Sistema Nervoso Autônomo e Neurotransmissores

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Farmacologia I
Adrenérgico, colinérgico e anestésicos locais
 sistema nervoso eferente (motor): parte somática e autônoma. Funções de controle consciente: movimento, respiração e postura. Porém, também apresentam impulsos aferentes (sensitivos).
 Podemos modificar seletivamente muitas funções autônomas ao utilizar drogas que bloqueiam ou imitam as ações dos transmissores químicos.
Anatomia: sistema nervoso autônomo: simpático ou toracolombar e parassimpático ou craniossacral. Ambas as divisões tem sua origem em núcleos localizados dentro do sistema nervoso central e enviam fibras eferentes pré-ganglionares, que saem do tronco encefálico ou da medula espinal e terminam em gânglios motores.
Neurotransmissores do sistema nervoso autônomo: acetilcolina (fibras colinérgicas) e noradrenalina (fibras adrenérgicas).
As fibras simpáticas pós-ganglionares liberam, em sua maioria, noradrenalina. As células da medula supra-renal liberam uma mistura de adrenalina e noradrenalina.
 Transmissão colinérgica:
A acetilcolina é sintetizada no citoplasma, a partir da acetil Co-A e colina através da ação catalítica da enzima colina acetiltransferase. A liberação do transmissor depende da presença de cálcio extracelular e ocorre quando o potencial de ação atinge seu fim e desencadeia um influxo suficiente de íons cálcio.
O processo de liberação de ACH das vesículas e bloqueado pela toxina botulínica através da remoção enzimática de dois aminoácidos de uma ou mais proteínas de fusão. 
 Após a sua liberação na terminação pré-sináptica, as moléculas de acetilcolina podem ligar-se ao receptor de acetilcolina e ativá-lo. A acetilcolina então é clivada em acetato e colina. A meia vida da acetilcolina na sinapse é muito curta.
Transmissão adrenérgica:
Na maioria dos neurônios pós-ganglionares simpáticos, a noradrenalina constitui o produto final. Na medula supra-renal e em algumas partes do cérebro, a noradrenalina é convertida em adrenalina. Por outro lado, a síntese termina com a dopamina nos neurônios dopaminérgicos do snc. Os fármacos simpaticomiméticos de ação direta (tiramina, anfetaminas), são capazes de liberar o transmissor armazenado das terminações nervosas noradrenérgicas. Essas drogas são agonistas fracos nos receptores adrenérgicos.
Receptores autônomos
Acetilcolina – muscarínico e nicotínico
Noradrenalina – alfa e beta
Receptores colinérgicos Muscarínicos:
M1 = neurônios do snc, neurônios pós-ganglionares simpáticos, alguns locais pré-sinápticos. = aumento do cálcio intracelular.
M2 = miocárdio, músculo liso e alguns locais pré-sinápticos = abertura dos canais de potássio, inibição da adenilil ciclase.
M3 = glândulas exócrinas, vasos = aumento do cálcio intracelular
Receptores colinérgicos Nicotínicos:
Nn= neurônios pós-ganglionares, algumas terminações colinérgicas pré-sinápticas = abertura dos canais de sódio e potássio, despolarização.
Nm=placas terminais neuromusculares do músculo esqueléticos=abertura dos canais de sódio e potássio, despolarização.
Receptores adrenérgicos:
Alfa 1 = células efetoras pós-sinápticas (musc liso)=aumento do cálcio intracelular
Alfa 2 = terminações nervosas adrenérgicas pré-sinápticas (plaquetas, lipócitos, musc liso) = inibição da adenilil ciclase, diminuição do cAMP
Beta 1 = células efetoras pós-sinápticas (coração, cérebro), terminações nervosas pré-sinápticas colinérgicas e adrenérgicas=estimulação da adenilil ciclase, aumento do cAMP
Beta 2 = células efetoras pós-sinápticas (musc liso e cardíaco)=estimulação da adenilil ciclase, aumento do cAMP
Beta 3 = células efetoras pós-sinápticas (lipócitos)=estimulação da adenilil ciclase, aumento do cAMP
Sistema parassimpático = repouso (conservação da energia)
Sistema simpático = consumo de energia, luta, fuga
 Simpático parassimpático
Musc Olho relaxa (beta) contrai (M3)
Coração acelera (beta 1 e 2) desacelera (M2)
Vasos 
Musc esquelético relaxamento (beta2)
 Contração (alfa)
 Relaxamento (M3)
Brônquios relaxa (beta 2) contrai (M3)
TGI contração (esfíncteres) alfa1 relaxa (M3)
Bexiga relaxamento (beta 2 ) contração (M3)
Pênis ejaculação (alfa) ereção (M)
Gland sudoríparas aumenta
Fígado gliconeogenese
Figado glicogenólise
Cels adiposa lipólise
 Rins liberação de renina
Midríase – simpático
Miose - parassimpático
Drogas ativadoras dos receptores colinérgicos e inibidores da colinesterase
Agentes colinomiméticos (que imitam a acetilcolina) = estimulantes dos receptores de acetilcolina e os inibidores da colinesterase
Receptores muscarínicos (proteína G) = ação sobre receptores presentes nas células efetoras, e não nos gânglios.
Receptores nicotínicos (canais iônicos) = ação sobre os gânglios autônomos e as junções neuromusculares
Estimulantes dos receptores colinérgicos:
Muscarínicos = nervo, coração e músculo liso, glândulas e endotélio
Nicotínicos = placa terminal neuromuscular, músculo esquelético, céls. Ganglionares autônomas.
Modo de ação dos agentes colinomiméticos:
Direta: ligar-se a ativar diretamente os receptores M e N
Indireta: produzem seus efeitos primários ao inibir a acetilcolinesterase, que hidrolisa a acetilcolina a ácido acético e colina.
