Neoplasias e Carcinogênese

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Rose Anne | Medicina 
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Neoplasias 
Crescimento irregular e descontrolado 
Há a presença de algum fator para a 
multiplicação celular 
Forma um conjunto de células diferenciadas → 
neoplasma 
Neoplasma → massa anormal de tecido, cujo 
crescimento é excessivo e não coordenado 
com aquele de tecidos normais 
• Persiste da mesma maneira excessiva 
após a interrupção do estimulo que 
originou as alterações 
Origem 
Fatores epigenéticos (fatores ambientais que 
influenciam na expressão de alguns genes) 
Alterações genéticas 
Originam proliferação clonal independente do 
estímulo fisiológico do crescimento 
Oncologia – área de estudo dos tumores ou 
neoplasmas 
Diferenças entre neoplasias benignas e malignas 
Neoplasia benigna 
 
Neoplasia maligna (câncer): 
Malignidade = invasão das células nos tecidos 
 
• Formação de vias que permitem a 
nutrição da massa tumoral 
• Infiltração progressiva, invasão e destruição 
dos tecidos circunjacentes 
• Pode ou não desenvolver uma cápsula 
fibrosa 
• Ressecção cirúrgica difícil ou impossível 
 
Observações 
Todos os tumores (benignos ou malignos) 
apresentam dois componentes básicos: 
Parênquima 
• Células neoplásicas clonais com Colágeno 
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• Desmoplasia – células desunidas com 
capacidade de destacamento causada pela 
pressão de grande proliferação 
(desmossomos – união entre as células) 
• Tecido conjuntivo fibroso 
Estroma 
• Células com intensa capacidade de 
crescimento e proliferação 
• Tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e 
quantidade variável de macrófagos e 
linfócitos 
Exemplo 
Papiloma 
• Neoplasia epitelial benigna 
• Produzem micro e macroscopicamente 
projeções semelhantes a dedos ou 
verrugas 
• Massas císticas 
 
Tumores mistos 
• Quando ocorre uma diferenciação de um 
único clone neoplásico com duas linhagens 
de células cancerosas 
• Adenoma pleomórfico 
Teratoma 
• Pode ser benigno ou maligno 
• Origem em células totipotentes 
• Várias linhagens de células germinativas 
 Maduras → benigno 
 Imaturas → maligno 
 
Epônimos 
Tumores malignos que receberam os nomes 
daqueles que os descreverem pela primeira vez 
• Linfoma de Brukitt 
• Doença de Hodgkin 
• Sarcoma de Ewing 
• Sarcoma de Kaposi 
• Tumor de Wilms (nefroblastoma) 
• Tumor de Krukemberg (adenocarcinoma 
mucinoso metastático para ovário) 
Diferenciação do tumor benigno x anaplasia 
Tumor benigno 
• Células parenquimatosas semelhantes as 
“normais” morfológica e funcionalmente 
• Mitoses reduzidas 
• Crescimento e expansão localizada 
• Formam uma cápsula de tecido 
conjuntivo → capsula fibrosa (separação 
do tecido “normal”) → atrofia de células 
parenquimatosas (dificuldade de 
suprimento de nutrientes) 
• Palpável 
• Enucleada cirurgicamente 
Anaplasia 
• Falta de diferenciação celular 
• Característica de malignidade 
• Pleomorfismo no tamanho e forma das 
células 
• Altas taxas de mitoses (fusos tripolares) 
• Morfologia nuclear anormal → 
hipercromático, volumoso e irregular 
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• Perda de polaridade celular → 
disposição/direcionamento entre as 
células 
• Sem organização estrutural celular 
• Células gigantes 
Metaplasia 
• Substituição de um tecido por outro mais 
resistente 
• Associado ao dano/reparo/regeneração 
Displasia 
• Crescimento desordenado e perda da 
uniformidade e da polaridade celular 
• Pleomorfismos 
• Núcleos hipercromáticos → intensa 
atividade metabólica, síntese proteica 
• Muitas mitoses 
• Pré-neoplasia 
• Razão núcleo/citoplasma 
Crescimento tumoral 
Fatores 
• Tempo de duplicação 
• Fração de células 
• Taxa de morte celular (evolução clínica) 
 
