Revisão de Farmacologia I

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REVISÃO DE FARMACOLOGIA 
PRINCÍPIOS DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO
Sistema nervoso contém mais de 10 bilhões de neurônios
Para desempenhar funções (reflexos primitivos até a linguagem, humor e memória), os neurônios precisam estar organizados em redes funcionais
SNC transmite e processa sinais recebidos do sistema nervoso periférico
O processamento desses sinais = respostas que são formuladas e retransmitidas à periferia
NEUROANATOMIA
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ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
O sistema nervoso autônomo regula as respostas INVOLUNTÁRIAS do músculo liso, músculo cardíaco e glândulas
Sistema nervoso somático ou aferente e sensitivo (periferia  SNC e sinais motores do SNC  músculo
estriado) = MOVIMENTO VOLUNTÁRIO
Sistema nervoso autônomo ou eferente (SNC  periferia) = MOVIMENTO INVOLUNTÁRIO
O SNA divide-se em SIMPÁTICO (respostas de “luta ou fuga”) e PARASSIMPÁTICO (resposta de
“repouso e digestão”)
Utiliza apenas 2 NEUROTRANSMISSORES: ACETILCOLINA E NORADRENALINA, enquanto o SNC utiliza
vários outros
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
As fibras nervosas autônomas interagem com seus órgãos-alvo através de uma via com 2 NEURÔNIOS (pré e pós-ganglionar), diferente do somático motor que utiliza apenas 1 neurônio (motor)
1º neurônio (pré-ganglionar): tronco encefálico ou medula espinal
2º neurônio (pós-ganglionar): inerva o órgão-alvo
	SNA SIMPÁTICO	SNA PARASSIMPÁTICO
	Origem das fibras pré-ganglionares: Toracolombar (T1 - L2/L3)	Origem das fibras pré-ganglionares: Craniossacral (tronco encefálico ou nos segmentos sacrais da medula
espinal – S2/S3/S4)
Nervos cranianos: 3 (oculomotor), 7 (facial), 9 (glossofaríngeo) e 10 (vago) e nervos sacrais da medula espinal
	NEURÔNIOS PÓS-GANGLIONARES: Gânglios
simpáticos estão nas cadeias simpáticas (25 pares de gânglios interconectados situados de cada lado da coluna vertebral). Os 3 primeiros gânglios:
Gânglio cervical superior: inerva pupila, gl. Salivares e lacrimais,
vasos sanguíneos e gl. sudoríparas
Gânglio cervical médio e inferior: coração e pulmões Gânglios pré-vertebrais (celíaco, mesentérico superior e inferior) Medula supra-renal: sintetiza adrenalina que vai direto p o sangue	NEURÔNIOS PÓS-GANGLIONARES: Quase todos os
gânglios parassimpáticos estão nos órgãos-alvo que
inervam ou em sua proximidade
	Neurônio pré-ganglionar: acetilcolina Neurônio pós-ganglionar: noradrenalina
(EXCEÇÃO: neurônios pós-ganglionares simpáticos que
inervam glândulas sudoríparas = acetilcolina)	Neurônio pré-ganglionar: acetilcolina Neurônio pós-ganglionar: acetilcolina
	Fibras pré-ganglionares curtas e pós-ganglionares longas	Fibras pré-ganglionares longas e pós-ganglionares curtas
	COM vesículas granulares pequenas	SEM vesículas granulares pequenas
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	SN SOMÁTICO
	Nervos motores e sensitivos periféricos
	Voluntário
	Fibras inervam diretamente os seus alvos, os músculos estriados
	Neurônios originam-se nos cornos ventrais da medula espinal e saem através das raízes ventrais 
alcançam as raízes dorsais e formam os nervos espinais
	Neurônios sensitivos = corpos celulares nos gânglios da raiz dorsal
	Terminações dos nervos sensitivos = pele e articulações e penetram na medula pelas raízes dorsais
NEUROTRANSMISSORES
SNP: utiliza apenas 2 NEUROTRANSMISSORES: ACETILCOLINA E NORADRENALINA
SNC: acetilcolina, noradrenalina, peptídeos neuroativos...
