Bioquímica do fígado, renal e neurotransmissores

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RESUMO BIOQUÍMICA 2º PERIODO – Carollina Grillo
FÍGADO
* Varias funções orgânicas 
* protegido pela caixa torácica - quadrante superior(hipocôndrio direito), lado direito, abaixo do diafragma, átras das costelas.
* maior orgão solido → 1,5kg
Irrigação dupla:
> Veia porta : maior fluxo de sangue, tras nutrientes(75%) vindo do trato digestório.
> Arteria hepatica : tras suprimento de O2  para o fígado.
Cerca de 30% (1,5 L )do nosso sangue passa pelo fígado.
Correlações clinicas:
> Hepatomegalia → aumento da pressão ( hipertensão portal) → extravazamento de liquidos→ ASCITE.
> Cirrose →fibrose→  diminiu o tamanho do figado → hipertensão portal → ASCITE.
> Insuficiência do lado direito do coração ou do pulmão → hipertensao portal → ASCITE.
UNIDADE FUNCIONAL: LOBULO HEPATICO( 50.000 a 100.000).
estrutura hexagonal
em cada ponta apresenta:
> 1 ramo da veia porta
> 1 ramo da arteria hepatica
> 1 ramo do ducto bilar
no centro: 
> veia centrolobular
sinusoides entre os hepatocitos:
>Mistura do sangue arterial e venoso
>apresentam celulas de Kupfer(macrofágos) → limpeza 
> Quilomicrons não atravessam
HEPATOCITOS ;
Periportais: proximos a veia porta
Pericelulares: proximos a veia centrolobular
>Possuem 2 lados importantes :
Voltado para os sinusoides → hepatocelular
Voltado para os canaliculos → hepatobiliar
*Espaço entre os hepatócitos e os sinusóides é chamado de espaço de DISSE , onde    fica a maior parte do liquido intersticial. 
* O sangue tem fluxo contrario ao da bile 
* Hepatocitos lesionados → pode haver renovação.
* Vasos e canaliculos lesionados → Não há renovação → tecido fibroso.
PRINCIPAIS FUNÇÕES
Metabolismo de carboidratos - manutenção da glicemia
>  síntese e degradação do glicogênio 
No fígado tem GLUT2(km alto), ou seja, ele capta a glicose em HIPERGLICEMIA. Nessas condições, a INSULINA é liberada e estimula a enzima GLICOQUINASE, essa por sua vez fosforila a GLICOSE. A glicoquinase não é inibida pelo seu produto : GLICOSE-6-FOSFATO.
A glicose-6-fosfato pode seguir 3 caminhos dentro do hepatócito, são eles:
Síntese de Glicogênio ( glicogenio de 6% a 8% do fígado)
Via das pentoses ( produção de NADPH2 e pentoses)
glicolise ( glicose→ piruvato → acetil-CoA ou ác. láctico)
Degradação do Glicogenio(controle da glicemia de 4h a 8h em jejum) → GLICOGENOLISE : acontece rapidamente, pois degrada as ramificações alfa 1,6 do glicogenio.
* O fígado não depende da insulina para retirar glicose do sangue !
> gliconeogênese ( depois de 8h em jejum, demora 12h para atingir met. Máximo)
Acontece lentamente.Produz glicose a partir de:
                     > Lactato: pode vir do met. anaerobico e ciclo de cori
                     > Glicerol: degradação de lipideos 
                     > Aminoácidos : pode ser aa. livre ou degradação do tecido muscular ( ciclo glicose- alanina)
Indução de enzimas no jejum:
>Adrenalina 
 >Glucagon Agem na mobilização dos lipídeos no tecido adiposo
>ACTH
	Cortex da suprarrenal Libera CORTISOL Age no musculo( proteína aa)
 Age no Fígado ( ativa enzimas)
 Inibe a função da Insulina
Metabolismo de Lipídeos 
Síntese de ác. Graxos endógeno ( glicose e aa)
Fonte de energia e produção de corpos cetonicos em jejum prolongado.
