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Problema 1Problema 1
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1. Elucidar o Sistema Imune Adaptativo, abordando a modulação do Sistema Imune. 
2. Discutir sobre o mecanismo de ação dos antibióticos e suas classes, analisando a conduta do 
médico. 
3. Descrever a morfofisiologia do Sistema Linfático. 
4. Compreender o mecanismo de ação dos glicocorticoides. 
 
Elucidar o Sistema Imune Adaptativo, abordando a modulação do Sistema Imune 
 
ANTICORPOS E ANTÍGENOS 
ABBAS – IMUNOLOGIA 
 
 Os anticorpos são proteínas circulantes produzidas em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como 
antígenos. Os anticorpos, as moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) e os receptores de 
antígeno da célula T são as três classes de moléculas usadas pelo Sistema Imune Adaptativo para se ligar aos 
antígenos. 
 Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e existem em duas formas: 
anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como receptores de antígenos e anticorpos 
secretados neutralizam as toxinas, previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos. 
 As funções efetoras mediadas por anticorpo incluem: neutralização dos microrganismos ou produtos 
microbianos tóxicos; ativação do sistema complemento; opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada; 
citotoxicidade mediada por célula e dependente de anticorpo, pela qual os anticorpos têm como alvo células 
infectadas para a lise pelas células do sistema imune inato; e ativação de mastócito mediada por anticorpo para 
expelir vermes parasitas. 
− O estudo dos anticorpos e suas reações com antígenos é, portanto, classicamente chamado de sorologia. 
 
Estrutura do Anticorpo 
 
 Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam 
marcante variabilidade nas regiões onde os antígenos se ligam. 
− Esta variabilidade das regiões de ligação do antígeno é responsável pela capacidade de diferentes anticorpos 
se ligarem a um grande número de antígenos estruturalmente diversos. 
 Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas e duas 
cadeias pesadas idênticas. As cadeias leves e pesadas e as duas cadeias pesadas são covalentemente ligadas por 
pontes dissulfeto. 
 Essas cadeias contêm unidades homólogas repetidas que se dobram independentemente em uma forma globular 
chamada domínio Ig. Um domínio Ig apresenta duas camadas de lâminas β-pregueadas, cada uma composta por 3 
a 5 fitas de cadeias polipeptídicas antiparalelas. As duas camadas são unidas por uma ponte dissulfeto, e as fitas de 
cada lâmina β são conectadas por alças curtas. Os aminoácidos de algumas alças são mais variáveis, sendo 
importantes para o reconhecimento do antígeno. 
(A) Diagrama esquemático de uma molécula de IgG 
secretada. Os locais de ligação do antígeno são 
formados pela justaposição dos domínios VL e VH. As 
regiões C da cadeia pesada terminam em pedaços de 
cauda. As localizações dos locais de ligação do 
complemento e do receptor Fc dentro das regiões 
constantes da cadeia pesada são aproximações. (B) 
Diagrama esquemático de uma molécula de IgM 
ligada à membrana na superfície de um linfócito B. A 
molécula de IgM tem mais um domínio CH do que a 
IgG, e a forma membranar do anticorpo tem porções 
C-terminais transmembranares e citoplasmáticas que 
ancoram a molécula à membrana plasmática. 
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 Os domínios Ig são classificados como símile a V ou símile a C com base em sua homologia às regiões V ou C das 
imunoglobulinas. Os domínios V são formados por um polipeptídeo mais longo que os domínios C e contêm duas 
lâminas β a mais. 
 As cadeias pesadas e leves são compostas por regiões aminoterminais variáveis (V), que participam do 
reconhecimento do antígeno, e regiões carboxiterminais constantes (C), que medeiam as funções efetoras das 
moléculas de anticorpos. 
− As regiões variáveis são assim chamadas por apresentarem áreas de variabilidade na sequência de aminoácidos. 
São essas variações que diferem anticorpos sintetizados por um clone de linfócitos B de anticorpos produzidos 
por outros clones. 
− A região V de uma cadeia pesada (VH) e a região V de uma cadeia leve (VL) formam o sítio de ligação ao 
antígeno. Assim, cada anticorpo apresenta, pelo menos, dois sítios de ligação ao antígeno. 
− A região C das cadeias pesadas interage com outras moléculas efetoras e células do sistema imune, mediando a 
maioria das funções biológicas dos anticorpos. 
 Pelo fato de a unidade estrutural do núcleo de cada molécula de anticorpo conter duas cadeias pesadas e duas cadeias 
leves, cada molécula de anticorpo tem pelo menos dois locais de ligação do antígeno. 
 
Características Estruturais das Regiões Variáveis dos Anticorpos 
 
 A maioria das diferenças de sequência e da variabilidade entre diferentes anticorpos deve-se a três curtos segmentos 
localizados na região VH e a três curtos segmentos localizados na região VL. Tais segmentos são chamados 
segmentos hipervariáveis e correspondem a três alças que conectam fitas adjacentes das lâminas β que formam os 
domínios V das cadeias pesadas e leves das Ig. 
 As três regiões hipervariáveis do domínio VL e as três regiões hipervariáveis do domínio VH são unidas, formando 
a superfície de ligação ao antígeno, que é conhecida como Região Determinante de Complementariedade (CDR). 
 As diferenças sequenciais entre os CDR de diferentes anticorpos contribuem para a geração das especificidades de 
cada anticorpo. Além disso, o confinamento da variabilidade aos CDR permite que todos os anticorpos 
compartilhem a mesma estrutura básica. 
 
Características Estruturais das Regiões Constantes dos Anticorpos 
 
 As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na 
estrutura das regiões C da cadeia pesada. As classes de moléculas de anticorpo também são chamadas de isotipos e 
são nomeadas como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. 
 
 
 Como a maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada a 
receptores de Fc em diferentes células, diferentes isotipos de anticorpos realizam diferentes funções efetoras. Isso 
porque isotipos de anticorpos apresentam diferentes regiões C e, portanto, ligam-se a diferentes células e/ou 
moléculas, executando funções efetoras também diferentes. 
 Os anticorpos são produzidos por plasmócitos nos órgãos linfoides secundários e na medula óssea e realizam suas 
funções efetoras em locais distantes de onde são produzidos. 
Estrutura de um domínio Ig. Cada domínio é composto de duas vias antiparalelas 
de fitas β, coloridas em amarelo e vermelho, para formar duas folhas β-
pregueadas mantidas juntas por uma ponte dissulfeto. Um domínio constante (C) 
está mostrado esquematicamente e contém três e quatro faixas β nas duas faixas. 
As alças conectam as faixas β que, algumas vezes, são adjacentes na mesma folha 
β-pregueada, mas as alças, algumas vezes, representam as conecções entre as 
duas folhas diferentes que formam um domínio Ig. Três alças em cada domínio 
variável contribuem para a ligação do antígeno e são chamadas de regiões 
determinantes de complementariedade (CDRs). 
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Isotipo de Anticorpos Funções Efetoras Especificas do Isotipo 
IgG 
- Opsonização de antígenos para fagocitose por macrófagos e neutrófilos 
- Ativação da via clássica do complemento 
- Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos mediada por células natural 
killer 
- Imunidade Neonatal: transferência de anticorpos maternos através da placenta e do 
intestino 
- Inibição da ativação da célula B por retroalimentação 
IgM 
Imunidade de Mucosa: secreção de IgA para o lúmen dos tratos gastrintestinal e 
respiratório 
IgE Desgranulação de mastócitos (reações de hipersensibilidade imediata) 
IgD Receptor de antígeno de linfócitos B virgens 
 
 Os anticorpos quemedeiam a imunidade protetora podem ser derivados de plasmócitos produtores de anticorpos de 
vida longa ou curta. A primeira exposição ao antígeno, seja por infecção ou vacinação, leva à ativação de linfócitos 
B virgens e sua diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos e células de memória. 
 A exposição subsequente ao mesmo antígeno leva à ativação de células B de memória e a uma resposta de anticorpos 
mais intensa e rápida. Os plasmócitos gerados em uma resposta imune ou aqueles provenientes de células B tendem 
a ser plasmócitos de vida curta. 
 Em contrapartida, plasmócitos secretores de anticorpos de alta afinidade, que sofreram mudança de classe e são 
produzidos em centros germinativos durante respostas Tdependentes a antígenos proteicos, migram para a medula 
óssea e lá persistem produzindo anticorpos continuamente por anos após a eliminação do antígeno (memória 
imunológica). 
 
Anticorpos Monoclonais 
 
 São produzidos por um único clone de linfócito B e reconhecem um único determinante antigênico. 
 Esses anticorpos podem ser gerados em laboratórios e são bastante usados em pesquisas, diagnósticos e tratamentos. 
 
Síntese, Montagem e Expressão das Moléculas Ig 
 
 Quando linfócitos B maduros são ativados pelos antígenos e outros estímulos, as células se diferenciam em células 
secretoras de anticorpos. Esse processo também é acompanhado por mudanças no padrão de produção da Ig. Uma 
das mudanças é a produção aumentada da forma secretada de Ig relativa à forma membranar. 
 Esta alteração ocorre no nível de processamento pós-translacional. A segunda mudança é a expressão de isotipos de 
cadeia pesada diferentes da IgM e IgG, chamados de troca de isotipos (ou classe) de cadeias pesadas. 
 
Meia-Vida dos Anticorpos 
 
 A meia-vida dos anticorpos circulantes é uma medida de quanto tempo esses anticorpos permanecem no sangue 
após a secreção pelas células B (ou após a injeção, como no caso de um anticorpo administrado). 
 Diferentes isotipos de anticorpo têm meias-vidas muito diferentes na circulação. 
− IgE possui meia-vida muito curta, de cerca de 2 dias. 
− IgA circulante apresenta meia-vida de 3 dias. 
− IgM circulante, de aproximadamente 4 dias. 
 Moléculas de IgG duram cerca de 21 a 28 dias. 
− A longa meia-vida da IgG é atribuída à sua habilidade em se ligar a um FcR específico chamado de receptor Fc 
neonatal (FcRn), que não tem como alvo a IgG ligada aos lisossomas, mas recicla para a superfície celular e o 
libera em pH neutro, retornando a IgG para a circulação  este sequestro intracelular da IgG longe dos 
lisossomas a previne de ser rapidamente degradada. 
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Ligação dos Anticorpos a Antígenos 
 
 Todas as funções dos anticorpos são dependentes de sua habilidade em se ligar especificamente a antígenos. 
 
Características dos Antígenos Biológicos 
 
 Um antígeno é qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo ou receptor 
de célula T. 
 Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, somente alguns deles 
são capazes de ativar os linfócitos  moléculas que estimulam as respostas imunes são chamadas de imunógenos. 
 
Macromoléculas, tais como proteínas, polissacarídeos e ácidos nucleicos, normalmente são muito maiores do que a 
região de ligação do antígeno de uma molécula de anticorpo. Dessa maneira, qualquer anticorpo se liga a somente 
uma porção da macromolécula, que é chamada de determinante ou um epítopo. A presença de múltiplos 
determinantes idênticos em um antígeno é referida como polivalência ou multivalência. 
 
 A organização espacial de diferentes epítopos em uma única molécula de proteína pode influenciar a ligação dos 
anticorpos de várias maneiras. 
− Quando os determinantes estão bem separados, duas ou mais moléculas de anticorpo podem ser ligadas ao 
mesmo antígeno proteico, sem influenciar cada um  tais determinantes são ditos serem não sobrepostos. 
− Quando dois determinantes estão próximos um do outro, a ligação do anticorpo ao primeiro determinante pode 
causar uma interferência estérica com a ligação do anticorpo ao segundo  tais determinantes são ditos estarem 
sobrepostos. 
 Qualquer forma ou superfície disponível em uma molécula que possa ser reconhecida por um anticorpo constitui 
um determinante antigênico ou epítopo. 
 
Bases Estruturais e Químicas da Ligação do Antígeno 
 
 Os locais de ligação de muitos anticorpos a antígenos são superfícies planares que podem acomodar epítopos 
conformacionais de macromoléculas, permitindo que os anticorpos se liguem às grandes macromoléculas. 
 O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve ligação não covalente e reversível. 
 A força da ligação entre um único local de combinação de um anticorpo e um epítopo de um antígeno é chamada 
de afinidade do anticorpo. A afinidade comumente é representada por uma constante de dissociação (Kd), que indica 
como é fácil separar um complexo antígeno-anticorpo em seus constituintes. Um Kd menor indica uma interação 
de afinidade mais forte ou maior porque uma menor concentração de antígeno e de um anticorpo é necessária para 
a formação do complexo. 
 Embora a afinidade de qualquer local de ligação de antígeno seja a mesma para cada epítopo de um antígeno 
polivalente, a força da ligação do anticorpo ao antígeno deve levar em conta a ligação de todos os locais a todos os 
epítopos disponíveis. Esta força geral de ligação é chamada de avidez e é muito maior do que a afinidade a qualquer 
local de ligação do antígeno. 
− Assim, a molécula de IgM de baixa afinidade ainda pode se ligar fracamente ao antígeno polivalente porque 
muitas interações de baixa afinidade (até 10 por molécula de IgM) podem produzir uma interação de alta avidez. 
Valência e avidez das interações anticorpo-antígeno. Antígenos monovalentes, ou 
epítopos espaçados distantes nas superfícies celulares, irão interagir com um único 
local de ligação de uma molécula de anticorpo. Embora a afinidade desta interação 
possa ser alta, a avidez total pode ser relativamente baixa. Quando determinantes 
repetidos em uma superfície celular estão próximos o suficiente, ambos os locais de 
ligação do antígeno de uma única molécula de IgG podem se ligar, levando a uma 
interação de avidez bivalente mais alta. A região de dobradiça da molécula de IgG 
acomoda a alteração na forma necessária para a ocupação simultânea de ambos os 
locais de ligação. As moléculas de IgM têm 10 locais idênticos de ligação do 
antígeno que pode se ligar teoricamente simultaneamente com 10 determinantes 
repetidos na superfície celular, resultando em interação polivalente de alta avidez. 
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Características Relacionadas com o Reconhecimento do Antígeno 
 
 Os anticorpos são capazes de reconhecer especificamente uma grande variedade de antígenos com afinidades 
variadas. Todas as características do reconhecimento do antígeno refletem as propriedades das regiões V do 
anticorpo. 
− Especificidade: Este alto grau de especificidade é necessário para que anticorpos gerados em resposta aos 
antígenos de um microrganismo normalmente não reajam com as próprias moléculas estruturalmente similares 
ou com os antígenos de outros microrganismos. 
− Diversidade: A habilidade dos anticorpos em qualquer indivíduo de se ligar especificamente a um grande 
número de diferentes antígenos é um reflexo da diversidade do anticorpo, e a coleção total de anticorpos com 
diferentes especificidades representa o repertório do anticorpo. Os mecanismos genéticos que geram repertório 
tão grande de anticorpos ocorrem exclusivamente em linfócitos. 
− Maturação de Afinidade: a firme ligação é alcançada pelas interações de alta afinidade e alta avidez. Este 
processo, chamado de maturação da afinidade, resulta em um aumento na afinidade média de ligação dos 
anticorpos para um antígeno à medida que a resposta imune evolui. Dessa maneira, um anticorpo produzido 
durante uma respostaimune primária a um antígeno proteico frequentemente tem um Kd na faixa de 10-7 a 10-
9 M; nas respostas secundárias, a afinidade aumenta, com um Kd de 10-11M ou mesmo menos. 
 
Características Relacionadas com as Funções Efetoras 
 
 Muitas das funções efetoras das imunoglobulinas são mediadas pelas porções Fc das moléculas, e os isotipos dos 
anticorpos que diferem nestas regiões Fc realizam funções distintas. 
 As funções efetoras dos anticorpos são iniciadas somente pelas moléculas de Ig que se ligaram aos antígenos e não 
pelas Ig livres. 
− Essa necessidade de moléculas de anticorpos adjacentes garante que as funções efetoras sejam alvos 
direcionados especificamente para a eliminação dos antígenos que são reconhecidos pelo anticorpo e que 
anticorpos livres circulantes não sejam eliminados, e inapropriadamente, disparem respostas efetoras. 
 Mudanças nos isotipos dos anticorpos durante as respostas imunes humorais influenciam como as respostas 
trabalham para erradicar o antígeno 
− Como resultado da troca de isotipo, diferentes progênies da célula B original expressando IgM e IgD podem 
produzir isotipos e subtipos que são mais capazes de eliminar o antígeno. 
− A troca do isotipo de IgG também prolonga a efetividade das respostas imunes humorais por causa da longa 
meia-vida dos anticorpos IgG. 
 As regiões C da cadeia pesada dos anticorpos também determinam a distribuição tecidual das moléculas de 
anticorpo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO PARA LINFÓCITOS T E AS FUNÇÕES DAS MOLÉCULAS 
DO COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC) 
ABBAS – IMUNOLOGIA 
 
 As principais funções dos linfócitos T são erradicar infecções por microrganismos intracelulares e ativação de outras 
células. Para fazer isso os linfócitos devem ir de encontro a alguns desafios: 
− Existem muito poucas células T virgens específicas no sistema imune. Para que os antígenos cheguem aos 
órgãos linfoides, é necessário que uma Célula Apresentadora de Antígeno (APCs) capture o antígeno e os 
apresente aos linfócitos T nos órgãos linfoides. 
− A apresentação de antígenos para as células T deve ser intermediado pelo complexo de principal de 
histocompatibilidade (MHC). Estes são expressos na membrana de qualquer célula do hospedeiro. Os receptores 
de células T (TCRs) reconhecem exclusivamente antígenos apresentados por MHC. 
− As células T devem ter respostas distintas em diferentes compartimentos corporais. Para isso, as moléculas de 
MHC possuem uma segregação crítica entre os antígenos intra e extracelulares. 
 Exemplos: 
 Vírus na circulação  ativa células T auxiliares. 
 Vírus nos tecidos  ativa células T citotóxica. 
 
Características dos Antígenos 
Reconhecidos pelas Células T 
Explicação 
A maioria das células T reconhece 
peptídeos e não outras moléculas 
Somente peptídeos ligam a moléculas MHC. 
As células T reconhecem peptídeos 
lineares e não determinantes 
conformacionais de antígenos proteicos 
A maioria dos receptores das células T reconhece somente complexos peptídeo-
MHC e as moléculas do MHC são proteínas da membrana que apresentam peptídeos 
ligados de maneira estável nas superfícies celulares. 
As células T reconhecem antígenos 
associados às células e não solúveis 
A maioria dos receptores das células T reconhece somente complexos peptídeo-
MHC e as moléculas do MHC são proteínas da membrana que apresentam peptídeos 
ligados de maneira estável nas superfícies celulares. 
As células T CD4+ e CD8+ reconhecem 
preferencialmente antígenos 
monitorados no ambiente extracelular e 
citosólico, respectivamente 
As vias de montagem das moléculas MHC garantem que as moléculas da classe II 
apresentam os peptídios derivados de proteínas extracelulares e capturados em 
vesículas das APCs e que as moléculas de classe I apresentem peptídios de proteínas 
citossólicas; o CD4 e o CD8 se ligam a regiões não polimórficas das moléculas do 
MHC da classe II e da classe I, respectivamente. 
 
