	podem
se	 expor	 a	 um	 risco	 maior	 com	 o	 engajamento	 em	 determinados	 tipos	 de
exercício.	Por	exemplo,	pessoas	que	 já	sofreram	lesões	significativas	no	 joelho
correm	 risco	 aumentado	 de	 OA	 progressiva	 do	 joelho	 como	 consequência	 de
corrida.	 Além	 disso,	 em	 comparação	 com	 indivíduos	 que	 não	 correm,	 os
corredores	 de	 elite	 (aqueles	 profissionais	 e	 de	 equipes	 olímpicas)	 correm	 alto
risco	de	OA	do	 joelhoe	do	quadril.	Por	 fim,	embora	corredores	amadores	não
corram	 risco	 aumentado	 de	 OA	 do	 joelho,	 estudos	 sugerem	 que	 eles	 têm	 um
aumento	modesto	no	risco	de	doença	do	quadril.
PATOLOGIA
A	 patologia	 da	 OA	 fornece	 evidências	 do	 acometimento	 de	 muitas	 estruturas
articulares	 na	 doença.	 Inicialmente,	 a	 cartilagem	 mostra	 fibrilação	 e
irregularidade	 superficiais.	 À	 medida	 que	 a	 doença	 progride,	 surgem	 erosões
focais	nessas	áreas,	as	quais,	por	fim,	se	estendem	até	o	osso	subjacente.	Com	a
progressão	adicional,	a	erosão	da	cartilagem	que	desce	até	o	osso	se	expande	e
envolve	 uma	 área	maior	 da	 superfície	 articular,	 embora	 a	 OA	 continue	 sendo
uma	doença	focal	com	perda	não	uniforme	de	cartilagem	(Fig.	364-6).
FIGURA	364-6	Alterações	patológicas	de	osteoartrite	na	articulação	de	um	artelho.	Observe	a	perda
não	uniforme	de	cartilagem	(ponta	de	seta	vs.	seta	sólida),	a	maior	espessura	do	invólucro	ósseo	subcondral
(seta	 sólida)	 e	 o	 osteófito	 (seta	 aberta).	 (©	 2018	 American	 College	 of	 Rheumatology.	 Utilizada	 com
permissão.)
Após	 lesão	 da	 cartilagem,	 os	 condrócitos	 sofrem	 mitose	 e	 aglomeração.
Embora	 a	 atividade	metabólica	 desses	 aglomerados	 de	 condrócitos	 seja	 alta,	 o
efeito	 final	dessa	atividade	é	promover	a	depleção	de	proteoglicanas	na	matriz
que	circunda	os	condrócitos.	Isso	ocorre	pelo	fato	de	a	atividade	catabólica	ser
maior	do	que	a	atividade	de	síntese.	À	medida	que	a	doença	se	instala,	a	matriz
colágena	 sofre	 alguma	 lesão,	 as	 cargas	 negativas	 das	 proteoglicanas	 ficam
expostas,	 e	 a	 cartilagem	 fica	 edemaciada	 por	 ação	 da	 atração	 iônica	 pelas
moléculas	 de	 água.	 Como	 na	 cartilagem	 lesionada	 as	 proteoglicanas	 não	 são
mais	 forçadas	 a	 permanecerem	 em	 estreita	 proximidade,	 a	 cartilagem	 não
recupera	 sua	 elasticidade	 após	 a	 aplicação	 da	 carga,	 como	 fazia	 quando	 era
saudável,	tornando-se	vulnerável	à	lesão	adicional.	Os	condrócitos	ao	nível	basal
da	cartilagem	sofrem	apoptose.
Com	 a	 perda	 da	 cartilagem,	 surgem	 alterações	 no	 osso	 subcondral.
Estimulados	pelos	fatores	de	crescimento	e	pelas	citocinas,	os	osteoclastos	e	os
osteoblastos	 na	 lâmina	 óssea	 subcondral,	 imediatamente	 abaixo	 da	 cartilagem,
acabam	sendo	ativados.	A	formação	óssea	produz	espessamento	e	maior	rigidez
da	 placa	 subcondral	 que	 ocorre	 até	 antes	 da	 ulceração	 da	 cartilagem.	 O
traumatismo	 do	 osso	 durante	 a	 aplicação	 de	 carga	 articular	 pode	 ser	 o	 fator
primário	 que	 aciona	 essa	 resposta	 óssea,	 com	 cicatrização	 da	 lesão	 (incluindo
fendas	microscópicas)	 e	 produção	 de	 rigidez.	Existem	habitualmente	 pequenas
áreas	de	osteonecrose	nas	articulações	com	a	doença	em	fase	avançada.	A	morte
do	osso	também	pode	ser	causada	por	traumatismo	ósseo	com	o	cisalhamento	da
microcirculação,	 levando	 à	 interrupção	 do	 suprimento	 vascular	 para	 algumas
áreas	do	osso.
Na	 margem	 da	 articulação,	 próximo	 das	 áreas	 de	 perda	 da	 cartilagem,
ocorre	formação	de	osteófitos.	Esses	osteófitos	começam	como	evaginações	de
cartilagem	nova,	e,	com	a	invasão	neurovascular	do	osso,	essa	cartilagem	sofre
ossificação.	Os	osteófitos	constituem	um	importante	marco	radiográfico	da	OA.
A	 sinóvia	 produz	 líquidos	 lubrificantes	 que	 minimizam	 o	 estresse	 de
cisalhamento	durante	o	movimento.	Nas	 articulações	 sadias,	 a	 sinóvia	 consiste
em	 uma	 única	 camada	 descontínua	 cheia	 de	 gordura	 e	 contendo	 dois	 tipos	 de
célula-macrófagos	e	fibroblastos;	no	entanto,	na	OA,	ela	pode	tornar-se	algumas
vezes	 edemaciada	 e	 inflamada.	 Observa-se	 a	 migração	 dos	 macrófagos
periféricos	 para	 o	 tecido,	 e	 as	 células	 que	 revestem	 a	 sinóvia	 proliferam.	 As
citocinas	 inflamatórias	 e	 as	 alarminas	 secretadas	 pela	 sinóvia	 ativam	 os
condrócitos,	que	produzem	enzimas	que	aceleram	a	destruição	da	matriz.
Outras	 alterações	 patológicas	 ocorrem	 na	 cápsula,	 que	 fica	 distendida	 e
edemaciada,	podendo	tornar-se	fibrótica.
A	patologia	da	OA	não	é	idêntica	em	todas	as	articulações.	Nas	articulações
da	 mão	 com	 OA	 grave,	 por	 exemplo,	 ocorrem	 com	 frequência	 erosões	 da
cartilagem	 no	 centro	 da	 articulação,	 produzidas	 provavelmente	 pela	 pressão
óssea	proveniente	do	lado	oposto	da	articulação.
Os	 cristais	 de	 fosfato	 de	 cálcio	 básico	 e	 de	 pirofosfato	 de	 cálcio	 di-
hidratados	são	evidenciados	ao	exame	microscópico	na	maioria	das	articulações
com	OA	em	estágio	 terminal.	Seu	papel	na	cartilagem	osteoartrítica	é	obscuro,
porém	sua	 liberação	da	cartilagem	para	dentro	do	espaço	articular	e	do	 líquido
articular	provavelmente	desencadeia	uma	inflamação	sinovial,	que,	por	sua	vez,
pode	produzir	liberação	de	citocinas	e	induzir	estimulação	nociceptiva.
FONTES	DE	DOR
Devido	 à	 cartilagem	 ser	 aneural,	 sua	 perda	 em	 uma	 articulação	 não	 é
acompanhada	 de	 dor.	 Assim,	 a	 dor	 na	 OA	 tem	 origem	 provavelmente	 em
estruturas	 fora	 da	 cartilagem.	 As	 estruturas	 inervadas	 na	 articulação	 são	 a
sinóvia,	os	 ligamentos,	a	cápsula	articular,	os	músculos	e	o	osso	subcondral.	A
maioria	 dessas	 estruturas	 não	 é	 visualizada	 em	 radiografias,	 e	 o	 grau	 de
alterações	radiográficas	na	OA	correlaciona-se	precariamente	com	a	intensidade
da	dor.	Entretanto,	 em	estágios	mais	 tardios	da	OA,	 a	 perda	da	 integridade	da
cartilagem	acompanhada	de	invasão	neurovascular	pode	contribuir	para	a	dor.
