Módulo 8 - Problema 1

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Módulo 8
Problema 1
3ª Semana – Gastrulação
Ectoderma + mesoderma + endoderma
Formação do processo notocordal que resulta na notocorda
Notocorda
Estrutura mesodérmica tubular
Esqueleto axial primitivo
Desenvolve: 
SNC
coluna vertebral 
músculos esqueléticos
Etapas do Processo Notocordal
Formação da fosseta primitiva 
Forma funil durante a gastrulação por meio da migração de células mesenquimais
Centro de sinalização por FGF (Fator de Crescimento de Fibroblastos) -> direciona migração
Migração das células mesenquimais
Sinalização Wnt/β-catenina -> regula expressão gênica que desenvolve a notocorda
Acúmulo na Placa Pré-cordal
Acumulo de células mesenquimais na placa pré-cordal
Sinalização por TGF-β
Diferenciação em Mesoderma
Sinalização BMP (Proteína Morfogenética Óssea)
Formação dos Sítios Bilaminares 
Organização em sítios bilaminares das células mesodérmicas (precursoras da notocorda e tubo neural)
Fusão dos Sítios Bilaminares
Forma notocorda e tubo neural
Regulado pela Via Notch
Notocorda
Estrutura mesodérmica cilíndrica
Centro de sinalização para diferenciação dos tecidos adjacentes
Rica de Sonic Hedgehog (Shh) -> fator de sinalização para especificação dorsoventral do tubo neural; formação dos somitos
Funções da Notocorda
Indução neural: induz formação do tubo neural Sinalizando para o ectoderma
Formação de Somitos: segmentação do mesoderma paraxial = somitos (origina músculos e vértebras)
Etapas de desenvolvimento
Formação da Placa Notocordal: 
Organização das células mesodérmicas em uma placa achatada (induzida por sinais do endoderma)
Invaginação do Sulco notocordal: 
Invaginação da placa notocordal 
Reorganização celular
Fusão das Bordas e Formação do tubo neural: 
Fusão das bordas do sulco neural -> formação do tubo notocordal
Maturação e Diferenciação: 
Liberação de fatores de sinalização para desenvolvimento de estruturas subjacentes -> TGF-β (Fator de Crescimento Transformante Beta)
Neurulação
Formação do Tubo Neural (forma cérebro e medula espinhal)
Formação da placa neural sinalizado pelo ácido retinóico (modulador na diferenciação das células ectodérmicas)
Etapas
Formação da Placa Neural
Espessura do ectoderma
Precursora do tubo neural
Induzida por sinais da notocorda
Sinalização BMP (Proteína Morfogenética Óssea)
Elevação das Bordas Neurais
Formação das pregas neurais
Reorganização do citoesqueleto
Sinalização FGF -> proliferação e migração
Fusão das Pregas Neurais
Se fundem na linha média e formam o tubo neural
Sinalização Sonic Hedgehog (Shh) -> coordenação e diferenciação celular
Fechamento do Tubo Neural
Se fecha nos dois extremos
Se falhar pode levar a espinha bífida ou anencefalia
Sinalização Wnt
Crista Neural
Fonte de células multipotentes -> neurônios sensoriais, células gliais, melanócitos, células do musculo liso e cartilagem craniofacial
Indução da crista neural regulada por sinalização Wnt e BMP -> ativam fatores de transcrição que medeiam identidade e destino das células da crista neural
Etapas do Desenvolvimento da Crista Neural
Indução
Células partem do ectoderma neural
Sinalização Wnt e BMP
Delaminação
Separação das células da crista do tubo neural
Delaminação regulada pela proteína N-cadherina e integrinas
Migração
Para diferentes regiões do embrião
Interação entre células da crista e ambiente extracelular
Diferenciação
Melanócitos, céls do SNC e cartilagem craniofacial
Forma SNP
Sistema nervoso
Origem: ectoderma
Origina placa neural -> tubo neural
Tubo neural formado a partir de dobramento da placa neural
Origina neurônios e células da glia
Neuroectoderma (região da placa neural)
Se diferencia e forma tubo neural
Fonte 1ª das células do SNC
Origina neuroblastos (precursora dos neurônios)
Origina glioblastos (precursora de células gliais); 
Da origem: astroblastos, olidendroblastos, células ependimárias
Astroblasto
Precursora dos astrócitos
Forma barreira hematoencefálica
Oligodendroblastos
Precursora dos oligodendrócitos
Mielinização dos axônios do SNC
Astrócito
Suporte estrutural
Regulação do meio extracelular
Oligodendrócito
Bainha de mielina SNC
Facilita impulso nervoso
Neurônio
Transmissão de informação (impulsos elétricos)