Captura de Antígenos e Funções das Células Apresentadoras de Antígenos 
 
 Propriedades Gerais das APCs para Linfócitos T CD4+: 
− Diferentes tipos de células atuam com APCs para ativar as células T imaturas ou células T efetoras previamente 
diferenciadas. As células dendríticas são as mais eficazes para a ativação de células T imaturas (virgens). 
Macrófagos e linfócitos B juntam-se ao grupo das APCs professionais, mas eles atuam principalmente ativando 
células T de memória ou efetoras. As APCs expressam moléculas de MHC classe II e outras moléculas 
envolvidas na estimulação de células T, as coestimuladoras. 
− As APCs apresentam complexos peptídeo-MHC, para o reconhecimento por células T e também proporcionam 
estímulos adicionais, que são necessários para as respostas completas das células T. 
 1º sinal: antígeno. 
 2º sinal: coestimuladores. As APCs também secretam citocinas para estimular as células T efetoras. 
− A função de apresentação de antígenos das APCs é aumentada pela exposição a produtos microbianos. 
 Antígeno microbiano  receptores do tipo Toll, RIG etc.  aumenta a síntese de MHC, citocinas e 
receptores de quimiocinas  as quimicionas estimulam a migração de células dendríticas aos locais onde 
se encontram as células T. 
 Os adjuvantes são produtos de microrganismos, tais como micobactérias mortas (utilizadas 
experimentalmente), ou mimetizam microrganismos e aumentam a expressão dos coestimuladores e de 
citocinas, bem como as funções de apresentação de antígenos das APCs. 
− As APCs que apresentam antígenos às células T recebem sinais destes linfócitos que melhoram sua função de 
apresentação de antígenos. 
 O CD40 das células APCs se ligam ao ligante de CD40 nas células T CD4  as células T CD4 secretam 
IFN-γ  aumenta o número de ativações das APCs  aumento da capacidade de processar e apresentar 
antígenos. 
 Morfologia e Populações de Células Dendríticas: 
–
− As células dendríticas estão presentes em todos os tecidos, especialmente em locais de interface entre o meio 
interno e externo e nos órgãos linfoides. 
− As células dendríticas possuem dois subgrupos: 
 Células Dendríticas (CDs) Clássicas: são capazes de eliciar respostas imunes mais vigorosas nos linfócitos 
T. São derivadas de células precursoras mieloides, migrando da medula óssea para os locais de fixação, 
onde sofrerão diferenciação (ex.: Células de Langerhans na epiderme). Essas células possuem o papel de 
policiamento das locais de fixação contra infecções. 
 Na ausência de infecção, elas capturam antígenos próprios sem a produção de citocinas e migram para 
os linfonodos, onde os apresenta para as células T autorreativas, que provoca formação de células T 
reguladoras ou morte de células T. MECANISMO IMPORTANTE PARA EVITAR 
AUTOMUNIDADE! 
 CDs Plasmocitoides: adquirem seu aspecto e morfologia de células dendríticas após serem ativadas. Essas 
células são pobremente fagocíticas, mas eles secretam grande quantidade de interferon do tipo I em resposta 
a infecções virais. 
 
 Captura e Transporte de Antígenos por Células Dendríticas: 
− As células dendríticas residentes em epitélios e tecidos captam antígenos proteicos e transportam os antígenos 
para linfonodos de drenagem. No momento em que há a captura, os receptores que reconhecem padrões 
microbianos, como os receptores do tipo Toll, desencadeiam resposta imune inata. As células dendríticas 
também são ativadas por algumas citocinas, como o fator de necrose tumoral. 
− As células dendríticas produzem o receptor para quimiocinas CCR7, que também é encontrado nos linfócitos 
virgens. A quimiocinas que se ligam a esse receptor são ativamente secretadas pelas células dos vasos linfáticos 
e pelas zonas de células T nos linfonodos. Isso propicia que linfócitos T virgens e CDs estejam no mesmo local 
para haver a apresentação de antígenos. 
VIAS DE ENTRADA DE 
MICRORGANISMOS 
ÓRGÃOS LINFOIDES 
SECUNDÁRIOSApresentação de antígenos pelas 
APCs aos Linfócitos T 
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− Após ativação, as células dendríticas passam a desempenhar não mais o patrulhamento de antígenos em alguns 
tecidos, mas sim a ativação de linfócitos T efetores e virgens. Para isso, elas expressam em sua membrana uma 
grande quantidade de moléculas de MHC com peptídeos ligados. 
− Antígenos solúveis no sangue e na linfa podem chegar ao baço e aos linfonodos, respectivamente, sendo 
fagocitados e apresentados posteriormente. 
− As células B também são capazes de reconhecer, interiorizar e apresentar os antígenos para células T virgens e 
células T efetoras que foram geradas previamente à estimulação antigênica. 
 Função de Apresentação de Antígenos pelas Células Dendríticas: 
− Propriedades que fazem as células dendríticas as verdadeiras células apresentadoras de antígenos 
profissional: 
 As células dendríticas estão estrategicamente localizadas nos locais comuns de entrada de microrganismos 
e antígenos exógenos (em epitélios) e em tecidos que podem ser colonizados por microrganismos. 
 As células dendríticas expressam receptores que lhes permitem capturar e responder aos microrganismos. 
 As células dendríticas migram preferencialmente pela via linfática dos epitélios e tecidos para as zonas de 
células T dos linfonodos, e os linfócitos T virgens também migram da circulação para as mesmas regiões 
dos linfonodos. 
 As células dendríticas maduras expressam altos níveis de complexos peptídeo-MHC, coestimuladores e 
citocinas, que são necessários para ativar os linfócitos T virgens. 
− Células dendríticas são capazes de endocitar células infectadas e apresentar antígenos destas células para 
linfócitos T CD8+. 
 Funções de Outras Células Apresentadoras de Antígenos: 
− Nas respostas imunes mediadas por células, os macrófagos apresentam os antígenos de microrganismos 
fagocitados para células T efetoras, que respondem ativando os macrófagos para matar os microrganismos. 
− Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B internalizam as proteínas antigênicas e apresentam peptídeos 
derivados destas proteínas para células T auxiliares. 
− Todas as células nucleadas são capazes de apresentar peptídeos derivados de proteínas antigênicas citosólicas 
para CTL CD8+. 
− Outros tipos de células que expressam moléculas do MHC de classe II e podem apresentar antígenos a células 
T incluem as células endoteliais e algumas células epiteliais. 
 
Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) 
 
 Os Genes do MHC: 
− O MHC é uma grande região genética que codifica as proteínas citossólicas do MHC da classe I e da classe II, 
expressas de modo codominante (expressa MHC derivado de seus progenitores) e altamente polimórficas. 
 O polimorfismo de MHC foi desenvolvido porque garante que indivíduos serão capazes de lidar com a 
diversidade de microrganismos e que as populações serão protegidas contra a perda da vida devido a 
infecções emergentes. 
 Loci do MHC Humano: 
− Há três genes do MHC da classe I chamados de HLA-A, HLA-G e HLA-F que codificam três moléculas de 
MHC com o mesmo nome. Veremos que MHC classe I possui apenas uma região de ligação. 
− Existem três loci de MHC da classe II: HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Cada molécula de MHC da classe II é 
um heterodímero composto por dois polipeptídeos α e β. Dentro da ilustração, é possível vê-los sendo indicados 
por A e B, respectivamente. Portanto, existem várias possibilidades de formação de um MHC da classe II. 
− Haplótipo: conjunto de alelos de MHC presentes em cada cromossomo. 
–
 As Moléculas do MHC: 
− Propriedades Gerais das Moléculas MHC: 
 Cada molécula de MHC é constituída por uma fenda de ligação a peptídeos extracelulares, seguida de 
domínios tipo imunoglobulina (Ig) e domínios transmembrana e citoplasmáticos. 
 Os resíduos de aminoácidos polimórficos de moléculas do MHC estão localizados no interior e nas 
adjacências da fenda de ligação do peptídeo. 
 Nesta fenda (também chamada de sulco), os resíduos polimórficos, que correspondem aos aminoácidos 
variantes dentre os diferentes alelos do MHC, estão localizados na base e nas paredes desta fenda. Esta 
porção da molécula do MHC se liga aos peptídeos para apresentá-los às células T e os receptores de 
antígenos das células T interagem com o peptídeo apresentado e também com as α-hélices das moléculas 
do MHC. 
 Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm locais de ligação para as moléculas 
CD4 e CD8 das células T. 
 CD8: MHC da Classe I 
 CD4: MHC da Classe II. 
− As Moléculas do MHC da Classe I x As Moléculas do MHC Classe II: 
 
Característica MHC da Classe I MHC da Classe II 
Cadeias Polipeptídicas 
α (ou cadeia pesada) 
Microglobulina β2: interage não 
covalentemente com α/ sintetizada 
por um gene não pertencente a 
MHC 
Duas cadeias não covalentemente 
ligadas (α e β): os genes que as 
codificam são polimórficos 
pertencentes à MHC. 
Localização dos Resíduos 
Polimórficos 
Domínios α1 e α2: onde se encontra 
fenda de ligação do peptídeo nas 
moléculas de classe I 
Domínios α1 e β1: onde se encontra 
fenda de ligação do peptídeo nas 
moléculas de classe II 
Local de Ligação do 
Correceptor de Célula T 
CD8 se liga principalmente ao 
domínio α3 (altamente conservada 
em MHC da classe I), como 
também β2m e a parte inferior de 
α2 
CD4 se liga a um bolsão criado por 
parte dos domínios α2 e β2. 
Tamanho da Fenda de Ligação 
com o Peptídeo 
Acomoda peptídeos de 8-11 
resíduos 
Acomoda peptídeos de 10-30 
resíduos ou mais 
Nomenclatura em Humanos HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP 
Forma Estável 
Um trímero com uma cadeia α, a β2 
microglobulina e um fragmento de 
peptídeo 
Cadeia α e β, juntamente com o 
peptídeo a ser apresentado. Isto é, 
um trímero 
Peculiaridades 
A ligação do peptídeo à fenda de 
ligação fortalece a ligação entre α e 
β2m. A recíproca também é 
verdadeira 
A maior parte dos polimorfismos se 
encontra na cadeia β 
 
 Características de Moléculas do Peptídeo-MHC: 
− Um único alelo do MHC, por exemplo HLA-A2, pode apresentar qualquer um dos muitos peptídeos diferentes 
para células T, mas uma única célula T irá reconhecer apenas um dos muitos complexos HLA-A2/Peptídeo. 
− Regras para a Interação Peptídeo Antigênico-MHC: 
 Cada molécula do MHC da classe I ou da classe II tem uma única fenda de ligação do peptídeo que se liga 
a um peptídeo de cada vez, mas cada molécula do MHC pode se ligar a diversos peptídeos diferentes. 
Existem 6 da classe I e 8 a 10 moléculas da classe II. 
 Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC possuem características estruturais bastante semelhantes. 
Um exemplo dessa semelhança é o tamanho deles. 
 A associação de peptídeos e moléculas do MHC é uma interação saturável com uma taxa de dissociação 
muito lenta. 
–
 As moléculas do MHC adquirem sua carga peptídica durante a sua biossíntese e montagem no interior das 
células. Observar que peptídeos do MHC da classe I são provindos de proteínas citosólicas e as moléculas 
de MHC da classe II derivam de proteínas presentes em vesículas de endocitose. 
 Um número muito pequeno de MHC-peptídeo é capaz de estimular linfócitos T específico. Somente muitos 
poucos peptídeos que são expressos pelos MHC da classe II nas APCs são capazes de eliciar uma resposta 
imune. 
 As moléculas do MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídeos exógenos e peptídeos derivados 
de proteínas do próprio organismo. Não desenvolvemos resposta aos nossos antígenos próprios porque 
células T estimuladas por esse antígeno são mortas ou inativadas. 
 Base Estrutural de Peptídeos a Moléculas do MHC: 
− A ligação dos peptídeos às moléculas do MHC corresponde a uma interação não covalente mediada pelos 
resíduos dos peptídeos e da fenda das moléculas do MHC. 
 Os peptídeos que se ligam a MHC possuem de um a dois resíduos de ancoragem na fenda de ligação 
geralmente. 
− Os receptores de antígenos dascélulas T reconhecem o peptídeo antigênico e as moléculas do MHC, sendo o 
peptídeo responsável pela fina especificidade do reconhecimento do antígeno e os resíduos do MHC 
contribuindo para restrição das células T ao MHC. 
 
Processamento de Proteínas Antigênicas 
 
 As vias de processamento de antígenos convertem antígenos de proteínas presentes no citosol ou internalizadas a 
partir do meio extracelular em peptídeos e ligam estes peptídeos a moléculas do MHC para apresentação aos 
linfócitos T. 
 Via de Processamento e Apresentação de Proteínas Citossólicas do MHC da Classe I: 
− Na via do MHC da classe I, as proteínas citossólicas são proteoliticamente degradadas pelo complexo 
ubiquitina-proteassoma, dando origem a peptídeos que se ligam a moléculas do MHC da classe I. Estes 
peptídeos são levados do citosol para o RE por um transportador dependente de ATP, chamado de TAP. Dímeros 
de microglobulina-β2 do MHC da classe I recém-sintetizados no RE estão associados ao complexo TAP e 
recebem peptídeos transportados para o RE. Complexos estáveis de moléculas do MHC da classe I ligadas a 
peptídeos saem do RE, através do complexo de Golgi, para a superfície celular. 
 As proteínas citossólicas são derivadas de produtos de bactérias, fungos e vírus intracelulares ou produto 
da síntese de proteínas endógenas malformadas. Proteínas de outros compartimentos celulares também 
podem entrar na via do MHC da classe I. 
 A ubiquitina serve para sinalizar que o a proteína deve ser degradada. 
 O transportador do tipo TAP transporta otimamente peptídeos de 8-16 resíduos de aminoácidos. 
–
 Os MHC da classe I são associados à TAP através de uma proteína chamada tapasina. 
 O MHC da classe I que não se ligam à peptídeos ou não são dobradas de forma corretas são degradadas nos 
proteassomas. O dobramento correto das cadeias α nascentes do MHC da classe I é assistido por proteínas 
chaparonas. 
 Os peptídeos transportados para o RE ligam-se preferencialmente às moléculas do MHC da classe I, mas 
não classe II, por duas razões. Primeiramente, moléculas da classe I recém-sintetizadas são ligadas ao 
aspecto luminal do complexo TAP e capturam peptídeos rapidamente conforme os peptídeos são 
transportados ao RE pelo TAP. Em segundo lugar, como será discutido posteriormente no RE as fendas de 
ligação do peptídeo das moléculas da classe II recém-sintetizadas são bloqueadas por uma proteína 
denominada cadeia invariante. 
 
 Vias de Processamento e Apresentação de Proteínas Vesiculares do MHC da Classe II: 
 
− Na via do MHC da classe II, as proteínas extracelulares são internalizadas em endossomas, onde estas proteínas 
são proteoliticamente clivadas por enzimas catepsinas que funcionam em pH ácido. As moléculas do MHC da 
–
classe II recém-sintetizadas associadas a cadeia invariável (Ii) são transportadas do RE para as vesículas 
endossomais. Ali, a Ii é clivada proteoliticamente e um pequeno peptídeo remanescente do Ii, chamado de 
CLIP, é removido da fenda de ligação dos peptídeos da molécula do MHC pelas moléculas do DM. HLA-DM 
é sintetizado em MHC, mas não é polimórfico. Os peptídios gerados a partir de proteínas extracelulares ligam-
se, em seguida, à fenda disponível da molécula do MHC da classe II e o complexo trimérico (as cadeias α e β 
do MHC da classe II e o peptídeo) move-se para a superfície da célula e é apresentado. 
 Proteínas próprias também podem ser apresentadas por MHC da classe II por conta de processos de 
autofagia. Nesse processo, proteínas presentes no citoplasma são envoltas por uma vesícula, chamada de 
autofagossoma, e seguem pela mesma via dos endossomas 
 Apresentação Cruzada: 
− A apresentação cruzada ou cross-priming é um processo em que uma célula dendrítica é capaz de apresentar 
um antígeno de outra célula (que pode estar infectada por vírus ou ser tumoral). 
− O MHC expresso nas membranas das células dendríticas é o MHC da classe I. Por que isso ocorre mesmo?! 
 Inicialmente, os fagossomas com os antígenos se fundem ao RE. Em segundo lugar, esses antígenos saem 
do RE para o citosol por mecanismos ainda não educidados (Graças a Deus!) e seguem pela via da 
formação do MHC da classe I. 
 Importância Fisiológica da Apresentação de Antígenos Associada a MHC: 
 
− Natureza das Respostas das Células T: 
 A apresentação de proteínas citossólicas contra vesiculares pelas vias do MHC da classe I ou da classe II, 
respectivamente, determina qual subconjunto de células T irá responder aos antígenos encontrados nesses 
dois conjuntos de proteínas e está intimamente ligado às funções dessas células T. 
− A Imunogenicidade de Proteínas Antigênicas: 
 A expressão de determinados alelos do MHC da classe II em um indivíduo determina a capacidade que o 
indivíduo possui para responder a antígenos específicos. 
–
RECEPTORES IMUNOLÓGICOS E A TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
ABBAS – IMUNOLOGIA 
 
 Os receptores de superfície celular desempenham duas funções principais: 
− Ativar a sinalização intracelular. 
− Estimular a adesão de uma célula a outra ou à matriz extracelular. 
 A expressão transdução de sinais refere-se às respostas bioquímicas intracelulares que ocorrem nas células depois 
do acoplamento dos ligantes aos seus receptores específicos. 
 A sinalização iniciada por esses receptores inclui uma fase citosólica inicial, durante a qual o receptor ou as proteínas 
que interagem com ele podem passa por modificações pós-translacionais. Em seguida, há uma fase nuclear, durante 
a qual os fatores de transcrição coordenam as alterações da expressão dos genes. 
 