Com	 base	 em	 estudos	 de	 RM	 realizados	 em	 joelhos	 osteoartríticos
comparando	 aqueles	 com	 e	 sem	 dor,	 assim	 como	 em	 estudos	 destinados	 a
mapear	 a	 hipersensibilidade	 em	 articulações	 não	 anestesiadas,	 as	 prováveis
fontes	 de	 dor	 são	 a	 inflamação	 sinovial,	 os	 derrames	 articulares	 e	 o	 edema	da
medula	óssea.	Uma	sinovite	moderada	instala-se	em	muitas,	mas	não	em	todas
as,	articulações	osteoartríticas.	A	presença	de	sinovite	na	RM	mostra	correlação
com	a	presença	e	a	intensidade	da	dor	no	joelho.	O	estiramento	capsular	devido
ao	 líquido	 existente	 na	 articulação	 estimula	 as	 fibras	 nociceptivas	 nessa	 área,
levando	à	sensação	de	dor.	As	maiores	cargas	focais	como	parte	da	doença	não
apenas	 afetam	 a	 cartilagem,	 como	 também	 provavelmente	 lesionam	 o	 osso
subjacente.	 Em	 consequência,	 o	 edema	 da	 medula	 óssea	 aparece	 na	 RM;	 na
perspectiva	histológica,	esse	edema	assinala	a	presença	de	fendas	microscópicas
e	 cicatrizes	 que	 representam	 as	 consequências	 de	 traumatismos.	 Tais	 lesões
podem	estimular	as	fibras	nociceptivas	no	osso.
A	 dor	 pode	 ter	 origem	 também	 fora	 da	 articulação,	 incluindo	 as	 bursas
próximo	das	articulações.	As	fontes	comuns	de	dor	nas	proximidades	do	joelho
são	a	bursite	anserina	e	a	síndrome	da	banda	iliotibial.
As	 alterações	 patológicas	 da	 OA	 podem	 finalmente	 levar	 a	 alterações	 na
sinalização	do	sistema	nervoso.	De	modo	específico,	os	nociceptores	periféricos
podem	 se	 tornar	 mais	 responsivos	 à	 estimulação	 sensitiva,	 conhecida	 como
sensibilização	periférica,	e	também	pode	haver	aumento	na	atividade	nociceptiva
ascendente	central,	conhecida	como	sensibilização	central.	 Indivíduos	com	OA
também	 podem	 apresentar	 modulação	 inibitória	 descendente	 insuficiente.
Alguns	indivíduos	podem	apresentar	predisposição	genética	à	sensibilização;	no
entanto,	 seja	 qual	 for	 a	 etiologia,	 essas	 alterações	 no	 sistema	 nervoso	 estão
associadas	a	uma	intensidade	maior	da	dor,	podendo	contribuir	para	a	presença
de	alodinia	e	hiperalgesia	em	pacientes	com	OA.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS
A	 dor	 articular	 da	 OA	 é	 primariamente	 relacionada	 à	 atividade	 nos	 primeiros
estágios	 da	 doença.	 A	 dor	 surge	 durante	 ou	 imediatamente	 após	 o	 uso	 da
articulação	e,	em	seguida,	desaparece	de	modo	gradual.	São	exemplos	a	dor	nos
joelhos	 ou	 no	 quadril	 ao	 subir	 ou	 descer	 escadas,	 a	 dor	 nas	 articulações
responsáveis	 pela	 sustentação	 do	 peso	 corporal	 ao	 caminhar	 e,	 para	 a	 OA	 da
mão,	a	dor	ao	cozinhar.	Nas	fases	iniciais	da	doença,	a	dor	é	episódica,induzida
frequentemente	 pela	 utilização	 hiperativa	 de	 uma	 articulação	 acometida,	 como
acontece	 com	 uma	 pessoa	 que	 sofre	 de	 OA	 no	 joelho	 que	 realiza	 uma	 longa
caminhada	 e,	 a	 seguir,	 enfrenta	 alguns	 dias	 de	 dor.	 À	 medida	 que	 a	 doença
progride,	 a	 dor	 torna-se	 contínua	 e	 começa	 até	mesmo	 a	 incomodar	 durante	 a
noite.	 A	 rigidez	 da	 articulação	 afetada	 pode	 ser	 proeminente,	 porém	 a	 rigidez
matinal	costuma	ser	de	curta	duração	(<	30	minutos).
Nos	 joelhos,	 pode	 ocorrer	 deformação	 devido,	 em	 parte,	 à	 fraqueza	 dos
músculos	que	cruzam	a	articulação.	Os	sintomas	mecânicos,	como	deformidade
ou	 bloqueio,	 também	 poderiam	 significar	 desarranjo	 interno,	 como	 ruptura	 do
menisco	ou	do	 ligamento	 cruzado	anterior;	 entretanto,	 esses	 sintomas,	 que	 são
comuns	 em	 indivíduos	 com	OA	 do	 joelho,	 somente	 necessitarão	 de	 avaliação
adicional	se	aparecerem	após	uma	lesão	aguda	no	joelho.	No	joelho,	a	dor	com
as	atividades	que	exigem	flexão	do	joelho,	como	subir	escadas	e	levantar-se	de
uma	cadeira,	emana	com	frequência	do	compartimento	patelofemoral	do	joelho,
que	não	se	articula	ativamente	até	que	o	joelho	seja	flexionado	em	cerca	de	35°.
A	OA	é	a	causa	mais	comum	de	dor	crônica	no	joelho	em	pessoas	com	>	45
anos	de	idade,	porém	o	diagnóstico	diferencial	é	longo.	A	artrite	inflamatória	é
provável	 quando	 existe	 rigidez	matinal	 prolongada	 e	muitas	 articulações	 estão
afetadas.	As	bursites	ocorrem	geralmente	ao	redor	dos	joelhos	e	dos	quadris.	O
exame	físico	deve	concentrar-se	em	esclarecer	se	a	hipersensibilidade	se	localiza
sobre	 a	 interlinha	 articular	 (na	 junção	 dos	 dois	 ossos	 ao	 redor	 dos	 quais	 se
processa	 a	movimentação	 articular)	 ou	 fora	 dela.	A	 bursite	 anserina,	medial	 e
distal	 ao	 joelho,	 é	 uma	 causa	 extremamente	 comum	de	 dor	 crônica	 no	 joelho,
que	pode	responder	a	uma	injeção	de	glicocorticoide.	A	dor	noturna	proeminente
na	ausência	de	OA	em	estágio	terminal	merece	propedêutica	distinta.	Para	a	dor
no	quadril,	 a	OA	pode	 ser	 identificada	pela	perda	da	 rotação	 interna	durante	a
movimentação	 passiva;	 a	 dor	 isolada	 em	 uma	 área	 lateral	 ao	 quadril	 reflete
normalmente	a	presença	de	bursite	troncantérica.
Nenhum	 exame	 de	 sangue	 é	 indicado	 como	 rotina	 na	 avaliação	 dos
pacientes	com	OA,	a	não	 ser	quando	os	 sintomas	e	 sinais	 sugerirem	artropatia
inflamatória.	 O	 exame	 do	 líquido	 sinovial	 costuma	 ser	 mais	 útil	 do	 ponto	 de
vista	diagnóstico	do	que	uma	radiografia.	Se	a	contagem	de	leucócitos	do	líquido
sinovial	for	>	1.000/μL,	existe	a	probabilidade	de	artropatia	inflamatória,	gota	ou
pseudogota,	 sendo	 as	 últimas	 duas	 também	 identificadas	 pela	 presença	 de
cristais.
As	 radiografias	 são	 indicadas	para	avaliar	 a	possibilidade	de	OA	somente
quando	a	dor	articular	e	os	achados	 físicos	 forem	atípicos	ou	se	a	dor	persistir
após	 a	 instituição	 de	 um	 tratamento	 efetivo	 para	 a	 OA.	 Na	 OA,	 os	 achados
radiográficos	 (Fig.	 364-7)	 exibem	 pouca	 correlação	 com	 a	 presença	 e	 a
intensidade	 da	 dor.	 Além	 disso,	 tanto	 nos	 joelhos	 como	 no	 quadril,	 as
radiografias	podem	ser	normais	nas	fases	iniciais	da	doença,	pois	são	insensíveis
para	perda	de	cartilagem	e	para	outros	achados	iniciais.
FIGURA	364-7	Radiografia	 do	 joelho	 com	 osteoartrite	medial.	Observe	 o	 espaço	 articular	 estreitado
apenas	 no	 lado	 medial	 da	 articulação	 (seta	 branca),	 a	 esclerose	 do	 osso	 no	 compartimento	 medial
evidenciando	espessamento	cortical	(seta	preta)	e	os	osteófitos	no	fêmur	medial	(ponta	de	seta	branca).