Drogas de ação indireta=amplificadores da acetilcolina endógena
Neostigmina=ativa diretamente os receptores colinérgicos nicotínicos neuromusculares e bloqueia a colinesterase
Drogas colinomiméticas de ação direta=
Ésteres de colina (acetilcolina)
Alcalóides (muscarina e nicotina).
Agonistas muscarínicos = liberam EDRF (fator de relaxamento derivado do endotélio) produz relaxamento do músculo liso.
EFEITOS SOBRE SISTEMA DE ÓRGÃOS
Olho = os agonistas muscarínicos provocam contração do músculo liso da íris e do músculo ciliar (miose). Ambos os efeitos facilitam o fluxo de humor aquoso.
Sistema cardiovascular = a infusão intravenosa mínima de acetilcolina provoca vasodilatação, redução da pressão arterial e aumento da freqüência cardíaca. Enquanto que a administração de doses elevadas provoca bradicardia e diminuição da velocidade de condução através do nó átrio-ventricular.
Sistema respiratório = broncoconstrição + secreção glandular
Trato gastrointestinal = aumentam a atividade secretora e motora. Estimulação das secreções salivares e gástricas. Aumenta a atividade peristáltica e relaxamento dos esfíncteres. (mesmo efeito do parassimpático)
Trato genitourinario = relaxa músculos e esfíncter
Outras glândulas secretoras = estimulam secreção das glândulas sudoríparas, lacrimais e nasofaringeas.
Sistema nervoso central =o cérebro é mais rico em receptores muscarinicos e a medula espinal é mais rica em receptores nicotínicos.
Sistema nervoso periférico = importante ação nicotínica
Junção neuromuscular = 
COLINOMIMETICOS DE AÇÃO INDIRETA
Divididos em: alcoóis simples, ésteres, derivados do acido fosfórico
Sua principal ação é inibir o efeito da acetilcolinesterase, aumentando a concentração de acetilcolina endógena.
Efeito sobre órgãos
Snc = em doses baixas causam estado de alerta e em doses altas podem causar convulsões, coma e parada respiratória.
Olho, trato respiratório, gastrintestinal e urinário = idênticos aos de ação direta
Sistema cardiovascular = no coração predominam os efeitos do parassimpático: bradicardia, queda do debito cardíaco.
Junção neuromuscular = aumentam a força de contração muscular
USOS CLÍNICOS DOS COLINOMIMETICOS
Olho: o glaucoma é uma doença provocada pelo aumento da pressão intra ocular. Os estimulantesmuscarinico e inibidores da colinesterase reduzem a pressão ao produzir contração do corpo ciliar de modo a facilitar o fluxo de humor aquoso.
Trato gastrintestinal e urinário: 
Junção neuromuscular: 
Miastenia grave = doença auto-imune que afeta as junções neuromusculares dos músculos esqueléticos. O tratamento consiste em imunodepressores e inibidores da colinesterase.
Estimulantes muscarínicos de ação direta = drogas como a pilocarpina e os ésteres de colina provocam náuseas, vômitos, diarréia, salivação, sudorese, vasodilatação cutânea e constrição brônquica.
Estimulantes nicotínicos de ação direta = nicotina
AGENTES BLOQUEADORES DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
Drogas que bloqueiam os receptores colinérgicos muscarínicos. Subdivididos em bloqueadores ganglionares e bloqueadores da junção neuromuscular. (drogas antinicotínicas).
Antagonistas muscarinicos: comumente ditas drogas parassimpatoliticas
ATROPINA = alta seletividade para receptores muscarinicos
Fármacos anti-histaminicos, anti-depressivos e anti-psicoticos
Mecanismo de ação: a atropina provoca bloqueio reversível das ações dos colinomiméticos nos receptores muscarínicos.
Os tecidos mais sensíveis à atropina são: glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas.
Efeito sobre órgãos:
Snc: estimula o parassimpático, com efeito sedativo mais lento e mais duradouro sobre o cérebro. Terapia contra mal de Parkinson, a associação de um antimuscarinico com uma droga precursora da dopamina é bastante eficaz.
Olho: resulta em atividade dilatadora simpática não regulada e midríase. Ciclopegia-enfraquecimento da contração do músculo ciliar, prejudica a visão de perto. Redução da secreção lacrimal
Sistema cardiovascular: coração-bloqueio da redução vagal e taquicardia relativa em grandes doses. Pequenas doses – bradicardia.
Vasos = bloqueia a vasodilatação
Sistema respiratório: broncodilatação e diminuição das secreções.
Trato gastrointestinal: ressecamento da boca, ocorre redução do volume dos ácidos, relaxamento das paredes das vísceras
Trato genito-urinario: relaxamento do músculo liso dos ureteres e da parede vesical, diminui a micção
Glândulas sudoríparas: suprime a sudorese termoreguladora
Aplicações terapêuticas:
Distúrbios do snc: 
Doença de Parkinson, cinetose.
Distúrbios oftalmológicos: nunca devem ser utilizados para midriase.
Distúrbios respiratórios: antigamente utilizados para medicação pré-operatoria de rotina
Atropina e ipratrópio -utilizados na asma
Distúrbios cardiovasculares: terapia na dor do infarto do miocárdio.
Distúrbios gastrointestinais: terapia antidiarréica
Distúrbios urinários: tratamento da urgência urinaria
FÁRMACOS BLOQUEADORES GANGLIONARES (agonistas competitivos não-despolarizantes)
Bloqueiam a ação da acetilcolina e de agonistas nicotínicos. São não-seletivos.
Efeito sobre órgãos:
Snc: 
Olho: dilatação pupilar – simpática
Sistema cardiovascular: queda da pressão arterial, hipotensão ortostática
Trato gastrointestinal: constipação, secreção reduzida
Trato genito-urinario: retenção urinaria e função sexual afetada
Aplicações clínicas:
Pouco utilizados atualmente devido a baixa seletividade.