Indução para a célula entrar na fase de G0 (não 
se multiplica) → alvo da quimioterapia 
Terapia antineoplásica para permitir a 
ressecção cirúrgica 
Terapêutica do câncer → marcadores 
Metástase 
• Disseminação 
• Células que se destacam 
• Implantes descontínuos com tumor 
primário 
• Malignidade do tumor 
• Proporcional a % de crescimento (exceto 
gliomas e no SNC) 
Vias 
• Implantes diretos em cavidades 
• Linfático 
• Hematológico 
 
Disseminação hematogênica 
• Fígado e pulmão são os órgãos mais 
afetados 
• As células produzidas pelo sangue seguem 
o fluxo venoso de drenagem do sitio do 
neoplasma e as células tumorais 
frequentemente se detem no primeiro 
leito capilar que encontram 
Carcinogênese 
• Determinado fator ativa os mecanismos de 
proliferação celular 
• Também existem fatores que impedem a 
proliferação 
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Bases moleculares do câncer 
• Processo complexo, multifásico e 
dependente de processos genéticos e 
epigenéticos 
• Surgimento de clones de células 
imortalizadas 
• Clones celulares que apresentam algum 
dano genético → seleção clonal para 
proliferação e sobrevivência 
• Multiplicação autônoma → aumento da 
taxa 
• Invasão a tecidos vizinhos → metástases 
• Heterogeneidade morfológica (variedade 
de linhagens de células) → mutações 
aleatórias 
• Células tronco → células 
progenitoras/totipotentes (capacidade 
limitada de proliferação e metástase) 
Alterações essenciais para a transformação 
maligna 
• Cada um dos genes (p53, ABL1, RB → 
supressão de tumores – impede a 
progressão da neoplasia) associados ao 
câncer apresenta uma função especifica 
cuja desregulação contribui para a origem 
ou progressão da malignidade 
Alterações fundamentais (fenótipos malignos) 
• Sinais de crescimento → autossuficiência 
ativação de oncogenes → autocontrole 
sob o próprio crescimento celular 
• Tolerância aos inibidores de crescimento 
• Evasão da apoptose (inativação da p53) 
→ não permite a apoptose 
• Replicação ilimitada 
• Angiogênese 
• Metástase 
• Defeitos no reparo do DNA → instabilidade 
genômica e mutações proto-oncogenes 
ou genes supressores de tumor 
Obs: 
Oncogenes 
• Genes que promovem o crescimento 
celular/proliferação de forma autônoma → 
autossuficiência no crescimento 
• Produto da expressão → oncoproteínas 
Proto-oncogenes 
• Oncogenes não mutados que possuem 
um mecanismo de controle ativo do ciclo 
celular 
• Produção ou hiperexpressão de fatores de 
crescimento não é suficiente por si só 
para a transformação neoplásica 
Características que levam ao desenvolvimento 
de tumores 
 
Telomerase → ação de reduzir o tamanho do 
telômero (porção final do cromossomo) → 
telômero muito curto ativa apoptose 
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Inibição de genes supressores de tumor 
 Mutação no gene RB → não ocorre a 
formação do complexo RBE2F 
 Mutação no gene p53 → bloqueia a 
mitose 
→ Correção do DNA ou apoptose 
Gene p53 – guardiã do genoma 
Aproximadamente 50% dos tumores malignos 
possuem mutações nesse gene em células 
somáticas 
A p53 determina danos no DNA, encurtamento 
do telômero e hipóxia 
Interrompe o ciclo celular em G1 ou induz à 
apoptose 
P53 ativa a transcrição de RNAmi → impede a 
transcrição 
 RNAmi →Transcrição de genes 
proliferativos como ciclinas-CDK e BCL2 
(antiapoptose) 
Papel da p53 na manutenção da integridade do 
genoma 
 
 
Via da RAS 
• Mutação na RAS → proteína ligadora de 
GTP – maior proliferação 
• Angiogênese 
→ Formação de novos vasos para o 
aumento da captação de O2 e 
nutrientes 
→ Invasão a tecidos adjacentes 
→ Penetram a via de disseminação 
→ Transportados novas colônias 
• Escape da resposta imunológica 
• Diminuição da expressão de MHC 1 
(sinalizam antígenos) 
• Diminuição das respostas imunológicas → 
favorece a invasão 
• Aumento da expressão de proteínas 
antiapoptóticas 
• Diminuição das proteínas 
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• Regulam a permeabilidade da membrana 
mitocondrial 
• Aumento dos transportadores de glicose 
• Hiperexpressão de GLUT 4 (aumenta a 
sensibilidade à insulina) 
• Hiperatividade da telomerase 
• Repõeo telômero (imortalidade da célula) 
• Menor senescência e apoptose 
• Menos mitoses 
Gene RAS 
• Proteínas de ligação ao GTP 
• Oncogene RAS (15-20% das mutações 
tumorais) 
• Estimula a mitogênese → ativa a cascata 
da MAP (proteína ativada por mitógeno) 
• Maior proliferação 
• GAP (proteína ativadora de GTPase) → 
inativa a RAS 
• Ativam a via da RAS → fatores de 
crescimento associados à progressão do 
ciclo celular 
 