A	 RM	 pode	 revelar	 a	 extensão	 da	 patologia	 em	 uma	 articulação
osteoartrítica,	porém	não	está	indicada	como	parte	da	propedêutica	diagnóstica.
Achados	como	lacerações	meniscais	na	cartilagem	e	lesões	ósseas	ocorrem	não
só	 na	maioria	 dos	 pacientes	 com	OA	no	 joelho	 como	 também	na	maioria	 dos
1.
2.
3.
idosos	 que	 não	 apresentam	 dor	 articular.	 Os	 achados	 de	 RM	 quase	 nunca
justificam	modificação	na	terapia.
TRATAMENTO
Osteoartrite
Os	objetivos	do	tratamento	da	OA	consistem	em	aliviar	a	dor	e	minimizar	a	perda	da	função	física.	Até	o
ponto	 em	 que	 a	 dor	 e	 a	 perda	 de	 função	 forem	 consequências	 de	 inflamação,	 fraqueza	 da	 articulação	 e
frouxidão	e	instabilidade,	o	tratamento	da	OA	envolverá	a	correção	de	cada	um	desses	comprometimentos.
A	terapia	abrangente	consiste	em	uma	abordagem	multimodal,	 incluindo	elementos	farmacológicos	e	não
farmacológicos.
Os	 pacientes	 com	 sintomas	 leves	 e	 intermitentes	 podem	 necessitar	 apenas	 de	 tranquilização	 ou
tratamentos	não	farmacológicos.	Pacientes	com	dor	contínua	e	 incapacitante	 tendem	a	necessitar	 tanto	de
terapia	não	farmacológica	como	de	farmacoterapia.
Os	tratamentos	para	a	OA	do	joelho	foram	avaliados	mais	completamente	do	que	os	destinados	à	OA
do	quadril	e	da	mão	ou	à	doença	em	outras	articulações.	Assim,	apesar	de	os	princípios	do	tratamento	serem
idênticos	para	a	OA	em	todas	as	articulações,	enfocamos	adiante	o	tratamento	da	OA	no	joelho,	assinalando
recomendações	 específicas	 para	 a	 doença	 em	 outras	 articulações,	 principalmente	 quando	 diferem	 das
adotadas	para	a	doença	no	joelho.
TERAPIA	NÃO	FARMACOLÓGICA
Sabendo	 que	 a	OA	 é	 uma	 doença	 induzida	mecanicamente,	 a	 base	 do	 tratamento	 consiste	 em	 alterar	 as
cargas	 sobre	 a	 articulação	 dolorida	 e	 melhorar	 a	 função	 dos	 protetores	 articulares,	 para	 que	 possam
distribuir	melhor	 a	 carga	 ao	 longo	 da	 articulação.	 As	maneiras	 de	 reduzir	 as	 cargas	 focais	 ao	 longo	 da
articulação	consistem	em:
evitar	atividades	dolorosas,	que	geralmente	são	aquelas	que	sobrecarregam	a	articulação;
melhorar	a	força	e	o	condicionamento	dos	músculos	que	cruzam	a	articulação,	a	fim	de	aprimorar	sua
função;	e
remover	as	cargas	que	atuam	sobre	a	articulação,	seja	redistribuindo-as	dentro	da	articulação	com	uma
órtese	 ou	 uma	 tala	 ou	 reduzindo	 a	 carga	 articular	 durante	 a	 sustentação	 do	 peso	 corporal	 com	uma
bengala	ou	uma	muleta.
O	 tratamento	 mais	 simples	 para	 muitos	 pacientes	 é	 evitar	 as	 atividades	 que	 precipitam	 dor.	 Por
exemplo,	 para	 o	 paciente	 de	meia-idade	 cuja	 corrida	 de	 longa	 distância	 provoca	 os	 sintomas	 de	OA	 no
joelho,	 uma	 forma	menos	 rigorosa	 de	 atividade	 com	 sustentação	 do	 peso	 corporal	 pode	 aliviar	 todos	 os
sintomas.	Para	uma	pessoa	de	idade	mais	avançada	cujas	caminhadas	diárias	subindo	e	descendo	ladeiras
provocam	dor	no	joelho,	a	mudança	de	percurso	da	caminhada,	desviando-se	das	ladeiras,	pode	eliminar	os
sintomas.
Como	o	efeito	da	carga	exercida	por	cada	quilograma	de	peso	é	multiplicada	em	3	a	6	vezes	ao	longo
dos	joelhos,	cada	quilograma	de	peso	perdido	pode	exercer	um	efeito	multiplicador	proporcional,	aliviando
a	 carga	 tanto	 sobre	 os	 joelhos	 como	 sobre	 os	 quadris	 e	 provavelmente	 minimizando	 a	 dor	 nessas
articulações.
Nas	 articulações	 das	 mãos	 afetadas	 pela	 OA,	 a	 imobilização,	 uma	 vez	 que	 limita	 o	 movimento,
frequentemente	minimiza	 a	 dor	 em	 pacientes	 com	 comprometimento,	 sobretudo	 na	 base	 do	 polegar.	 As
articulações	responsáveis	pela	sustentação	do	peso	corporal,	como	as	dos	joelhos	e	dos	quadris,	podem	ser
aliviadas	ao	utilizar	uma	bengala	na	mão	oposta	à	articulação	afetada,	para	sustentar	parcialmente	o	peso.
Um	fisioterapeuta	pode	ajudar	o	paciente,	ensinando-o	a	usar	adequadamente	a	bengala,	assegurando	que	a
altura	 esteja	 ótima	 para	 reduzir	 as	 cargas.	 As	muletas	 ou	 os	 andadores	 podem	 ter	 uma	 função	 benéfica
semelhante.
Exercício	A	dor	osteoartrítica	nos	joelhos	ou	nos	quadris	durante	a	sustentação	do	peso	corporal	resulta	em
falta	 de	 atividade	 e	 mobilidade	 reduzida,	 e,	 pelo	 fato	 de	 a	 OA	 ser	 tão	 comum,	 a	 inatividade	 resultante
aumenta	 o	 risco	 de	 doença	 cardiovascular	 e	 obesidade.	 A	 capacidade	 aeróbia	 é	 precária	 na	maioria	 dos
idosos	com	OA	sintomática	do	joelho,	sendo	pior	que	a	dos	outros	indivíduos	damesma	idade.
A	 fraqueza	 nos	 músculos	 que	 cruzam	 as	 articulações	 osteoartríticas	 é	 de	 etiologia	 multifatorial.
Primeiro,	observa-se	um	declínio	na	força	com	o	envelhecimento.	Segundo,	com	uma	mobilidade	limitada,
instala-se	a	atrofia	muscular	por	desuso.	Terceiro,	os	pacientes	com	OA	dolorosa	nos	joelhos	ou	nos	quadris
alteram	sua	marcha,	de	modo	a	reduzir	as	cargas	sobre	a	articulação	afetada,	o	que	reduz	ainda	mais	o	uso
dos	músculos.	Quarto,	pode	ocorrer	“inibição	artrogênica”,	pela	qual	a	contração	dos	músculos	que	cruzam
a	 articulação	 é	 inibida	 por	 uma	 alça	 de	 feedback	 aferente	 neural	 com	 origem	 em	 uma	 cápsula	 articular
edemaciada	e	distendida,	 impedindo	que	 seja	 alcançada	 a	 força	voluntária	máxima.	Sabendo	que	a	 força
muscular	 e	o	condicionamento	adequados	 são	essenciais	 à	proteção	articular,	 a	 fraqueza	em	um	músculo
que	cruza	a	articulação	acometida	torna	essa	articulação	mais	suscetível	à	dor	e	a	lesões	adicionais.	O	grau
de	fraqueza	se	correlaciona	fortemente	com	a	intensidade	da	dor	articular	e	o	grau	de	limitação	física.	Um
dos	principais	 elementos	do	 tratamento	da	OA	consiste	 em	melhorar	o	 funcionamento	dos	músculos	que
circundam	a	articulação.