Outras categorias de neurotransmissores do SNC:
Aminoácidos: glutamato, aspartato, GABA e glicina
Aminas biogênicas: noradrenalina, dopamina, adrenalina, serotonina e histamina
Purinas: adenosina e trifosfato de adenosina (ATP)
Gás lipossolúvel: óxido nítrico (NO)
Neurônios motores somáticos: acetilcolina
Todos os receptores de pequenas moléculas estão localizados na SUPERFÍCIE CELULAR (metabotrópicos ou ionotrópicos), com exceção do ÓXIDO NÍTRICO que é intracelular
Receptores de pequenas moléculas
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NEUROTRANSMISSORES NO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
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FARMACOLOGIA COLINÉRGICA DROGAS PARASSIMPATICOMIMÉTICAS
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COLINÉRGICOS
A síntese, armazenamento e liberação da
acetilcolina obedece uma sequência
Os efeitos específicos da Ach nas sinapses depende do TIPO DE RECEPTOR
Receptores colinérgicos são divididos em 2 grandes classes: MUSCARÍNICOS e NICOTÍNICOS
MUSCARÍNICOS = ligados à proteína G/são expressos nas sinapses terminais de todas as fibras pós-ganglionares parassimpáticas e algumas simpáticas, gânglios autônomos e SNC
NICOTÍNICOS = canais iônicos regulados por ligantes/estão nas sinapses terminais excitatórias
ACETILCOLINESTERASE = importante alvo
BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA
3 FONTES DE COLINA:
Cerca de metade da colina produzida pela acetilcolinesterase (degrada a acetilcolina em colina e Acetil CoA) volta para a terminação do axônio
Reservas plasmáticas de colina são transportadas até o cérebro na forma do lipídio FOSFATIDILCOLINA (essa incorporação é essencial pois a colina não atravessa a BHC, mas a fosfatidilcolina sim)
Colina é armanezada em fosfolipídios na forma de
FOSFORILCOLINA
CITOPLASMA
Acetil CoA vem da GLICÓLISE, principalmente
Mitocôndria
OBS: o que limita a produção de acetilcolina não é a
colina acetiltransferase, mas sim a captação de colina
Para o neurônio.
farmacológico – enzima que degrada a ACh	
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COLINÉRGICOS
BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Colina sintetizada no citoplasma, a acetilcolina é transportada em VESÍCULAS SINÁPTICAS para o seu armazenamento  necessita de uma ATPase que bombeia prótons para dentro da vesícula
O transporte de prótons para fora da vesícula está acoplado à captação de acetilcolina para dentro da vesícula através de um cotransportador (alguns fármacos anticolinérgicos bloqueiam esse cotransportador, como o vesamicol, e há um déficit de armazenamento e liberação de acetilcolina
A liberação de ACh na fenda sináptica ocorre através da fusão da vesícula sináptica com a membrana plasmática
RECEPTORES COLINÉRGICOS
Uma vez liberado na fenda sináptica, a Ach se liga a uma duas duas classes de receptores: muscarínicos ou nicotínicos, localizados sobre a superfície celular
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Ocorre principalmente nos GÂNGLIOS AUTÔNOMOS, ÓRGÃOS TERMINAIS INERVADOS PELO PARASSIMPÁTICO e SNC
Transduzem sinais através da membrana celular e interagem com proteínas de ligação (proteína G)
Tempo de latência maior que nos RN
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RECEPTORES COLINÉRGICOS
Uma vez liberado na fenda sináptica, a Ach se liga a uma duas duas classes de receptores: muscarínicos ou nicotínicos, localizados sobre a superfície celular
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
M1 estimula a fosfolipase C
M2 inibe a Adenil ciclase e ativa canais de K
M3 estimula a fosfolipase C
M4 inibe a Adenil ciclase e ativa canais de K
M5 estimula a fosfolipase C
Ocorre principalmente nos GÂNGLIOS AUTÔNOMOS, ÓRGÃOS TERMINAIS INERVADOS PELO PARASSIMPÁTICO e SNC
Transduzem sinais através da membrana celular e interagem com proteínas de ligação (proteína G)
A ativação da proteína G pela ligação do agonista ao receptor muscarínico têm vários efeitos sobre as células:
Inibição da Adenil ciclase, estimulação da Fosfolipase C e aumento da abertura dos canais de K = hiperpolarização da célula
A estimulação dos receptores M1, M3 e M5 facilita a EXCITAÇÃO DA
CÉLULA
A estimulação de M2 e M4 suprime a excitabilidade celular
Isso possibilita uma correlação previsível entre o subtipo do receptor e o efeito da acetilcolina sobre a célula.