Visão Geral da Transdução de Sinal 
 
 A iniciação da sinalização por um receptor da superfície celular pode depender do agrupamento dos receptores 
induzido pelo ligante (conhecido como ligação cruzada dos receptores), ou pode envolver uma alteração de 
conformação do receptor que é induzida por seu acoplamento ao ligante. 
 Os receptores celulares são classificados em vários grupos baseados nos mecanismos de sinalização que utilizam e 
nos processos bioquímicos intracelulares que ativam. 
 
A Família dos Receptores Imunológicos 
 
 Os receptores imunológicos constituem uma família singular de complexos receptores geralmente formados por 
proteínas estruturais de membrana pertencente à superfamília das imunoglobulinas (Ig) envolvidas no 
reconhecimento dos ligantes, que estão associados a outras proteínas de sinalização transmembrana que possuem 
moléculas singulares contendo tirosina em suas extremidades citoplasmáticas. Os segmentos citoplasmáticos das 
proteínas de sinalização da família dos receptores imunológicos que contêm tirosina podem ser de dois tipos. 
− Os ITAM (sequências de ativação baseadas na tirosina do imunorreceptor) estão presentes nos receptores que 
participam da ativação celular. 
− Alguns receptores imunológicos inibem as respostas celulares, e as cadeias de sinalização desses receptores 
podem conter uma molécula de tirosinocinase ligeiramente diferente, que é conhecida como ITIM (sequência 
inibidora baseada na tirosina do imunorreceptor). Os membros da família de receptores imunológicos incluem 
os receptores de antígeno das células B e células T, o receptor de Fc de IgE específico em mastócitos e a ativação 
IgG específica e inibitória de receptores Fc das células da imunidade inata e linfócitos B. 
 Características Gerais da Sinalização dos Receptores de Antígenos: 
− As alterações na força de sinalização do receptor TCR e de células B (BCR) de sinalização influenciam as 
respostas dos linfócitos durante o seu desenvolvimento e ativação. A sinalização dos receptores de antígenos é 
controlada e modulada por três mecanismos singulares a esse grupo de receptores. 
 Grau de fosforilação das tirosinas dos ITAM depois do acoplamento do receptor; 
 Aumento da ativação celular por correceptores, os quais facilitam a ativação dos receptores de antígenos 
porque se liga ao mesmo complexo antigênico reconhecido pelo receptor; Modulação da sinalização por receptores inibitórios. 
 
O Complexo Receptor de Células T e a Sinalização Celular 
–
 A Estrutura do Receptor de Antígeno das Células T: 
− Os receptores de antígeno das células T auxiliares restritas do MHC CD4+ e de linfócitos T CD8+ citotóxicos 
(CTL) são heterodímeros que consistem em duas cadeias polipeptídicas transmembranares, designadas TCR α 
e β, covalentemente ligadas umas às outras por uma ponte dissulfeto entre os resíduos extracelulares de cisteína. 
 Iniciação dos Sinais pelo Receptor de Células T: 
− A ligação do TCR aos complexos MHC-peptídio resulta no agrupamento dos correceptores com o receptor de 
antígeno e a fosforilação de resíduos de tirosina de ITAM. 
− A fosforilação de tirosinas ITAM inicia a transdução de sinal e a ativação de tirosinoquinases subsequentes, que 
por sua vez fosforila resíduos de tirosina em outras proteínas adaptadoras. 
 O Papel dos Correceptores CD4+ e CD8+ na Ativação das Células T: 
− O CD4 e o CD8 são os correceptores das células T que se ligam às regiões não polimórficas das moléculas do 
MHC e facilitam a sinalização pelo complexo TCR durante a ativação dessas células. 
− Essas proteínas são conhecidas como correceptores porque se ligam às moléculas do MHC e reconhecem uma 
parte do mesmo ligante (complexos peptídeo-MHC) que interage com o TCR. 
 Formação da Sinapse Imunológica: 
− Quando o complexo de TCR reconhece peptídios associados ao MHC em uma APC (célula apresentadora de 
antígeno), várias proteínas da superfície das células T e moléculas sinalizadoras intracelulares são rapidamente 
mobilizados para o local de contato entre as células T e as APC. 
− Esta região de contato físico entre a célula T e a APC forma uma estrutura semelhante a um olho de boi, que é 
chamada de sinapse imunológica ou grupo de ativação supramolecular (SMAC). 
− As moléculas da célula T que são rapidamente mobilizadas para o centro da sinapse incluem o complexo de 
TCR (TCR, CD3, e cadeias ζ), correceptores de CD4 ou CD8, os receptores de coestimuladores (tal como 
CD28), enzimas e proteínas adaptadoras que se associam às caudas citoplasmáticas dos receptores 
transmembranares. 
 Sinalização de Receptores Coestimuladores de Células T: 
− Os sinais coestimuladores são entregues pelos receptores que reconhecem ligantes que são induzidos nas APCs 
por microrganismos e cooperam com sinais de TCR para promover a ativação das células T. 
− No jargão imunológico, a resposta pelo TCR ao MHC e peptídio numa APC é referido como sinal 1. As células 
T são completamente ativadas apenas quando um peptídio estranho é reconhecido no contexto da ativação do 
sistema imune inato de um agente patogênico ou qualquer outra causa de inflamação. 
− Os ligantes coestimulatórios representam os sinais de perigo (ou sinal 2) induzidos nas células apresentadoras 
de antígenos por microrganismos. 
 Alterações Metabólicas Durante a Ativação das Células T: 
–
− Quando linfócitos são ativados, eles precisam aumentar sua atividade metabólica para lidar com o aumento das 
exigências da resposta celular. Este fenômeno tem sido mais bem estudado em células T. 
− Após a ativação por antígenos e coestimuladores, as células T aumentam o transporte de glicose e mudam a sua 
produção de energia a partir da fosforilação oxidativa mitocondrial a glicólise, mesmo na presença de oxigênio 
abundante, um fenômeno conhecido como glicólise aeróbica. 
− Este fenômeno, também conhecido como o efeito de Warburg. Este mecanismo modificado de produção de 
energia em linfócitos pode ser importante não apenas para a proliferação celular, mas também para a 
diferenciação de células T em células efetoras e para a produção de citocinas efetoras. 
 
O Complexo do Receptor de Antígenos do Linfócito B 
 
 O receptor de antígenos do linfócito B é um tipo de molécula de anticorpo transmembrana associada a duas cadeias 
de sinalização. 
 Estrutura do Receptor de Antígenos de Célula B: 
− As IgM e IgD de membrana, que são os receptores de antígeno de célula B imaturas, têm caudas citoplasmáticas 
curtas que consistem em apenas três aminoácidos (lisina, valina e lisina). Estas caudas são muito pequenas para 
a transdução de sinais gerados após o reconhecimento de antígeno. 
− Os sinais mediados por Ig são transduzidos por duas outras moléculas chamadas Igα e Igβ e que estão ligadas 
uma à outra por ligações dissulfeto e são expressas em células B de forma não covalente associada à Ig de 
membrana. Estas proteínas contêm um motivo ITAM cada nas suas caudas citoplasmáticas, são necessárias para 
o transporte de moléculas de Ig de membrana para a superfície da célula e, juntamente com a Ig de membrana 
formam o complexo receptor de célula B (BCR). Os complexos de receptores de células B nas células B com 
troca de classes, incluindo as células B de memória, contêm imunoglobulinas de membrana que podem ser do 
tipo IgG, IgA ou IgE classes. 
− A iniciação dos sinais por antígenos ocorre com a ligação cruzada dos BCR e é facilitada pelo correceptor do 
BCR. 
 O Papel do Receptor do Complemento CR2/CD21 como Correceptor das Células B: 
− A ativação de células B é reforçada por sinais que são fornecidos por proteínas do sistema complemento e pelo 
complexo correceptor CD21, que ligam a imunidade inata à resposta imune humoral adaptativa. 
− O sistema complemento é composto por uma coleção de proteínas plasmáticas que são ativadas pela ligação às 
moléculas de anticorpos complexadas ao antígeno (via clássica) ou por ligação diretamente a algumas 
superfícies microbianas e polissacarídios na ausência de anticorpos (a via alternativa e a via da lectina). 
− O componente-chave do sistema é uma proteína chamada C3 e a sua clivagem resulta na produção de uma 
molécula chamada C3b que se liga covalentemente ao microrganismo ou ao complexo antígeno-anticorpo. C3b 
é então degradada num fragmento chamado C3d, que permanece ligado à superfície microbiana ou no complexo 
antígeno-anticorpo. Os linfócitos B expressam um receptor para a C3d que é chamado o receptor de 
complemento do tipo 2 (CR2, ou CD21). 
 
–
 
A Atenuação da Sinalização dos Receptores Imunológicos 
 
 A sinalização inibitória dos linfócitos é mediada principalmente por receptores inibitórios e também por enzimas 
conhecidas como ligases de ubiquitina E3, que marcam determinadas moléculas de sinalização para posterior 
degradação. Os receptores inibitórios recrutam e ativam fosfatases que se contrapõem aos efeitos sinalizadores 
induzidos pelos receptores de antígenos. 
 Receptores Inibitórios das Células Nk, Células B e Células T: 
− A maioria, mas não todos os receptores inibitórios no sistema imunológico, contém motivos ITIM nas suas 
caudas citoplasmáticas que podem recrutar as fosfatases contendo domínio SH2 e assim atenuar a sinalização 
de uma maneira muito semelhante. Os receptores inibitórios desempenham papéis fundamentais nas células 
NK, células T e células B, bem como em outras células da imunidade inata. 
 
Receptores de Citocina e Sinalização 
 
 Todos os receptores de citocinas consistem em uma ou mais proteínas transmembranares cujas porções 
extracelulares são responsáveis pela ligação da citocina e cujas porções citoplasmáticas são responsáveis pela 
iniciação da sinalização intracelular. 
 Classes de Receptores de Citocinas: 
− Receptores de Citocina de Tipo I (Família do Receptor de Hematopoetina): são dímeros ou trímeros que 
consistem em cadeias únicas capazes de acoplar os ligantes e uma ou mais cadeias destinadas à transdução dos 
sinais, que também são compartilhadas pelos receptores de diferentes citocinas. 
− Receptores de Citocina Tipo II (Família de Receptores do Interferons): Os receptores do tipo II são 
semelhantes aos receptores tipo I em virtude de possuírem dois domínios extracelulares com cisteínas 
conservadas, mas os receptores do tipo II não contêm o motivo WSXWS. 
–
− Família de Receptores do TNF: fazemparte de uma grande família de trímeros pré-formados com domínios 
ricos em cisteína e mecanismos de sinalização intracelular comuns. O acoplamento dos ligantes aos receptores 
triméricos pré-formados geralmente provoca uma alteração de conformação e recruta proteínas adaptadoras para 
o complexo receptor. Esses adaptadores recrutam enzimas como as ligases de ubiquitina E3 e proteinocinases. 
− Família da IL-1/TLR: os receptores dessa família compartilham uma sequência citosólica conservada 
conhecida como domínio do receptor de IL-1 (TIR)/ semelhante a Toll e utilizam vias de transdução de sinais 
semelhantes às que ativam a transcrição de novos genes. 
 Sinalização por JAK-STAT: 
− Os receptores de citocinas das famílias de receptores dos tipos I e II utilizam as vias de transdução de sinais que 
envolvem as tirosinocinases não receptoras conhecidas como cinases de Janus ou JAK e fatores de transcrição 
denominados transdutores de sinais e ativadores de transcrição ou STAT. 
− As enzimas JAK inativas ligam-se de forma não covalente aos domínios citoplasmáticos dos receptores de 
citocina dos tipos I e II. Quando duas moléculas do receptor são reunidas pela ligação a uma molécula de 
citocina, as JAK associadas ao receptor são ativadas e fosforilam as moléculas de tirosina dos domínios 
citoplasmáticos dos receptores reunidos. 
 Vias de Ativação do NF-kB: 
− O NF-κB é um fator de transcrição que desempenha um papel central na inflamação, na ativação de linfócitos, 
na sobrevivência de células e na formação de órgãos linfoides secundários. É também um componente 
importante no desenvolvimento dos linfócitos e na patogênese de muitos cânceres, incluindo neoplasias 
malignas derivadas de linfócitos ativados. Existem cinco proteínas NF-κB. 
− O domínio que é comum a todas as proteínas NF-κB é um domínio de ligação ao DNA chamado um domínio 
de homologia Rel. Para um fator de transcrição ser ativo, ele deve tanto ligar-se ao DNA quanto conter um 
domínio de ativação que pode facilitar a iniciação da transcrição. 
− Os TLRs, o BCR, o TCR e muitos receptores de citocinas das famílias do TNF e da IL1R ativam o NF-κB. A 
via envolve a ativação de IKKβ no complexo IKK, a fosforilação do inibidor IκBα ativado por IKKβ, a 
ubiquitinação e degradação proteossômica de IκBα e transporte de NF-κB para o núcleo. 
–
DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS E REARRANJO GENÉTICO DO RECEPTOR 
ANTIGÊNICO 
ABBAS – IMUNOLOGIA 
 
 Os linfócitos expressam receptores de antígenos altamente diversos, capazes de reconhecer uma ampla variedade 
de substâncias estranhas. Essa diversidade é gerada durante o desenvolvimento dos linfócitos B e T maduros de 
células precursoras que não expressam receptores de antígenos e, portanto, são incapazes de reconhecer antígenos 
e a responder a eles. 
 O processo pelo qual os progenitores dos linfócitos no timo e na medula óssea se diferenciam em linfócitos maduros 
que residem nos tecidos linfoides periféricos é denominado desenvolvimento dos linfócitos ou maturação dos 
linfócitos. 
 A maturação é iniciada por sinais de receptores de superfície celular, que desempenham dois papéis principais – 
promovem a proliferação dos progenitores e também induzem a expressão de fatores de transcrição que atuam em 
conjunto para iniciar o rearranjo dos genes dos receptores de antígenos específicos e comprometer as células em 
desenvolvimento em uma célula B ou T. 
 
Visão Geral do Desenvolvimento 
 
 A maturação dos linfócitos B e T envolve uma série de eventos que ocorrem nos órgãos linfoides geradores, dentre 
os quais se incluem: 
− Comprometimento de células progenitoras com a linhagem de células B ou T. 
− Proliferação de progenitores e células comprometidas imaturas em estágios iniciais específicos do 
desenvolvimento, proporcionando um grande reservatório de células capazes de gerar linfócitos úteis. 
− Rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e a expressão das proteínas receptoras 
de antígenos. 
− Evento de seleção preservam as células que expressam receptores de antígenos corretos e eliminam células 
potencialmente perigosas cujos receptores reconhecem de modo intenso os antígenos próprios. 
− Diferenciação de células B e T em subpopulações funcionais e fenotipicamente distintas. 
 Comprometimento com as Linhagens das Células B e T e Proliferação dos Progenitores: 
− As células-tronco pluripotentes na medula óssea (e no fígado fetal), denominadas células-tronco 
hematopoiéticas (CTH), dão origem a todas as linhagens de células sanguíneas, incluindo os linfócitos. As 
CTH amadurecem e transformam-se em progenitores linfoides comuns, que podem dar origem às células B, 
células T e células NK e algumas células dendríticas. 
− O desenvolvimento dos linfócitos B ocorre na medula óssea (e antes do nascimento ocorre no fígado fetal), 
enquanto o dos linfócitos T ocorre no timo. As células-tronco derivadas do fígado fetal dão origem 
principalmente a um tipo de célula B, denominado da célula B-1, enquanto as CTH derivadas da medula óssea 
dão origem à maior parte das células B circulantes (células B foliculares). 
− Os precursores linfócitos T deixam o fígado fetal antes do nascimento e a medula óssea durante a vida, 
circulando até o timo, onde completam o seu processo de maturação. A maioria das células T, que consistem 
em células T αβ, desenvolve-se de CTH derivadas da medula óssea, enquanto a maior parte das células T γδ 
origina-se de CTH do fígado fetal. Em geral, as células B e T geradas no início da vida fetal possuem um 
repertório de receptores de antígenos menos diverso. 
− O comprometimento com a linhagem B ou T depende de sinais de receptores de superfície, que induzem a 
ativação de fatores de transcrição. No caso das células T, o receptor Notch 1 ativado sofre clivagem e seu 
–
fragmento citosólico é translocado para o núcleo, onde colabora com o fator de transcrição GATA-3 na indução 
de genes necessários ao desenvolvimento das células T, como, por exemplo, os genes responsáveis pela síntese 
do pré-TCR. No caso das células B, os fatores de transcrição EBF, E2A e Pax-5 facilitam a expressão de genes 
como os que codificam as proteínas do BCR, induzindo o comprometimento com a linhagem B. 
− Além do comprometimento, o desenvolvimento inicial envolve também a proliferação de progenitores (que já 
estão comprometidos). Essa proliferação, induzida por citocinas, é importante para gerar um repertório diverso 
de linfócitos. No caso das progenitoras das células T, a IL-7, produzida pelas células do estroma na medula 
óssea e pelas células epiteliais no timo, é essencial para a proliferação. Em humanos, a deficiência do receptor 
de IL-7 provoca uma imunodeficiência grave devido ao bloqueio no desenvolvimento das células T. 
− Essa fase, em que há comprometimento e expansão, é chamada de pró-linfócito, e, nela, já tem início um 
processo de rearranjo genético que garante a diversidade dos receptores de antígenos. A proliferação cessa antes 
que o rearranjo do gene para a primeira cadeia polipeptídica do receptor seja completado. Quando o primeiro 
rearranjo termina, as células passam a expressar essa primeira cadeia na membrana, formando uma espécie de 
receptor incompleto, chamado pré-TCR ou pré-BCR. 
− Nessa fase, as células, chamadas agora pré-linfócitos, sofrem uma primeira seleção, processo conhecido como 
ponto de controle. As células que sofreram o primeiro rearranjo adequadamente e que, portanto, expressam pré-
receptores, são selecionadas para sobreviver, proliferar e se diferenciar. Isso acontece porque os pré-receptores 
geram sinais que levam à ativação de fatores de transcrição, gerando estímulos para a sobrevivência. Já as 
células que sofreram rearranjo inadequado e, portanto, não expressam o pré-receptor, não recebem sinais de 
sobrevivência e sofrem morte celular. 
 Processo de Seleção que Moldam os Repertórios de Linfócitos B e T: 
− O processo de desenvolvimentodos linfócitos possui numerosas etapas intrínsecas, denominados pontos de 
controle, nas quais as células em desenvolvimento são “testadas” e só continuam a amadurecer se a etapa 
precedente no processo foi concluída com sucesso. As células que ultrapassa o primeiro ponto de controle 
(produção bem-sucedida de uma das cadeias polipeptídicas da proteína receptora de antígenos que é constituída 
por duas cadeias), então, continuam a se desenvolver e passam a expressar receptores de antígenos completos 
enquanto ainda estão imaturas. Nessa etapa, há o segundo ponto de controle, que garante que as células que não 
expressam o receptor completo sofram morte celular. 
− As células selecionadas para sobrevivência, então, são testadas quanto ao reconhecimento de antígenos próprios. 
Aquelas que reconhecem fracamente as substâncias próprias sofrem o processo de seleção positiva, 
sobrevivendo e tornando-se maduras. Já aquelas que têm grande afinidade por antígenos próprios sofrem 
seleção negativa, sendo eliminadas por apoptose (deleção clonal) ou sendo induzidas a fazer rearranjos 
adicionais de seus genes, alterando o sítio de ligação de antígeno do receptor (edição do receptor). Esse processo 
de seleção negativa é extremamente importante para a manutenção da auto-tolerância e, quando falha, leva ao 
aparecimento de doenças autoimunes, como, por exemplo, artrite, lúpus e diabetes tipo I. 
− Outra característica importante do desenvolvimento dos linfócitos, ligada à seleção positiva, é a geração de 
subgrupos funcionalmente distintos em ambas as linhagens de células T e B. Após todos esses processos, as 
–
células selecionadas podem passar por diferenciação, formando os diversos subgrupos dos linfócitos, por 
exemplo: células T CD4, células T CD8, células B foliculares, células B da zona marginal. Maduros, os 
linfócitos migram para os órgãos linfoides periféricos, onde podem ser ativados pelo reconhecimento de 
antígenos, originando linfócitos efetores. 
 