Micróglia
Origem: derivado do mesênquima quando os vasos sanguíneos crescem no sistema nervoso
Defesa imunológica do SNC
Ependimária
Revestem os ventrículos e canal central da medula
Movimentação do líquor
SNC aparece no inicio da terceira semana como uma placa de ectoderma espessado -> placa neural; 
Na região dorsal medial adjacente ao nó primitivo
Bordas laterais se elevam para formas as pregas neurais
Pregas neurais se fusionam -> forma tubo neural
Fusão da região cervical para cefálico e caudal
Extremidades abertas do tubo neural formam os neuróporos cranial e caudal, se comunicando com as cavidades amnióticas sobrejacentes
Fechamento do neuróporo cranial ocorre no estagio de 18 a 0 somitos no 25º dia
Fechamento do neuróporo caudal se da 3 dias mais tarde
Extremidade cefálico do TN tem 3 dilatações (vesículas encefálicas primárias): Prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo
Forma simultaneamente duas flexuras: flexural cervical (junção entre rombencéfalo e medula espinal) e flexural cefálica (região do mesencéfalo)
3ª Semana
4ª Semana
Após 5 semanas de desenvolvimento -> vesículas cerebrais primárias diferenciaram-se em cinco vesículas secundárias:
Prosencéfalo -> Telencéfalo e Diencéfalo
Mesencéfalo -> Mesencéfalo
Rombencéfalo -> Metencéfalo e Mielencéfalo
Fenda profunda (istmo rombencefálico) separa mesencéfalo do metencéfalo pela flexura pontina
Telencéfalo -> hemisférios cerebrais
Diencéfalo -> vesícula óptica, tálamo, hipotálamo, hipófise
Mescencéfalo -> coliculos anterior (visual) e posterior (auditivo)
Metencéfalo -> cerebelo e ponte
Mielencéfalo -> bulbo
Lúmen da medula espinal é continuo com o lúmen das vesículas encefálicas
Cavidade dos hemisférios cerebrais = ventrículos laterais
Cavidade do rombencéfalo = quarto ventrículo
Cavidade do diencéfalo = terceiro ventrículo
Lúmen do mesencéfalo conecta os terceiro e quarto ventrículos
Aqueduto de Sylvius: lúmen do mesencéfalo
Forames intraventriculares de Monro: conecta ventrículos laterais com o terceiro ventrículo
5ª Semana
Medula Espinal
Parede do tubo neural -> células neuroepiteliais
Estagio de sulco neural após fechamento do tubo 
Rápida divisão 
Produz mais células neuroepiteliais 
Constituem camada neuroepitelial
Células neuroepiteliais começam a originar células com núcleo grande e redondo, com citoplasma claro e nucléolo corado -> células nervosas primitivas (neuroblastos)
Formam camada do manto -> forma substancia cinzenta da medula espinal
Camada marginal (mais externa da medula espinal) contem fibras nervosas que saem dos neuroblastos na camada do manto
Ocorre mielinização das fibras -> adquire aparência esbranquiçada -> substancia branca da medula espinal
Tamanho ~ 45cm
Limites
Cranial: forame magno
Caudal: L2
Intumescências -> plexos
Cervical
Lombar
Substância branca
Sulcos -> longitudinais
Fissura mediana anterior
Mediano posterior
Lateral anterior
Intermédio posterior (T)
Funículos
Anterior
Lateral
Posterior
Substância cinzenta
Corno anterior
Corno lateral (T1 – L2)
Corno posterior
Meninges da Medula
Dura-máter
1 folheto
Prolongamentos = epineuro
Fundo de saco – S2
Aracnóide
Aderido à dura-máter
Trabéculas -> unem à pia-máter
Fundo de saco L2-S2
Pia-máter
Filamento terminal -> ligamento coccígeo
Ligamento denticulado -> fixação da medula
Placa Basal, Alar, do Teto e do Assoalho
Espessamento ventral e dorsal do tubo neural como resultado da adição de neuroblastos à camada do manto
Espessamentos ventrais = placas basais -> corno motor 
Espessamentos dorsais = placas alares -> áreas sensoriais
Sulco longitudinal (limitante) marca o limite entre os dois
Placas do teto e do assoalho = porções da linha media dorsal e ventral
Não contem neuroblastos
São vias para as fibras nervosas que atravessam de um lado para o outro
Corno intermediário
Acumulo deneurônios entre as duas áreas dos cornos motor e sensorial
Contem neurônios da porção simpática do SNA nos níveis T1-T12 e L2/L3
Desenvolvimento da medula espinhal
Estágios sucessivos 
A. Axônios motores crescem dos neurônios na placa basal, enquanto os neurônios nos gânglios da raiz dorsal, posicionados fora da medula espinal, estendem os processos para o corno dorsal da medula espinal e para a superfície. 