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RECEPTORES NICOTÍNICOS
A transmissão colinérgica nicotínica resulta da ligação da acetilcolina ao receptor nicotínico = CONDUTÂNCIA DIRETA REGULADA POR LIGANTE
Necessita da ligação simultânea de duas moléculas de acetilcolina no receptor
Corrente efetiva de entrada de Na+, que despolariza a célula
Possui 5 subunidades: alfa, beta, gama, ômega e “e” = responsáveis pela ligação da acetilcolina
N1 ou NM JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
N2 ou N
N	GÂNGLIOS AUTÔNOMOS e SNC
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DEGRADAÇÃO DA ACETILCOLINA
É essencialpara impedir a ativação indesejável de neurônios ou células musculares
adjacentes e assegurar o momento apropriado de sinalização na células pós-sináptica
A degradação ocorre mais rápido do que a ativação dos receptores nicotínicos de acetilcolina
Enzimas que fazem a degradação  COLINESTERASES
As colinesterases são de 2 tipos:
ACETILCOLINESTERASE
BUTIRILCOLINESTERASE (papel secundário)
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EFEITOS FISIOLÓGICOS DA TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
1.	JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
A acetilcolina é o principal neurotransmissor na JNM
Os neurônios motores alfa liberam acetilcolina que irão se ligar aos receptores nicotínicos = despolarização da placa motora terminal
A despolarização depende da
quantidade de acetilcolina
A acetilcolina deflagra a CONTRAÇÃO MUSCULAR como seu efeito primário na JNM e também modula a sua própria ação nesse sítio
Fadiga tetânica = quando 50% ou mais dos receptores pós-sinápticos são dessensibilizados = declínico da tensão muscular e estimulação tetânica
3. EFEITOS SOBRE O SNC
Funções da acetilcolina no SNC: modulação do sono, estado de vigília, aprendizagem e memória, supressão da dor ao nível da medula espinal, funções essenciais na plasticidade neural, imunossupressão e epilepsia
Despertar e atenção = importante papel dos neurônios colinérgicos pois são parte do sistema de ativação reticular
Estado de vigília e sono REM =
aumento de acetilcolina
Acetilcolina diminui nos estados de intenção e sono N-REM ou ondas lentas
Ativação do núcleo basal de Meynert = aumenta Ach
Cérebro = estado de responsividade de nível mais alto
Durante o sono N-REM precisa de pouca Ach para consolidar as memórias recém-adquiridas
2. EFEITOS AUTÔNOMOS
Neurotransmissão através dos gânglios autônomos
Possui complexo padrão de despolarização nos gânglios autônomos = 4 componentes
Evento primário – rápida despolarização
	Modulam o sinal primário (PPSE lento, PPSI e PPSE lento tardio
Logo, os fármacos seletivos para cada um desses componentes faz com que os agentes farmacológicos só alterem a eficiência da transmissão, nunca eliminando a transmissão ganglionar
Metacolina = agonista dos receptores muscarínicos que estimula PPSE lento
O efeito global do bloqueio ganglionar depende do predomínio do tônus simpático e parassimpáticos nos órgãos-alvo
Atropina = agente antimuscarínico =
bloqueio da inibição vagal do coração
= taquicardia
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CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
4 classes principais
INIBIDORES DA SÍNTESE, DO ARMAZENAMENTO E DA LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
AGONISTAS DOS RECEPTORES
Muscarínicos e Nicotínicos
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
Muscarínicos e Nicotínicos
Esses fármacos são utilizados primariamente para:
modulação da motilidade gastrintestinal
xerostomia (boca seca)
Glaucoma
cinetose e como antieméticos
Doenças neuromusculares, como miastenia grave
e síndrome de Eaton–Lambert
Bloqueio e reversão neuromuscular aguda
bloqueio ganglionar durante a dissecção da aorta
distonias (por exemplo, torcicolo), Cefaléia e síndromes dolorosas
reversão da bradicardia mediada pelo vago
Midríase
broncodilatadores na DPOC
espasmos vesicais e incontinência urinária
efeitos cosméticos sobre linhas cutâneas e Rugas
tratamento dos sintomas da doença de Alzheimer,
disfunção cognitiva e demência
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DROGAS PARASSIMPATICOMIMÉTICAS
Atuam diretamente nos receptores muscarínicos e nicotínicos
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1. INIBIDORES DA SÍNTESE,
DO ARMAZENAMENTO E DA LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA
2. INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
Esses agentes ligam-se a acetilcolinesterase e a inibem, aumento a concentração de acetilcolina endógena na fenda sináptica
Também chamados de AGONISTAS DOS RECEPTORES DE Ach DE AÇÃO INDIRETA, pois geralmente não ativam diretamente os receptores
Alguns possuem ação direta: NEOSTIGMINA bloqueia a ACh e ativa os receptores nicotínicos da JNM
3 classes:
Álcoois simples com grupo amônio quaternário
(EDROFÔNIO)
Ésteres de ácido carbâmico de álcoois que possuem grupos amônio quaternário ou terciário (NEOSTIGMINA e FISOSTIGMINA)
Derivados orgânicos do ácido fosfórico/Organofosforados (DIISOPROPIL FLUOROFOSFATO)  “envelhecimento” = ligação irreversível