Drogas ativadoras dos receptores adrenérgicos e outras drogas simpaticomiméticas
Drogas simpaticomiméticas: drogas que imitam as ações da adrenalina e da noradrenalina nos receptores adrenérgicos
Efeito direto:
Drogas que interagem diretamente com os receptores adrenérgicos, ativando-os
Efeito indireto:
A ação da droga depende da liberação de catecolaminas endógenas de dois modos:
1-deslocamento das catecolaminas armazenadas da terminação nervosa adrenérgica (anfetamina)
2- inibição da recaptação das catecolaminas já liberadas. (cocaína e antidepressivos tricíclicos)
As catecolaminas atuam através de dois receptores principais:
Alfa 1 e 2 – apresentam as potências comparativas da adrenalina> noradrenalina>isoproterenol
Beta – apresentam as potencias comparativas do isoprotenerol>adrenalina>noradrenalina
Receptores beta adrenérgicos:
Beta 1 e beta 2; beta 1 apresenta afinidade igual pela adrenalina e noradrenalina, já beta 2 apresenta maior afinidade pela adrenalina do que pela noradrenalina
Receptores alfa adrenérgicos:
Alfa 1 e alfa 2
Receptores de dopamina:
Importantes no cérebro, vasculatura esplancnica e renal
Tabela>
 Agonista antagonista
Alfa 1 – felilefrina, metoxamina prazosina
Alfa 2 – clonidina prazosina
Beta 1 – isoprotereol propanolol 
Beta 2 – procaterol butoxamina
Seletividade relativa dos agonistas dos receptores adrenérgicos
Alfa
Felilefrina alfa1>alfa2>>>>>>>beta
Clonidina alfa2>alfa1>>>>>>>>beta
Alfa e beta mistos
Noradrenalina alfa1=alfa2; beta1>beta2
Adrenalina alfa1=alfa2; beta1=beta2
Beta
Dobutamina beta1>beta2>>>>>alfa
Isoproterenol beta1=beta2>>>>>alfa
Terbulalina beta2>>>>>beta1>>>>>>alfa
Dopamínicos
Dopamina d1=d2>>>>beta>>>>>alfa
Fenoldopam d1>>>>>d2
Receptores alfa:
Promove a liberação de cálcio seqüestrado das reservas intracelulares, com conseqüente aumento deste na concentração citoplasmática, assim como aumenta o influxo de cálcio através da membrana plasmática da célula.
Receptores beta:
Ativação da adenilil ciclase e aumento da conversão do ATP em cAMP
Receptores dopamínicos:
Inibem a atividade da adenilil ciclase, abrem os canais de potássio e diminuem o influxo de cálcio.
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES:
Dessensibilização: a exposição a catecolaminas ou outros simpaticomiméticos provoca diminuição da responsividade a exposições posteriores do fármaco.
Efeito sobre os órgãos:
Sistema cardiovascular: controlam a resistência vascular periférica e a capacitância venosa.
Coração: aumento do influxo de cálcio nas células cardíacas (receptores beta)
Pressão arterial: o agonista alfa aumenta a resistência arterial periférica e diminui a capacitância venosa , enquanto o agonista beta aumenta o débito cardíaco, diminui a resistência periférica e provoca vasodilatação.
Olho: provoca midríase; agonistas alfa aumentam o fluxo de humor aquoso do olho e os antagonistas beta diminuem a produção de humor aquoso.
Trato respiratório: beta 2 causam relaxamento, broncodilatação, alfa provoca descongestionamento da mucosa das vias respiratórias superiores
Trato gastrointestinal: beta provoca relaxamento através da hiperpolarização, alfa diminui a atividade muscular através da redução da liberação de acetilcolina 
Trato genito-urinario: alfa provoca continência urinaria e contração
Glândulas exocrinas: 
Efeitos metabólitos: beta aumenta lipólise, os agentes simpaticomiméticos intensificam a glicogenólise no fígado 
Snc: agentes simpaticomiméticos provocam nervosismo, taquicardia, tremor, ansiedade 
DROGAS SIMPATOMIMÉTICAS ESPECÍFICAS
Catecolaminas
A adrenalina (epinefrina) é um vaso constritor e estimulante cardíaco muito potente. Eleva a pressão arterial sistólica.
A noradrenalina (norepinefrina) apresenta os mesmo efeitos que a adrenalina sobre ambos receptores alfa e beta.
O isoproterenol é um agonista muito potente dos receptores beta e exerce pouco efeito sobre os receptores alfa. É um potente vasodilatador.
Outros simpaticomiméticos:
A fenilefrina é um agonista alfa puro. É um midriatico e descongestionante eficaz, que também eleva a pressão arterial.
A anfetamina é um estimulante do snc, estimula o humor e estado de alerta, além de desestimular o apetite.
Hipertensão: terapia com agonistas alfa 2 seletivos reduzem a pressão arterial.
Os agentes beta2 seletivos aumentam o debito cardíaco, com taquicardia reflexa leve.
Simpaticomiméticos especiais:
A cocaína é um anestésico local com ação simpaticomimética periférica, que resulta da inibição da recaptação do transmissor nas sinapses noradrenérgicas.Ela age sobre o snc, inibindo a recaptação da dopamina em neurônios do centros de prazer do cérebro.
A tiramina é encontrada em altas concentrações em alimentos fermentados como queijos. Ela é rapidamente metabolizada pela MAO no fígado.
OBS: alimentos com alto teor de tiramina ou outros agentes simpaticomiméticos num paciente em uso de inibidor irreversível da MAO pode elevar significativamente a pressão arterial.
 
Receptores adrenérgicos
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Adrenalina
Noradrenalina
Os receptores adrenérgicos ou adrenorreceptores pertencem a classe de receptores ligados à proteína G e que são alvos das catecolaminas. Os receptores adrenérgicos são ativados por seus ligantes endógenos, as catecolaminas: adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina).