B. Fibras nervosas das raízes motora ventral e sensorial dorsal se juntam para formar um nervo espinal
Terceiro mês do desenvolvimento
Medula espinal se estende por todo o comprimento do embrião
Nervos espinais atravessam o forame intervertebral em seu nível original 
Aumento da idade
Coluna vertebral e a dura-máter se alongam mais rapidamente que o tubo neural
Porção terminal da medula espinal se desloca gradualmente para um nível mais alto. -> termina no nível da terceira vértebra lombar
Crescimento desproporcional -> raízes dorsal e ventral dos nervos espinais cursam obliquamente a partir de seu segmento original na medula espinal para o nível correspondente da coluna vertebral
Raízes apropriadas se unem para formar os nervos espinais
Dura-máter permanece ligada à coluna vertebral no nível coccígeo.
No adulto
Medula espinal termina de L2 a L3
Saco dural e espaço subaracnoide se estendem até S2
Na extremidade da medula -> extensão filiforme da pia-máter atravessa dura-máter e se estende até a primeira vértebra coccígea
Extensão filiforme = filamenteo terminal
Cauda equina = raízes ventral e dorsal dos nervos espinais abaixo da extremidade da medula espinal em L2/L3
Punção lombar para retirar liquido cerebroespinal -> agulha inserida no nível lombar inferior L4-L5 para evitar extremidade inferior da medula espinal
Regulação molecular da diferenciação nervosa na medula espinal
Região dorsal e ventral da medula espinal
Dependentes de gradientes de concentração entre os membros da família dos fatores transformador do crescimento β (TGF-β) e sonic hedgehog (SHH) secretados pela notocorda e pela placa do assoalho
Proteínas morfogenéticas ósseas 4 e 7 (BMP) são secretadas pelo ectoderma sobrejacente ao tubo neural
Presença dessas proteínas estabelece um segundo centro de sinalização na placa do teto.
BMP4 na placa do assoalho induz uma cascata de proteínas TGF-β, incluindo BMP5, BMP7, activina e dorsalina na placa do teto e na área circunjacente.
Células próximas à placa do teto são expostas a concentrações maiores, e as células posicionadas ventralmente recebem cada vez menos esses fatores.
Na região ventral do tubo neural = molécula sinalizadora é SHH. 
Expresso primeiro na notocorda -> estabelece-se um segundo centro de sinalização na placa do assoalho 
Há concentração decrescente de SHH da região ventral para a dorsal do tubo neural.
Gradientes ativam, então, fatores de transcrição que regulam a diferenciação dos neurônios sensoriais e motores. 
Altas concentrações dos fatores TGF-β e concentrações muito baixas de SHH no tubo neural dorsal, -> ativam PAX3 e 7, que controlam a diferenciação neuronal sensorial 
Região ventral -> Altas concentrações de SHH e concentrações muito baixas de moléculas de TGF-β na região mais ventral resultam em ativação de NKX2.2 e NKX6.1, bem como em formação neuronal ventral.
Na dorsal -> concentrações mais baixas de SHH e concentrações maiores de moléculas de TGF-β, as expressões de NKX6.1 e PAX6 são iniciadas -> fatores de transcrição induzem a diferenciação das células do corno motor ventral.