Os	 ensaios	 clínicos	 para	 a	 OA	 do	 joelho	 e	 do	 quadril	 mostraram	 que	 exercícios	 reduzem	 a	 dor	 e
melhoram	a	função	física.	Os	esquemas	de	exercícios	mais	efetivos	consistem	em	treinamento	aeróbio	e/ou
de	 resistência;	 os	 de	 resistência	 enfocam	 o	 fortalecimento	 dos	 músculos	 que	 cruzam	 a	 articulação.	 É
provável	 que	 os	 exercícios	 sejam	 efetivos	 especialmente	 quando	 treinam	 os	 músculos	 utilizados	 na
execução	das	atividades	rotineiras	de	uma	pessoa.	As	atividades	que	aumentam	a	dor	na	articulação	devem
ser	 evitadas,	 e	 o	 programa	 de	 exercício	 precisa	 ser	 individualizado	 para	 melhorar	 ao	 máximo	 a	 sua
efetividade.	Os	 exercícios	 de	 amplitude	 de	movimento,	 que	 não	 fortalecem	os	músculos,	 e	 os	 exercícios
isométricos	que	os	fortalecem,	porém	não	por	meio	da	amplitude	dos	movimentos,	dificilmente	são	efetivos
quando	realizados	isoladamente.	Os	exercícios	de	baixo	impacto,	como	a	hidroginástica	e	o	treinamento	de
resistência	na	água,	costumam	ser	mais	bem	tolerados	pelos	pacientes	do	que	aqueles	que	envolvem	cargas
de	impacto,	como	corrida	ou	exercícios	na	esteira.	O	paciente	deve	ser	encaminhado	a	aulas	de	ginástica	ou
a	 um	 terapeuta	 que	 possa	 criar	 um	 esquema	 individualizado.	 Além	 dos	 programas	 convencionais	 de
exercícios,	o	tai	chi	pode	ser	efetivo	para	a	OA	do	joelho.	Entretanto,	não	há	evidências	concretas	de	que	os
pacientes	com	OA	da	mão	possam	se	beneficiar	do	exercício	terapêutico.
A	 adesão	 em	 longo	prazo	 representa	 o	 principal	 desafio	 para	 a	 prescrição	 de	 exercício.	Em	ensaios
clínicos	 envolvendo	 pacientes	 com	OA	 do	 joelho	 engajados	 no	 tratamento	 com	 exercícios,	 cerca	 de	 um
terço	até	mais	da	metade	dos	pacientes	recrutados	interromperam	o	exercício	em	6	meses.	Menos	de	50%
continuaram	praticando	exercício	regular	depois	de	1	ano.	O	preditor	mais	forte	de	exercício	continuado	em
determinado	 paciente	 é	 a	 história	 pessoal	 prévia	 de	 sucesso	 do	 exercício.	Os	médicos	 devem	 reforçar	 a
prescrição	 do	 exercício	 em	 cada	 consulta,	 ajudar	 o	 paciente	 a	 reconhecer	 as	 barreiras	 para	 o	 exercício
constante	 e	 identificar	 os	 momentos	 mais	 convenientes	 para	 que	 o	 exercício	 seja	 realizado	 de	 forma
rotineira.	A	combinação	de	exercício	com	restrição	calórica	e	perda	de	peso	é	particularmente	efetiva	na
redução	da	dor.
Correção	do	desalinhamento	O	desalinhamento	no	plano	frontal	 (varo-valgo)	aumenta	acentuadamente	o
estresse	da	articulação,	o	que	pode	resultar	em	progressão	da	doença,	dor	e	incapacitação	(Fig.	364-5).	A
correção	do	desalinhamento	varo-valgo,	seja	cirúrgica	ou	com	órtese,	pode	aliviar	a	dor	em	pacientes	com
joelhos	 mal	 alinhados.	 Entretanto,	 corrigir	 um	 desalinhamento	 muitas	 vezes	 é	 bastante	 difícil.	 Órteses
ajustadas	que	endireitam	joelhos	em	varo	impondo	um	estresse	em	valgo	ao	longo	da	articulação	podem	ser
efetivas.	 Lamentavelmente,	 muitos	 pacientes	 não	 desejam	 utilizar	 uma	 órtese	 de	 realinhamento	 para	 o
joelho;	além	disso,	em	pacientes	com	pernas	obesas,	as	órteses	podem	se	deslocar	durante	o	uso,	perdendo
seu	efeito	de	realinhamento.	Seu	uso	está	indicado	para	pacientes	motivados	e	capazes	de	aprender	a	vesti-
las	corretamente,	nos	quais	a	órtese	não	deslize.
A	dor	do	compartimento	patelofemoral	do	joelho	pode	ser	causada	por	inclinação	ou	desalinhamento
da	patela,	a	qual	acaba	se	deslocando	lateralmente	no	sulco	troclear	do	fêmur.	Ao	utilizar	uma	órtese	patelar
para	 realinhar	 a	 patela,	 ou	 uma	 fita	 adesiva	 para	 recolocá-la	 no	 sulco	 troclear	 ou	 reduzir	 sua	 inclinação,
comparativamente	aos	controles	em	ensaios	clínicos,	consegue-se	reduzir	a	dor	patelofemoral.	Contudo,	os
pacientes	podem	ter	dificuldade	para	aplicar	a	 fita	adesiva,	sendo	comum	haver	 irritação	da	pele	causada
pela	fita	e,	do	mesmo	modo	como	as	órteses	de	realinhamento,	as	órteses	patelares	podem	sair	do	lugar.
Apesar	de	seu	efeito	sobre	o	desalinhamento	ser	questionável,	os	protetores	de	neoprene	puxados	para
cobrir	 o	 joelho	 reduzem	a	dor,	 sendo	 fáceis	 de	 utilizar	 e	muito	populares	 entre	 os	 pacientes.	Contudo,	 a
explicação	para	seu	efeito	terapêutico	sobre	a	dor	é	obscura.
Nos	pacientes	com	OA	do	joelho,	a	acupuntura	produz	alívio	moderado	da	dor	em	comparação	com	as
agulhas	de	efeito	placebo,	podendo	ser	um	tratamento	coadjuvante.
FARMACOTERAPIA
Apesar	 de	 baseada	 em	 abordagens	 não	 farmacológicas	 de	 tratamento,	 a	 farmacoterapia	 desempenha	 um
importante	papel	adjuvante	no	tratamento	da	OA	para	controle	dos	sintomas.	Os	fármacos	disponíveis	são
administrados	 pelas	 vias	 oral,	 tópica	 e	 intra-articular.	 Até	 o	 presente,	 não	 há	 fármacos	 disponíveis	 para
alterar	o	processo	patológico	em	si.
Paracetamol,	fármacos	anti-inflamatórios	não	esteroides	(AINEs)	e	inibidores	de	cicloxigenase	2	(COX-
2)	O	paracetamol	(acetaminofeno)	é	o	analgésico	de	escolha	inicial	para	pacientes	com	OA	nos	joelhos,	nos
quadris	ou	nas	mãos,	mesmo	que	seu	efeito	terapêutico	nessa	condição	seja	pequeno	(Tab.	364-1).	Para	a
minoria	dos	pacientes	em	que	o	paracetamol	é	adequado	para	controlar	os	sintomas,	torna-se	possível	evitar
medicamentos	mais	tóxicos,	como	os	AINEs.
TABELA	364-1	■	Tratamento	farmacológico	para	osteoartrite
Tratamento Dosagem Comentários
Paracetamol Até	1	g,	3×/dia Prolonga	a	meia-vida	da	varfarina.	Certifique-se	de	que	o	paciente	não
esteja	recebendo	outros	tratamentos	contendo	paracetamol,	para	evitar	a
hepatotoxicidade.
AINEs	orais	e	inibidores
da	COX-2
Tomar	com	alimento.	Risco	aumentado	de	infarto	agudo	do	miocárdio	e
de	acidente	vascular	cerebral	para	alguns	AINEs	e,	particularmente,
inibidores	da	COX-2.	Altas	taxas	de	efeitos	colaterais	GIs,	como	úlceras
e	sangramento.	Os	pacientes	com	alto	risco	de	efeitos	colaterais	GIs
também	devem	tomar	um	inibidor	de	bomba	de	prótons	ou	o
misoprostol.a	Observa-se	intensificação	dos	efeitos	colaterais	GIs	ou
sangramento	com	o	uso	combinado	com	ácido	acetilsalicílico.	Também
podem	causar	edema	e	insuficiência	renal.
Naproxeno 375-500	mg,	2×/dia
Salsalato 1.500	mg,	2×/dia
Ibuprofeno 600-800	mg,	3-4×/dia
Celecoxibe 100-200	mg,	1×/dia
AINEs	tópicos Friccionar	nas	articulações.	Poucos	efeitos	colaterais	sistêmicos.	É
comum	a	irritação	da	pele.
Diclofenaco	de	sódio	em
gel	a	1%
4	g,	4×/dia	(para	joelhos,	mãos)
Opiáceos Várias Os	efeitos	colaterais	comuns	consistem	em	vertigem,	sedação,	náuseas
ou	vômitos,	boca	seca,	constipação,	retenção	urinária	e	prurido.	Pode
ocorrer	depressão	respiratória	e	do	sistema	nervoso	central.