Síntese e excreção de colesterol
Acetil-CoA HMG-CoA Colesterol Sais biliares(bile) 
	 Cortisol
 Aldosterona
 Hormônios Sexuais
 Vitamina D
Sintese de sais biliares
Ac. Biliar Sal biliar ( emulsificação de lipídeos, permitindo a absorção de vitaminas lipossolúveis – K A D E , absorção de prostaglandinas e tromboxanos)
Auxilia na Digestão
Circulação enterohepatica 
Síntese de lipoproteínas (HDL ,VLDL)
HDL: coleta colesterol das membranas e transfere proteínas (ApoCII e ApoE) para outras lipoproteínas
Transporte reverso de colesterol : aumenta HDL 
*ApoCII ativa lipase lipoproteica diminui T.A.G na circulação
Cetogênese
Produção de corpos cetonicos ( gliconeogenese) Anion GAP 
Síntese de vitamina D (hidroxilação)
25- hidroxilação da vit.D (colecalciferol)
Importante no metabolismo do Ca2+,pois produz proteína(calbandina) carreadora de Ca2+ para absorção nas células intestinais.
Forma ativa 1,25 – dihidroxicolecalciferol ( ativação no rim)
Intestino ( 7 desidrocolecalciferol) Pele ( colecalciferol – vit. D3) Fígado e rim ( 1,25- dihidroxicolecalciferol)
Metabolismo Proteico
Sintese de proteínas plasmaticas
Albumina ( Transporte de substancias- ac.graxos, bilirrubina indireta e drogas)
Sua ausência causa : edema(pressão coloidosmotica), baixo transporte de substancias e diferença no anion GAP.
Transferrina ( transporte de Fe2+)
Ceruplasmina( transporta Cu2+ carreador de elétrons na cadeia respiratoria)
Haptoglobina CASO DE EMERGENCIA : se liga a globina(hemoglobinas e mioglobinas) livres. evita necrose tubular(Fe2+ no rim).
Proteínas da coagulação
Sintese de antitripsina alfa 1 inibe a elastase neutrofilica no pulmão, enzima responsável por hidrolisar a elastina .
*A falta de antitripsina pode causar : Enfisema e bronquite crônica.
 Ciclo da ureia Celulas periportais(periféricas)
Todos os tecidos produzem a amônia, devido a desaminação que os aminoácidos sofrem.
85% da amônia é transformada em ureia no fígado
15% vai para a circulação sistêmica.
Celulas periportais retira NH3 e se toda amônia não é retirada as células perivenosas transformam NH3 + glutamato Glutamina.Glutamina Sintase
	Inibição do ciclo da ureia aumenta as células perivenosas
*Acidose: pouca glutamina, pois NH3 vai servir como tampão na urina ( rim está excretando H+)
> Metabolismo de aa aromáticos
Metabolismo de Hormônios 
Insulinase(degrada a insulina)
Degrada e os Hormônios esteroides (colesterol – apolar)
 Conjugação: adiciona acido glicuronico
Degrada T3 e T4 (tirosina)
 Conjuga com acido glicuronico ou sulfato
Metabolismo de Xenobioticos – são lipossolúveis 
Fase 1 
Oxidação, redução, hidrolise excreção Bile
Fase 2 ( para substancias que não conseguiram ser excretadas na fase 1)
 Conjugação( acido glicuronico, enxofre ) excreção Bile 
*Citocromo P450 em excesso produção de espécies reativas
 
Metabolismo do álcool (Melhor descrito no Resumo de PI)
Etanol acetaldeido acetato acetil-CoA Ac. Graxo ou Corpos cetonicos 
ALTERAÇÕES PROVOCADAS PELO ÁLCOOL
*Acetaldeido se liga com: > Aminoacidos: diminui a produção de proteinas
 >Glutationa: diminui a defesa antioxidante
 >Microtúbulos : diminui a exocitose das proteínas 
*Acúmulo de lipídeos no fígado, pois não consegue produzir VLDL (Apo B 100) e produz mais T.G (hiperlipidemia) aumenta NADH+ inibe Ciclo de Krebs
*Mais lactato: produz lactato, pois inibe o ciclo de Krebs. E não retira do sangue Acidose
* Mais corpos cetônicos.
A absorção de álcool depende da etnia.