Muitas células possuem estes receptores, e a ligação de um agonista geralmente causará uma resposta simpática, ou seja, respostas de luta ou fuga. Por exemplo, a frequência cardíaca aumenta, as pupilas se dilatam, há a mobilização de energia e o fluxo sanguíneo é desviado de órgãos não-essenciais para o músculo esquelético.
	Índice
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1 Subtipos
2 Funções
2.1 Papel na circulação
2.2 Receptores α
2.2.1 Receptores α1
2.2.2 Receptores α2
2.3 Receptores β
2.3.1 Receptores β1
2.3.2 Receptores β2
2.3.3 Receptores β3
3 Comparações
4 Ver também
5 Referências
[editar]Subtipos
Existem dois grupos principais de receptores adrenérgicos, α e β, apresentando vários subtipos.
os receptores α têm os subtipos α1 (um receptor acoplado a uma proteína GQ) e α2 (um receptor acoplado Gi). A fenilefrina é um agonista seletivo do receptor α.
os receptores β possuem os subtipos β1, β2 e β3. Todos os três estão ligados às proteínas Gs, que por sua vez, estão ligados a adenilato ciclase. Agonista obrigatório, assim, provoca um aumento na concentração intracelular do segundo mensageiro AMPc. Na mesma direção, os efetores do AMPc incluem proteína quinase dependente de AMPc (PKA), que medeia alguns dos eventos intracelulares após a ligação do hormônio. A isoprenalina é um agonista seletivo.
O mecanismo dos receptores adrenérgicos. A adrenalina e noradrenalina são os ligantes endógenos dos receptores , tanto do α1, α2 e β. Receptores α1associado a proteína GQ, resulta num aumento intracelular de Ca2 +, que resulta na contração do músculo liso. α2, por outro lado, associados a proteína Gi, o que provoca uma diminuição da atividade AMPc, por exemplo, resultando no relaxamento do músculo liso. Os β receptores, associados a proteína Gs, leva a um aumento da atividade de AMPc intracelular, resultando por exemplo, na contração do músculo cardíaco, relaxamento do músculo liso e glicogenólise
[editar]Funções
[editar]Papel na circulação
A adrenalina se liga em ambos receptores, α e β, causando vasoconstrição e vasodilatação, respectivamente. Embora os receptores α sejam menos sensíveis a adrenalina, quando ativados, irá substituir a vasodilatação mediada pelos receptores β. O resultado é que altos níveis circulantes de adrenalina causam vasoconstrição. Em baixos níveis circulantes de epinefrina, a estimulação aos receptores β domina, produzindo uma total vasodilatação.
[editar]Receptores α
Os receptores α possuem várias funções em comum, mas também efeitos individuais. Entre os efeitos comuns, ou de forma inespecífica, incluem:
Vasoconstrição das artérias coronárias[1]
Vasoconstrição das veias[2]
Dimiuição da motilidade do músculo liso no trato gastrointestinal[3]
[editar]Receptores α1
O receptores são membros da superfamília de receptores associados à proteína G. Ao ser ativados por seu ligante, uma proteína heterodimérica G, chamada Gq, ativa a fosfolipase C, que quebra o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em inositol trifosfato (IP3) ediacilglicerol (DAG). O IP3 interagem com os canais de cálcio do retículo sarcoplasmático, liberando o cálcio que estava retido para o citoplasma. Este aciona todos o outros efeitos.
Ações específicas do receptor α1 envolve sobretudo contração do músculo liso. Ela provoca vasoconstrição em muitos vasos sanguíneos, incluindo os da pele e do sistema gastrointestinal além dos rins (artéria renal)[4] e no cérebro[5]. Outras áreas de contração do músculo liso são:
uretra
ducto deferente
pelos (músculo eretor de pelo)
útero (na gravidez)
bronquíolos (embora possua efeito menor do que o efeito relaxante do receptor β2)
vasos sanguíneos do corpo ciliar (a estimulação provoca midríase)
Outros efeitos incluem a glicogenólise e a gliconeogênese a partir do tecido adiposo e da reserva de glicogênio do fígado, bem como a secreção de glândulas sudoríparas e a reabsorção de Na+ nos rins.[6].Alguns antagonistas são usados na hipertensão.
[editar]Receptores α2
Existem três subtipos homólogos de receptores α2: α2A, α2Β e α2C.
As ações específicas do receptor α2 incluem:
Inibição da insulina no pâncreas
Indução da liberação de glucagon do pâncreas.
contração dos esfíncteres no trato gastrointestinal.
feedback negativo nas sinapses neuronais (inicia a recaptação de norepinefrina)
[editar]Receptores β
[editar]Receptores β1
As ações específicas do receptor β1 incluem:
Aumento do débito cardíaco, através do aumento da freqüência cardíaca e do aumento do volume expulso com cada batimento (aumento da fração de ejeção).
liberação de renina nas células justaglomerulares.[6]
lipólise no tecido adiposo[6]
[editar]Receptores β2
O receptor β2 é um receptor polimórfico e é o receptor adrenérgico predominante nos músculos lisos que causam o relaxamento visceral. entre as suas funções conhecidas estão:
relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos brôquios;[6]
Lipólise do tecido adiposo.[7]
relaxamento do esfíncter urinário, gastrointestinais e do útero grávido;
relaxamento da parede da bexiga;
dilatação das artérias do músculo esquelético;
glicogenólise e gliconeogênese
aumento da secreção das glândulas salivares;[6]
inibição da liberação de histamina dos mastócitos;
aumento da secreção de renina dos rins.
[editar]Receptores β3
É o receptor adrenérgico que predominantemente causa efeitos metabólicos, nas quais as ações específicas do receptor β3 incluem, por exemplo, a estimulação da lipólise do tecido adiposo.