Capsaicina Creme	a	0,025-0,075%,	3-4×/dia Pode	irritar	as	mucosas.
Injeções	intrarticulares
Esteroides
Hialuranos Varia	de	3	a	5	injeções	por
semana,	dependendo	da
preparação
Dor	leve	a	moderada	no	local	da	injeção.	Existem	controvérsias	quanto	à
sua	eficácia.aOs	pacientes	de	alto	risco	incluem	aqueles	com	eventos	GIs	prévios,	idade	≥	60	anos	e	uso	de	glicocorticoides.	Os	ensaios	clínicos
demonstraram	a	eficácia	dos	inibidores	da	bomba	de	prótons	e	do	misoprostol	na	prevenção	das	úlceras	e	do	sangramento.	O	misoprostol	está
associado	a	altas	taxas	de	diarreia	e	cólicas;	por	isso,	os	inibidores	da	bomba	de	prótons	são	usados	mais	extensamente	para	reduzir	os
sintomas	GIs	relacionados	com	os	AINEs.
Siglas:	COX-2,	cicloxigenase	2;	AINEs,	anti-inflamatórios	não	esteroides.
Fonte:	Adaptada	de	DT	Felson:	N	Engl	J	Med	354:841,	2006.
Os	AINEs	 são	 os	medicamentos	mais	 populares	 para	 o	 tratamento	 da	 dor	 osteoartrítica.	 Podem	 ser
administrados	topicamente	ou	por	via	oral.	Em	ensaios	clínicos,	os	AINEs	orais	produzem	melhora	cerca	de
30%	maior	 na	 dor,	 em	 comparação	 a	 doses	 altas	 de	 paracetamol.	Alguns	 pacientes	 tratados	 com	AINEs
obtêm	 alívio	 significativo	 da	 dor,	 ao	 passo	 que,	 em	 outro	 a	melhora	 é	 pequena.	 Inicialmente,	 os	AINEs
devem	 ser	 administrados	 topicamente	 ou	 por	 via	 oral,	 conforme	 a	 necessidade,	 visto	 que	 seus	 efeitos
colaterais	são	menos	frequentes	com	pequenas	doses	intermitentes.	Se	o	uso	ocasional	da	medicação	não	for
suficientemente	eficaz,	pode-se	indicar	o	tratamento	diário	com	uma	dose	de	anti-inflamatório	selecionado	(
Tab.	364-1).	Convém	lembrar	aos	pacientes	que	as	pequenas	doses	de	ácido	acetilsalicílico	e	ibuprofeno	ou
naproxeno	devem	ser	tomadas	em	horas	diferentes	para	eliminar	as	interações	medicamentosas.
Os	AINEs	administrados	por	via	oral	exercem	efeitos	colaterais	substanciais	e	frequentes,	dos	quais	o
mais	comum	é	a	toxicidade	para	o	trato	gastrintestinal	(GI)	superior,	incluindo	dispepsia,	náuseas,	distensão
abdominal,	hemorragia	GI	e	úlceras.	Cerca	de	30	a	40%	dos	pacientes	experimentam	efeitos	colaterais	no
trato	GI	superior	tão	graves	a	ponto	de	tornar	necessária	a	interrupção	da	medicação.	Para	minimizar	o	risco
dos	efeitos	colaterais	GIs	relacionados	com	AINEs,	os	pacientes	devem	receber	AINEs	após	a	refeição;	se	o
risco	for	alto,	os	pacientes	devem	tomar	um	agente	gastroprotetor,	como	um	inibidor	de	bomba	de	prótons.
Certos	agentes	orais	são	mais	seguros	para	o	estômago	do	que	outros,	incluindo	salicilatos	não	acetilados	e
nabumetona.	Efeitos	gastrintestinais	colaterais	significativos	relacionados	com	os	AINEs	podem	ocorrer	em
pacientes	que	não	se	queixam	de	sintomas	no	trato	GI	superior.	Em	um	estudo	com	pacientes	hospitalizados
por	hemorragia	digestiva,	81%	não	haviam	tido	sintomas	premonitórios.
Devido	às	 taxas	aumentadas	de	eventos	cardiovasculares	associados	a	alguns	AINEs	convencionais,
como	 o	 diclofenaco,	 muitos	 desses	 fármacos	 não	 são	 apropriados	 para	 tratamento	 de	 longo	 prazo	 de
indivíduos	idosos	com	OA,	particularmente	aqueles	com	alto	risco	de	doença	cardíaca	ou	acidente	vascular
cerebral.	A	American	Heart	Association	 identificou	o	 rofecoxibe	 e	 todos	 os	 outros	 inibidores	 da	COX-2
como	 fármacos	 que	 colocam	 os	 pacientes	 em	 alto	 risco,	 embora	 o	 celecoxibe	 em	 baixas	 doses	 (≤	 200
mg/dia)	não	esteja	associado	a	uma	elevação	do	risco.	O	único	AINE	convencional	que	parece	ser	seguro
em	termos	cardiovasculares	é	o	naproxeno;	entretanto,	esse	fármaco	apresenta	toxicidade	GI.
Existem	 outros	 efeitos	 colaterais	 comuns	 dos	 AINEs,	 como	 a	 tendência	 a	 desenvolver	 edema	 em
consequência	 da	 inibição	 das	 prostaglandinas	 responsáveis	 pelo	 suprimento	 sanguíneo	 aferente	 para	 os
glomérulos	renais	e,	por	motivos	semelhantes,	certa	tendência	pela	insuficiência	renal	reversível.	A	pressão
arterial	pode	aumentar	moderadamente	em	alguns	pacientes	tratados	com	AINE.	Os	AINEs	por	via	oral	não
devem	 ser	 usados	 em	 pacientes	 com	 doença	 renal	 no	 estágio	 IV	 ou	 V	 e	 devem	 ser	 administrados	 com
cautela	àqueles	com	doença	no	estágio	III.
Os	AINEs	podem	ser	colocados	em	gel	ou	solução	 tópica	com	outra	modalidade	química	que	possa
intensificar	a	penetração	na	barreira	cutânea,	criando,	assim,	um	AINE	tópico.	Quando	absorvidas	por	meio
da	pele,	as	concentrações	plasmáticas	têm	uma	ordem	de	magnitude	inferior	à	daquelas	alcançadas	com	a
mesma	quantidade	de	fármaco	administrado	por	via	oral	ou	parenteral.	Entretanto,	quando	esses	fármacos
são	 administrados	 topicamente	 em	 proximidade	 a	 uma	 articulação	 superficial	 (joelhos,	 mãos,	 mas	 não
quadris),	podem	ser	encontrados	nos	tecidos	articulares,	como	a	sinóvia	e	a	cartilagem.	Os	resultados	dos
ensaios	 clínicos	 realizados	 têm	 sido	 variáveis,	 mas,	 em	 geral,	 demonstram	 que	 os	 AINEs	 tópicos	 são
ligeiramente	menos	eficazes	do	que	os	agentes	orais,	porém	apresentam	muito	menos	efeitos	colaterais	GIs
e	sistêmicos.	Infelizmente,	os	AINEs	tópicos	frequentemente	causam	irritação	cutânea	localizada	no	sítio	de
aplicação,	provocando	eritema,	queimação	ou	prurido	(ver	Tab.	364-1).
Injeções	 intra-articulares:	glicocorticoides	 e	ácido	hialurônico	Como	 a	 inflamação	 sinovial	 tende	 a	 ser
uma	importante	causa	de	dor	nos	pacientes	com	OA,	os	tratamentos	anti-inflamatórios	locais	administrados
por	via	 intra-articular	podem	ser	eficazes	em	reduzir	a	dor,	pelo	menos	 temporariamente.	As	 injeções	de
glicocorticoides	proporcionam	essa	eficácia,	porém	a	resposta	varia,	e	alguns	pacientes	apresentam	pouco
alívio	da	dor,	ao	passo	que	outros	obtêm	um	alívio	da	dor	com	duração	de	vários	meses.	A	sinovite,	uma	das
principais	causas	de	dor	articular	na	OA,	pode	diminuir	após	uma	injeção,	sendo	que	essa	minimização	está
correlacionada	com	a	redução	na	intensidade	da	dor	no	joelho.	As	injeções	de	glicocorticoide	são	úteis	para
ajudar	os	pacientes	a	superar	as	exacerbações	agudas	da	dor,	porém	seus	efeitos,	em	geral,	duram	menos	de
3	 meses.	 Injeções	 repetidas	 podem	 acarretar	 perda	 de	 quantidades	 mínimas	 de	 cartilagem	 associada	 a
consequências	clínicas	irrelevantes.