Ciclinas CDK e CDKI 
• Proteínas que regulam o ciclo celular 
• Mutações nos genes que controlam o ciclo 
celular → câncer/transformação neoplásica 
• CDK estão relacionadas às proteínas p53 
– ativação da p21 – ativação/inativação das 
CDK – fosforilação da proteína RB – não 
se liga à E2F 
 
Inibidores das CDK → P21, P27 E P57 → 
controle negativo do ciclo celular 
CD Kinase → fosforilação – adicionar Fosfato – 
ativa ou inativa determinada proteína 
 
Genes supressores de tumor 
Expressam (transcrição) proteínas que 
suprimem ou retardam a proliferação celular 
Evitam o crescimento/proliferação tumoral 
Principais proteínas 
• RB (Reconhecem o estresse genotóxico e 
respondem por meio da finalização do 
ciclo celular, interrompendo os pontos de 
checagem) → pode ativar a apoptose 
• P53 (ativação da p21 – controla a atividade 
das CDK) 
Proteína RB (RetinoBastoma) 
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Regula o ponto de checagem G1-S → conferir 
se as proteínas envolvidas na replicação do 
DNA foram sintetizadas adequadamente 
Proteína RB hipofosforilada → interage com a 
E2F, o que impede a ativação do sítio no DNA, 
impedindo a transcrição de alguns genes (ciclo 
é interrompido) 
Proteína RB hiperfosforilada → inativa 
E2F estimula a replicação celular e a 
proliferação 
Mutações na proteína RB → estimula o ciclo 
celular (E2F livre, crescendo e proliferando-se 
de forma descontrolada) 
 
Papel da APC 
APC → gene da polipose adenomatosa 
colonica → supressor de tumor 
Mutação na APC → ativa a B-catenina 
Regula a B-catenina – estimula a proliferação 
mediante a presença de WNT 
Reduz a sinalização por fatores de crescimento 
Sinalização da WNT (adesão e polaridade 
celular) 
B-catenina → forma um complexo com o TCF 
(maior proliferação) 
 
 
Polipose adenomatosa familiar 
• Tumor benigno podendo evoluir para um 
carcinoma 
• Mutação nas linhagens germinativas no 
locus do APC (5q21) – deleção no 
cromossomo 21 
Apoptose e CD95 
A apoptose representa uma barreira que deve 
ser sobreposta para que o câncer ocorra 
Proteína somente BH3 pró-apoptose 
(BAD/BID/PUMA) → neutralizam a ação de 
proteínas antiapoptóticas (BCL1 e XL) 
→ Aumento da permeabilidade da 
mitocôndria 
→ Liberação do citocromo C e da caspase 
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Drogas BH3 miméticas – induz a apoptose na 
célula cancerosa 
IAP → inibidores de proteínas da apoptose → 
inibição das caspases 
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Papel da telomerase 
• Encurtamento do telômero – mecanismos 
de reparo no DNA – interrupção do ciclo 
(p53 e RB) 
• Telomerase – repor o telômero (célula 
imortal) 
• Mutações na p53 e RB – expressão da 
telomerase, evitando a morte celular 
 
Angiogênese 
• Formação de novos vasos favorece o 
suprimento de nutrientes 
• A célula libera fatores de crescimento 
endotelial e vascular que permitem a 
angiogênese 
• Característica de malignidade 
Células cancerosas 
• Neoangiogênese – a partir de capilares 
• Vasculogênese – células endoteliais da 
medula óssea (a partir de um vaso pré-
existente) 
Hipóxia ou baixa perfusão sanguínea estimulam 
a angiogênese 
Invasão e metástase 
• Principal causa de morbimortalidade do 
câncer 
• Invasão e degradação da MEC 
• Dissociação das células 
• Proteases 
• Interação célula tumoral e proteína 
• Ativação do citoesqueleto celular 
• Disseminação vascular