O fígado armazena: 
Glicogênio
Vitamina A
 Vitamina B12 
Ferro 
*Lesão hepática pode levar ao coma amoniacal, porque NH3 não é convertida em ureia e, por isso, não é excretada e acumula.
 O fígado controla a quantidade de aa aromáticos no SN. Lembrando que o SN prefere aa ramificados para a produção de neurotransmissores.
RIM
ANATOMIA
São órgãos pares, se localizam posteriormente na cavidade abdominal, o rim direito é um pouco mais para baixo, devido a presença do fígado.
Apresenta uma região cortical e uma região medular, sua irrigação é feita pelas artérias renais , essas se capilarizam e levam nutrientes para todo o órgão, em contrapartida os capilares que drenam se tornammais calibrosos até desembocarem na veia renal.
Os néfrons são a unidade funcional dos Rins, são divididos em túbulo de malpighi, túbulo contorcido proximal, alça de henle e túbulo contorcido distal, esse ultimo irá se abrir no túbulo coletor(urina) ureter.
Filtramos 180L de sangue por dia e excretamos apenas 1% disso.
O rim possui aproximadamente 1 milhão de néfrons, sendo 80% deles corticais e apenas 20% justamedulares, os quais possuem maior capacidade de concentração do filtrado devido à osmolaridade da medula.
 
O mecanismo de contracorrente é importante para concentrar o filtrado, acontece graças ao fluxo contrario entre a alça de Henle e os vasos retos. 
Função homeostática
Controle hídrico, feito pelo ADH, age nos túbulos contorcido distal e coletor.
Excreção de H2O normal é de 1,5 L a 2 L 
Oligúria 
Urina < 400mL/dia 
Poliúria ( ex. Diabéticos )
 pode causar hipovolemia queda da pressão diminui a irrigação menor perfusão de O2 nos tecidos maior produção de lactato.
Controle eletrolítico
Natremia : retém H2O	 
Calemia : cátion intracelular Rim controla os níveis de eletrólitos, ou excreta ou retém	
Cloremia: anion extracelular
Calcemia: osso, contração
Controle da osmolaridade
Envolve a [Na+]
Osmolaridade = 2*[Na+] 284 mOsmol( normal)
 Hiperglicemia : 2*[Na+] + [ glicose] / 18 * Glicose > 600mg/dL pode entrar em coma Hiperosmolar
Hiperurecemia : 2*[Na+] + [ureia]/6 * Ureia está aumentada insuficiência renal crônica 
Controle acido-base
Tampão Bicarbonato tem interface com rim para excretar H+ e reter ou excretar o HCO3-.
A nível de túbulo contorcido distal e coletor:
Excreta H+ pela Bomba H+ ATPase. 
Regeneração : CO2 do sangue HCO3- ( anidrase carbônica tipo 2 – citolosica )
Recuperação: CO2 do filtrado HCO3- ( anidrase carbônica tipo 4 – membrana)
pH da urina pode chegar até 4, em situações extremas. 
pH normal da urina de 5,5 a 6,5.
NH4+, HPO42- , HCO3- , funcionam como tampão da urina.
Controle da [metabolitos] ex. glicose
Reabsorve metabolitos, no caso da glicose o limiar renal é de 200mg/dL
A maior reabsorção acontece no Tubulo contorcido proximal ( 65%)
HCO3-
Cl-
K+
Na+
Aminoácidos
Glicose
Controle da [catabolitos] ex. ác. Úrico, ureia ,creatinina
Excreção de catabolitos quando esses não são devidamente excretados, aparecem em maior quantidade no sangue e isso nos mostra a má função renal.
Função endócrina 
Sofre ação do ADH – controle hídrico
ADH secretado pelo Hipotalamo – sensível a [Na+]
Age nos túbulos contorcidos distais e coletores onde não há permeabilidade para H2O
ADH sinaliza e induz a produção de AQUAPORINAS( poros- osmose)
Sofre ação do PTH
Retém Ca2+ 
 excreta Fosfato
Aumenta ativação de vitamina D
Sofre ação da Aldosterona
Retem Na+ e excreta K+
Age nos túbulos contorcidos distais e coletores, através de um receptor nuclear que ativa:
Canais de Na+
Bomba de Na+/K+ ATPase
Citrato sintase maior produção de ATP
Secreta Renina
Aparelho Justa glomerular : Estimula a secreção de Renina ( células justaglomerulares)
*Arteríola aferente células justa glomerulares	Sensível à : [Na+]; pressão ; volume
*túbulo contorcido distal macula densa
Renina Transforma Angiotensinogenio em Angiotensina I 
ECA ( pulmão) Transforma Angiotensina I em Angiotensina II
Angiotensina II age no córtex da suprarrenal , que liberará Aldosterona.