As	 injeções	de	ácido	hialurônico	podem	ser	aplicadas	para	 tratar	os	 sintomas	da	OA	do	 joelho	e	do
quadril,	mas	ainda	não	foi	esclarecido	se	são	mais	eficazes	que	um	placebo	(Tab.	364-1).
Outras	classes	de	fármacos	e	nutricêuticos	Para	pacientes	com	OA	sintomática	do	joelho	ou	do	quadril	que
não	demonstraram	uma	 resposta	 adequada	 aos	 tratamentos	 anteriormente	descritos	 e	 que	não	desejam	 se
submeter	 ou	 não	 são	 candidatos	 à	 artroplastia	 total	 da	 articulação,	 os	 analgésicos	 opioides	 apresentaram
eficácia	modesta,	de	modo	que	o	seu	uso	pode	ser	tentado.	Os	planos	de	manejo	com	opioides	e	a	seleção
dos	 pacientes	 são	 de	 importância	 crucial.	 Outra	 opção	 é	 o	 uso	 de	 duloxetina,	 que	 demonstrou	 ter	 uma
modesta	eficácia	na	OA.
Diretrizes	recentes	não	recomendam	o	uso	de	glicosamina	ou	condroitina	para	a	OA.	Ensaios	clínicos
de	 grande	 porte	 patrocinados	 publicamente	 não	 conseguiram	 demonstrar	 que,	 em	 comparação	 com	 o
placebo,	esses	compostos	aliviam	a	dor	em	indivíduos	com	a	doença.
A	terapia	não	cirúrgica	ideal	para	a	OA	é	frequentemente	obtida	por	tentativa	e	erro,	com	cada	paciente
apresentando	 respostas	 idiossincráticas	 aos	 tratamentos	 específicos.	 Os	 efeitos	 placebo	 (ou	 contextuais)
podem	 representar	 50%	 ou	 mais	 dos	 efeitos	 terapêuticos	 na	 OA,	 e	 certos	 modos	 de	 administração	 de
tratamento,	como	as	injeções	intrarticulares,	produzem	efeitos	contextuais	mais	significativos	do	que	outros
(p.	ex.,	comprimidos).	Quando	as	terapias	clínicas	falham	e	o	paciente	apresenta	uma	redução	inaceitável
em	sua	qualidade	de	vida,	 assim	como	dor	 e	 incapacitação	persistentes,	 é	 indicada	a	 artroplastia	 total	da
articulação	pelo	menos	para	a	OA	do	joelho	e	do	quadril.
TRATAMENTO	CIRÚRGICO
Para	 a	 OA	 do	 joelho,	 estão	 disponíveis	 vários	 procedimentos.	 O	 desbridamento	 e	 lavado	 artroscópicos
tiveram	 a	 sua	 popularidade	 diminuída	 após	 a	 realização	 de	 ensaios	 clínicos	 randomizados	 demonstrando
que	a	sua	eficácia	não	supera	a	de	uma	cirurgia	simulada	(Sham)	para	alívio	da	dor	ou	da	 incapacitação.
Embora	a	meniscectomia	artroscópicaseja	indicada	para	lacerações	agudas	do	menisco,	nas	quais	sintomas
como	bloqueio	e	dor	aguda	estão	claramente	relacionados	de	modo	temporal	com	uma	lesão	do	joelho	que
provocou	 laceração,	 ensaios	 clínicos	 recentes	 mostraram	 que	 a	 realização	 de	 meniscectomia	 parcial	 em
indivíduos	com	OA	e	laceração	sintomática	do	menisco	não	alivia	a	dor	no	joelho,	não	melhora	a	função	e
nem	mesmo	leva	à	resolução	do	bloqueio	do	joelho.
Para	pacientes	com	OA	do	joelho	isolada	no	compartimento	medial,	as	operações	para	realinhamento
do	 joelho	 destinadas	 a	 reduzir	 a	 sobrecarga	 medial	 podem	 aliviar	 a	 dor.	 Essas	 cirurgias	 incluem	 a
osteotomia	tibial	alta,	em	que	a	tíbia	é	fraturada	logo	abaixo	do	platô	tibial	e	realinhada	de	modo	a	transferir
a	carga	para	o	compartimento	lateral	normal,	ou	a	substituição	unicompartimental	com	realinhamento.	Cada
cirurgia	pode	proporcionar	ao	paciente	anos	de	alívio	da	dor	antes	que	haja	necessidade	de	substituição	total
do	joelho.
Por	 fim,	 quando	 o	 paciente	 com	 OA	 do	 joelho	 ou	 do	 quadril	 tiver	 falhado	 às	 modalidades	 de
tratamento	não	cirúrgico	e	continuar	apresentando	as	limitações	impostas	pela	dor	e	as	limitações	funcionais
que	 comprometem	 sua	 qualidade	 de	 vida,	 torna-se	 necessário	 encaminhar	 os	 que	 tiverem	 expectativas
razoáveis	e	disposição	para	a	cirurgia	para	uma	artroplastia	total	do	joelho	ou	do	quadril.	Esse	tratamento
consiste	 em	 cirurgias	 altamente	 eficazes	 que	 aliviam	 a	 dor	 e	melhoram	 a	 função	 na	 grande	maioria	 dos
pacientes,	 embora	 as	 taxas	 de	 sucesso	 sejam	mais	 altas	 para	 a	 substituição	 do	 quadril	 do	 que	 para	 a	 do
joelho.	Atualmente,	as	taxas	de	fracasso	de	ambos	os	procedimentos	são	de	cerca	de	1%	por	ano,	embora
essas	taxas	sejam	mais	altas	nos	pacientes	obesos.	A	probabilidade	de	sucesso	cirúrgico	é	maior	nos	centros
onde	pelo	menos	25	dessas	operações	são	realizadas	a	cada	ano	ou	por	cirurgiões	que	realizam	múltiplas
intervenções	 anualmente.	O	momento	mais	 apropriado	 para	 a	 substituição	 do	 joelho	 ou	 do	 quadril	 é	 de
fundamental	 importância.	 Se	 o	 paciente	 sofreu	 por	 muitos	 anos	 até	 seu	 estado	 funcional	 ter	 declinado
substancialmente,	 com	 considerável	 enfraquecimento	muscular,	 o	 estado	 funcional	 pós-operatório	 poderá
não	melhorar	até	o	nível	alcançado	por	outros	pacientes	submetidos	à	operação	mais	precocemente	durante
a	evolução	de	sua	doença.
Regeneração	da	cartilagem	O	transplante	de	condrócitos	não	se	revelou	eficaz	na	OA,	talvez	porque	essa
entidade	inclui	uma	patologia	de	mecânica	articular	que	não	é	corrigida	pelos	transplantes	de	condrócitos.
De	modo	similar,	a	artroplastia	por	abrasão	(condroplastia)	não	foi	bem	estudada	quanto	à	eficácia	na	OA,
mas	 produz	 fibrocartilagem	 no	 local	 da	 cartilagem	 hialina	 lesionada.	 Essas	 duas	 tentativas	 cirúrgicas	 de
regenerar	 e	 reconstituir	 a	 cartilagem	 articular	 podem	 ser	 mais	 propensas	 a	 serem	 eficazes	 mais
precocemente	no	curso	da	doença	quando	o	desalinhamento	articular	e	muitas	das	outras	anormalidades	não
cartilaginosas	que	caracterizam	a	OA	ainda	não	se	desenvolveram.
LEITURAS	ADICIONAIS
Felson	D:	Safety	of	nonsteroidal	antiinflammatory	drugs.	N	Engl	J	Med
375:2595,	2016.
Glyn-Jones	S	et	al:	Osteoarthritis.	Lancet	386:376,	2015.
McAlindon	TE	et	al:	Effect	of	intra-articular	triamcinolone	vs	saline	on	knee
cartilage	volume	and	pain	in	patients	with	knee	osteoarthritis:	A
randomized	clinical	trial.	JAMA	317:1967,	2017.
McAlindon	TE	et	al:	OARSI	guidelines	for	the	non-surgical	management	of
knee	osteoarthritis.	Osteoarthritis	Cartilage	22:363,	2014.
Neogi	T	et	al:	Sensitivity	and	sensitisation	in	relation	to	pain	severity	in	knee
osteoarthritis:	Trait	or	state?	Ann	Rheum	Dis	74:682,	2015.
O’Neill	TW	et	al:	Synovial	tissue	volume:	A	treatment	target	in	knee
osteoarthritis	(OA).	Ann	Rheum	Dis	75:84,	2016.