HEMICOLÍNIO-3 bloqueia o transportador de alta afinidade da colina e impede a captação de colina necessária para a síntede de Ach
VESAMICOL bloqueia o cotransportador da Ach, impedindo assim o armazenamento de Ach
TOXINA BOTULÍNICA, produzida pelo clostridium botulinum, degrada a sinaptobrevina e impede a fusão da vesícula sináptica com a membrana da terminação axônica = induz paralisia muscular
APLICAÇÕES CLÍNICAS DOS INIBIDORES DA Ach
Aumento da transmissão na JNM, aumento do tônus parassimpático e aumento da atividade colinérgica central
Exarcebar fraqueza e paralisias já existentes
Potencializa ações parassimpáticas nos tecidos-alvo: diminui a pressão intraocular, aumento da motilidade do músculo liso do TGI, aumento da secreção de HCl e saliva, tratamento dos sintomas da demência de Alzheimer,
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3. AGONISTAS DOS RECEPTORES - COLINÉRGICOS
Todos os agonistas do receptor colinérgico ligam-se ao sítio da Ach nos receptores colinérgicos
2 divisões: agentes seletivos dos receptores muscarínicos e agentes seletivos dos receptores nicotínicos
AGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS	AGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS
Utilizados clinicamente no diagnóstico de asma e como mióticos
ÉSTERES DE COLINA
(acetilcolina, metacolina, carbacol e betanecol)
e
ALCALOIDES
(muscarina, pilocarpina, cevimelina)
Utilizados clinicamente para inducação da paralisia
muscular
SUCCINILCOLINA = éster de colina utilizado para induzir paralisia durante cirurgia
Ativam os canais colinérgicos e produzm despolarização da membrana celular
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3. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES - ANTICOLINÉRGICOS
Utilizados para produzir um efeito parassimpaticolítico sobre os
órgãos-alvo
Através do bloqueio do tônus colinérgico normal, esses agentes propiciam o predomínio das RESPOSTAS SIMPÁTICAS
ALCALOIDES (relativamente seletivos para esses receptores): atropina, escopolamina, metescopolamina, glicopirrolato, ipratóprio, tiotróprio, oxibutinina, propantelina, terodilina, tolterodina, tróspio, darifenacina e solifenacina
ATROPINA
alcaloide natural encontrado na planta beladona
A atropina é utilizada clinicamente para induzir midríase (dilatação da pupila) nos exames oftalmológicos, para reverter a bradicardia sinusal sintomática, inibir o excesso de salivação e de secreção de muco durante a cirurgia, impedir os reflexos vagais induzidos pelo traumatismo cirúrgico dos órgãos viscerais e anular os efeitos do envenenamento muscarínico de certos cogumelos.
Em virtude de sua atividade marginal nos receptores nicotínicos, são necessárias doses extremamente altas de atropina para produzir qualquer efeito na JNM. De modo semelhante, como os receptores nicotínicos são primariamente responsáveis pela transmissão
excitatória nos gânglios autônomos, a atropina só produz bloqueio
altas
Atuam através de sua ligação direta ao sítio agonista, bloqueando competitivamente a estimulação do receptor pela Ach endógena ou por agonistas do receptor de administração exógena
AGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS	AGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS
parcial nesses sítios quando administrada em doses relativamente
Utilizados primariamente para produzir bloqueio neuromuscular não-despolarizante (competitivo) durante cirurgias
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FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA
Envolve o estudo de agentes que atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endógenas (noradrenalina, adrenalina e dopamina)
Esses neurotransmissores modulam numerosas
funções vitais:
Frequência e força de contração cardíaca
Resistência dos vasos sanguíneos (vasoconstrição e vasodilatação) e bronquíolos
Liberação de insulina
Degradação de gordura (lipólise)
Lembrando...
O sistema nervoso autônomo mantém a homeostasia através da ação combinada de seus ramos simpático e parassimpático
O sistema nervoso simpático prevalece em situações de estresse, produzindo uma respostade “LUTA OU FUGA”, que ajuda o organismo a sobreviver a esses desafios
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
As catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina
A síntese de adrenalina predomina na medula da adrenal, enquanto os neurônios adrenérgicos produzem, em sua maior parte, noradrenalina
citoplasma
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citoplasma
citoplasma
FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA
A liberação das catecolaminas é iniciada por sinais gerados no SNC, particularmente no SISTEMA LÍMBICO
A chegada de um potencial de ação nas terminações dos axônios pós-ganglionares simpáticos induzem a abertura dos canais de Ca2+, influxo de Ca2+ e deflagra o processo de exocitose da vesícula sinápticas contendo catecolaminas
Neurônio pré-ganglionar: acetilcolina
Neurônio pós-ganglionar: noradrenalina