Inicialmente, as proteínas morfogenéticas ósseas (BMP4 e 7) secretadas no ectoderma sobrejacente ao tubo neural estabelecem um centro de sinalização na placa do teto. Em seguida, BMP4 na placa do teto ativa nessa região a cascata de proteínas TGF-β, que inclui BMP5 e 7, activina e dorsalina. De maneira semelhante, sonic hedgehog (SHH) secretado pela notocorda determina uma sinalização adicional na placa do assoalho. Desse modo, é estabelecido no tubo neural um gradiente sobreposto que envolve fatores dorsais e ventrais.
O gradiente estabelecido por proteínas TGF-β e SHH ativa fatores de transcrição que regulam a diferenciação neuronal. Altas concentrações de TGF-β no tubo neural dorsal, por exemplo, ativam PAX3 e 7, que controlam a diferenciação neuronal sensorial. Altas concentrações de SHH e concentrações muito baixas de TGF-β perto da placa ativam NKX2.2 e NKX6.1, além de formar neurônios dorsais. Concentrações um pouco mais altas de TGF-β e um pouco menores de SHH ativam NKX6.1 e PAX6, assim como a diferenciação de neurônios motores ventrais, e daí por diante. S, somito; N, notocorda; F, placa do assoalho.
Defeitos do tubo neural ( DTNs)
Maioria dos defeitos na medula espinal resulta do fechamento anormal das pregas neurais nas terceira e quarta semanas do desenvolvimento. 
Podem envolver as meninges, as vértebras, os músculos e a pele.
Espinha bífida
Termo genérico para os DTNs que afetam a coluna vertebral.
É a divisão dos arcos vertebrais e pode envolver ou não o tecido neural subjacente. 
Meningocele e Mielomeningocele
Tecido neural e/ou meninges se projetam através de um defeito nos arcos vertebrais e na pele -> forma cisto saculiforme
Maioria na região lombosacral
Resulta em déficits neurológicos 
Meningocele -> apenas as meninges preenchidas por liquido se projetam através do defeito
Mielomeningocele -> tecido neural se encontra no saco
Malformação de Arnold-Chiari 
Herniação de parte do cerebelo através do forame magno,
Obstrui o fluxo de líquido cerebrospinal e causa hidrocefalia.
Ocorre porque a medula espinal fica ligada à coluna vertebral em decorrência de seu desenvolvimento anormal.
Coluna vertebral se alonga -> ligação com a medula espinal puxa o cerebelo para o forame magno, interrompendo o fluxo de líquido cerebrospinal.
A espinha bífida pode ser diagnosticada no pré-natal por meio de ultrassonografia e pela determinação de a-fetoproteína no soro materno e no líquido amniótico.
Hipertermia, ácido valproico e hipervitaminose A produzem DTNs
A prevenção de muitos DTNs é possível se as mulheres tomarem o ácido fólico (400 μg/dia), começando, pelo menos, no primeiro mês antes da concepção e ao longo da gestação.
Reduz em 50 a 70% a ocorrência de DTNs
Diagnóstico Mielomeningocele
Pode ser feito ainda durante a gestação, através da combinação de exames laboratoriais e da realização do exame de ultrassom, entre as 18.ª e 22.ª semana
Ecografia morfológica ajuda a identificar os sinais sugestivos da malformação, que podem causar a dilatação dos ventrículos cerebrais (hidrocefalia) e alterações na cabeça do feto perceptíveis no exame de imagem.
O diagnóstico precoce é fundamental, pois permite a realização da cirurgia fetal intrauterina – que deve ser realizada antes da 27.ª semana de gestação.
Cirurgia
A cavidade abdominal da gestante é aberta e o útero é exposto. Este, por sua vez, também é aberto e a Cirurgia Fetal de Mielomeningocele é realizada.
Objetivo de criar vias alternativas para a circulação do líquor e assim diminuir a pressão dentro do crânio.
Reconstrução dos planos, a liberação do tecido neural, a prevenção de infecção do Sistema Nervoso Central e manutenção da função neurológica.
Intervenção: terceiro-ventriculostomia
Tipo de neurocirurgia minimamente invasiva realizada por meio de um endoscópio
Ajuda a estabelecer uma via alternativa para a circulação do líquor dentro do cérebro
Intervenção: instalação de válvula para derivação ventrículo-peritoneal
Colocação de um dispositivo para a drenagem do liquor, do cérebro para a cavidade abdominal.