Secreta eritropoietina 80% 
Secretada quando há hipóxia .
Age na medula óssea , estimulando a produção de eritrócitos. 
Resposta lenta, pois deve haver maturação dos eritrócitos ( cerca de 2 a 3 dias).
Secreta desiodase
Desiodase tranforma T4 em T3.
Ativa vitamina D ( 1,25 diidroxicolecalciferol)
Age como hormônio no intestino .
Estimula a produção de calbandina .
Calbandina se liga com o Ca2+, promovendo sua absorção.
FILTRAÇÃO 
Ocorre no glomérulo e na lamina visceral da capsula de Bowman , formada por podocitos cujos prolongamentos formam frestas de filtração.
O Ultrafiltrado é parecido com o plasma, diferem na [ ] de proteínas.
Barreiras de Filtração:
Capilares fenestrados
Membrana Basal – formada por 3 laminas: 
Lamina interna – possui glicosaminoglicanos
Lamina densa – possui colágeno
Lamina externa – possui glicosaminoglicanos 
Assim, a membrana Basal é carregada negativamente e por isso a Albumina(carregada negativamente) não consegue atravessa-la em condições normais.
Podocitos : lamina visceral da capsula de Bowman
Prolongamentos secundários formam as frestas de filtração. 
Pressão efetiva = Pressão hidrostática – [ pressão da capsula + pressão oncótica ]
 10 mmHg 60mmHg 18mmHg 32mmHg
Kf: depende da superfície e condutividade
T.G.F: Pressão efetiva * Kf ( 12,5 ml/min/mmHg)
Clearance ou Depuração renal
Volume de plasma ( em ml) depurado de uma dada substancia por unidade de tempo ( min)
Cx = Ux *V/ Px
Filtrado livremente
Não é absorvido Creatinina é uma boa escolha , pois obedece esses critérios
Não é secretado
Não é degradado nos túbulos 
Não é produzida nos túbulos 
REABSORÇÃO:
Tubulo Contorcido Proximal responsável por 65% da reabsorção. 
Muitas mitocôndrias e microvilosidades.
60% - 80% de absorção de Na+ ( H2O e Cl- )
Proteina : contratransporte entre Na+ e K+ ou Na+ e H+ ( lado luminal)
Bomba de Na+/K+ ATPase ( lado basolateral)
Glicose : cotransporte com o Na+ - transportador SGLT2 
Novo Medicamento para diabéticos inibem SGLT2 
 Excretam + glicose porem propiciam infecções ( diabéticos são imunocompetentes)
Aminoacidos
HCO3-
Alça de Henle
 Não tem borda em escova, pouca mitocôndria
Alça descendente é permeável a H20 ( osmose) 
Agua é reabsorvida por conta da osmolaridade que vai aumentando gradativamente, deixando o filtrado mais concentrado.
Alça ascendente é impermeável a H2O
Reabsorção de Na+ , K+ e 2 Cl- ( transportador NKCC transporte ativo)
*Diureticos de Alça( furosamida)inibem esse transportador, deixando o filtrado mais concentrado e fazendo com que retenha H20.
Obs: O NaCl , quando é reabsorvido, circula na medula renal, mantendo a hiperosmolaridade.
NEUROTRANSMISSORES
Tecido nervoso é 2% do nosso corpo, é um centro de comando e depende da glicose para sobreviver. Entre outras funções , também sintetiza os neurotransmissores.