Durante o processo de seleção, apenas uma em cada três células sobrevive. 
 
A formação de pró pré-linfócito não depende de antígenos, como ocorre com a formação dos linfócitos efetores. 
 
 Seleção Positiva e Seleção Negativa durante a Maturação dos Linfócitos: 
− Após a expressão dos receptores de antígenos, os clones imaturos de linfócitos nos órgãos linfoides geradores 
estão sujeitos aos processos de seleção positiva e negativa. Na seleção negativa, os precursores linfocíticos com 
receptores de antígenos que se ligam a algum ligante próprio com baixa afinidade são selecionados para 
sobreviver e continuar o processo de maturação. 
 Na seleção negativa, as células que se ligam com alta afinidade aos antígenos presentes nos órgãos geradores 
recebem sinais que levam à morte celular (deleção clonal) ou que induzem um rearranjo adicional dos genes 
dos receptores de antígenos, um processo conhecido com edição do receptor. Em consequência, o repertório 
de linfócitos maduros carece de células com capacidade de responder a esses antígenos próprios. 
 
Rearranjo dos Genes dos Receptores de Antígenos 
 
 Os genes que codificam diversos receptores de antígenos dos linfócitos B e T são gerados pelo rearranjo, em cada 
linfócito, de diferentes segmentos gênicos presentes nas regiões variáveis (V), de diversidade (D) e de junção (J). O 
processo especializado de rearranjo de genes em locais específicos é denominado recombinação V(D)J. 
 Antigamente acreditava-se que um gene era transcrito em um RNAm e este originava uma única proteína. No 
entanto, no material genético, há cerca de 20.000 genes, e, nos linfócitos, 107 possibilidades de receptores de 
antígenos diferentes, o que não se adequa à teoria supracitada. Assim, surgiu a hipótese de Dreyer e Bennett, segundo 
ao qual para cada receptor de antígenos há uma grande quantidade de genes; ou seja, uma mesma proteína pode ser 
formada por mais de um gene. Dreyer e Bennett postularam, em 1965, que cada cadeia de anticorpo é, na realidade, 
codificada por pelo menos dois genes, uma variável e outro constante, e que os dois se combinam fisicamente em 
nível do DNA ou do RNA mensageiro (mRNA) para dar origem à proteínas de Ig funcionais. 
 Organização dos Genes na Linhagem Germinativa: 
− A organização dos loci genéticos das Ig e dos TCR na linhagem germinativa é fundamentalmente semelhante e 
caracteriza-se pela segregação espacial de múltiplas sequências, que codificam domínios variáveis e constantes 
das proteínas receptoras; as sequências das regiões variáveis distintas são unidas a sequências das regiões 
constantes em diferentes linfócitos. 
 
–
 Organização dos Loci Gênicos das Ig: 
− Os genes para as cadeias diferentes da Ig (pesada, leve λ e leve κ) localizam-se em cromossomos diferentes. 
Nos loci das Ig, há genes V (variáveis), genes D (de diversidade) e genes J (de junção), que contribuem para a 
formação da região variável dos receptores, e genes C (constantes), que codificam a região constante do 
receptor. Cada um desses genes é formado por vários éxons (sequências que são realmente traduzidas). 
− Na extremidade 5’ de cada gene V, há um éxon líder, que codifica um peptídeo sinal na porção N-terminal da 
proteína traduzida. Esse peptídeo sinal está envolvido no direcionamento da molécula para secreção. 
− A proteína das cadeias leves de Ig (κ ou λ), o domínio V é codificado pelos segmentos gênicos V e J; a proteína 
das cadeias pesadas de Ig, o domínio V é codificado pelos segmentos gênicos, V, D e J. Todos os resíduos de 
junção entre os segmentos V e D e os segmentos D e J rearranjados, bem como a sequência dos próprios 
segmentos D e J, formam a terceira região hipervariável (região determinante da complementariedade 3 ou 
CDR3) no caso dos domínios V de IgH e β do TCR. 
 
O segmento D só aparece no lócus da cadeia pesada. 
 
− Os CDR1 e 2 (regiões hipervariáveis) tanto das cadeias pesadas quanto das leves são codificados por segmentos 
das regiões V. Na cadeia leve, o CDR3 é codificado por um fragmento do segmento J e, na cadeia pesada, pela 
união de fragmentos dos segmentos V, D e J. Por esse motivo, o CDR3 é mais polimórfico. Afinal, é o produto 
da união aleatória de três segmentos gênicos diferentes. 
 Organização dos Loci dos Genes dos TCR: 
− Os genes das cadeias α, β e γ do TCR estão localizados em cromossomos diferentes. Já os genes da cadeia δ 
estão localizados no mesmo cromossomo da cadeia α. Da mesma forma que os loci das Igs, os loci dos TCR 
apresentam segmentos V, D, J e C, sendo que os segmentos D aparecem apenas nos loci das cadeias β e δ. Da 
mesma forma que nos loci de Ig, há um éxon líder, que codifica um peptídeo sinal, na extremidade 5’ de cada 
gene V. 
 
 
 
–
 
Recombinação V(D)J 
 
 Os loci das Ig e dos TCR são encontrados no material genético de todas as células do corpo. Porém, a organização 
desses genes na linhagem germinativa não permite que os mesmos sendo transcritos. Assim, nenhuma outra célula 
do corpo, que não linfócitos B e T, expressam receptores de antígenos. 
 Os genes que codificam os receptores são criados por rearranjo do DNA durante o desenvolvimento dos linfócitos 
B e T. A recombinação V(D)J envolve a seleção de um gene V, um gene J e um gene D (quando presente) e sua 
junção em um único éxon V(D)J, que irá codificar a região variável do receptor de antígenos. Quando há segmento 
D, um gene D é inicialmente ligado a um gene J e, depois, um gene V é adicionado ao fragmento pré-formado DJ. 
 É importante lembrar que, como esses genes se encontram em locais diferentes, separados por várias bases 
nitrogenadas, é necessário que haja quebras na sequência de DNA e deleção de nucleotídeos para que sua 
aproximação ocorra. Durante esse processo, pode haver também adição de alguns nucleotídeos entre os genes 
formados. Por fim, o éxon rearranjado é transcrito, originando um RNA primário. Com o processamento (splicing) 
do RNA primário, há aproximação doéxon líder, do éxon V(D)J e dos éxons da região C, formando um RNAm que 
pode ser traduzido, dando origem a uma cadeia do receptor de antígenos. 
 
–
Como cada receptor é formado por duas ou mais cadeias, a combinação de cadeias diferentes também garante a 
diversidade. 
 
 Como Ocorre a Recombinação? 
− Existem heptâmeros conservados (CACAGTG) chamados de sequência sinal de recombinação (RSS), que estão 
sempre presentes na porção 3’ de cada segmento V, na porção 5’ de cada segmento J e em ambos os lados de 
cada segmento D. A RSS é seguida de um espaçador contendo 12 ou 23 pares de bases não conservadas, o qual, 
por sua vez, é seguido de um nanômero (segmento conservado de 9 nucleotídeos, rico em AT). O espaçador é 
importante por proporcionar a formação de uma ou duas voltas (alças) na hélice de DNA, o que provoca a 
exposição dos heptâmeros RSS, tornando-os acessíveis a enzimas que os quebram. Essa etapa da recombinação, 
relacionada à exposição das RSS e à formação da alça, é chamada sinapse. 
− A recombinação pode ser por deleção ou por inversão. Na deleção, o segmento entre dois genes selecionados é 
clivado e removido. Já na inversão, a remoção não é possível, pois a RSS encontra-se distalmente a ambos os 
segmentos, e não entre eles. Nesse caso, a fita de DNA se torce (inversão), os genes selecionados são alinhados 
e a RSS é mantida no cromossomo. Em ambas as situações acima descritas, deve haver clivagem da fita de 
DNA por meio das enzimas Rag 1 e Rag 2 (gene ativador da recombinação 1 e 2). Essas enzimas reconhecem 
a sequência de DNA entre um heptâmero e uma sequência codificadora, clivando-a. 
 
A Rag 1 só é ativa quando ligada à Rag 2. 
 
− Quando os fragmentos são clivados, ocorre a formação de um grampo em cada extremidade clivada, impedindo 
sua junção. A enzima Artemis cliva os grampos e as enzimas Ku70 e Ku80, então, ligam as extremidades 
quebradas do DNA e recrutam uma enzima de reparo do DNA, a proteinocinase dependente de DNA. Como o 
grampo é clivado de forma assimétrica, uma fita do DNA fica mais longa do que a outra e com bases não 
pareadas. A enzima desoxinucleotidil transferase terminal (TdT), que é específica do tecido linfoide acrescenta 
nucleotídeos P de forma modelada aos grampos clivados, formando uma região de dupla simetria rotacional. 
Essa enzima também adiciona nucleotídeos N de forma não modelada aos locais das junções. Essa adição ao 
acaso de nucleotídeos é um dos principais fatores de diversidade dos receptores de antígenos. 
− O processo de recombinação V(D)J pode ser dividido em 4 eventos distintos, que seguem um fluxo sequencial: 
 Sinapse: Porções dos cromossomos no qual está localizado o gene do receptor de antígenos que tornam-se 
acessíveis ao processo de recombinação. Dois segmentos codificadores selecionados e suas RSS adjacentes 
são aproximados por um evento formador de uma alça no cromossomo, sendo mantidos nessa posição para 
a clivagem, processamento e junção subsequentes. Resumo da Sinapse: porções do cromossomo acessíveis 
ao processo de recombinação, ou seja, que leva a formação da alça no cromossomo para posterior clivagem. 
 Clivagem: Quebras de filamento duplo são produzidas enzimaticamente nas junções das sequências 
codificadoras de RSS por um mecanismo que é específico das células linfoides. RAG1 e RAG2: gene 
ativador da recombinação 1 e 2: reconhece e depois cliva uma sequência (RSS) específica de DNA. Essa 
quebra de filamento duplo resulta em um grampo fechado de um segmento codificador mantido em aposição 
ao grampo fechado da outra extremidade codificadora. 
 Abertura do Grampo e Processamento das Extremidades: 
 Artemis: endonuclease que abre os grampos nas extremidades codificadoras. Na ausência de Artemis, 
os grampos não podem ser abertos e não pode haver geração de células B e T maduras. 
 Junção: As extremidades codificadoras quebradas, bem como as extremidades de sinais, são aproximadas 
e ligadas por um processo de reparo de quebras de filamento duplo encontrado em todas as células, 
denominado junção terminal não homóloga. 
 Ku70 e Ku80: são proteínas que ligam as extremidades do DNA quebradas. 
 TdT: Desoxinucleotidil transferase terminal específica dos tecidos linfoides e adiciona bases as 
extremidades quebradas. 
 DNA-PK: PTN quinase dependente de DNA que faz o reparo do DNA de filamento duplo. 
 
Geração de Diversidade nas Células B e T 
 
 A enorme diversidade dos repertórios de células B e T é criada não apenas por combinações aleatórias de segmentos 
gênicos de linhagem germinativa reunidos, como também pela adição ou deleção aleatórias de sequências nas 
junções entre os segmentos unidos. 
 Diversidade Combinatória: O rearranjo V(D)J reúne múltiplos segmentos gênicos de linhagem germinativa, que 
podem combinar-se de modo aleatório, e diferentes combinações produzem receptores de antígenos distintos. É o 
produto da diversidade combinatória de cada uma das duas cadeias associadas. 
–
 Diversidade Juncional: A maior contribuição à diversidade dos receptores de antígenos é feita pela remoção ou 
adição de nucleotídeos nas junções dos segmentos V e D, D e J ou V e J por ocasião da junção desses segmentos. 
− Durante a junção de diferentes segmentos gênicos, a adição ou a remoção de nucleotídeos pode levar a geração 
de novas sequências de nucleotídeos e aminoácidos na junção. Os nucleotídios (sequências P) podem ser 
adicionados a grampos clivados de modo assimétrico de uma forma modelada. 
− Outros nucleotídios (regiões N) podem ser adicionados aos locais das junções VD, VJ ou DJ, de forma não 
modelada (sem uso de um molde) pela ação da enzima TdT. Essas adições geram novas sequências que não 
estão presentes na linhagem germinativa. 
 Em resumo, a diversidade dos receptores de antígenos ocorre devido a: recombinação de segmentos gênicos (éxon 
recombinante V(D)J), adição ou remoção de nucleotídeos nas regiões de junção de segmentos. 
–
Desenvolvimento dos Linfócitos B 
 
 Célula Pró-B: Primeira célula da medula óssea comprometida com a linhagem de células B. Não produzem Ig, mas 
podem ser distinguidas de outras células imaturas por expressarem os marcadores fenotípicos CD19 e CD10. 
Expressam as proteínas Rag. Nelas, ocorre o primeiro rearranjo dos genes das Ig, formando o gene da cadeia pesada. 
 Célula Pré-B: Célula de linhagem B em desenvolvimento que já sofreu o primeiro rearranjo e expressa o pré-BCR 
(cadeia pesada + cadeia leve substituta). O pré-receptor de antígenos da linhagem B, conhecido como pré-BCR, é 
formado por complexos de cadeias leves substitutas, de μ e por proteínas de transdução de sinais, denominadas Igα 
e Igβ. A expressão do Pré-BCR constitui o primeiro ponto de controle na maturação das células B. 
− O receptor pré-BCR, além de emitir sinais que garantem a sobrevivência da célula e de provocar exclusão 
alélica, também estimula a recombinação da cadeia leve κ. 
 
A partir do momento que é formada uma cadeia pesada adequada, ocorre exclusão alélica para garantir que uma 
célula B tenha uma única especificidade. A exclusão alélica nada mais é do que a inibição da recombinação de uma 
nova cadeia pesada a partir de outro alelo (cada gene sempre apresenta dois alelos). Ou seja, quando um alelo é 
expresso, há inibição do outro. Assim, as células B sempre vão gerar receptores idênticos. 
 
 Célula B Imatura: Expressa o receptor completo (IgM), com as cadeias pesadas e leves. Célula B imatura é a célula 
B que expressa IgM. Um clone de células B também só pode expressar um dos dois tipos de cadeias leves (к ou λ), 
fenômeno conhecido como exclusão do isótipo de cadeia leve. Isso ocorre, assim como no caso da cadeia pesada, 
por exclusão alélica. Essas células não expressam mais o Rag para evitar rearranjos adicionais e sofrem seleção 
positiva ou negativa. 
 Células B Maduras: Existem diferentes subgrupos de células B maduras. Aquelas que se originam do fígado fetal 
são chamadas B-1.As que têm origem na medula óssea podem ser do tipo B folicular (clássica) ou B da zona 
marginal. A maioria das células B maduras são do tipo folicular e expressam IgD além de IgM. Essa expressão de 
IgD é conseguida graças ao splicing alternativo, que afeta apenas as regiões constantes, sem alterar a especificidade. 
–
 Seleção do Repertório de Células B Maduras: 
− O repertório das células B maduras é selecionado positivamente do reservatório de células B imaturas. Acredita-
se que apenas as células B que expressam moléculas Ig funcionais da membrana recebam sinais de sobrevida 
constitutivos derivados do BCR (sinais “tônicos” de BCR). 
− Os sinais tônicos de BCR medeiam o desligamento da expressão dos genes Rag nas células B imaturas e ativam 
vias de sobrevida celular em todas as células B. As células B imaturas que reconhecem os antígenos próprios 
com alta afinidade podem ser induzidas a mudar suas especificidades por um processo denominado edição do 
receptor. 
− O reconhecimento de antígenos leva à reativação dos genes Rag permitindo assim eventos adicionais de 
recombinação entre V-J das cadeias leves e à produção de uma nova cadeia leve de Ig, permitindo a expressão, 
pela célula, de um receptor de células B diferentes, que não é autorreativo. Se a edição do receptor falhar, as 
células B imaturas, que expressam receptores de alta afinidade para antígenos próprios e que encontram esses 
antígenos na medula óssea ou no baço, podem morrer por apoptose (seleção negativa). 
 
Maturação dos Linfócitos T 
 
 O Timo constitui o principal local de maturação das células T. Os linfócitos T têm sua origem de percursores que 
se originam no fígado fetal e na medula óssea do adulto que migram para o timo. 
 Timócitos: células T em desenvolvimento. É no córtex que os timócitos expressam, pela primeira vez, os TCR γδ 
e αβ. As células T αβ amadurecem em células T CD4+ restritas pelo MHC de classe II ou em células T CD8+ 
restritas pelo MHC da classe I, à medida que deixam o córtex e entram na medula. Da medula, os timócitos positivos 
para CD4+ ou CD8+ deixam o timo por meio da circulação. 
 Timócitos Duplo-Negativos: Não expressam TCR, CD3, cadeias ζ, CD4 ou CD8. São considerados pertencentes 
ao estágio de maturação pró-T. A maioria (> 90%) dos timócitos duplo-negativos que sobrevivem aos processos de 
seleção do timo dará origem finalmente às células T CD4+ e CD8+ que expressam TCR αβ, restritas pelo MHC, 
enquanto o restante dará origem a células T γδ. Expressam Rag-1 e Rag-2 no estágio de célula pró-T e ocorre 
rearranjo da cadeia β. Passa a ser chamado pré-T quando passa a expressar o pré-TCR (cadeia β + α substituta). Os 
sinais do pré-receptor garantem a sobrevivência da célula, estimulam o rearranjo da cadeia α e provocam exclusão 
alélica. 
 Timócitos Duplo-Positivos: Expressam o receptor TCR completo, CD4 e CD8. Sofrem seleção positiva ou negativa 
dependendo do reconhecimento de antígenos próprios. Essas células evoluem para positivo-simples de acordo com 
o reconhecimento de moléculas do MHC. Se reconhecer uma molécula de MHC de classe I primeiro será CD4+ e 
haverá repressão do CD8. Se reconhecer MHC II primeiro, será CD8+ e haverá repressão do CD4. 
 