Causas Mielomeningocele
Fatores de risco não-genéticos incluem: deficiência de ácido fólico, uso de anticonvulsivantes, diabetes mellitus e obesidade materna. 
Tanto a deficiência de ácido fólico no organismo como o uso de medicações que interferem no metabolismo deste nutriente (aminopterina, carbamazepina, metotrexate, fenobarbital, fenitoína, primidona, trimetoprin, ácido valpróico, dentre outras) aumentam o risco de mielomeningocele. 
EpidemiologiaMielomeningocele
 prevalência de mielomeningocele varia de 0.17 a 6.39% por 1000 nascidos vivos, sendo a maior prevalência na China. 
Brasil: prevalência é estimada entre 1,4 em cada 10000 nascimentos.
Meninges
Dura-máter -> externa
Aracnoide -> intermédia
Pia-máter -> interna
Dura-máter
Espessa
Resistente
2 folhetos:
Externo = periósteo
Interno = Pregas
Grande inervação -> dores de cabeça
Grande vascularização -> artérias meníngeas 
Pregas da Dura-máter
Foice do cérebro	
Divide os hemisférios
Aracnóide
Transparente
Espaco subaracnóide
Entre aracnoide e pia-máter
Sistema liquórico
Granulação aracnoideas
Liquor volta para o sangue
Seio sagital superior
Pia-máter
Intimamente aderida ao cérebro
Acompanha os vasos que entram no tecido nervoso
Córtex cerebral
Fina camada de substância cinzenta que reveste o centro branco medular de todo encéfalo.
Chegam impulsos provenientes de todas as vias da sensibilidade que aí se tornam conscientes e são interpretadas.
Saem os impulsos nervosos que iniciam e comandam os movimentos voluntários e com ele estão relacionados os fenômenos psíquicos
As superfícies corticais não são uniformes, possuem saliências ( giros ) e depressões ( sulcos ).
Encéfalo Compreende:
Telencéfalo: Constituído pelos 02 hemisférios cerebrais
Diencéfalo: Situa-se na linha mediana, entre os dois hemisférios, se divide em: Epitálamo, tálamo e hipotálamo.
Epitálamo - Forma a glândula pineal e a habênula; 
Tálamo - É a estação retransmissora de informações no cérebro, com exceção das informações olfatórias; 
Hipotálamo - Controla o sistema endócrino e interfere nas funções viscerais
Cerebelo: Localiza-se por trás do tronco cerebral. É responsável pelo equilíbrio e a coordenação motora.
 Tronco cerebral: É a substância nervosa que vai do cérebro à medula. No centro há uma formação reticular no controle da consciência, sono e vigília. É dividido em três partes 
Mesencéfalo - Porção superior do tronco cerebral, de onde se originam os pares de nervos cranianos III e IV
Ponte - Porção média do tronco cerebral, de onde se originam os pares de nervos cranianos V, VI, VII e VIII
Bulbo - Porção inferior do tronco cerebral, de onde se originam os pares de nervos cranianos IX, X, XI XII. (Martin 1998);
Divisão das áres do córtex
Korbinian Brodman
Identificou quase 50 áreas designadas por números denominadas áreas de Brodman
Todo o córtex cerebral é organizado em áreas funcionais que assumem tarefas receptivas, integrativas ou motoras no comportamento. 
Áreas são responsáveis por todos os nossos atos conscientes, nossos pensamentos e pela capacidade de respondermos a qualquer estímulo ambiental de forma voluntária
Áreas subcorticais
As estruturas subcorticais são um grupo de diversas formações neurais que se encontram no interior do cérebro, e incluem o diencéfalo, a glândula hipófise, as estruturas límbicas e os núcleos da base.
Envolvidas na memória, a emoção, o prazer e a produção hormonal.
Atuam como centros de informação do sistema nervoso, pois transmitem e modulam informações que passam para as diferentes áreas do cérebro.