Neurotransmissores:
Sintetizados no interior do neurônio
Armazenado na terminação nervosa em forma de vesículas
Liberado por estimulo com potencial de ação
Liga na célula pós sináptica e desencadeia novo potencial
PEPS : exitação e PIPS: inibição 
Relação entre as células da glia e neurônios
Fornecem barreira selada e isolam o SNC do ambiente externo
Induzem as células endoteliais dos capilares a se tornarem seladas pela formação de junções apertadas , formando barreira hematoencefalica
Componentes hidrossolúveis entram somente pelo sistema de transporte especifico
Sinapses químicas :
Fenda sináptica é de 20 a 50 nm.
Potencial de ação na célula pre-sinaptica leva a secreção de neurotransmissor , que se liga a membrana da células pos sináptica e gera potencial de ação.
Sinapses Eletricas :
Fenda sináptica é de 2 nm.
Junções comunicantes ( GAP junctions).
Potencial de ação da membrana pré sináptica despolariza a membrana pos sinapatica.
Classificação dos Neurotransmissores quanto a composição:
	Colinérgicos
	Acetilcolina
	Aminas 
	Noroadrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina
	Aminoacidos 
	Glutamato, GABA
	Gases
	Oxido nítrico ( NO)
	Peptideos 
	Endorfinas, taquicininas , entre outros.
 Classificação dos Neurotransmissores quanto a ação:
	Exitatorios
	Todos
	Inibitorios 
	GABA, Glutamato
Classificação dos Neurotransmissores quanto a velocidade:
	Ação Rapida 
	Todos
	Ação Lenta
	NeuropeptideosReceptores de neurotransmissores:
Receptores ianotropicos ( canais iônicos) : Acetilcolina, GABA, Glutamato
Receptores metabotropicos ( segundo mensageiro – Proteina G – AMPc e IP3): Acetilcolina, Epinefrina,Noroepinefrina,Glutamato.
*Catecolaminas só agem sobre receptores metabotropicos. 
*Glutamato : seu receptor ianotropico é o NMDA ( canal iônico).
*Receptores metabotropicos amplificam a resposta.
*Receptores ianotropicos são mais rápidos.
Antagonista x Agonista:
Antagonista : bloqueia a ação do neurotransmissor
Exemplo: Curare em receptores ianotropicos e Atropina em receptores metabotropicos ( No caso da Acetilcolina)
Agonista: Mimetiza o Neutrotransmissor
Exemplo : Nicotina em receptores ianotropicos e Muscarina em receptores metabotropicos ( No caso da Acetilcolina
ACETILCOLINA:
Receptores Ianotropicos Receptores nicotínicos Canais de cátion
Existem muitos neurônios colinérgicos no SNC
Ganglios simpáticos
Junções neuromusculares
*Antagonista dos receptores nicotínicos são potentes neurotoxicos : Ligam-se no receptor e impedem a abertura do canal – paralisia muscular – morte por parada cardíaca .
> Tubocurarine(planta) : usada no bambu pelos índios 
> Cobratoxinas : Naja naja
> Curare : utilizado como relaxante muscular
*Miastenia grave – doença autoimune (paralisia muscular):
> auto anticorpos contra receptores nicotínicos de Acetilcolina
>inibidores de acetilcolinesterase usados como terapia
* Doença de Alzheimer- denegeração de neurônios colinérgicos no SNC:
> perda de neurônios colinérgicos que terminam no hipocampo e córtex cerebral ( área do armazenamento da memoria )
>tratamento com inibidores da acetilcolinesterase 
Receptores Muscarinicos – Metabotropicos :
Agem com sinalização através da proteína G.
SNA parassimpático 
Biossintese de Acetilcolina:
 (dieta- B1) Acetil + colina ( dieta)
 	Acetilcolina transferase
 
 ACETILCOLINA ( Armazenada)
Empacotamento:
Nas vesículas temos ATPase H+ translocase
H+ dentro da vesícula
Proteina antiporte : Transporte ativo secundário 
*Entra acetilcolina e sai H+
* 25 proteinas envolvidas na exocitose das vesículas 
Degradação de Acetilcolina:
- Acontece Na fenda sináptica 
 ACETILCOLINA
 Acetilcolinesterase 
 Acetato + Colina * Inseticida Inibe Acetilcolinesterase
 Acetil-CoA
 Transportador de Colina – Reaproveitamento
CATECOLAMINAS
Epinefrina, norepinefrina e Dopamina – sintetizados a partir de Tirosina
 Tirosina plasmática e cerebral regula a síntese de Norepinefrina
 Estrógenos- ↓ disponibilidade da tirosina
 ↑ atividade da tirosina aminotransferase
 Fatores que podem ajudar a explicar a flutuação do humor durante o ciclo menstrual.