[editar]Comparações
	Tipo de Receptor
	Potencial do agonista
	Ação seletiva
dos agonistas
	Mecanismo
	Agonistas
	Antagonistas
	α1:
A, B, D†
	norepinefrina ≥epinefrina >>isoproterenol
	contração do músculo liso
	Gq: fosfolipase C (PLC) ativada, IP3 e aumento da concentração de cálcio
	(Agonistas alfa-1)
Noradrenalina
Fenilefrina
Metoxamina
Cirazolina
Xylometazolina
	(Bloqueadores alfa-1)
Alfuzosin
Doxazosin
Fenoxibenzamina
Fentolamina
Prazosin
Tamsulosin
Terazosin
	α2:
A, B, C
	norepinefrina ≥ epinefrina >> isoproterenol
	contração do músculo lisoe inibição da neurotransmissão
	Gi: adenilato ciclase inativada, queda na concentração deAMPc
	(Agonistas Alfa-2)
Dexmedetomidina
Clonidina
Lofexidina
Xylazina
Tizanidina
Guanfacine
	(Bloqueadores alfa-2)
Ioimbina
Idazoxan
	β1
	isoprenalina > epinefrina = norepinefrina
	contração do músculo cardíaco
	Gs: ativação da adenilato ciclase, aumento de AMPc
	Noradrenalina
Isoprenalina
Dobutamina
	(Beta bloqueadores)
Metoprolol
Atenolol
	β2
	isoprenalina > epinefrina >> norepinefrina
	relaxamento do músculo liso
	Gs: ativação da adenilato ciclase, aumento de AMPc
	(Short/long)
Salbutamol(Albuterol nos EUA)
Formoterol
Isoprenalina
Levalbuterol
Metaproterenol
Salmeterol
Terbutalina
Ritodrine
	(Beta bloqueadores)
Butoxamina
Propranolol
	β3
	isoprenalina = norepinefrina > epinefrina
	Ativa a lipólise
	[Gs: ativação da adenilato ciclase, aumento de AMPc
	L-796568 [8]
Amibegron
Solabegron
	SR 59230A
† Não há um receptor α1C. Por um tempo, houve um subtipo conhecido como C, mas mostrou-se idêntica a uma dos subtipos anteriormente descobertos. Para evitar confusão,a nomeação foi continuada com a letra D.
Receptores colinérgicos
Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Acetilcolina
Um receptor colinérgico (AchR) é uma proteína integral de membrana que gera uma resposta a partir de uma mólecula de acetilcolina. Se encontra principalmente nas terminações neuromusculares e tanto no sistema nervoso central, como no periférico.[1]
	Índice
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1 Características
2 Classificação
3 Funções
3.1 Receptores nicotínicos
3.2 Receptor muscarínico
4 Papel na saúde e doenças
5 Veja também
6 Referências
[editar]Características
O receptor de acetilcolina é uma proteína composta por cinco subunidades: duas subunidades α, uma β, γ e δ (alfa, beta, gama e delta, respectivamente).
[editar]Classificação
Como outros receptores transmembranares, o receptor da acetilcolina se classifica de acordo com sua farmacologia, ou seja, de acordo com as afinidades relativas e a sensibilidade que se tem por diferentes moléculas. Ainda que todos os receptores de acetilcolina, por definição, respondem a acetilcolina, outros ligantes podem se unir a eles.
Os receptores colinérgicos são classificados em:
Receptor nicotínico (nAChR, um receptor ionotrópico de acetilcolina), que possui afinidade com a nicotina, dái o seu nome.
Receptor muscarínico (mAchR, receptor metabotrópico de acetilcolina) que possui afinidade com a muscarina.
[editar]Funções
Nos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático, o neurotransmissor principal é a acetilcolina. De forma análoga aosistema nervoso simpático, no sistema parassimpático também ocorrem algumas diferenciações nos receptores das células alvo. Primariamente eles são divididos em dois grandes grupos: os receptores muscarínicos e os receptores nicotínicos. Esses nomes se devem ao fato de a muscarina, substância proveniente de uma cogumelo alucinógeno (Amanita muscaria), ativa somente os receptores muscarínicos. A nicotina, presente no tabaco por exemplo, ativa somente os receptores nicotínicos. A acetilcolina ativa os dois.
[editar]Receptores nicotínicos
Ver artigo principal: Receptor nicotínico
Receptor nicotínico de acetilcolina
Os receptores nicotínicos são canais iônicos dependentes de ligantes que, igual aos outros membros do grupo dos canais iônicos, é composto por cinco subunidades protéicas dispostas simetricamente como as pautas em torno de um barril. Cada subunidade contém quatro regiões que abrangem a membrana e são constituídos por cerca de 20 aminoácidos. A região II que se situa próximo ao lúmen do poro, forma o revestimento do poro iônico.
A ligação da acetilcolina aos terminais amina de cada uma das subunidades Alfa resulta numa rotação de 15° em todas as hélices da subnidade M2[2] . A porção citoplamática do receptor nicotínico de acetilcolina tem sítios carregados negativamente para determinar o cátion específico do receptor em questão e efetivamente pode remover a cobertura de hidratação formada por íons em soluções aquosas. Na região intermediária do receptor, ou seja, na porção do lúmen do poro, os resíduos de valina e leucina (Val 255 e Leu 251)definem uma região hidrofóbica por onde o íon desidratado pode passar.[3]
Os receptores nicotínicos se encontram principalmente nas bordas das pregas da junção neuromuscular e nos gânglios pós-sinápticos do sistema parassimpático e se ativa quando a acetilcolina é liberada nas sinapses. A difusão de Na+ e K,+ através do receptor causa despolarização causando a abertura dos canais de sódio regulados por voltagem, permitindo o início do potencial de ação e por último a contração muscular.