(EXCEÇÃO: neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam glândulas sudoríparas = acetilcolina)
O metabolismo das catecolaminas envolve 2 enzimas:
a)	MAO: enzima mitocondrial
MAO-A: degrada preferencialmente a serotonina, noradrenalina e dopamina
MAO-B: degrada a dopamina mais rapidamente do que a
serotonina e noradrenalina
a)	COMT (catecol-O-metiltransferase): enzima citossólica expressa primariamente no fígado
RECAPTAÇÃO E METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS
Quando uma molécula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor pós-sináptico, a resposta é terminada mediante 3 situações:
Recaptação de catecolaminas no neurônio pré- sináptico
Metabolismo das catecolaminas a um metabólito inativo
Difusão das catecolaminas a partir da fenda sináptica
OBS: os dois primeiros necessitam de proteínas de transporte específicas ou enzimas e, por isso, são alvo de ação farmacológica
O reservatório de catecolaminas provém de 2 fontes:
Moléculas que são sintetizadas de novo
Moléculas recicladas através da receptação neuronal
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RECEPTORES DE CATECOLAMINAS
Os receptores adrenérgicos ou adreno-receptores são seletivos para noradrenalina e adrenalina
A DOPAMINA EM CONCENTRAÇÕES SUPRAFISIOLÓGICAS TAMBÉM PODE ATIVAR ALGUNS ADRENO-RECEPTORES
Esses receptores são divididos em 2 classes principais: alfa e beta
TODAS as classes e subclasses de receptores de catecolaminas fazem parte da superfamília de RECEPTORES
ACOPLADOS À PROTEÍNA G
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RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS
A maioria dos receptores 1 efetua a sua sinalização através de vias mediadas por Gq, que geram IP3, que mobiliza as reservas intracelulares de Ca2+, e DAG, que ativa a proteinocinase C
São expressos no músculo liso vascular, no músculo liso do trato genitourinário, no músculo liso intestinal, no coração e no fígado
Nas células musculares lisas vasculares, a estimulação dos receptores 1 aumenta o [Ca2+] intracelular, a ativação da calmodulina, a fosforilação da cadeia leve de miosina, a interação actina–miosina aumentada e a contração muscular
O subtipo de receptor 1 é importante para mediar ELEVAÇÕES DA PRESSÃO ARTERIAL, e os antagonistas dos receptores 1 constituem uma terapia lógica para a hipertensão/ Como a ativação dos receptores 1 também provoca contração do músculo genitourinário, os antagonistas dos receptores 1 são utilizados clinicamente no TRATAMENTO SINTOMÁTICO DA
HIPERTROFIA PROSTÁTICA
Os receptores 2-adrenérgicos ativam a Gi, uma proteína
G inibitória
A Gi exerce múltiplas ações de sinalização, incluindo inibição da adenilil ciclase (diminuindo, assim, os níveis de cAMP), ativação dos canais de K+ retificadores internamente dirigidos acoplados à proteína G (que provocam hiperpolarização da membrana) e inibição dos canais de Ca2+ neuronais
Cada um desses efeitos tende a diminuir a liberação de
neurotransmissor do neurônio-alvo.
Os receptores 2 são encontrados tanto em neurônios pré-
sinápticos quanto nas células pós-sinápticas
Os receptores 2 pré-sinápticos atuam como auto-receptores para mediar a inibição da transmissão sináptica por retroalimentação
Os receptores 2 também são expressos nas células do pâncreas e nas plaquetas, onde medeiam a inibição da liberação de insulina e a inibição da agregação plaquetária, respectivamente
A principal abordagem farmacológica dos receptores 2 tem sido no TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO. Os agonistas dos receptores 2 atuam em locais do SNC para diminuir a descarga simpática na periferia, diminui liberação de norepinefrina e diminui contração do músculo liso vascular.
ALFA 1	ALFA 2
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RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
Todas as 3 sublasses ativam uma proteína G estimuladora = Gs
Gs ativa a adenililciclase, resultando em elevação dos níveis de cAMP intracelular. O aumento do cAMP ativa proteinocinases (particularmente a proteinocinase A), que fosforilam proteínas celulares, incluindo canais iônicos
BETA 1	BETA 2	BETA 3
Tecido adiposo: aumento da
lipólise
Rins: células justaglomerulares – induz
liberação de renina
Coração: aumenta inotropismo (força da contração) e cronotropismo (FC)
O efeito inotrópico é mediado pela fosforilação aumentada dos canais de Ca2+, incluindo os canais de cálcio no sarcolema e fosfolambam no retículo sarcoplasmático. O aumento do cronotropismo resulta de um aumento mediado pelos receptores 1 na taxa de despolarização da fase 4 das células marca passo do nó sinoatrial. Ambos os efeitos contribuem para um aumento do débito cardíaco (DC= FC x Volume Sistólico)
Aumenta a velocidade de condução no nó AV, visto que o aumento da entrada de Ca2+ estimulado pelos receptores beta1 aumenta da taxa de despolarização das células do nó AV
Importantes no tratamento de HIPERTENSÃO, ANGINA, PREVENÇÃO DE 2º INFARTO DO MIOCÁRDIO, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA e TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR
Músculo liso: a ativação dos receptores estimula a Gs, a adenilil ciclase, o cAMP e a proteinocinase A. A proteinocinase A fosforila diversas proteínas contráteis, especialmente a cinase da cadeia leve de miosina. A fosforilação da cinase da cadeia leve de miosina diminui a sua afinidade pela cálcio-calmodulina, resultando em relaxamento. Pode relaxar o músculo liso brônquico através de ativação dos canais de Gs independente da K+. O efluxo aumentado de K+ = hiperpolarização das células musculares lisas brônquicas = opõe-se à despolarização necessária para produzir contração (tratamento da ASMA)
Fígado: ativação da glicogênio-fosforilase e catabolismo do glicogênio = aumento dos níveis plasmáticos de glicose
Músculo esquelético: a ativação dessas mesmas vias de sinalização estimula a glicogenólise e promove a captação de K+
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REGULAÇÃO DA RESPOSTA DOS
RECEPTORES
A capacidade dos agonistas dos receptores de iniciar uma
sinalização distal é proporcional ao número de receptores ativados
As alterações a curto prazo (desenssibilização) e a longo prazo (down-regulation) no número de receptores adrenérgicos são importantes na regulação da resposta do tecido
EFEITOS FISIOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS DAS CATECOLAMINAS ENDÓGENAS
Agonista nos receptores tanto alfa quanto beta adrenérgicos
Baixas concentrações = predomina beta 1 e beta 2
Altas concentrações = predomina efeitos alfa 1
A epinefrina, através de sua ação sobre os receptores 1, aumenta a força de contração cardíaca e o débito cardíaco, com consequente aumento no consumo de oxigênio do coração e na pressão arterial sistólica. A vasodilatação mediada pelos receptores 2 provoca uma redução da resistência periférica e diminuição da pressão arterial diastólica. A estimulação dos receptores 2 também aumenta o fluxo sanguíneo para o músculo esquelético, relaxa o músculo liso brônquico e aumenta as concentrações de glicose e de ácidos graxos livres no sangue.
Tratamento da crise asmática aguda e anafilaxia, prolonga ação dos
anestésicos locais
A epinefrina possui rápido início e breve duração de ação, sendo ineficaz por via oral. O aumento da excitabilidade cardíaca induzido
pela epinefrina pode levar a arritmias cardíacas, e a acentuada
Agonista nos receptores alfa 1 e beta 1, porém possui relativamente pouco efeito sobre os receptores 2
Devido à ausência de ação nos receptores 2, a administração sistêmicaaumenta não apenas a pressão arterial sistólica (efeito 1), como também a pressão arterial diastólica e a resistência periférica total
Também aumenta a frequência cardíaca, porém esse efeito é tipicamente superado pela atividade vagal reflexa em resposta à elevação da pressão arterial
Aumenta o volume sistólico, porém o débito cardíaco permanece inalterado, visto que a frequência cardíaca é, em última análise, diminuída
Tratamento de emergência do choque distributivo
Administração sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto
que ela não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica
Baixas doses = ativa receptores dopaminérgicos D1nos leitos vasculares renal, mesentérico e coronariano
Recep.D1 ativa adenilciclase = aumenta AMPc = vasodilatação
Altas doses = agente inotrópico (ativa alfa 1 adrenérgicos) e depois vasoconstrição
Tratamento de choque
ADRENALINA
NORADRENALINA
DOPAMINA
elevação da pressão arterial pode provocar hemorragia celebral
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CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
INIBIDORES DA SÍNTESE DE CATECOLAMINAS
Alfa-metiltirosina
INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS CATECOLAMINAS
Reserpina, tiramina, octopamina, guanetidina, guanadrel, anfetamina, efedrina, pseudo-efedrina, fenilpropanolamina e
metilfenidato
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS
Cocaína, antidepressivos tricíclicos como a imipramina e a amitriptilina, duloxetina
INIBIDORES DO METABOLISMO DA CATECOLAMINAS
IMAO (inibidores da monoamina oxidase – antidepressivos tricíclicos), iproniazida, fenelzina, tranilcipromina, clorgilina (MAO-
A), brofaromina (MAO-A), befloxatona e moclobemida (MAO-A)
AGONISTAS DOS RECEPTORES (alfa e beta adrenérgicos)
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES (alfa e beta adrenérgicos)
Devido ao importante papel desempenhado pelos receptores adrenérgicos na mediação do tônus vascular, do tônus do músculo liso e da contratilidade cardíaca, os agonistas e antagonistas seletivos desses receptores constituem a base da terapia para a hipertensão, a asma e o infarto do miocárdio
AGONISTAS DOS RECEPTORES (alfa adrenérgicos)
Os agonistas adrenérgicos alfa 1-seletivos aumentam a resistência vascular periférica e, portanto, mantêm ou elevam a pressão arterial. Esses fármacos também podem causar bradicardia sinusal através da ativação de respostas vagais reflexas.
Os agonistas alfa 1 de administração sistêmica, como a metoxamina, têm aplicação clínica limitada; entretanto, são
algumas vezes utilizados no tratamento do choque.