 Tirosina é a terapia em alguns casos de depressão e estresse.
 Teoria das aminas da depressão
 Depressão - por uma deficiência relativa dos neurotransmissores aminas
 Catecoloaminas –APENAS Receptores Metabotropicos
 Receptores segundo mensageiro
 Alfa IP3
 Beta AMPc
receptores α1 (Gq/vasos); receptores α2 (Gi/terminal simpático);
receptores β1 (Gs/ coração); receptores β2 (Gs/brônquios-Bronquiodilatação e vasos-vasoconstrição); receptores β3 (Gs/tecido adiposo)
Biossintese de Catecolaminas:
 
 Tirosina hidroxilase Dopa descarboxilase
 TIROSINA DOPA DOPAMINA
 O2 CO2 Dopamina B- Hidroxilase
 NOROADRENALINA-OHSAM e CH3
 Feniletanolamina N- metiltransferase
 ADRENALINA-CH3
Degradação das Catecolaminas:
Não são degradadas na fenda sináptica 
MAO: monoaminooxidase
COMT: catecolmonoamiltransferase
Excretamos ácido vanilmandelico
Recaptação : proteínas para receptação 
Medicamento de depressão inibe a receptação ou empacotamento ou degradação ( MAO).
Neurônios – fuga ou luta ( NOROADRENALINA)
(agi no sistema nervoso simpático - receptores alfa)
aumenta freqüência cardíaca, sudorese, vasoconstrição cutânea, e bronco
dilatação.
Atenolol- usado no tratamento de hipertensão e da dor torácica (angina) na
doença isquêmica do coração, é β bloqueador (antagonista)
 tipos de β receptores tecido dependente
 Salbutamol (agonista) -faz dilatação brônquica, no pulmão (usado em crise
de asma sem estimular o receptor β1 do coração)
DOPAMINA
Dopamina: Neurônios que interconectam os núcleos dos gânglios
basais do cérebro que controlam movimento voluntário.
Lesão nesta região causa doença de Parkinson. Caracterizado por
temores e dificuldade da iniciação e do controle dos movimentos.
 Também encontrado nas vias do sistema límbico que estão envolvidos nas
respostas emocionais e memória.
 Produção excessiva ou hipersensibilidade de dopamina ao receptores é
responsável pelo sintomas psicóticos e esquizofrenia
Neurotransmissor Dopamina
Receptores dopaminérgicos
5 subtipos,
todos metabotrópicosreceptores
 D1 e D5 – activação da adenilciclase;
 receptores D2, D3 e D4 – inibição da adenilciclase e activação da PLC.
Anfetaminas e Cocaína bloqueia a receptação das catecolaminas estimulo aumentado e euforia 
Biossintese Serotonina
 Triptofano hidroxilase 5HTP descarboxilase
 TRIPTOFANO 5- hidroxitriptofano 5- hidroxitriptalina(SEROTONINA)
Degradação Serotonina
MAO: monoaminooxidase
Aldeido desidrogenase 
Excretamos 5hidroxiindol 3 acetato 
GLUTAMATO
Responsavel por 75% das sinapses exitatorias do SNC
Sintese : alfa KG Glutamato 
*Utiliza muita glicose
Receptor mais importante : NMDA- ianotropico 
Mg2+ : inibe ( repouso)
Glicina : estimula 
Entrada dos cátions : Ca2+ , Na+, K+
*Quando o glutamato se liga no NMDA, o Mg2+ sai aos poucos e o Na+ vai descolando o Mg2+. Quando o Mg2+ sai completamente entra Na+ e Ca2+.
Recaptação do Glutamato 
Astrocito , retira Na+ e glutamato 
Se não houver a receptação : aumenta Ca2+ Apoptose ( exocitotoxicidade)
GABA
Causam influxo de ions cloreto levando a hiperpolarização
Alguns pacientes epiléticos, talvez tenham menos GABA.