[editar]Receptor muscarínico
Ver artigo principal: Receptor muscarínico
Os receptores muscarínicos de acetilcolina fazem parte da superfamília de receptores acoplados à proteína G e ativam os canais iônicos por meio de uma cascata de reações químicas, mediadas por um segundo mensageiro.
Encontramos os receptores muscarínicos em todas as células alvos do sistema nervoso parassimpático, assim como nas células alvos nos neurônios pós ganglionares simpáticos que são colinérgicos. Já os nicotínicos são encontrados nas sinapses entre os neurônios pré e pós ganglionares.
Dentro do grupo dos receptores muscarínicos, pelos menos dois grupos podem ser formados: M1 e M2, sendo que alguns autores ainda citam um possível M3. Como já era de se esperar algumas drogas atuam quase que exclusivamente em apenas um dos dois receptores. Apirenzepina por exemplo, ativa quase que exclusivamente os receptores M1, não apresentando efeitos sobre M2.
[editar]Papel na saúde e doenças
Os receptores nicotínicos podem ser bloqueados pelo curare e outras toxinas presentes em venenos de serpentes e frutos-do-mar, tais como a α-bungarotoxina. Alguns medicamentos como os relaxantes musculares, são agentes que bloqueiam a união neuromuscular ao unir-se reversivelmente aos receptores nicotínicos e são usados junto com anestésicos como adjuvantes da anestesia.
Os receptores nicotínicos são os principais mediadores dos efeitos da nicotina. Na miastenia gravis, o receptor nicotínico é alvo de anticorpos, produzindo debilidade muscular.[4] Por vez, os receptores muscarínicos podem ser bloqueados por fármacos como a atropina e escopolamina.
O receptor colinérgico muscarínico ativa a proteína G quando se une a acetilcolina extracelular. A subunidade α da proteína G, inativa a adenilato ciclase, enquanto que as subnidades β e γ ativam canais de potássio, polarizando a célula. Isto causa, por exemplo, uma diminuição da atividade cardíaca.
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ANESTÉSICO LOCAL
É um grupo de fármacos que agem bloqueando os canais de sódio, reduzindo a excitabilidade e, assim inibem a geração do potencial de ação.
Aspectos químicos:
As moléculas dos anestésicos locais consistem em uma parte aromática unida por uma ligação éster ou amida e uma cadeia lateral. São bases fracas e não completamente ionizados em pH fisiológico.
Mecanismo de ação:
Os anestésicos locais bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de ação, por impedirem o aumento na condutância do Na+ voltagem-dependente. Como a forma ionizada não é permeável à membrana, a penetração é mínima em pH ácido. Esta dependência do pH pode ser clinicamente importante, pois os tecidos inflamados são, com freqüência, ácidos e, portanto, um tanto resistentes aos agentes anestésicos locais.
 Em geral, os ALs bloqueiam a condução nas fibras nervosas de menor diâmetro mais rapidamente do que nas de maior diâmetro.
A cocaína é usada raramente como spray para o sistema respiratório superior. A procaína não é mais utilizada. A lidocaína é amplamente utilizada.
Efeitos adversos:
Os principais efeitos adversos são sobre o sistema nervoso central e cardiovascular, que constituem as fontes de risco. A maioria dos ALs produzem uma mistura de efeitos estimulantes e depressores sobre o snc, resultando em agitação e tremor, que pode gerar convulsão e depressão do snc, sendo a respiratória a mais fatal. O único com efeitos marcantemente diferentes é a cocaína, que produz euforia em doses baixas.
Os efeitos cardiovasculares dos ALs resultam principalmente depressão miocárdica e vasodilatação, esta afeta principalmente as arteríolas, que resulta em parte do efeito direto sobre o músculo liso vascular e em parte da inibição do Sn simpático. A depressão miocárdica combinada com a vasodilatação leva à queda da pressão arterial, que pode ser repentina e ameaçar a vida. A cocaína é exceção em relação aos efeitos cardiovasculares por causa da sua capacidade em inibir a recaptação de noradrenalina. Isto produz aumento da atividade simpática, levando a taquicardia, debito cardíaco aumentado, vasoconstrição e pressão arterial aumentada.
Embora os anestésicos locais sejam geralmente administrados de modo a minimizar o seu espalhamento a outras partes do corpo, são no final das contas, absorvidos pela circulação sistêmica. Podem também ser injetados, acidentalmente, em veias ou artérias. Algumas vezes, ocorrem reações de hipersensibilidade com os ALs, geralmentena forma de dermatite alérgica, mas raramente com reação anafilática aguda.
 Os ALs variam muito na rapidez com que penetram nos tecidos e isto afeta a velocidade com que causam bloqueio nervoso quando injetados em tecidos e também à velocidade de início e recuperação da anestesia. Tudo isto também afeta a sua utilidade como anestésico superficial para aplicação em membranas mucosas.
Tipos de anestesia:
Superficial – nariz, boca, árvore brônquica, não eficaz para a pele. (lidocaína)
Infiltrativa – injeção direta nos tecidos para alcançar os ramos e terminais nervosos (epinefrina-adrenalina-adicionadas a um vasoconstritor – pequenas áreas)
Regional intravenosa – manguito de pressão (lidocaína)
De bloqueio nervoso – injetado próximo aos troncos nervosos p produzir uma perda de sensação periférica.
Espinal – injetado no espaço subaracnóide (lidocaína)
Epidural – injetado no espaço epidural, partos (lidocaína)
Os anestésicos locais são não-seletivos, por este motivo são aplicados diretamente no local. Há grandes estudos tentando criar anestésicos locais seletivos, que distingam os diferentes subtipos de canais de sódio.
 O estímulo nociceptivo (dor) é conduzido através da pele e dos tecidos por receptores químicos, mecânicos e térmicos.
Fibras: canais de sódio
Repouso-fechado
Ativado-aberto- entrada do influxo de sódio, despolarização, geração de potencial de ação, fecha canal de sódio, abre o canal de potássio.