Diversos agonistas alfa 1 de administração tópica, como a fenilefrina, a oximetazolina e a tetraidrazolina, são utilizados nos medicamentos de venda livre Afrin® e Visine® (e outros) para produzir contração do músculo liso vascular no alívio sintomático da congestão nasal e hiperemia oftálmica. Infelizmente, o uso desses medicamentos é frequentemente acompanhado de hipersensibilidade de rebote e retorno dos sintomas. A fenilefrina também é administrada por via intravenosa no tratamento do choque.
A clonidina é o agonista alfa 2 mais bem caracterizado. Esse fármaco é comumente prescrito para tratamento da hipertensão. A clonidina também é utilizada como agente simpaticolítico no tratamento dos sintomas associados à abstinência de drogas. Os efeitos colaterais consistem em bradicardia causada pela redução da atividade simpática e aumento da atividade vagal, bem como boca seca e sedação.
Outros agonistas alfa 2 de ação central incluem os agentes raramente utilizados guanabenzo e guanfacina. Esses
fármacos apresentam um perfil de efeitos adversos semelhante ao da clonidina.
A alfa-metildopa é um precursor (pró-fármaco) do agonista alfa 2, alfa-metilnorepinefrina. As enzimas endógenas catalisam o metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a alfa-metilnorepinefrina é então liberada pela terminação nervosa adrenérgica, onde pode atuar no nível pré-sináptico como agonista alfa 2. Essa ação resulta em diminuição da descarga simpática do SNC e consequente redução da pressão arterial em pacientes hipertensos. Como o uso da alfa-metildopa pode estar associado à ocorrência rara de hepatotoxicidade e anemia hemolítica autoimune, esse fármaco não constitui um agente de primeira linha no tratamento da hipertensão. Entretanto, como demonstrou ser mais segura do que outros agentes anti hipertensivos em mulheres grávidas, a _-metildopa constitui frequentemente o fármaco de escolha no tratamento da hipertensão durante a gravidez.
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AGONISTAS DOS RECEPTORES (beta adrenérgicos)
A estimulação dos receptores beta 1-adrenérgicos provoca aumento da frequência cardíaca e da força de contração, resultando em aumento do débito cardíaco, enquanto a estimulação dos receptores beta 2-adrenérgicos causa relaxamento do músculo liso vascular, brônquico e gastrintestinal
O isoproterenol é um agonista beta não-seletivo, que pode ser utilizado para aliviar a broncoconstrição. Esse fármaco diminui a resistência vascular periférica e a pressão arterial diastólica (efeito beta 2), enquanto a pressão arterial sistêmica permanece inalterada ou ligeiramente elevada (efeito beta 1). Como o isoproterenol é um agente inotrópico positivo (que aumenta a contratilidade cardíaca) e cronotrópico (que aumenta a freqüência cardíaca), ocorre aumento do débito cardíaco. O isoproterenol provoca menos hiperglicemia do que a epinefrina, visto que ele estimula a ativação beta adrenérgica da secreção de insulina. Como o isoproterenol é um ativador não-seletivo dos receptores beta 1- e beta 2-adrenérgicos, e o seu uso para alívio da broncoconstrição na asma é freqüentemente acompanhado de efeitos colaterais cardíacos indesejáveis, o uso desse fármaco foi suplantado, em grande parte, por agonistas beta 2-seletivos mais novos
A dobutamina tem sido classicamente descrita como agonista beta 1-seletivo. Entretanto, o efeito global da dobutamina depende dos efeitos diferenciais dos dois estereoisômeros contidos na mistura racêmica. O isômero (–) atua como agonista alfa 1 e como agonista beta 1 fraco, enquanto o isômero (+) atua como antagonista alfa 1 e agonista beta 1 potente. As propriedades agonista alfa 1 e antagonista anulam-se efetivamente uma à outra quando se administra a mistura racêmica, e o resultado clínico observado é aquele produzido por um agonista beta 1-seletivo. A dobutamina possui efeitos inotrópicos mais proeminentes do que cronotrópicos, resultando em aumento da contratilidade e do débito cardíaco. A dobutamina é utilizada clinicamente no tratamento agudo da insuficiência cardíaca.