365
Gota	e	outras	artropatias	associadas	a
cristais
H.	Ralph	Schumacher1,	Lan	X.	Chen
O	uso	da	microscopia	com	luz	polarizada	durante	a	análise	do	líquido	sinovial,
em	 1961,	 por	 McCarty	 e	 Hollander,	 bem	 como	 a	 aplicação	 subsequente	 das
técnicas	cristalográficas,	como	a	microscopia	eletrônica,	a	análise	elementar	com
dispersão	 de	 energia	 e	 a	 difração	 por	 raios	 X,	 permitiu	 aos	 pesquisadores
identificar	 o	 papel	 de	 diferentes	 microcristais,	 como	 o	 urato	 monossódico
(MSU),	o	pirofosfato	de	cálcio	(CPP),	a	apatita	de	cálcio	(apatita)	e	o	oxalato	de
cálcio	(CaOx),	na	indução	da	artrite	ou	periartrite	aguda	ou	crônica.	Os	eventos
clínicos	 que	 resultam	 da	 deposição	 de	 MSU,	 CPP,	 apatita	 e	 CaOx	 possuem
muitas	 semelhanças,	 mas	 também	 têm	 diferenças	 significativas.	 Devido	 às
manifestações	 clínicas	 frequentemente	 semelhantes,	 deve	 ser	 enfatizada	 a
necessidade	 de	 realizar	 a	 análise	 do	 líquido	 sinovial	 para	 distinguir	 o	 tipo	 de
cristal	 envolvido.	 A	 microscopia	 com	 luz	 polarizada	 isoladamente	 consegue
identificar	 a	 maioria	 dos	 cristais	 típicos;	 no	 entanto,	 a	 apatita	 constitui	 uma
exceção.	A	aspiração	e	a	análise	dos	derrames	também	são	importantes	para	se
determinar	a	possibilidade	de	infecção.	Excluindo-se	a	identificação	de	materiais
microcristalinos	 ou	 microrganismos	 específicos,	 as	 características	 do	 líquido
sinovial	nas	doenças	associadas	aos	cristais	são	inespecíficas,	podendo	o	líquido
sinovial	ser	ou	não	 inflamatório.	Sem	a	 identificação	de	cristais,	essas	doenças
podem	 ser	 confundidas	 com	artrite	 reumatoide	 ou	outros	 tipos	 de	 artrite.	Uma
lista	 das	 possíveis	 manifestações	 musculoesqueléticas	 da	 artrite	 associada	 aos
cristais	é	apresentada	na	Tabela	365-1.1
TABELA	365-1	■	Manifestações	musculoesqueléticas	da	artrite	induzida	por	cristais
Monoartrite	ou	poliartrite	aguda Artropatias	destrutivas
Bursite Artrite	inflamatória	crônica
Tendinite Artrite	vertebral
Entesite Tipo	peculiar	de	osteoartrite
Depósitos	tofáceos Síndrome	do	túnel	do	carpo
GOTA
A	 gota	 é	 uma	 doença	 metabólica	 que	 afeta	 mais	 frequentemente	 homens	 de
meia-idade	 a	 idosos	 e	 mulheres	 na	 pós-menopausa.	 Resulta	 de	 uma	 maior
reserva	corporal	de	urato	com	hiperuricemia.	Em	geral,	caracteriza-se	por	artrite
aguda	 episódica	 ou	 artrite	 crônica	 causada	 pela	 deposição	 de	 cristais	 de	MSU
nas	articulações	e	tofos	nos	tecidos	conectivos,	bem	como	risco	de	deposição	no
interstício	renal	ou	de	nefrolitíase	induzida	por	ácido	úrico	(Cap.	410).
ARTRITES	AGUDA	E	CRÔNICA
A	 artrite	 aguda	 é	 a	 manifestação	 clínica	 inicial	 mais	 comum	 da	 gota.
Habitualmente,	no	início,	é	afetada	apenas	uma	única	articulação,	porém	a	gota
aguda	 poliarticular	 pode	 ocorrer	 em	 episódios	 subsequentes.	 A	 articulação
metatarsofalângica	do	hálux	é	acometida	com	frequência,	porém	as	articulações
társicas,	 os	 tornozelos	 e	 os	 joelhos	 também	 costumam	 ser	 acometidos.
Principalmente	 nos	 pacientes	 idosos	 ou	 na	 doença	 em	 fase	 avançada,	 as
articulações	 dos	 dedos	 das	 mãos	 podem	 estar	 envolvidas.	 Os	 nódulos	 de
Heberden	 ou	 de	 Bouchard	 inflamados	 podem	 ser	 a	 primeira	 manifestação	 da
artrite	 gotosa.	O	 primeiro	 episódio	 de	 artrite	 gotosa	 aguda	 costuma	 começar	 à
noite,	 com	 forte	 dor	 e	 edema	 articular.	As	 articulações	 tornam-se	 rapidamente
quentes,	 avermelhadas	 e	 hipersensíveis,	 com	 um	 aspecto	 clínico	 que,	 com
frequência,	 simula	 o	 da	 celulite.	 Os	 ataques	 iniciais	 tendem	 a	 regredir
espontaneamente	 no	 transcorrer	 de	 3	 a	 10	 dias,	 com	 a	 maioria	 dos	 pacientes
exibindo	 intervalos	 de	 duração	 variável	 sem	 sintomas	 residuais	 até	 o	 próximo
episódio.	 Vários	 eventos	 podem	 desencadear	 a	 artrite	 gotosa	 aguda:	 excesso
dietético,	 traumatismo,	 cirurgia,	 ingestão	 excessiva	 de	 etanol,	 terapia
hipouricemiante	 e	 enfermidades	 clínicas	 sérias,	 como	 infarto	 agudo	 do
miocárdio	e	acidente	vascular	cerebral.
Depois	 de	 muitos	 ataques	 monoarticulares	 ou	 oligoarticulares,	 alguns
pacientes	 gotosos	 podemapresentar	 sinovite	 não	 simétrica	 crônica,	 levando	 a
uma	possível	confusão	com	artrite	reumatoide	(Cap.	351).	Menos	comumente,	a
artrite	 gotosa	 crônica	 será	 a	 única	 manifestação,	 e,	 ainda	 mais	 raramente,	 a
doença	 se	 manifestará	 apenas	 como	 depósitos	 tofáceos	 periarticulares	 na
ausência	de	 sinovites.	As	mulheres	 representam	apenas	5	a	20%	dos	pacientes
com	gota.	Muitas	mulheres	 com	artrite	 gotosa	 são	pós-menopáusicas	 e	 idosas,
sofrendo	 de	 osteoartrite	 e	 hipertensão	 arterial	 que	 causam	 ligeira	 insuficiência
renal,	e,	em	geral,	estão	recebendo	diuréticos.	A	gota	na	pré-menopausa	é	rara.
Já	 foram	descritas	 famílias	com	gota	precoce	em	mulheres	 jovens	causada	por
menor	depuração	renal	de	uratos	e	insuficiência	renal.
Diagnóstico	laboratorial	Mesmo	quando	o	aspecto	clínico	sugere	enfaticamente
a	presença	de	gota,	o	diagnóstico	presuntivo	deve	ser	confirmado,	de	preferência
por	aspiração	com	agulha	das	articulações	acometidas	aguda	ou	cronicamente	ou
dos	depósitos	tofáceos.	A	artrite	séptica	aguda,	várias	das	outras	artropatias	por
microcristais,	o	reumatismo	palindrômico	e	a	artrite	psoriásica	podem	apresentar
manifestações	 clínicas	 semelhantes.	 Durante	 os	 ataques	 gotosos	 agudos,	 os
cristais	de	MSU	com	formato	de	agulha	são	normalmente	visualizados	tanto	no
interior	das	 células	quanto	 extracelularmente	 (Fig.	365-1).	Com	 luz	 polarizada
compensada,	 esses	 cristais	 são	 fortemente	 birrefringentes,	 com	 alongamento
negativo.	As	contagens	de	leucócitos	no	líquido	sinovial	são	elevadas,	de	2.000	a
60.000/μL.	 Os	 derrames	 parecem	 turvos	 em	 virtude	 do	 número	 elevado	 de
leucócitos.	A	 grande	 quantidade	 de	 cristais	 produz	 ocasionalmente	 um	 líquido
articular	pastoso	espesso	ou	calcário.	A	infecção	bacteriana	pode	coexistir	com
os	 cristais	 de	 urato	 no	 líquido	 sinovial;	 se	 houver	 a	menor	 suspeita	 de	 artrite
séptica,	o	líquido	articular	deverá	ser	enviado	para	culturas.