–
 
No timo, chegam as células pró-B para sofrer maturação e a maioria das células é duplo-positiva. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
–
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
ABBAS – IMUNOLOGIA 
 
Visão Geral da Ativação dos Linfócitos T 
 
 A ativação inicial de linfócitos T ocorre principalmente em órgãos linfoides secundários, pelos quais essas células 
normalmente circulam e onde elas devem encontrar os antígenos apresentados por células dendríticas maduras. 
 Clones de linfócitos T, cada um com uma especificidade diferente, são gerados no timo antes da exposição ao 
antígeno. 
 Linfócitos T imaturos se movimentam pelos órgãos linfoides, interagindo momentaneamente com muitas células 
dendríticas e parando quando eles encontram o antígeno pelo qual expressam receptores específicos. O 
reconhecimento do antígeno resulta na geração de sinais bioquímicos que levam a uma rápida captura das células 
T. Esse processo estabiliza o contato entre as células T e as APCs relevantes expressando antígeno. 
 O reconhecimento de antígeno, juntamente com outros estímulos de ativação, induz várias respostas nas células T: 
secreção de citocinas; proliferação, levando a um aumento no número de células nos clones antígeno-específicos 
(chamado de expansão clonal); e diferenciação das células imaturas em células efetoras e linfócitos de memória. 
− Além disso, o processo de ativação das células T está associado a mudanças na expressão de numerosas 
moléculas de superfície, muitas das quais tem papéis importantes na indução e regulação das respostas. 
Citocinas conduzem a proliferação e diferenciação de células T ativadas por antígeno. 
− A expansão clonal e diferenciação são reforçadas por uma série de mecanismos de ampliação de feedbacks 
positivos. 
 Enquanto células imaturas são ativadas principalmente em órgãos linfoides, células efetoras diferenciadas podem 
responder a antígenos e funcionar em qualquer tecido. O processo de diferenciação de células imaturas para efetoras 
confere às células a capacidade de realizar funções especializadas e a habilidade de migrar para qualquer local de 
infecção ou inflamação. 
− Nesses locais, as células efetoras encontram novamente o antígeno para o qual elas são específicas e respondem 
com a finalidade de eliminar a fonte do antígeno. 
 
Sinais para Ativação dos Linfócitos T 
 
 A proliferação de linfócitos T e sua diferenciação em células efetoras e de memória requerem reconhecimento do 
antígeno, coestimulação e citocinas. 
 Reconhecimento do Antígeno: 
− O antígeno é sempre o primeiro sinal necessário para a ativação de linfócitos, garantindo que a resposta imune 
resultante permaneça específica ao antígeno. Uma vez que os linfócitos TCD4+ e CD8+ reconhecem os 
complexos de peptídeos-MHC exibidos pelas APCs, eles podem responder apenas aos antígenos proteicos ou 
os agentes químicos ligados às proteínas. 
− A ativação das células T virgens requer o reconhecimento do antígeno apresentado pelas células dendríticas. 
Células dendríticas com antígenos capturados migram para a região das células T de drenagem dos gânglios 
linfáticos. As células T efetoras diferenciadas podem responder a antígenos apresentados por células que não as 
dendríticas. 
–
− Na resposta imune humoral, as células B apresentam antígenos para células T auxiliares e são as receptoras de 
sinais de ativação por parte das células auxiliares; nas respostas imunes mediadas pela célula, macrófagos 
apresentam antígenos e respondem às células T CD4+; e virtualmente qualquer célula nucleada pode apresentar 
antígeno e ser destruída pelos CTLs CD8+. 
 Papel da Coestimulação na Ativação da Célula T: 
− A proliferação e diferenciação de células T imaturas requerem sinais fornecidos por moléculas nas APCs, 
denominadas coestimuladores, além dos sinais induzidos por antígenos. O requisito para sinais 
coestimulatórios foi sugerido pela descoberta experimental de que o receptor de antígenos da célula T sinaliza 
sozinho, resultando em menores respostas que aquelas com antígenos apresentados pelas APCs ativadas. 
− Esse resultado indicou que as APCs expressam moléculas que são necessárias, além do antígeno, para a ativação 
celular. Essas moléculas são chamadas de coestimuladores, e o segundo sinal para a ativação da célula T é 
denominado coestimulação, porque funciona juntamente ao antígeno para estimular as células T. 
− Na ausência da coestimulação, as células T que encontram antígenos falham ao responder e morrem por 
apoptose ou entram em um estado prolongado de não responsividade. 
 A Família de Coestimuladores B7:CD28: a via de ativação de células T mais bem caracterizada envolve 
o receptor de superfície de célula T, o CD28, que se ligaàs moléculas coestimulatórias B-71 (CD80) e B7-
2 (CD86), expressas nas APCs ativadas. As moléculas B7 são expressas principalmente nas APCs, incluindo 
células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. Elas estão ausentes ou em níveis baixos nas APCs em repouso 
e podem ser induzidas por vários estímulos, incluindo produtos de microrganismos que se ligam a receptores 
do tipo Toll e a citocinas como interferon-γ (IFN-γ), produzidos durante as reações imunes inatas a 
microrganismos. A indução de coestimuladores por patógenos e pelas citocinas da imunidade inata promove 
respostas das células T a antígenos de microrganismos. 
 Células T regulatórias, que são importantes para tolerância a autoantígenos, são também dependentes da 
coestimulação mediada por B7:CD28 para sua geração e manutenção. Sinais de CD28 trabalham em 
cooperação com o reconhecimento do antígeno para promover sobrevivência, proliferação e diferenciação 
das células T específicas. Células T efetoras e de memória que foram previamente ativadas são menos 
dependentes da coestimulação pela via do B7:CD28 do que as células imaturas. Essa propriedade de células 
efetoras e de memória permite que elas respondam a antígenos apresentados por várias APCs que podem 
residir em tecidos não linfoides e expressar B7 em menores níveis, ou não apresentar nenhuma expressão. 
 O receptor coestimulador que não seja o CD28, e que tem sua função melhor compreendida, é ICOS 
(coestimulador induzível, CD278). Seu ligante, denominado ICOS-L (CD275), é expresso em células 
dendríticas, células B e outras populações celulares. ICOS desempenha um papel essencial na resposta de 
anticorpos dependente de células T, em particular na reação do centro germinal. Isso é necessário para o 
desenvolvimento e ativação de células T auxiliares foliculares, que são essenciais para a formação de centros 
germinais e para a geração de células B de alta afinidade nessas estruturas. 
 O resultado da ativação das células T é influenciado por um equilíbrio entre o acoplamento de receptores 
de ativação e inibição da família CD28. Os receptores inibitórios da família CD28 são CTLA-4 (antígeno 4 
do linfócito T citotóxico) e PD-1 (morte programada 1). 
 
Respostas Funcionais dos Linfócitos T 
 
–
 As primeiras respostas das células T estimuladas por antígenos consistem em alterações na expressão de várias 
moléculas da superfície, incluindo receptores de citocinas, bem como na secreção de citocinas. Elas são seguidas 
pela proliferação de células antígeno-específicas, induzidas em parte pelas citocinas secretadas e, em seguida, pela 
diferenciação de células ativadas em células efetoras e de memória. 
 Alterações nas Moléculas de Superfície Durante a Ativação da Célula T: 
− Após o início da ativação pelo reconhecimento do antígeno e a ligação do coestimulador, ocorrem alterações 
características na expressão de várias moléculas de superfície nas células T, que são mais bem definidas em 
células CD4+ auxiliares. 
− CD69: dentro de algumas horas, as células T aumentam sua expressão de CD69, uma proteína da membrana 
plasmática. Essa proteína se liga e reduz a expressão de superfície do receptor da esfingosina 1-fosfato S1PR1, 
um receptor que medeia a saída das células T de órgãos linfoides. A consequência é que as células T ativadas 
são retidas nos órgãos linfoides tempo suficiente para receber os sinais que iniciam sua proliferação e 
diferenciação em células efetoras e de memória. Após a divisão celular, a expressão de CD69 diminui, as células 
T ativadas reexpressam altos níveis de S1PR1 e, como consequência, células efetoras e de memória podem sair 
dos órgãos linfoides. 
− CD25 (IL-2Rα): a expressão desse receptor de citocina permite que células T ativadas respondam à citocina 
promotora de crescimento IL-2. 
–
− Ligante do CD40 (CD40L, CD154): dentro de 24 a 48 horas após o reconhecimento do antígeno, as células T 
expressam altos níveis do ligante para CD40. A expressão do CD40L possibilita às células T ativadas mediarem 
as suas funções efetoras, que são auxiliar os macrófagos e as células B. O CD40L nas células T ativa células 
dendríticas a se tornarem melhores APCs, proporcionando, assim, um mecanismo de feedback positivo para 
amplificar as respostas da célula T. 
− CTLA-4 (CD152): a expressão de CTLA-4 em células T também aumenta no período de 24 a 48 horas após o 
reconhecimento do antígeno. O CTLA-4 é membro da família CD28 que funciona como um inibidor da ativação 
da célula T e, assim, como um regulador da sua resposta. 
− Moléculas de Adesão e Receptores de Quimiocinas: durante a ativação, as células T reduzem a expressão de 
moléculas que as dirigem para os órgãos linfoides e aumentam a expressão de moléculas que estão envolvidas 
na sua migração para locais periféricos de infecção e de lesão tecidual. A ativação também eleva a expressão 
de CD44, um receptor para a molécula da matriz extracelular de ácido hialurônico. A ligação de CD44 ao seu 
ligante ajuda a manter as células T efetoras nos tecidos dos locais de infecção e dano tecidual. 
 
Secreção de IL-2 e Expressão do Receptor de IL-2 
 
 A interleucina-2 (IL-2) é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação de linfócitos T, que desempenha 
um papel importante na indução de respostas das células T e no controle das respostas imunes. Em virtude da sua 
capacidade de auxiliar a proliferação das células T estimuladas por antígeno, a IL-2 foi originalmente chamada de 
fator de crescimento de células T (TCGF). Ela atua sobre as mesmas células que a produzem ou em células 
adjacentes (ou seja, funciona como uma citocina autócrina ou parácrina). 
 A IL-2 é produzida principalmente por linfócitos T CD4+ inicialmente após o reconhecimento do antígeno e dos 
coestimuladores. 
 Os receptores funcionais de IL-2 são expressos transitoriamente na ativação de células T imaturas e efetoras; células 
T reguladoras sempre expressam alta afinidade por receptores de IL-2. O receptor de IL-2 (IL-2R) é constituído por 
três proteínas associadas não covalentemente: IL-2Rα (CD25), IL-2/15Rβ (CD122) e γc (CD132). Dentre as três 
cadeias, apenas IL 2Rα é exclusivo do IL-2R. A estimulação crônica das células T leva à secreção de IL-2Rα e 
níveis aumentados do IL-2Rα secretados no soro são utilizados clinicamente como um marcador de forte 
estimulação antigênica (p. ex., rejeição aguda a um órgão transplantado). 
 Funções da IL-2: 
− Estimula a sobrevivência, proliferação e diferenciação de células T ativadas por antígeno. A IL-2 promove a 
sobrevivência das células através da indução da proteína antiapoptótica Bcl-2. 
− É necessária para a sobrevivência e o funcionamento das células T reguladoras, que suprimem as respostas 
imunes contra os autoantígenos e outros antígenos. 
 
Expansão Clonal das Células T 
 
 A proliferação de células T em resposta ao reconhecimento do antígeno é mediada por uma combinação de sinais a 
partir do receptor do antígeno, coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos, principalmente a IL-2. As 
células que reconhecem antígeno produzem IL-2, e também preferencialmente respondem a ele, garantindo que as 
células T específicas ao antígeno são as que mais proliferam. 
 O resultado dessa proliferação é um aumento no tamanho dos clones específicos para o antígeno, conhecido como 
expansão clonal, que gera um grande número de células necessárias para eliminar o antígeno a partir de um pequeno 
conjunto (pool) de linfócitos imaturos específicos para o antígeno. 
 
Diferenciação das Células T Ativadas em Células Efetoras 
 
 Muitos dos descendentes das células estimuladas com antígeno se diferenciam em células efetoras. As células 
efetoras da linhagem CD4+ expressam moléculas de superfície e secretam citocinas que ativam outras células 
(linfócitos B, macrófagos e células dendríticas). 
 Enquanto as células T CD4+ imaturas produzem principalmente IL-2 na sua ativação, células efetoras T CD4+ sãocapazes de produzir um grande número e variedade de citocinas que têm diversas atividades biológicas. Células 
efetoras CD8+ são citotóxicas e destroem as células infectadas. 
 
Desenvolvimento das Células T de Memória 
 
 As células de memória fornecem uma defesa eficaz contra patógenos que são predominantes no ambiente e podem 
ser encontrados repetidamente. As células de memória podem se desenvolver a partir de células efetoras ao longo 
de uma via linear, ou populações efetoras e de memória podem divergir na diferenciação, de modo que existem dois 
destinos alternativos de linfócitos ativados por antígeno e outros estímulos. 
–
 Propriedades das Células T de Memória: 
− As propriedades que definem as células de memória são sua capacidade para sobreviver em um estado 
quiescente após a eliminação do antígeno e preparar respostas maiores e melhores para antígenos do que células 
imaturas. 
 As células de memória expressam níveis aumentados de proteínas antiapoptóticas, que podem ser 
responsáveis por sua sobrevivência prolongada. 
 As células de memória respondem mais rapidamente à estimulação dos antígenos do que células imaturas 
específicas para o mesmo antígeno. 
 O número de células T de memória específicas para qualquer antígeno é maior do que o número de células 
imaturas específicas para o mesmo antígeno. 
 As células de memória são capazes de migrar para os tecidos periféricos e responder a antígenos nestes 
locais. 
 As células de memória passam por uma proliferação lenta, e esta capacidade de autorrenovação pode 
contribuir para o tempo de vida longo do conjunto de células de memória. 
 As células T CD4+ e CD8+ de memória são heterogêneas e podem ser subdivididas em subconjuntos com 
base em suas propriedades de endereçamento e em suas funções. As células T de memória central expressam 
o receptor de quimiocina CCR7 e L-selectina e residem principalmente nos gânglios linfáticos. 
 Elas têm uma capacidade limitada para executar as funções efetoras quando encontram um antígeno, mas 
sofrem respostas proliferativas intensas e geram muitas células efetoras quando são desafiadas pelo 
antígeno. 
 As células T efetoras de memória, por outro lado, não expressam CCR7 ou L-selectina e residem nos locais 
periféricos, especialmente tecidos de mucosas. Com a estimulação antigênica, as células T efetoras de 
memória produzem citocinas efetoras, tais como IFN-γ, ou tornam-se citotóxicas rapidamente, mas não 
proliferam muito. 
 
Declínio das Respostas da Célula T 
 
 A eliminação do antígeno leva à contração da resposta da célula T, e este declínio é responsável pela manutenção 
da homeostasia do sistema imune. A coestimulação e fatores de crescimento como a IL-2 estimulam a expressão 
das proteínas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-XL em linfócitos ativados e essas proteínas mantêm as células viáveis. 
 Conforme o nível de coestimulação e a quantidade de IL-2 disponível diminuem, os níveis de proteínas 
antiapoptóticas nas células tendem a cair. Ao mesmo tempo, a privação do fator de crescimento ativa sensores de 
estresse celular, que desencadeiam a via mitocondrial de apoptose e não são mais opostos às proteínas 
antiapoptóticas. 
 O resultado dessas mudanças é que a maioria das células produzidas pela ativação morre e a geração de células 
recém-ativadas declina, de modo que o conjunto de linfócitos ativados por antígeno se contrai. 
 
 
 
 
 
 
 
 
–
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DE CÉLULAS T EFETORAS CD4+ 
ABBAS – IMUNOLOGIA 
 
Visão Geral da Imunidade Mediada por Células 
 
 As funções das células T CD4+ efetoras são recrutar e ativar os fagócitos (macrófagos e neutrófilos) e outros 
leucócitos, como os eosinófilos, que destroem microrganismos intracelulares e alguns extracelulares e ajudam a 
linfócitos B a produzir anticorpos. 
 A imunidade mediada por células refere-se ao processo da morte dos microrganismos mediada pelas células T CD4+ 
estimulada por fagócitos. 
 A imunidade humoral não é eficaz na eliminação de microrganismo no interior das células. Ela neutraliza e elimina 
através de anticorpos microrganismos e toxinas de microrganismos. 
 A imunidade celular é eficaz contra microrganismos que vivam no interior de células e/ou de fagócitos. Existem 
duas formas de resposta CD4+ (auxiliar) e CD8+ (citotóxica). 
 