Os agonistas beta 2-seletivos mostram-se valiosos no tratamento da asma, visto que a estimulação dos receptores beta 1-adrenérgicos no coração por agonistas beta não-seletivos provoca efeitos colaterais cardíacos desconfortáveis (e, em certas ocasiões, perigosos). Os dispositivos de liberação de fármacos facilitaram ainda mais a estimulação seletiva dos receptores beta 2-adrenérgicos no tecido-alvo. Por exemplo, o uso de inaladores com aerossóis permite a liberação da dose nas vias aéreas distais, onde o fármaco é mais necessário. A liberação do fármaco nos pulmões também diminui a quantidade liberada sistemicamente, limitando, assim, a ativação dos receptores beta 1 cardíacos e receptores beta 2 do músculo esquelético. Os efeitos mais importantes desses agentes consistem em relaxamento do músculo liso brônquico e diminuição da resistência das vias aéreas. Entretanto, os agonistas beta 2-seletivos não são totalmente específicos para os receptores beta 2, e os efeitos adversos podem consistir em tremor do músculo esquelético (através de estimulação beta 2) e taquicardia (através de estimulação beta 1)
O metaproterenol é o protótipo dos agonistas beta 2-seletivos. Esse fármaco é utilizado no tratamento da doença obstrutiva das vias aéreas e broncoespasmo agudo. A terbutalina e o salbutamol são dois outros agentes dessa classe que possuem eficácia e duração de ação
semelhantes. O salmeterol é um agonista beta 2 de ação longRae,ncautajoVaslaedfãeoiBtoitstadr uram cerca de 12 horas
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ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES(alfa adrenérgicos)
A estimulação dos receptores beta 1-adrenérgicos provoca aumento da frequência cardíaca e da força de contração, resultando em aumento do débito cardíaco, enquanto a estimulação dos receptores beta 2-adrenérgicos causa relaxamento do músculo liso vascular, brônquico e gastrintestinal
O isoproterenol é um agonista beta não-seletivo, que pode ser utilizado para aliviar a broncoconstrição. Esse fármaco diminui a resistência vascular periférica e a pressão arterial diastólica (efeito beta 2), enquanto a pressão arterial sistêmica permanece inalterada ou ligeiramente elevada (efeito beta 1). Como o isoproterenol é um agente inotrópico positivo (que aumenta a contratilidade cardíaca) e cronotrópico (que aumenta a freqüência cardíaca), ocorre aumento do débito cardíaco. O isoproterenol provoca menos hiperglicemia do que a epinefrina, visto que ele estimula a ativação beta adrenérgica da secreção de insulina. Como o isoproterenol é um ativador não-seletivo dos receptores beta 1- e beta 2-adrenérgicos, e o seu uso para alívio da broncoconstrição na asma é freqüentemente acompanhado de efeitos colaterais cardíacos indesejáveis, o uso desse fármaco foi suplantado, em grande parte, por agonistas beta 2-seletivos mais novos
A dobutamina tem sido classicamente descrita como agonista beta 1-seletivo. Entretanto, o efeito global da dobutamina depende dos efeitos diferenciais dos dois estereoisômeros contidos na mistura racêmica. O isômero (–) atua como agonista alfa 1 e como agonista beta 1 fraco, enquanto o isômero (+) atua como antagonista alfa 1 e agonista beta 1 potente. As propriedades agonista alfa 1 e antagonista anulam-se efetivamente uma à outra quando se administra a mistura racêmica, e o resultado clínico observado é aquele produzido por um agonista beta 1-seletivo. A dobutamina possui efeitos inotrópicos mais proeminentes do que cronotrópicos, resultando em aumento da contratilidade e do débito cardíaco. A dobutamina é utilizada clinicamente no tratamento agudo da insuficiência cardíaca.
Os agonistas beta 2-seletivos mostram-se valiosos no tratamento da asma, visto que a estimulação dos receptores beta 1-adrenérgicos no coração por agonistas beta não-seletivos provoca efeitos colaterais cardíacos desconfortáveis (e, em certas ocasiões, perigosos). Os dispositivos de liberação de fármacos facilitaram ainda mais a estimulação seletiva dos receptores beta 2-adrenérgicos no tecido-alvo. Por exemplo, o uso de inaladores com aerossóis permite a liberação da dose nas vias aéreas distais, onde o fármaco é mais necessário. A liberação do fármaco nos pulmões também diminui a quantidade liberada sistemicamente, limitando, assim, a ativação dos receptores beta 1 cardíacos e receptores beta 2 do músculo esquelético. Os efeitos mais importantes desses agentes consistem em relaxamento do músculo liso brônquico e diminuição da resistência das vias aéreas. Entretanto, os agonistas beta 2-seletivos não são totalmente específicos para os receptores beta 2, e os efeitos adversos podem consistir em tremor do músculo esquelético (através de estimulação beta 2) e taquicardia (através de estimulação beta 1)
O metaproterenol é o protótipo dos agonistas beta 2-seletivos. Esse fármaco é utilizado no tratamento da doença obstrutiva das vias aéreas e broncoespasmo agudo. A terbutalina e o salbutamol são dois outros agentes dessa classe que possuem eficácia e duração de ação semelhante. O salmeterol é um agonista beta 2 de ação longa, cujo efeitos duram cerca de 12 horas.
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REFERÊNCIAS
GOLAN, DE. Princípios de Farmacologia – A Base Fisiopatológica da
Farmacologia, 2ª edição. Editora Guanabara.
DALE, R.