FIGURA	365-1	Cristais	de	urato	monossódico	 extracelulares	 e	 intracelulares,	conforme	 visualizados
em	um	preparado	fresco	de	líquido	sinovial,	 ilustrando	cristais	com	formato	de	agulha	e	de	bastão.	Esses
cristais	são	fortemente	birrefringentes	negativos	na	microscopia	com	luz	polarizada	compensada;	400×.
Os	cristais	de	MSU	também	podem	ser	demonstrados,	com	frequência,	na
primeira	articulação	metatarsofalângica,	assim	como	nos	joelhos	não	acometidos
agudamente	pela	gota.	A	artrocentese	dessas	articulações	é	uma	técnica	útil	para
se	estabelecer	o	diagnóstico	de	gota	entre	os	ataques.
Os	níveis	séricos	de	ácido	úrico	podem	estar	normais	ou	baixos	por	ocasião
de	um	ataque	agudo,	visto	que	as	citocinas	inflamatórias	podem	ser	uricosúricas;
o	início	efetivo	da	terapia	hipouricemiante	pode	desencadear	ataques.	Isso	limita
o	 valor	 das	 determinações	 dos	 níveis	 séricos	 de	 ácido	 úrico	 para	 o
estabelecimento	do	diagnóstico	de	gota.	Não	obstante,	os	níveis	séricos	de	urato
mostram-se	quase	sempre	elevados	em	algum	momento,	sendo	a	sua	utilização
importante	para	acompanhar	a	evolução	da	terapia	hipouricemiante.	Uma	coleta
de	 urina	 de	 24	 horas	 para	 o	 ácido	 úrico	 pode,	 em	 alguns	 casos,	 ser	 útil	 para
determinar	 o	 risco	 da	 ocorrência	 de	 cálculos,	 elucidar	 a	 superprodução	 ou
excreção	 inadequada	de	 ácido	úrico	 e	decidir	 se	pode	 ser	 apropriado	utilizar	 a
terapia	uricosúrica	 (Cap.	410).	A	excreção	de	>	800	mg	de	ácido	úrico	por	24
horas	 durante	 a	 adoção	 de	 uma	 dieta	 regular	 sugere	 que	 as	 causas	 da
superprodução	 de	 purinas	 devem	 ser	 consideradas.	 O	 exame	 de	 urina,	 a
creatinina	sérica,	a	hemoglobina,	a	contagem	de	leucócitos,	as	provas	de	função
hepática	 e	 os	 lipídeos	 séricos	 devem	 ser	 obtidos,	 devido	 às	 possíveis	 sequelas
patológicas	da	gota	e	outras	doenças	associadas	que	exigem	tratamento,	podendo
funcionar	também	como	níveis	basais	em	virtude	dos	possíveis	efeitos	adversos
do	tratamento	da	gota.
Características	 radiográficas	 As	 alterações	 císticas,	 erosões	 bem	 definidas
com	margens	escleróticas	(na	maioria	das	vezes,	com	arestas	ósseas	salientes)	e
massas	de	tecidos	moles,	são	aspectos	característicos	da	gota	tofácea	crônica	em
fase	 avançada.	 A	 ultrassonografia	 pode	 ser	 útil	 para	 o	 estabelecimento	 de	 um
diagnóstico	mais	precoce,	pela	demostração	de	um	sinal	de	duplo	contorno	sobre
a	 cartilagem	 articular.	A	 tomografia	 computadorizada	 (TC)	 com	 dupla	 energia
pode	revelar	aspectos	específicos,	estabelecendo	a	presença	de	cristais	de	urato.
TRATAMENTO
Gota
ARTRITE	GOTOSA	AGUDA
O	 alicerce	 do	 tratamento	 durante	 um	 ataque	 agudo	 é	 a	 administração	 de	 agentes	 anti-inflamatórios,	 tais
como	medicamentos	anti-inflamatórios	não	esteroides	(AINEs),	colchicina	ou	glicocorticoides.	Os	AINEs
são	 usados	 mais	 frequentemente	 nos	 indivíduos	 sem	 condições	 comórbidas	 intercorrentes.	 Tanto	 a
colchicina	quanto	os	AINEs	podem	ser	mal	tolerados	e	perigosos	nos	idosos,	assim	como	na	presença	de
insuficiência	 renal	 e	 distúrbios	 gastrintestinais.	 A	 aplicação	 de	 compressas	 geladas	 e	 o	 repouso	 das
articulações	afetadas	podem	ser	úteis.	A	colchicina	administrada	por	via	oral	é	um	tratamento	tradicional	e
eficaz	se	for	utilizada	na	fase	 inicial	de	um	ataque.	Um	esquema	útil	consiste	em	um	comprimido	de	0,6
mg,	administrado	a	cada	8	horas,	com	redução	gradual	subsequente,	ou	1,2	mg,	seguido	de	0,6	mg	em	1
hora,	com	dose	diária	subsequente	dependendo	da	resposta.	Em	geral,	essa	conduta	é	mais	bem	tolerada	do
que	 os	 esquemas	 anteriormente	 aconselhados	 com	 doses	 mais	 altas.	 O	 fármaco	 precisa	 ser	 pelo	 menos
temporariamente	suspenso	aos	primeiros	sinais	de	fezes	amolecidas,	e	deve-se	administrar	um	tratamento
sintomático	para	a	diarreia.	A	colchicina	intravenosa	foi	retirada	do	mercado.	Os	AINEs	administrados	em
doses	 anti-inflamatórias	 plenas	 são	 efetivos	 em	 cerca	 de	 90%	 dos	 pacientes,	 e	 a	 resolução	 dos	 sinais	 e
sintomas	ocorre	habitualmente	em	5	a	8	dias.	Os	fármacos	mais	efetivos	são	aqueles	com	meia-vida	curta,
incluindo	indometacina,	25	a	50	mg,	3	vezes	ao	dia;	naproxeno,	500	mg,	2	vezes	ao	dia;	ibuprofeno,	800
mg,	3	vezes	ao	dia;	diclofenaco,	50	mg,	3	vezes	ao	dia;	e	celecoxibe,	800	mg,	seguidos	de	400	mg,	com
intervalo	de	12	horas	e,	em	seguida,	400	mg,	2	vezes	ao	dia.
Os	 glicocorticoides	 administrados	 por	 injeção	 intramuscular	 ou	 oral,	 como	 a	 prednisona,	 30	 a	 50
mg/dia	para	dose	 inicial,	 a	 ser	 reduzida	gradualmente	com	a	 resolução	do	ataque,	podem	ser	 efetivos	na
gota	poliarticular.	Para	o	acometimento	de	apenas	uma	ou	de	poucas	articulações,	a	triancinolona	acetonida
intra-articular,	20	a	40	mg,	ou	a	metilprednisolona,	25-50	mg,	são	efetivas	e	bem	toleradas.	Com	base	em
evidências	recentes	sobre	o	papel	essencial	do	inflamassoma	e	da	interleucina	1β	(IL-1β)	na	gota	aguda,	a
anacinra	diária	tem	sido	usada	quando	outros	tratamentos	falharam	ou	foram	contraindicados.
TERAPIA	HIPOURICEMIANTE
O	 controle	 definitivo	 da	 gota	 depende	 da	 correção	 do	 defeito	 subjacente	 básico,	 a	 hiperuricemia.	 As
tentativas	de	normalizar	o	nível	sérico	de	ácido	úrico	para	<	300	a	360	μmol/L	(5,0-6,0	mg/dL),	a	fim	de
prevenir	 os	 ataques	 gotosos	 recorrentes	 e	 eliminar	 os	 depósitos	 tofáceos,	 são	 de	 importância	 crucial	 e
exigem	o	uso	de	esquemas	hipouricemiantes	e	medicamentos	que	geralmente	são	necessários	durante	toda	a
vida.	A	 terapia	hipouricemiante	deve	ser	considerada	quando,	como	acontece	na	maioria	dos	pacientes,	a
hiperuricemia	não	pode	ser	corrigida	por	meios	simples	(controle	do	peso	corporal,	dieta	pobre	em	purina,
aumento	 na	 ingestão	 de	 líquidos,	 limitação	 do	 uso	 de	 etanol,	 consumo	 reduzido	 de	 alimentos	 e	 bebidas
contendo	 frutose	 e	 evitar	 os	 diuréticos).	 A	 decisão	 de	 iniciar	 a	 terapia	 hipouricemiante	 é	 habitualmente
tomada	 levando-se	 em	 consideração	 o	 número	 de	 ataques	 agudos	 (a	 redução	 dos	 uratos	 pode	 ser	 custo-
efetiva	após	dois	ataques),	os	níveis