Diencéfalo
Parte posterior do prosencéfalo
Consiste em: tálamo, epitálamo, subtálamo e hipotálamo
Tálamo
Maior estrutura subcortical
Centro de transmissão entre o tronco cerebral e o cérebro
12 núcleos classificados em transmissão, intralaminares e reticular
Núcleos talâmicos responsáveis por transmissão de sinais sensitivos e motores, regulação da consciência, do sono e estado de alerta
Epitálamo
Parte posterior do diencéfalo
Localizado póstero-inferiormente ao tálamo
Consiste na glândula pineal, estria medular e trígono da habênula
Glândula pineal 
Controla ciclo de sono-vigília (ciclo circadiano) secretando melatonina
Estria medular
Feixe de substancia branca que liga o hipotálamo e o trígono de habênula
Trígono de habênula
Area triangular anteriormente ao coliculos superior
Fornece fibras ao feixe que conecta os núcleos da base e a porção ventral do tronco cerebelar -> iniciação e controle de movimentos
Substálamo
Ventralmente ao tálamo
Núcleo subtalâmico + zona incerta (de Forel) + núcleo peripenducular
Núcleo subtalâmico
Parte funcional dos núcleos da base
Controle da atividade motora
Zona incerta
Transmite fibras entre regiões do SNC
Integração motora e precisão dos movimentos
Núcleo perpendicular
Conexões com sistema límbico
Controle do comportamento sexual
Hipotálamo
Ínfero-anteriormente ao tálamo
Mantém funções endócrinas e autonômicas
Sobrevivência -> ingestão de alimentos e líquidos
Metabolismo
Temperatura corporal
Homeostase corporal
Composto por 13 núcleos
3 grupos de núcleos: anterior (pré-óptico e supra-óptico), médio (tuberal) e posterior (mamilar)
Podem ser divididos em médio-lateralmente de acordo com sua proximidade com o terceiro ventrículo:
Periventricular - controla a libertação de hormonas do lobo anterior da hipófise
Intermediária (Medial) - regula o sistema nervoso autônomo, a libertação de hormonas do lobo posterior da hipófise e o ritmo circadiano
Lateral - controla as emoções devido às suas conexões com o sistema límbico e regula a alimentação e o ciclo sono-vigília
O hipotálamo controla os mecanismos de sobrevivência através de vias especiais chamadas de eixos hipotalâmicos. 
Os eixos se projetam do hipotálamo para a glândula hipófise e da glândula hipófise para os órgãos-alvo. 
Três eixos principais:
O eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal medeia a resposta ao estresse
O eixo hipotalâmico-hipofisário-tireóideo regula a intensidade do metabolismo
O eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal regula a reprodução
Hipófise ou Glândula pituitária
Conectada à porção do encéfalo denominada hipotálamo
Controle endócrino e neuroendócrino de outras glândulas endócrinas
Tamanho de uma ervilha
Massa: 0,5g em homens e 1,5g em mulheres multíparas (2 ou + partos)
Localização: base do encéfalo; na sela turca do osso esfenóide
Lobo anterior (adeno-hipófise)
Tecido epitelial glandular
Origem embrionária: evaginação do ectoderma da orofaringe em direção ao encéfalo (bolsa de Rathke)
Partes:
Distal (pars distalis) 
Tuberal (pars tuberalis) 
Intermédia (pars intermedia)
Lobo posterior (neuro-hipófise)
Tecido secretor neural
Origem embrionária: invaginação do neuroectoderma do assoalho do terceiro ventrículo (diencéfalo)
Partes:
Infundíbulo 
Parte nervosa
Parte distal
Hormônios da adeno-hipófise são proteínas ou glicoproteínas de pequeno peso molecular
São 5 tipos de células:
Somatotropos (GH)
Lactotropos (PRL – prolactina)
Corticotropos (ACTH – adrenocorticotrófico)
Gonadotropos (FSH e LH)
Tireotropos (TSH – tireoestimulantes)
Gonadotropos
Produzem hormônio luteinizante LH e hormônio foliculoestimulante FSH
Liberação de FSH e LH é regulado pelo hormônio de liberação das gonadotropinas GnRH produzido no hipotálamo
Adeno-hipófise
Parte intermédia
Função das células pouco esclarecidas
Circunda série de pequenas cavidades císticas que representam o lúmen residual da bolsa de Rethke
Parte tuberal
Extensão da adeno-hipófise ao longo do infundíbulo semelhante a um pedículo.
Altamente vascularizada que contém veias do sistema hipotálamo-hipofisário.
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