 Indução da Resposta: as células T CD4+ reconhecem os peptídios que são derivados de antígenos proteicos e 
apresentados por células dendríticas em órgãos linfoides periféricos. Os linfócitos T são estimulados a proliferar e 
diferenciar-se em células efetoras (e de memória), que entram na circulação. 
− A Migração das Células T Efetoras e de Outros Leucócitos para o Local de Antígeno: células T efetoras e outros 
leucócitos migram através dos vasos sanguíneos nos tecidos periféricos através da ligação às células endoteliais 
que foram ativadas por citocinas produzidas em resposta à infecção nestes tecidos. 
− As Funções Efetoras de Células T: as células T reconhecem o efetor antígeno nos tecidos e respondem através 
da secreção de citocinas que recrutam. 
 As células T inespecífica para o antígeno que migram para o local de inflamação para o local da inflamação 
ou voltar para a circulação através dos vasos linfáticos. 
 Algumas células T CD4+ que são ativadas nos órgãos linfoides secundários não saem dos órgãos, mas 
migram para o interior dos órgãos linfoides, onde auxiliam as células B na produção de anticorpos de alta 
afinidade e diferentes isótopos. 
–
 Os macrófagos (e outros fagócitos) possuem papel central na função efetora da imunidade mediada por 
células. As células T potencializam a função dos fagócitos. 
 Muitos patógenos infecciosos evoluíram para resistir a esse mecanismo da imunidade inata e podem 
sobreviver e até mesmo replicar-se no interior dos macrófagos. Nestas situações, as células T reconhecem 
os antígenos de proteína microbiana e recrutam e ativam os fagócitos, o que lhes permite erradicar as 
infecções que não podem ser combatidas pela imunidade inata sozinha. As células T CD4+ efetoras ativam 
os fagócitos através das moléculas de superfície principalmente do ligante CD40 e de citocinas secretadas. 
 A inflamação, que consiste em recrutamento e na ativação de leucócitos, acompanha muitas das reações de 
linfócitos T CD4+ e pode danificar os tecidos normais. Esta reação prejudicial e dependente de células T é 
chamada hipersensibilidade do tipo tardia (DTH). A DTH ocorre frequentemente em conjunto com a 
imunidade protetora mediada por células. 
 
Subpopulações de Células T CD4+ Efetoras 
 Existe, ainda, um quarto grupo de células T CD4+ efetoras: as células T foliculares. Elas são importantes na geração 
de anticorpos. 
 As células T reguladoras não são células efetoras, mas controlam reações autoimunes e antígenos estranhos. 
 As Propriedades dos Subgrupos TH1, TH2, TH17: 
− As células T CD4+ possuem diferentes perfis para responder à diferentes invasores e doenças imunológicas. 
− As características que definem os subgrupos diferenciados das células efetoras são as citocinas que produzem, 
os fatores de transcrição que elas expressam e as alterações epigenéticas nos loci genéticos específicos das 
citocinas. 
 Citocinas: determinam a função efetora e sua função na célula. Elas também participam do desenvolvimento 
e expansão de seus subgrupos. 
 Cada uma das células TH1, TH2 e TH17 possui padrões distintos de migração, em grande parte, definidos 
pelos receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que elas expressam, que os direcionam a migrar para 
os diferentes locais de infecções. 
 
- TH1: expressa os receptores de quimiocina CXCR3 e CCR5. Eles se ligam a quimiciocinas elaboradas por tecidos que 
estejam sendo infectados por microrganismos (geralmente, bactérias e vírus) que desenvolvam forte resposta imune 
inata. Também expressam altos níveis de E-selectina e P-selectina. 
- TH2: expressa os receptores de quimiocina CCR3, CCR4e CCR8, que reconhecem quimiocinas liberadas por tecidos 
que estão sendo atacadas por helmintos ou que estejam cursando em uma reação alérgica. 
- TH17: expressa receptores CCR6. Essa quimiocina é liberada tecidos frente a algumas infecções bacterianas e 
fúngicas. 
 
 
 Observações: 
− Muitas células T CD4+ produzem várias combinações de citocinas, não sendo agrupadas em nenhum dos 
subgrupos em particular; 
− Pode haver interconversão de perfis de células T CD4+; 
− As mesmas citocinas que esses subgrupos de células produzem podem ser produzidas por outras células. 
 Desenvolvimento das Subpopulações TH1, TH2, TH17: 
–
− Todas as células TH1, TH2 e TH17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos linfócitos T CD4+ imaturos, 
principalmente em resposta às citocinas apresentadas na fase inicial das respostas imunológicas e a 
diferenciação envolve a ativação transcricional e a modificação epigenética de genes de citocinas. 
 O Processo de Desenvolvimento: 
 Características Gerais: 
− Todas as células TH1, TH2 e TH17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos linfócitos T CD4+ imaturos, 
principalmente em resposta às citocinas apresentadas na fase inicial das respostas imunológicas e a 
diferenciação envolve a ativação transcricional e a modificação epigenética de genes de citocinas. 
− Estímulos além de citocinas também podem influenciar o padrão de diferenciação da célula T auxiliares. 
− Os distintos perfis das citocinas de populações de células diferenciadas são controlados por determinados fatores 
de transcrição que ativam a expressão de genes de citocinas e por modificações da cromatina que afetam a 
acessibilidade aos promotores e elementos reguladores de genes de citocinas aos quais os fatores de transcrição 
se ligam. Cada subgrupo manifesta o seu próprio conjunto de fatores de transcrição. 
− Cada subgrupo de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem o seu próprio desenvolvimento 
e podem suprimir o desenvolvimento de outros subgrupos. 
− Diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos de microrganismos que o subgrupo é mais capaz de 
combater. 
 
A Subpopulação TH1 
 O subgrupo TH1 é induzido por microrganismos que são ingeridos por fagócitos e os ativam, e é a principal 
população de células T efetoras na defesa do hospedeiro mediada por fagócitos, a reação central da imunidade 
mediada por células. 
 O Desenvolvimento das Células TH1: 
− Desenvolvimento de células TH1. A IL-12 produzida pelas células dendríticas e macrófagos em resposta aos 
microrganismos (principalmente bactérias intracelulares, alguns parasitos e vírus), incluindo os microrganismos 
intracelulares e IFN-γ produzidos por células NK (todos são parte da resposta imune inata inicial para os 
microrganismos) ativam os fatores de transcrição T-bet, STAT1 e STAT4, que estimulam a diferenciação de 
Indução: citocinas atuam nas 
células T imaturas ativadas 
para que elas ativem o sítio de 
transcrição de citocinas 
características de cada 
subgrupo
Comprometimento: a 
expressão contínua de 
determinadas citocinas e a 
inativação de alguns genes 
que codificam-nas permaneça 
inativo
Amplificação: a citocina 
produzida por um subgrupo 
induzirá outras células 
imaturas se comprometer com 
o mesmo subgrupo e inibir a 
diferenciação em outros
–
células T CD4+ imaturas para o subconjunto TH1. O IFN-γ produzido pelas células TH1 amplifica esta resposta 
e inibe o desenvolvimento das células TH2 e TH17. 
− A IL-18 e Interferons do tipo I também potencializam a diferenciação e comprometimento de das células T 
CD4+ com o perfil TH1. 
− A células T podem aumentar ainda mais a produção de citocinas pelas células dendríticas e macrófagos, em 
virtude do ligante de CD40 (CD40L) sobre as células T ativadas ao CD40 nas APCs e estimulam a secreção de 
IL-12. 
 Funções das Células TH1: 
− As células TH1 secretam IFN-γ, que atua sobre os macrófagos para aumentar a fagocitose e morte de 
microrganismos nos fagolisossomos e em linfócitos B para estimular a produção de anticorpos IgG que 
opsonizam os microrganismos para a fagocitose. A ajuda para a produção de anticorpos pode ser fornecida não 
pelas células TH1 clássicas, a maioria das quais migram dos órgãos linfoides para os locais de infecção e 
inflamação, mas pelas células T auxiliares foliculares (ESF) de que permanecem nos órgãos linfoides e 
produzem o IFN-γ. 
− O papel do IFN-γ na produção de anticorpos está estabelecido em camundongos, mas não em seres humanos. 
As células TH1 produzem também o TNF, o qual ativa neutrófilos e promove a inflamação (reação de 
hipersensibilidade tardia). 
 O Interferon-γ: 
− O IFN-γ é a principal citocina de ativação de macrófagos e possui funções críticas na imunidade contra 
microrganismos intracelulares. O IFN-γ é também chamado de interferon do tipo II por fazer parte dessa família 
de citocinas. 
− Na resposta imune inata, o interferon-γ é produzido por células NK ou em resposta a IL-12. 
− Na resposta imune adaptativa, o IFN-γ é produzido em resposta a células T CD4+ TH1 e CD8+ após 
reconhecimento de antígeno ou pela aumentada IL-12 e IL-18. 
− IFN-γ l ativa os macrófagos pela via clássica para destruir os microrganismos fagocitados. Na resposta imune 
inata, o IFN-γ é produzido pelas células NK e atua sobre os macrófagos, juntamente com o receptor do tipo 
Toll. Na imunidade adquirida, o IFN-γ é produzido pelas células TH1 e trabalha em conjunto com o ligante de 
CD40, também expresso pelas células T, para ativar os macrófagos. 
− O IFN-γ atua sobre as células B para promover a mudança para certas subclasses de IgG, notavelmente IgG2a 
ou IgG2c (em camundongos) e para inibir a mudança para os isotipos dependentes de IL-4, como a IgE. As IgG 
estimulam a fagocitose através da interação com os receptores Fcγ macrófagos. A principal fonte de IFN-γ são 
as células T foliculares que produzem as citocinas e não as células TH1 clássicas. 
− O IFN-γ promove a diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH1 e inibe o desenvolvimento das 
células TH2 e TH17, ou seja, amplifica o perfil de resposta TH1. 
− O IFN-γ estimula a expressão de várias proteínas diferentes que contribuem para a amplificação antígeno 
associado a apresentação do MHC associado ao antígeno e a iniciação e amplificação das respostas 
imunológicas dependentes das células T. Estimula a produção de molécula como MHC, TAP, proteassoma, 
HLA-DM e coestimuladores B7 em APC. 
 Outras Citocinas TH1: 
–
− Há também a produção de TNF e de várias quimiocinas. Elas contribuem para o recrutamento de leucócitos e 
inflamação aumentada. 
− Também são incríveis fontes de IL-10 que inibe células dendríticas e macrófagos, resultando na supressão da 
resposta TH1. 
 Ativação Clássica dos Macrófagos e a Morte de Microrganismos Fagocitados Mediada por TH1: 
 
− As células TH1 ao serem estimuladas por antígeno expressam CD40L e secretam IFN-γ. O CD40 nos 
macrófagos desencadeia uma cascata de sinalização que culminará em uma ação sinérgica com IFN-γ. 
Aumentam a expressão de várias enzimas lisossômicas, dentre elas a oxidase de fagócito, que produz ROS; a 
enzima oxido nítrico induzível sintase (iNOS), que produz NO; e outras enzimas lisossomais. 
− A exigência das interações entre a superfície moléculas de CD40 nos macrófagos e do CD40L nas células T 
assegura que os macrófagos que estão apresentando antígenos para as células T também são os macrófagos que 
estarão em contato com as células T e, assim, ativados mais eficientemente pelas células T. 
− As substâncias tóxicas lisossomais produzidas por macrófagos podem entrar em contato com tecidos adjacentes 
à infecção e causar danos aos tecidos normais durante a infecção. 
− Os macrófagos ativados estão envolvidos em várias outras reações de defesa do hospedeiro. Eles estimulam a 
inflamação através da secreção de citocinas, principalmente o TNF, IL-1, e quimiocinas, e dos mediadores 
lipídicos de curta duração, tais como as prostaglandinas,os leucotrienos e o fator de ativação de plaquetas. 
− Algumas lesões teciduais podem normalmente acompanhar as reações TH1 mediadas por células imunológicas 
contra microrganismos porque os produtos microbicidas liberados por macrófagos ativados e neutrófilos são 
capazes de ferir o tecido normal e não fazem discriminação entre os microrganismos e os tecidos do hospedeiro. 
 
A Subpopulação TH2 
–
 O subgrupo TH2 é um mediador da defesa independente de fagócitos, em que os eosinófilos e mastócitos possuem 
papéis centrais. 
 O Desenvolvimento das Células TH2: 
− A IL-4 produzida pelas células T ativadas ou por mastócitos e eosinófilos, especialmente em resposta aos 
helmintos e alérgenos, ativa os fatores de transcrição GATA-3 e STAT6, que estimulam a diferenciação de 
células T CD4+ imaturas para o subconjunto TH2. A IL-4 produzida pelas células TH2 amplifica essa resposta 
e inibe o desenvolvimento de células TH1 e TH17. 
 As células TH2 podem se desenvolver em resposta a microrganismos e antígenos que causam estimulação 
persistente ou repetida das células T sem muita inflamação ou a produção de citocinas pró-inflamatórias 
(ou seja, forte resposta imune inata) que direcionam as respostas TH1 e TH17. 
 A Il-4 sereia proveniente dos mastócitos, que a produzem em infecções por alguns helmintos que produzem 
infecções crônicas ou pela resposta gradual ao reconhecimento de células T imaturas. Estas produziram 
mais Il-4 até que a concentração esteja tão alta que haja comprometimento maciço das células T com TH2. 
 As Funções das Células TH2: 
− As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por helmintos mediadas por IgE, 
mastócitos e eosinófilos. 
− As células T CD4+ que se diferenciam em células TH2 segregam IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-4 (e a IL-13) atua 
nas células B para estimular a produção de anticorpos que se ligam aos mastócitos, tais como a IgE. 
− O auxílio na produção de anticorpos pode ser fornecido por células TFH que produzem citocinas TH2 e residem 
em órgãos linfoides e não por células TH2 clássicas. A IL-4 é também uma citocina de crescimento autócrino e 
diferenciação para células TH2. 
− A IL- 5 ativa os eosinófilos, uma resposta importante para a defesa contra infecções por helmintos. A IL-4 e a 
IL-13 estão envolvidas na imunidade nas barreiras das mucosas, induzem uma via alternativa de ativação dos 
macrófagos e inibem a ativação clássica dos macrófagos mediada por TH1. 
 IgE é também o principal mediador das reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas), e a produção de 
IL-4 é importante para o desenvolvimento das alergias. 
 IL-4 é produzida, principalmente, por linfócitos T CD4+ com perfil TH2 e mastócitos ativados. 
 A IL-13 é produzida por células T do subgrupo TH2, basófilos, eosinófilos, e as células NKT. 
 A ativação alternativa de macrófagos auxilia na reparação e fibrose de tecidos. 
 A IL-5 é uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal elo entre a ativação de células T e a 
inflamação eosinofílica. Ela é ativada por TH2 e mastócitos ativados. 
 As principais ações de IL-5 são a ativação dos eosinófilos maduros e a estimulação do crescimento e 
diferenciação dos eosinófilos. Os eosinófilos ativados são capazes de destruir os helmintos. 
 Os eosinófilos expressam receptores Fc específicos para IgE e alguns anticorpos IgG e são, assim, capazes 
de se ligar aos microrganismos, tais como helmintos, que são opsonizados por estes anticorpos. A IL-5 
também estimula a produção dos anticorpos IgA. 
–
 Papeis das Células TH2 na Defesa do Hospedeiro: 
− IgE específicos opsonizam helmintos e promovem a ligação de eosinófilos. A IL-5 ativa os eosinófilos e estas 
células liberam seus grânulos (incluindo a proteína básica) para destruir os tegumentos difíceis dos helmintos. 
− A Ativação dos Mastócitos: Os mastócitos expressam receptores Fc de alta afinidade que são responsáveis por 
se ligar com IgE. Quando se ligam, ocorre a desgranulação. O conteúdo dos grânulos dos mastócitos é 
basicamente aminas vasoativas. Mastócitos também secretam quimiocinas, TNF e mediadores lipídicos que 
promovem a inflamação local para auxiliar na destruição de parasitas. 
− Imunidade de Barreira: as citocinas produzidas pelo subgrupo TH2 é essencial para essa imunidade. Ou seja, há 
um aumento na produção de muco e no peristaltismo intestinal. 
− Via de Ativação Alternativa de Macrófagos: 
 Alternativamente os macrófagos ativados podem servir para iniciar o reparo após diversos tipos de lesões 
de tecidos. Esses macrófagos, bem como as células TH2 próprias, induzem a formação de cicatrizes e 
fibrose através da secreção de fatores de crescimento que estimulam a proliferação de fibroblastos (o fator 
de crescimento derivado de plaquetas), a síntese de colágeno (IL-13, fator de crescimento transformante β 
[TGF-β]), e a formação de novos vasos sanguíneos ou angiogênese (fator de crescimento de fibroblastos). 
 As citocinas TH2 também suprimem a ativação dos macrófagos clássicos e interferem na proteção 
imunológica mediada pelas respostas TH1 a infecções intracelulares. A supressão da ativação clássica dos 
macrófagos ocorre, em parte, porque a IL-4 estimula a produção de citocinas, tais como IL-10 e TGF-β por 
macrófagos alternativamente ativados que inibem o desenvolvimento e função de TH1. 
 
A Subpopulação TH17 
–
 O subgrupo TH17 está principalmente envolvido no recrutamento de leucócitos e na indução da inflamação. 
 O Desenvolvimento das Células TH17: 
− A IL-1 e a IL-6 produzidas pelas APCs e fator transformador de crescimento -β (TGF-β) produzidos por várias 
células ativam os fatores de transcrição RORγt e STAT3, que estimulam a diferenciação de células T CD4+ 
imaturas para o subconjunto TH17. A IL-23, que também é produzida pelas APCs, especialmente em resposta 
ao ataque de fungos, estabiliza as células TH17. 
− O TGF-β pode promover respostas TH17 indiretamente por supressores de células TH1 e TH2, ambos os quais 
inibem a diferenciação TH17. A IL-21 produzida pelas células TH17 amplifica esta resposta. 
− O desenvolvimento de TH17 ocorre principalmente no tecido intestinal, indicando que o ambiente do tecido 
influencie na geração do subgrupo presente. 
 Funções das Células TH17: 
− As células TH17 combatem os microrganismos através do recrutamento dos leucócitos, principalmente 
neutrófilos, para os locais de infecção. 
− As citocinas produzidas pelas células TH17 estimulam a produção local de quimiocinas que recrutam os 
neutrófilos e outros leucócitos, aumentam a produção de peptídios antimicrobianos (defensinas), e promovem 
as funções de barreira epiteliais. 
− IL-22: Ela é produzida por células T ativadas, particularmente células TH17 e por algumas células NK e células 
inatas do grupo 3 linfoide. 
 A IL-22 é produzida nos tecidos epiteliais, especialmente da pele e do trato gastrintestinal, e serve para 
manter a integridade epitelial, principalmente através da promoção da função de barreira do epitélio, 
estimulando as reações de reparação e pela indução da produção de peptídios antimicrobianos. A IL-22 
também contribui para a inflamação através da liberação epitelial de quimiocinas. 
− A IL-21 é produzida por células T CD4+ ativadas, incluindo as células TH17 e as células T auxiliares 
foliculares. Ela atua nas respostas de anticorpos, em especial as que ocorrem em centros germinativos. A IL-21 
também tem sido mostrada para promover a diferenciação de células TH17, proporcionando uma via autócrina 
para a amplificação das respostas TH17. Algumas das outras ações relatadas da IL-21 incluem o aumento da 
proliferação, diferenciação e função efetora das células T CD8+ e das células NK. 
 Funções das Células TH17 na Defesa do Hospedeiro: 
− A principal função efetora das células TH17 é destruir as bactérias extracelulares e os fungos, principalmente 
por indução da inflamação neutrofílica. Os neutrófilos ingerem e matam os microrganismos extracelulares.− As células TH1 e TH17 funcionam cooperativamente na eliminação de microrganismos mediada pelos fagócitos 
na imunidade celular. 
− As células TH17 contribuem para a patogênese de muitas doenças inflamatórias. A resposta TH17 foi associada 
à psoríase, doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide e a esclerose múltipla. 
 
