Processo de Carcinogênese

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Carcinogênese
GT - 5
O processo de carcinogênse
Alterações que interferem no material genético. Ex: mutações, translocações, alterações epigenéticas.
Etapas: 
Estímulo carcinogênico
Alterações primárias (DNA)
Multiplicação
Alterações secundárias (acúmulo de alterações)
Tumor
Autossuficiência nos sinais de crescimento
Proto-oncogenes: estimulam o crescimento e a proliferação em células normais.
Oncogenes: proto-oncogenes alterados.
Oncoproteínas: proteínas produzidas pelos oncogenes que capacitam a célula com autossuficiência no crescimento.
Ação das oncoproteínas na regulação básica do crescimento celular
Fatores de crescimento
Alça autócrina 
Receptores de fator de crescimento
Liberação de sinais mitogênicos contínuos.
Proteínas de Transdução de Sinal:
Mimetismo de proteínas citoplasmáticas transdutoras de sinal.
Alterações nas Tirosina-cinases não receptoras
Desregulação do ciclo celular contribuindo para uma sinalização constitutiva. Ex: mutação no complexo ciclica-CDK.
Insensibilidade à inibição do crescimento 
Fatores indutores:
A falha na inibição do crescimento consiste em uma das alterações fundamentais no processo de carcinogênese.
 Proliferação celular descontrolada.
RB
Primeiro e protótipo gene supressor de tumor a ser descoberto
Fosfoproteína
Descoberto através do retinoblastoma.
Atuação : 
- Papel reforçador na G1.
Ausência da RB/Habilidade da mesma prejudicada:
- “Freio do ciclo liberado”
As mutações ocorrem no bolso RB.
Pode induzir a senescência
Vírus de DNA: atuam na função da RB.
 P53 :
Guardiã do genoma
Mutações são comuns no câncer
Atua :
 - Quiescência
 - Senescência
 - Apoptose
Quimioterapia e radioterapia/Reação de tumores com p53 normal
P63 → epitélio escamoso estratificado
P73 → efeitos pró-apoptóticos pós danos de agentes quimioterápicos 
Oncogenes X Genes supressores de tumor
 
Neoplasia devido a mutação nos genes que regulam a apoptose
APOPTOSE
Via extrínseca
Via intrínseca
Evasão da apoptose
Muitos sítios de apoptose é impedido pelas células cancerosas, como:
Baixos níveis de CD95/Faz
Tumores com nível elevado de FLIP
Aumento de BCL2 
Potencial de replicação ilimitado: Telomerase
Telomerase e a replicação celular
Células normais: 60 a 70 duplicações;
Células normais: enzima telomerase está inativa;
Redução do tamanho da telomerase;
Reconhecimento pelo mecanismo de reparo do DNA;
Inibição do ciclo celular pela p53 e RB (pontos de checagem);
Senescência não replicativa;
Alongamento alternativo: recombinações do DNA;
Células tumorais
Evitar a senescência;
Evitar a catástrofe mitótica;
CÂNCER: manutenção do
 Telômero pela ativação da 
 enzima Telomerase.
Angiogênse
 Função: suprimento de oxigênio e nutrientes, remoção de resíduos.
CÉLULAS CANCEROSAS
 Equilíbrio entre promotores e inibidores da angiogênese.
Neoangiogênese
 -Efeito duplo no crescimento tumoral
Vasculogênese
Invasão e Metástase
Desenvolvimento de uma 2ª população tumoral a partir da primeira.
Teorias.
Vias de disseminação: Hemática (sarcomas); Linfática (carcinomas); Esfoliação.
Tumores com maior predileção de desenvolver metástases: Pulmão -Suprarrenal; Tumores de mama - Parede intestinal.
Instabilidade Genômica
Estabilidade genômica
Causada por desordem em genes que codificam proteínas envolvidas no reparo
Permite mutações em outros genes	
Aumenta o risco para desenvolver câncer
Defeitos no sistema de reparo
Defeitos no sistema de reparo
Reparo por pareamento errôneo
Deficiência no gene defeitos de pareamento
Erros se acumulam e podem envolver oncogenes ou genes supressores de tumor
Instabilidade de microssatélites
Síndrome do câncer colorretal hereditário sem polipose
Reparo da excisão de nucleotídeos
Xeroderma pigmentosa
Radiação UV provoca dano que é reparado por sistema de excisão de nucleotídeos
Reparo de recombinação homóloga
Desordens caracterizadas por hipersensibilidade a agentes mutagênicos
Ocorre quebra de cromossômica e troca de materiais entre cadeias
Síndrome de Bloom e anemia de Fanconi