Fibras aferentes primárias:
Alfa – sensitiva
Beta – mecânica
Delta – percepção dolorosa
Dor primária – em pontada, agulhada (alfa)
Dor secundária – fibra delta
Dor terciária – fibra C (dor latejante)
Os canais de sódio são alterados por ddp, promovendo a abertura de outros canais e a propagação da dor
Fármacos:
Opióides: interferem na sinapse – gânglio dorsal
Antiinflamatórios: inibem a liberação de mediadores
Anestésico local: inibe a condução do estímulo, não seletivamente
Inibe de forma reversível os canais de sódio e a condução nervosa quando aplicado diretamente no tecido em concentração não tóxica.
Fatores que interferem na ação:
- lipossolubilidade: o AL tem que entrar dentro da célula para fazer efeito, não atuam externamente; determinam início ação e potência.
Determina a duração do efeito da droga, quanto mais lipossolúvel, maior tempo de duração.
- pKa: proporção da forma ionizada e não ionizada. Depende do pH do local de ação. Quanto maior a forma não ionizada, mais rápido é o efeito. Locais muito ácidos, não permitem que a forma não ionizada penetre na célula, como locais inflamados.
- vasoconstritores: aumentam o tempo de duração do anestésico e a visualização do campo (homeostasia).
Farmacocinética:
Éter – metabolizado no plasma, mais rapidamente, sendo o efeito também mais rápido, excreção na bile.
Amida – metabolizada no fígado, mais lenta, efeito mais prolongado.
Patologias diferentes podem interferir na toxicidade:
- lesão hepática;
- disfunção da protease plasmática (que leva a anestesia a ser metabolizada)
Efeito farmacológico:
- não é seletivo (perigoso para a circulação sistêmica)
- efeito primário (sistema cardiovascular, snc)
- hepersensibilidade (pacientes com alergia)
Sistema cardiovascular – arritmia, diminui a contração e o débito cardíaco (doses muito elevadas)
Sistema nervoso central – ativação e depois depressão (doses muito elevadas)
Toxicidade: sintomas – gustativo, auditivo, queda da consciência, coma, parada respiratória, arritmias, colapso cardiovascular.
Interação com antidepressivos:
-fluvoxamina+lidocaína – diminui a metabolização da lidocaína
-anestésicos gerais
-barbitúricos
-analgésicos opióides
-agentes arrítmicos
Vasoconstritores: 
Adrenalina + antidepressivos tricíclicos: crise hipertensiva
Adrenalina + bloqueadores beta-adrenérgicos
MEDIADORES QUÍMICOS – SNA
Em alguns locais, os sistemas simpático e parassimpático produzem efeitos opostos, porém existem outros locais onde atuam somente uma divisão do SNA.
Inervação somente simpática: glândulas sudoríparas e a maioria dos vasos sanguíneos.
Inervação somente parassimpática: músculo ciliar do olho, musculatura lisa brônquica
Efeitos semelhantes: glândulas salivares.
A atividade simpática aumenta na presença de estresse (resposta de luta ou fuga), enquanto que a atividade parassimpática predomina durante a saciedade e repouso. Ambos os sistemas exercem um controle fisiológico continuo de órgãos específicos em condições normais, quando o corpo não está em nenhum dos extremos.
TRANSMISSORES DO SNA
 Os dois principais neurotransmissores do sna são a acetilcolina e a adrenalina.
- todas as fibras nervosas motoras que saem do snc liberam acetilcolina, a qual atua em receptores nicotínicos.
- Todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares liberam acetilcolina, que atua sobre os receptores muscarínicos.
- Todas as fibras simpáticas pós-ganglionares liberam noradrenalina, que pode atuar sobre os receptores alfa ou beta-adrenérgicos. A exceção é a inervação simpática das glândulas sudoríparas, onde a transmissão é produzida pela acetilcolina que atua somente sobre receptores muscarínicos.
O sna regula:
- a contração e o relaxamento da musculatura lisa;
- todas as secreções exógenas e certas secreções endógenas;
- os batimentos cardíacos;
 - o metabolismo energético, particularmente no fígado e na musculatura esquelética.
 As vias eferentes autônomas consistem em dois neurônios dispostos em serie, conhecidos como pré-ganglionar e pós-ganglionar.
- no sistema nervoso simpático, as sinapses situam-se nos gânglios autonômicos, que se encontram fora do snc e contêm as terminações nervosas das fibras pré-ganglionares e os corpos celulares das fibras pós-ganglionares.
- no sistema nervoso parassimpático, as células pós-ganglionares localizam-se, principalmente, nos órgãos-alvo, sendo alguns gânglios parassimpáticos distintos encontrados apenas na cabeça e pescoço.
- Os neurônios pré-ganglionares simpáticos têm os corpos celulares localizados no corno lateral da substancia cinzenta dos segmentos torácico e lombar da medula espinal. As fibras pré-ganglionares fazem sinapse na cadeia paravertebral de gânglios simpáticos.
 - os nervos parassimpáticos emergem de duas regiões separadas do snc. Na emergência sacral da medula espinal e na região craniana.