Funções de Outras Subpopulações de Células T 
 
 As células T γδ e as células NKT são células T que expressam uma diversidade limitada de receptores e reconhecem 
vários antígenos sem um requisito para a apresentação associada ao MHC. Estas células produzem citocinas e, 
provavelmente, contribuem para a defesa do hospedeiro e doenças inflamatórias. 
–
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T CD8+ EFETORAS 
ABBAS – IMUNOLOGIA 
 
Diferenciação das Células T CD8+ em Linfócitos T Citotóxicos 
 
 Indução da Resposta: as células T CD8 + reconhecem os peptídios derivados de antígenos proteicos que são 
apresentados por células dendríticas em órgãos linfoides periféricos. Os linfócitos T são estimulados a proliferar e 
diferenciar-se em CTLs (e células de memória), que entram na circulação. 
 Migração de Células T Efetoras e Outros Leucócitos para o Local do Antígeno: as células T efetoras migram para 
locais teciduais infectados, de crescimento tumoral ou de rejeição de enxerto. Funções efetoras de células T: CTLs 
CD8+ reconhecem o antígeno nos tecidos e respondem matando as células nas quais o antígeno é produzido. 
 A diferenciação das células T CD8+ em CTLs efetores envolve aquisição da maquinaria para matar as células-alvo. 
− Lisossomos com grânulos (contendo, dentre outras moléculas, perforina e granzima) para matar outras células. 
− Secreção de citocinas, como o IFN-γ, que tem por função ativação de macrófagos. 
 
Natureza dos Antígenos e das Células Apresentadoras de Antígenos para a Ativação dos Linfócitos T CD8+ 
 
 A ativação de células T CD8+ imaturas, como a de todas as células T imaturas, é mais bem iniciada pelos antígenos 
apresentados por células dendríticas. 
− Lembrar que a apresentação de antígeno com MHC da classe I exige que o antígeno seja previamente 
desintegrado no proteassoma, para ser transportado para o RE pelo transportador TAP e, em seguida, ser 
apresentado. 
− Algumas células dendríticas são especializadas em ingerir células infectadas por vírus, células tumorais e 
proteínas produzidas por essas células. Essas células são eficientes na apresentação cruzada. Elas são 
caracterizadas pela presença de CD141 (BDCA-3) na membrana celular ou células dendríticas plasmocitoides 
que metabolizam o antígeno de vírus presentes no sangue e o apresenta para as células T CD8+ imaturas no 
baço. 
 
Papel das Células T Auxiliares 
 
 As células T CD4+ podem enviar sinais secundários para a ativação das células T CD8+. 
 As células T CD4+ auxiliares podem ser necessárias para respostas de células T CD8+ frente a infecções virais 
latentes, transplantes de órgãos e tumores, os quais tendem a provocar reações relativamente fracas da imunidade 
inata. 
 Como isso ocorre: 
− Células T auxiliares ativadas expressam o ligante CD40 (CD40L), o qual pode ligar-se a CD40 nas células 
dendríticas carregadas com antígenos. Esta interação ativa as APCs para torná-las mais eficientes para estimular 
a diferenciação de células T CD8+, em parte, induzindo a expressão dos coestimuladores. Este processo tem 
sido denominado licenciamento das APCs. 
 
Papel das Citocinas 
 
 As citocinas induzem diferenciação e mantêm as células efetoras e as de memória vivas. 
− IL-2: induz a diferenciação e mantém as células efetoras e as de memória vivas. 
Moléculas MHC classe I ficam com peptídeos na superfície de células infectadas para aumentar a chance delas serem reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8
Células Apresentadoras de Antígenos
Linfócitos T citotóxicos
Moléculas co-estimulatórias
–
− IL-12 e Interferon do Tipo I: também estimulam a diferenciação das células T CD8+ imaturas em CTLs 
efetores. Essas citocinas são produzidas frente a infecções virais e bacterianas em que há ativação da resposta 
imune inata. Com isso, as células dendríticas são ativadas e secretam essas citocinas. Lembrar que essas 
citocinas também ativam células T CD4+ com perfil TH1. 
− IL-15: sobrevivência das células T CD8+ de memória. É produzida por várias células, dentre elas as células 
dendríticas. 
− IL-21: produzida por células T CD4+. É responsável pela indução das células T CD8+ de memória na prevenção 
da exaustão das células T CD8+. 
 
Inibição das Respostas por Células T CD8+: O Conceito de Exaustão das Células T 
 
 A resposta efetora se desenvolve, mas está ativamente suprimida. 
 Em infecções agudas, as células T CD8+ diferenciam-se em CTLs que eliminam as células infectadas. Em situações 
de exposição persistente ou crônica a antígenos (virais ou tumorais), a resposta das células T CD8+ é suprimida pela 
expressão e acoplamento de PD-1 e outros receptores inibitórios. 
 O mecanismo de exaustão pode estar ligado à cronicidade de várias doenças. 
 Ela pode ter evoluído para preservar o tecido de danos prolongados. 
 
Funções Efetoras dos Linfócitos T CD8+ Citotóxicos 
 
 Resumidamente, há um mecanismo efetor: matar a célula infectada. 
 Além deste, as CTLs secretam IFN- γ, que resulta na ativação pela via clássica de macrófagos na defesa do 
hospedeiro e em reações de hipersensibilidade. 
 
 Mecanismos de Citotoxicidade Mediada por CTLs: 
− O mecanismo efetor das células T evolve o reconhecimento específico da célula-alvo  formação de uma 
sinapse imunológica, que não permite que as moléculas que executarão a morte da célula-alvo se difundam  
golpe letal, em que as moléculas que executarão a célula-alvo são liberadas na sinapse imunológica. 
− Um CTL reconhece a célula-alvo que expressa o antígeno, sendo posteriormente ativado. A ativação resulta na 
liberação de conteúdo granular do CTL na célula-alvo por meio da área de contato (sinapse imunológica). O 
conteúdo dos grânulos é letal para a célula-alvo. O CTL pode desacoplar e matar outras células-alvo. A formação 
de conjugados entre um CTL e o seu alvo e a ativação do CTL também requerem interações entre moléculas 
acessórias (LFA-1, CD8) expressas no CTL e seus ligantes específicos (ICAM-1 e MHC de classe I, 
respectivamente) expressos na célula- alvo. 
 
 
 
Interferons gama
–
 Reconhecimento de Antígenos e Ativação de CTLs: 
− O que a células-alvo produz para ser reconhecida pelo linfócito B? MHC da classe I complexado com um 
peptídeo. Este será reconhecido por TCR e molécula correceptora CD8. Ta,bém é preciso expressar a molécula 
de adesão intercelular (ICAM I). Este se liga a LFA-1 e promove a firme adesão celular entre a célula T e a 
célula infectada. 
− A interação desencadeia uma série de sinais bioquímicos que ativam CTLs. 
− Citocinas e coestimuladores de células dendríticas não são requeridos para desencadear uma resposta 
imunológica EFETORA, ou seja, a morte de uma célula. 
− As células T CD8+ também expressam receptores de imunoglobulina assassina (KIR), assim como as células 
NK. Esses receptores são responsáveis por se ligar a MHC da classe I sem especificação de uma MHC-peptídeo. 
Os KIRs emitem sinais inibitórios para CTLs para que elas não matem células normais. 
− Outro receptor produzido é o NKG2D. Ele reconhece moléculas semelhantes ao MHC da classe I que são 
expressos por células infectadas ou transformadas. Ele, em conjunto com o TCR, aumenta a atividade de morte. 
 Morte de Células-Alvo por CTLs: 
− Dentro de alguns minutos, após o receptor de antígenos de CTL reconhecer seu antígeno em uma célula-alvo, 
o CTL fornece proteínas granulosas que conduzem à morte apoptótica da célula-alvo. 
 A morte da célula-alvo ocorre após o desacoplamento com células T e ocorre após 2h-6h do golpe letal. 
 A morte da célula-alvo é por apoptose. 
 O centro organizador dos microtúbulos do CTL se move para a área do citoplasmaperto da área de contato 
com a célula-alvo. Os grânulos citoplasmáticos do CTL são transportados ao longo dos microtúbulos e 
tornam-se concentrados na região da sinapse, e os grânulos da membrana fundem-se com a membrana 
plasmática no domínio secretor. A fusão de membrana resulta na exocitose de conteúdo granuloso dos CTLs 
para o espaço confinado dentro do anel sináptico, entre as membranas plasmáticas da célula-alvo e do CTL. 
− As principais proteínas que induzem a morte das células-alvo por células TCD8+ e células NK são granzimas 
(ativadoras de caspase) e perforinas. 
− Mecanismo do Fas-FasL (independente de grânulos) 
 As células T CD8+ expressam FasL após a ativação. Este se liga aos receptores da morte Fas, que é expresso 
em muitos tipos celulares. Isso resulta em morte celular por ativação de caspases. 
− Após o golpe letal, o CTL desacopla da sua célula-alvo, o que geralmente ocorre mesmo antes de a célula-alvo 
morrer. CTLs em si não sofrem danos durante a morte da célula-alvo, o que se atribui ao fato de que o processo 
de exocitose dirigida por grânulos durante a morte mediada por CTLs, preferencialmente, entrega os conteúdos 
granulosos para a célula-alvo longe do CTL. Além disso, os grânulos de CTL contêm uma enzima proteolítica 
denominada catepsina B, que é exposta à superfície do CTL na exocitose granular, onde ela degrada as 
moléculas de perforina errantes que vêm para a vizinhança da membrana do CTL. 
–
 
Produção de Citocinas pelas Células T CD8+ Efetoras 
 
 As células T CD8+ também secretam IFN-γ e, portanto, podem participar na defesa contra micróbios fagocitados e 
em reações de DTH (reações inflamatórias induzidas por citocinas). 
 
Funções dos CTLs CD8+ na Defesa do Hospedeiro 
 
 Em infecções por micróbios intracelulares, a atividade citolítica dos CTLs é importante para a erradicação do 
reservatório de infecção. 
− A maioria dos vírus vive em células sem a aparelhagem (fagossomo/lisossomo) para a destruição de 
microrganismos, ou seja, é preciso matar essa célula. 
− Mesmo em fagócitos, vírus e bactérias conseguem driblar os mecanismos de defesa, instalando-se, por exemplo, 
no citoplasma. Um local em que os mecanismos microbicidas são ineficientes. 
− As caspases ativam vias em que se aumenta a transcrição de endonucleases que degradam todo o DNA próprio 
e o DNA viral e bacteriano, evitando novas infecções. 
 Destruição de células infectadas por CTLs é uma causa de lesão tecidual em algumas doenças infecciosas. 
 CTLs são importantes mediadores da imunidade contra tumores e na rejeição de transplantes de órgãos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
–
ATIVAÇÃO DA CÉLULA B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS 
ABBAS – IMUNOLOGIA 
 
Características Gerais de Respostas Humorais 
 
 Respostas imunes humorais são iniciadas pelo reconhecimento antigênico por linfócitos B específicos. 
− O antígeno liga-se à IgM e IgD de membrana de células virgens maduras, possibilitando que sejam ativadas. 
− A ativação leva à proliferação e diferenciação de células específicas. 
− Algumas células ativadas passam a produzir anticorpos diferentes dos isotipos iniciais, tal processo é chamado 
mudança de isotipo da cadeia pesada. 
− Conforme a resposta se desenvolve, as células B produtoras de anticorpos que se ligam com maior afinidade ao 
antígeno progressivamente dominam a resposta, processo chamado maturação de afinidade (dependente da 
ativação de células B pelo CD40L em células T). 
 A maturação de afinidade envolve mutação somática de genes V rearranjados das Ig em células B ativadas 
e uma posterior seleção delas com elevada afinidade para o antígeno original. 
 O tipo e a quantidade de anticorpos variam com o tipo de antígeno, envolvimento de células T, histórico prévio de 
exposição, sítio anatômico onde ocorre a ativação. 
 Respostas contra antígenos proteicos necessitam reconhecimento e internalização deles por células B, que então os 
apresentam a células T CD4 auxiliares, as quais ativarão a célula B. 
− Assim, proteínas são classificadas como antígenos timo dependentes. 
 Antígenos não proteicos multivalentes (contêm vários epítopos idênticos em uma mesma molécula) são timo 
independentes (a intensa aglomeração de BCR associada à ativação de receptores de reconhecimento de padrões 
permite a indução da resposta). 
 Algumas progênies de células B podem originar plasmócitos secretores de vida longa, que migram dos centros 
germinativos para a medula óssea e fornecem proteção imediata em contato com o antígeno; ou células de memória, 
que montam respostas rápidas em encontros posteriores com o antígeno. 
− O direcionamento do destino da célula B depende da atividade de sinais de receptores, envolvendo antígenos e 
citocinas chave, que induzem expressão de fatores de transcrição específicos. 
 A mudança de isotipos resulta principalmente da estimulação de células B por T auxiliares. 
− Os principais mecanismos envolvidos são a secreção de citocinas e a expressão do CD40L. 
− Ocorre principalmente nos centros germinativos. 
 Quantidades maiores de anticorpos são produzidas na resposta secundária, bem como aumentam a mudança de 
isótipo e a maturação da afinidade. 
 Subgrupos distintos de células T respondem preferencialmente a diferentes tipos de antígenos: 
− Células B Foliculares montam principalmente respostas contra antígenos proteicos; 
− Células B da Zona Marginal reconhecem antígenos multivalentes, montando principalmente respostas contra 
antígenos independentes de T; 
− Células B-1 também medeiam principalmente respostas independentes de T, mas em tecidos de mucosa e no 
peritônio. 
 
Reconhecimento de Antígenos e Ativação da Célula B 
 
 Captura e Reconhecimento de Antígeno: 
− As células B virgens circulam pelos folículos dos órgãos linfoides periféricos em busca de antígenos específicos. 
− Sua entrada é guiada pela CXCL13 secretada pelas células dendríticas foliculares e células do estroma do 
folículo; essa quimiocina liga-se ao CXCR5 em células B virgens recirculantes, atraindo-as para dentro dos 
folículos. 
− A sobrevivência da célula B folicular depende de sinais bioquímicos liberados via BCR, bem como de estímulos 
recebidos da BAFF (fator de ativação da célula B da família TNF, ou BLyS). 
 O BAFF e um ligante relacionado, APRIL, podem ativar dois outros receptores, TACI e BCMA, que 
participam de estágios mais avançados de ativação e diferenciação da célula B. 
− A maioria dos antígenos são transportados para os gânglios linfáticos via vasos linfáticos aferentes que os 
drenam para o seio subcapsular. 
 Antígenos solúveis podem alcançar a zona de células B pelos condutores entre o seio e o folículo, 
interagindo diretamente com as células B. 
 Macrófagos do seio capturam microrganismos inteiros, bem como complexos antígeno- anticorpos, 
entregando-os aos folículos. 
–
 Antígenos grandes que não podem ser capturados pelos macrófagos são capturados na região medular por 
células dendríticas residentes e transportados para os folículos. 
 Complexos imunes que ativam o complemento podem se ligar a receptores do complemento (especialmente 
CR2) nas células B da zona marginal, que transferem os complexos para as B foliculares. 
 Esses últimos também podem se ligar ao CRS na superfície de células dendríticas foliculares e serem 
apresentados às B antígeno-específicas. 
 Patógenos presentes no sangue podem ser capturados por células dendríticas plasmocitoides e transportados 
para o baço, onde são entregues a células B da zona marginal. 
 Em todos esses casos, o antígeno apresentado está em sua conformação nativa e não é processado, uma das 
mais importantes distinções entre o reconhecimento de antígeno por células B e T. 
 
 Ativação de Células B por Antígenos e Outros Sinais: 
− O receptor de antígenos de células B tem duas funções fundamentais na ativação: deflagração de sinais 
bioquímicos para ativação da célula quando da ligação ao antígeno;e o receptor internaliza o antígeno em 
vesículas endossômicas e, caso seja proteico, é processado e expresso na superfície da célula para 
reconhecimento por células T auxiliares. 
− O correceptor CR2 (CD21) liga-se a fragmentos do complemento (C3d) ligados aos microrganismos, 
aumentando a força de sinalização do BCR. 
 Lembrando que a presença de patógenos ativa o sistema complemento pelas vias alternativas (ausência de 
anticorpos), da lectina e via clássica (presença de anticorpos). 
 Em todas as situações são gerados fragmentos do complemento que se ligam ao microrganismo, e um desses 
é o C3d. 
− Células B humanas expressam vários TLR, como TLR5 (reconhece flagelina bacteriana), TLR7 endossômicos 
(reconhecem RNAs), TLR9 (reconhece DNA rico em CpG). 
 Esses receptores de reconhecimento de padrões ativam diretamente células B. 
 Além disso, ativação de células mieloides por meio de TLR pode promover ativação indireta de células B 
de duas maneiras: células dendríticas ativadas contribuem para ativação de T auxiliares; e mieloides ativadas 
podem secretar APRIL e BAFF, citocinas indutoras de respostas das células B. 
 Respostas Funcionais de Células B a Antígenos: 
− A ligação cruzada do receptor com alguns antígenos estimula diversas mudanças nas células B; previamente em 
repouso, entram no estágio G1, acompanhado por aumento no tamanho, no conteúdo de RNA citoplasmático e 
no número de organelas biossintéticas. 
− Então, a sobrevivência é estimulada pelo aumento na expressão de proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2. 
− A ativação aumenta a expressão de coestimuladores e moléculas de MHC de classe II, de modo que células B 
estimuladas são ativadoras mais eficientes dos linfócitos T auxiliares que as células virgens. 
 Há ainda aumento da expressão de receptores de citocinas secretadas pelas células T auxiliares, de modo 
que elas possam responder mais eficientemente à estimulação delas. 
− A expressão de receptores de quimiocinas pode mudar, o que resulta no movimento para fora dos folículos. 
− A importância da sinalização pelo BCR para respostas subsequentes pode variar com a natureza do antígeno. 
–
 Por exemplo, muitos antígenos proteicos possuem apenas um epítopo por molécula, de modo que não 
conseguem fazer ligações cruzadas extensas com várias moléculas de Ig, logo capacidade limitada de 
ativação do BCR. 
− Após o reconhecimento do antígeno, as etapas subsequentes são diferentes nas respostas dependentes e 
independentes de células T. 
 