EFEITOS:
Coração: receptor beta1 adrenérgico aumenta a frequencia cardíaca (simpático)
Coração: receptor M2 colinérgico diminui a freqüência cardíaca e a velocidade de condução (parassimpático)
Vasos sanguíneos: receptores alfa adrenérgicos fazem constrição das arteríolas e veias (simpático)
Vasos sanguíneos: receptores beta2 adrenérgicos fazem dilatação das arteríolas e veias (simpático)
Vasos sanguíneos: nenhum efeito (parassimpático)
Útero: contração (grávida) – receptor alfa adrenérgico; relaxamento (não-grávida) – receptor beta2 adrenérgico. (simpático)
Órgãos sexuais: ejaculação – receptor alfa adrenérgico (simpático); ereção – receptor M3 colinérgico (parassimpático)
Olho: dilatação da pupila – receptor alfa adrenérgico (simpático); relaxamento do músculo ciliar- receptor beta adrenérgico (simpático)
Olho: constrição da pupila e do músculo ciliar – receptor M3 colinérgico (parassimpático)
Glândulas sudoríparas: secreção e ereção do pelo – receptor alfa adrenérgico (simpático)
Glândulas salivares: secreção – receptores alfa e beta adrenérgicos (simpático); secreção M3 colinérgico (parassimpático)
Glândulas lacrimais: nenhum efeito simpático; secreção – receptor M3 colinérgico (parassimpático)
Esquema:
- músculo esquelético – neurônio pré-ganglionar (snc) transmite informação para o receptor nicotínico, através da liberação de acetilcolina (sistema eferente somático)
- vasos sanguíneos – neurônio pré-ganglionar (snc) transmite informação para um receptor nicotínico através da liberação de acetilcolina para um neurônio pós-ganglionar, o qual libera noradrenalina (receptor adrenérgico)
- Glândulas sudoríparas – neurônio pré-ganglionar (snc) transmite informação para um receptornicotínico, liberando acetilcolina, e o próximo neurônio também libera acetilcolina para um receptor muscarínico. (simpático)
- Medula supra-renal – neurônio pré- ganglionar (snc) transmite informação para um receptor nicotínico, liberando acetilcolina.
- glândulas Salivares – neurônio pré-ganglionar (snc) transmite informação para um receptor nicotínico, liberando acetilcolina, e o próximo neurônio fará sinapse com um receptor muscarínico, liberando acetilcolina novamente. (parassimpático)
Transmissão colinérgica:
Dá-se através da liberação de acetilcolina pelos receptores colinérgicos: nicotínicos e muscarínicos.
Os receptores nicotínicos se localizam, principalmente, na junção neuro-muscular e promovem contração muscular, despolarização e estimulação ganglionar, secreção de catecolaminas.
Os agonistas nicotínicos também são chamados de despolarizantes e os antagonistas, não-despolarizantes.
O potencial de ação ocorre devido ao influxo de sódio, que provoca a despolarização.
Questão samia:
 Como agonistas e antagonistas nicotínicos bloqueiam a contração muscular?
 Os agonistas nicotínicos abrem os canais iônicos, o que gera um potencial de ação persistente (despolarizante). O receptor se torna dessensibilizado, e não consegue gerar um novo potencial de ação por causa da inativação dos canais de sódio, bloqueando a contração muscular.
Enquanto que os antagonistas bloqueiam os canais iônicos, com isso não gera potencial de ação (não-despolarizante), e não há a contração muscular. 
Receptores muscarínicos:
M1 – neural:
Localiza-se nos neurônios do snc e nas glândulas do TGI.
Seus principais efeitos são secreção gástrica e excitação do snc.
M2 – cardíaco:
Localiza-se no átrio, ventrículo e nos nodos AS e AV.
Seus principais efeitos são redução da força contráctil e diminuição da excitabilidade.
M3 – glandular:
Localiza-se nas glândulas exócrinas, músculo liso e endotélio vascular.
Seus principais efeitos são secreção glandular, contração do músculo liso e vasodilatação.
Os agonistas muscarínicos promovem redução da freqüência e do debito cardíaco, além de vasodilatação, culminando na redução da pressão arterial.
Na musculatura lisa, promovem aumento de atividade peristáltica, contração dos brônquios e aumento das secreções bronquiolar e glandular.
No olho provoca miose e diminuição da pressão intra-ocular.
Os antagonistas muscarínicos, por sua vez, promovem aumento da freqüência e do debito cardíaco (M2), diminuição da atividade peristáltica (constipação) e relaxamento bronquiolar (bronquiodilatação). Além de diminuir as secreções bronquiolar e glandular, midríase no olho e aumento da pressão intra-ocular.
TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
Substrato para formação de noradrenalina: tirosina
A noradrenalina se liga em seu receptor pós-sináptico ou é metabolizada por duas enzimas presentes no terminal nervoso: MAO e COMT.
Receptores adrenérgicos:
Alfa: alfa1, alfa2
Beta: beta1, beta2, beta3
Possuem 7 domínios transmembrana acoplados a proteína G, a qual, quando ativada, ativa uma cascata de reações intracelulares.
Alfa1 – Gq
Promove contração do músculo liso, vasoconstrição, o que aumenta a pressão arterial, glicogenólise e gliconeogenese, dilatação da pupila (midríase), sudorese, relaxamento do TGI
Alfa2 – Gi
Inibe o AMPc, não permitindo a entrada de cálcio na célula, diminui secreção de insulina, relaxamento do músculo liso
Beta
Promove relaxamento bronquiolar e gastrointestinal.
Beta1
Promove aumento da freqüência cardíaca e força de contração (taquicardia), aumento da secreção de insulina, lipólise, libera renina, aumenta AMPc
Beta2
Promove broncodilatação, vasodilatação, relaxamento do TGI, aumento do humor aquoso no olho, relaxamento uterino, glicogenólise
Beta3
lipólise
Simpaticomiméticos:
Ação direta: direto no órgão (receptores alfa ou beta)
Ação indireta: ativa o receptor de forma indireta (ex: inibir a MAO, COMT..)
Antagonistas (simpatolíticos)
Inibe a produção de noradrenalina, compete como sítio ativo, inibindo a ação.
Alfa não-seletivo – pode se ligar em alfa 1 ou 2
Beta não-seletivo – pode se ligar em beta 1 ou 2
(propanolol) – diminui a força de contração e a freqüência cardíaca e a produção de insulina (beta1); broncoconstrição, contração do genito-urinario (beta2); lipólise (beta3)