Respostas de Anticorpos Dependentes de Célula T Auxiliar a Antígenos Proteicos 
 
 Sequência de Eventos nas Respostas de Anticorpos Dependentes de T: 
− O antígeno é captado pelas células dendríticas, também ativadas por produtos microbianos, e apresentado a 
células T auxiliares virgens nas zonas de células T de órgãos linfoides. 
− Células T auxiliares são inicialmente ativadas pelas células dendríticas, apresentando peptídeos acoplados ao 
MHC de classe II e também expressando ligantes coestimuladores, como moléculas B7. 
− Células T ativadas expressam CD40L e receptores de quimiocinas que promovem sua migração para o folículo. 
− Células B em folículos linfoides são ativadas pelo antígeno, processando e apresentando-o, além de alterarem 
seu perfil de receptores de quimiocinas, o que as faz migrarem para a zona de células T. 
− No limite entre zona de células T e folículo, células B e T auxiliares ativadas interagem, sendo as B ativadas 
pelo CD40L e citocinas das T. 
− Pequenos focos de células B extrafoliculares se formam na medula do gânglio linfático ou entre a bainha linfoide 
periarteriolar da polpa vermelha do baço; nesses focos, as células passam por baixos níveis de mudança de 
classe e geram plasmócitos secretores de curta duração. 
− Algumas células T auxiliares são induzidas a se diferenciarem em auxiliares foliculares (células TFH) durante 
a interação. 
− Células B ativadas e as TFH migram para o folículo, onde as B são ativadas pelas TFH; assim, centros 
germinativos são formados dentro dos folículos, locais de extensa proliferação de células B, mudança de isótipo, 
mutação somática, seleção de maturação da afinidade, geração de células de memória e indução de plasmócitos 
de longa vida. 
 Ativação Inicial e Migração de Células T Auxiliares e Células B: 
− A frequência de células B ou T específicas para um epítopo antigênico é baixa, além de que ambas devem estar 
ativadas para que possam interagir fisicamente e possibilitar a produção de anticorpos. 
− Células T ativadas sofrem redução na expressão de CCR7 e aumento na de CXCR5 (ligante de CXCL13), de 
modo que elas deixem a zona de célula T e migrem para o folículo. 
− Embora os antígenos proteicos não sejam capazes de induzir proliferação e diferenciação de células B, eles 
atuam nelas de modo a diminuir a expressão do receptor de CXCR5 e aumentar a do CCR7. 
 Assim, células B ativadas migram para a zona de células T levadas por um gradiente de CCL19 e CCL21. 
 A ativação também pode determinar expressão de CD69, que bloqueia expressão de receptores de 
esfingosina 1 fosfato (S1PR1), o que garante a retenção nos gânglios linfáticos. 
 Apresentação de Antígeno por Célula B e o “Efeito Hapteno Carregador”: 
− Cada peptídeo é apresentado pela célula B à célula T previamente ativada na zona de células T, onde seu TCR 
reconheceu um peptídeo idêntico. 
− Uma vez que o BCR reconhece um epítopo da proteína nativa com alta afinidade, as células B específicas se 
ligam e apresentam o antígeno de maneira mais eficiente que aquelas não específicas. 
− Um antígeno proteico que induz uma resposta dependente de T necessita de pelo menos dois epítopos ao ativar 
células B específicas: um reconhecido com alta especificidade e outro que é degradado da proteína e 
posteriormente acoplado a MHC de classe II. 
–
 Os anticorpos secretados posteriormente são geralmente específicos para determinantes conformacionais 
do antígeno, isto é, uma mesma classe de Ig que o reconheceu, ao ser secretada, poderá reconhecer os 
mesmos epítopos conformacionais. 
 Um linfócito B específico para um epítopo natural pode ligar-se e endocitar uma proteína e apresentar vários 
peptídeos conjugados a MHC de classe II a diferentes células T auxiliares, no entanto, a resposta de 
anticorpo resultante permanece específica para a proteína natural. 
 Efeito Hapteno Carregador: 
− Haptenos são pequenos compostos químicos que podem ser reconhecidos por anticorpos específicos, mas não 
são em si imunogênicos; entretanto, se estiverem conjugados a proteínas carreadoras, são capazes de induzir 
respostas de anticorpos contra eles. 
− Células B específicas para o hapteno têm BCR que reconhecem seu determinante antigênico, endocitando o 
conjunto hapteno carreador e apresentando peptídeos derivados do carreador para linfócitos T auxiliares 
específicos, via MHC de classe II. 
− Assim, os dois linfócitos que cooperam reconhecem dois epítopos diferentes do mesmo complexo. 
− As características dessas repostas se aplicam a todos os antígenos proteicos nos quais um epítopo é reconhecido 
por células B e outro (peptídeo linear associado ao MHC II) é reconhecido por células T auxiliares. 
− Esse efeito é base para desenvolvimento de vacinas conjugadas. 
 Função do CD40L – Interação ao Ligante e Ativação de Células B Dependentes de T: 
− Na ativação, células T auxiliares expressam CD40L, que se liga ao CD40 (CD154), expresso em células B 
ativadas, e induz proliferação e diferenciação inicial em focos extrafoliculares e mais tarde em centros 
germinativos. 
− A ligação induz a alteração conformacional dos trímeros pré-formados de CD40, o que permite o recrutamento 
de proteínas citosólicas chamadas TRAF (fatores associados ao receptor de TNF) que se associam ao domínio 
citoplasmático de CD40. 
 Ativação de Células B Extrafoliculares: 
− Focos extrafoliculares de ativação de células B dependentes de T são gerados relativamente cedo em uma 
resposta;centros germinativos, onde células TFH fazem com que células B se submetam a mudanças, aparecem 
alguns dias mais tarde. 
− No baço, os focos se desenvolvem nas porções externas das bainhas de linfócitos periarteriolares ricas em 
células T (PALS); em gânglios linfáticos, são observados nos cordões medulares. 
− Hipermutações somáticas de genes de Ig ocorrem em uma magnitude muito inferior à vista nas respostas dos 
centros germinativos. 
− Plasmablastos (células circulantes secretoras de anticorpos) e plasmócitos gerados nesses focos são em sua 
maioria de curta duração, não possuindo capacidade de migração para locais distantes. 
− A pequena quantidade de anticorpos produzida nesses focos pode contribuir para a formação de complexos 
imunes, capturados por células dendríticas foliculares nos folículos linfoides. 
 A Reação de Células B de Centro Germinativo e a Função de Células TFH: 
− Quatro a sete dias após a exposição, algumas células T auxiliares que migraram ao encontro das B ativadas são 
induzidas por elas a se diferenciarem em células T auxiliares foliculares (TFH), que expressam altos níveis de 
CXCR5, cujo ligante (CXCL13) é produzido somente nos folículos. 
 Tais células são as principais células T CD4 presentes nos folículos. 
− Ao mesmo tempo, algumas das B ativadas retornam ao folículo e começam a proliferar rapidamente, formando 
a região central de coloração mais clara – o centro germinativo. 
− Cada centro contém células derivadas de um ou poucos clones de células B específicas. 
− Dentro do centro existe uma “zona escura”, densamente povoada por células B em rápida proliferação 
(centroblastos), cujo tempo de divisão é estimado em 6 a 12 horas. 
− A progênie dessas células consiste em células menores, os centrócitos, que sofrem processos de diferenciação 
e seleção na “zona clara”. 
− Células B no centro germinativo expressam um receptor transcricional denominado Bcl-6 (para o gene 6 do 
linfoma de células B). 
− Células TFH podem se desenvolver de células virgens ou daquelas polarizadas, mas que retiveram plasticidade 
de desenvolvimento. 
− Sua citocina característica é a IL-21, necessária para o desenvolvimento do centro germinativo e para a geração 
de plasmócitos nesse centro. 
 Além dela, essas células secretam IFN-γ e IL-4 (em níveis menores que TH1 e TH2), que também possuem 
função importante na mudança de isótipo. 
–
− O coestimulador ICOS, expresso nas TFH, é essencial para a reação do centro germinativo. 
 Sua interação com o ligante ICOS em células B promove diferenciação das células T. 
 Interações entre células B e T auxiliares são mediadas por integrinas e membros da família SLAM de 
coestimuladores. 
 A SAP é uma molécula de sinalização que se associa a essas proteínas, ativando reguladores transcricionais, 
como Bcl-6, necessários para o desenvolvimento de TFH. 
− A IL-21 pode facilitar eventos de seleção de células B no centro e diferenciação em plasmablastos. 
− A formação de centros também é dependente de interações CD40L-CD40, críticas para proliferação, expansão 
nos centros, mudança de isótipo e maturação de afinidade. 
− A arquitetura dos folículos e a reação dos centros germinativos dependem da presença de células dendríticas 
foliculares (FDC). 
 São encontradas apenas nos folículos e expressam receptores de complemento (CR1, 2 e 3) e receptores de 
Fc. 
 Estão envolvidas na captura e retenção de antígenos para seleção de células B dos centros germinativos. 
 Não expressam MHC II nem são derivados de células progenitoras da medula óssea. 
 Seus longos processos citoplasmáticos formam uma rede ao redor da qual os centros germinativos são 
formados. 
 Após proliferação, as células B tornam-se menores e migram para a zona clara, onde entram em íntimo 
contato com os prolongamentos citoplasmáticos das FDC, que também formam contatos com as células 
TFH. 
 Nesse microambiente ocorrem os eventos de seleção subsequentes. 
− A área do folículo que contém apenas células B virgens circunda o centro e é chamada zona do manto. 
 Mudança de Isotipo da Cadeia Pesada: 
− A capacidade de mudança de isotipo dos anticorpos produzidos pelas células B representa plasticidade 
marcante, de modo que eles possam desempenhar funções efetoras diferentes, contra diferentes tipos de 
patógenos. 
− No caso de bactérias com cápsulas ricas em polissacarídeos, a principal resposta imune humoral envolve 
anticorpos IgM, que se ligam a elas e ativam o sistema complemento, o que induz fagocitose das bactérias 
opsonizadas. 
 Antígenos polissacarídicos, que não desencadeiam auxílio de células T, estimulam principalmente essa 
classe de anticorpos, com pouca ou nenhuma mudança de isotipo. 
− Por outro lado, resposta a muitos vírus e bactérias (ativam TH1, secretora de IFN-γ, indutora de mudança de 
classe para IgG) envolve produção de IgG, que bloqueia a entrada dos patógenos em células do hospedeiro e 
promovem a fagocitose por macrófagos. 
− A resposta de anticorpos para muitos helmintos (ativam TH2, secretora de IL-4, indutora de mudança de classe 
para IgE) é principalmente IgE, que participa da eliminação, mediada por eosinófilos e mastócitos. 
− Nas reações de centro germinativo, essas citocinas podem tanto ser produzidas pelos subtipos clássicos como 
pelas TFH, que retém a capacidade de produzir citocinas desses subtipos. 
–
− Células B em tecidos de mucosa mudam para IgA (mudança estimulada por TGF-β, além de TNF, BAFF e 
APRIL), classe de anticorpos transportada com mais eficiência pelos epitélios nas secreções mucosas, 
defendendo contra organismos que tentem ultrapassá-los. 
− A ligação do CD40 induz a AID, crucial tanto para a mudança de isótipo quanto para a mutação somática; 
− Os eventos moleculares da mudança de isótipo envolve sequências nucleotídicas chamadas regiões de troca, 
localizadas nos íntrons entre os segmentos J e C nas extremidades 5’ de todos os lócus CH. 
 Tais regiões contêm diversas repetições de sequências de DNA ricas em GC. 
 A 5’ de cada região de troca há um pequeno éxon denominado éxon I (iniciador da transcrição), precedido 
por um promotor chamado de região I. 
 Os sinais de citocinas de CD40 induzem a transcrição de uma região I particular de leitura pelo éxon I, 
região de troca e éxons CH adjacentes. 
 Tais transcrições são definidas como transcrições de linhagem germinal e não codificam proteínas, mas são 
necessárias para a mudança do isótipo. 
 A transcrição do RNA na configuração germinativa facilita as quebras de DNA dupla fita. 
 A quebra de DNA na região de troca do isótipo anterior (IgM) é unida à quebra feita na região de troca do 
isótipo selecionado. 
 Assim, o éxon VDJ rearranjado imediatamente antes da região de troca µ na célula B produtora de IgM se 
recombina com a nova região C a qual se pretende trocar com atividade de transcrição. 
 As citocinas determinam qual região CH irá sofrer transcrição de linhagem germinal. 
 Ex: IL-4 induz transcrição mantendo configuração germinal do lócus Iε-Sε-Cε; então, há produção de 
transcrições germinativas em uma célula expressando IgM e, em seguida, recombinação da região de 
troca Sµ com a Sε; o DNA intercalante é perdido e o éxon VDJ é trazido para perto do novo lócus de 
cadeia pesada; resultado: produção de IgE com a mesma região V que a da IgM original. 
− A desaminase induzida por ativação (AID) deamina a citocina na fita simples de DNA, convertendo resíduos 
de citocina em resíduos de uracil. 
 Regiões de troca são ricas em G e C, e seus transcritos tendem a formar híbridos estáveis de DNA-RNA 
envolvendo a parte da fita do DNA codificante, liberando o filamento não molde, que forma um loop de 
DNA de fita simples aberto denominado loop R. 
 O loop R é o local onde um grande número de resíduos de C são convertidos a resíduos de U pela AID; 
 A uracil-N-glicosilase remove os resíduos de U, deixando sítios abásicos. 
 Endonucleases, como a ApeI, clivam esses sítios abásicos; alguns cortessão gerados no filamento superior 
(molde). 
 Cortes em ambos os filamentos contribuem para quebras bifilamentares tanto na região Sµ quanto no lócus 
de mudança posterior que está envolvido na mudança de isótipo. 
 Quebras em duas regiões de trocas resulta na deleção do DNA localizado entre elas e na união das duas 
regiões quebradas, pela junção de extremidades não homólogas. 
–
 
 Maturação de Afinidade – Mutação Somática em Genes Ig e Seleção de Células de Alta Afinidade: 
− Esse processo gera anticorpos com capacidade aumentada de se ligar ao antígeno, de modo que neutralizam e 
eliminam micro-organismos com mais eficiência. 
− Células T auxiliares e interações CD40-CD40L são necessárias para sua iniciação, de modo que esse processo 
só é visualizado em respostas dependentes de T. 
− As mutações se acumulam nas regiões V expressas a uma taxa média de quase uma por divisão celular, e 
continuam a ocorrer na progênie de células B individuais, isto é, qualquer clone de células B pode acumular 
mais e mais mutações durante sua vida no centro germinativo. 
− As mutações são concentradas em sua maioria nas regiões de determinação da complementaridade ao antígeno. 
− Existem muito mais mutações em IgM que em IgG. 
− A presença de mutações se correlaciona com o aumento da afinidade dos anticorpos para o antígeno que induziu 
a resposta. 
− A enzima AID desempenha papel fundamental na maturação de afinidade, convertendo resíduos C em resíduos 
U em pontos suscetíveis de mutação. 
 As U podem ser trocadas por T quando há replicação do DNA, gerando um tipo comum de mutação; ou 
ainda retiradas pela uracil-N-glicosilase, sendo o sítio abásico gerado reparado por um processo de reparo 
propenso a erro, gerando todos os tipos de substituições em cada sítio de desaminação induzido pela AID. 
− A estimulação repetida leva a números crescentes de mutações nos genes de Ig de células B do centro 
germinativo específicas, gerando anticorpos de alta afinidade. 
 Entretanto, muitas das mutações podem resultar em declínio ou perda de ligação ao antígeno; assim, o 
próximo passo no processo é a seleção de células com maior afinidade. 
− FDC expressam receptores para as porções Fc dos anticorpos e para produtos da ativação do complemento (C3b, 
C3d), de modo que permitam a ligação e exibição de antígenos a eles complexados. 
 O antígeno pode ser também exibido na forma livre. 
− Células B que sofreram mutação somática migram para a zona clara, rica em FDC. 
 A IL-21 secretada por células TFH induz expressão de proteínas indutoras da apoptose e reduz expressão 
de proteínas que impedem apoptose em células B, de modo que sua sobrevivência dependa do “resgate pelo 
reconhecimento do antígeno”. 
 Então, células B com receptores de alta afinidade para o antígeno são mais capazes de se ligar a ele quando 
em baixas concentrações. 
–
 O reconhecimento do antígeno na zona clara induz expressão de proteínas antiapoptóticas e endocitose e 
apresentação do antígeno para interação com células TFH no centro germinal, as quais promovem a 
sobrevivência das células B por meio do CD40L. 
 Algumas TFH expressam ligantes Fas, que podem reconhecer o receptor de morte Faz em células B e 
deflagrar apoptose; por sua vez, células B de alta afinidade podem ativar inibidores endógenos de Faz 
quando seus BCR reconhecem o antígeno, estando protegidas da morte. 
 À medida que mais anticorpos são produzidos, mais antígenos são eliminados (menor disponibilidade nos 
centros germinativos), de modo que as células B precisem expressar receptores de afinidade cada vez maior 
pelo antígeno, resultando na maturação da afinidade da resposta. 
− A mutação somática ocorre na zona basal escura dos centros em células chamadas de centroblastos, que contêm 
AID nuclear. 
 As células que sofreram mutação podem circular entre a zona basal escura e a apical clara, se diferenciando 
em células morfologicamente distintas chamadas centrócitos. 
 Por fim, os centrócitos de alta afinidade são selecionados na zona clara e, em caso de seleção positiva, se 
diferenciam em células B de memória ou em plasmócitos secretores de Ig de alta afinidade que saem dos 
centros germinativos. 
 Diferenciação da Célula B em Plasmócitos Secretores de Anticorpos: 
− Plasmócitos de vida curta são gerados durante respostas independentes de T ou no início de uma dependente, 
em focos de células B extrafoliculares; são encontrados geralmente em órgãos linfoides secundários e tecidos 
não linfoides periféricos. 
− Plasmócitos de vida longa são gerados em centros germinativos; são encontrados na medula óssea, onde, 
mantidos por citocinas da família BAFF que se ligam ao receptor BCMA nos plasmócitos, sobrevivem por 
longos períodos, muitas vezes, durante toda a vida do hospedeiro. 
− Duas a três semanas após imunização com antígeno T dependente a medula óssea torna-se local importante de 
produção de anticorpos, os quais são secretados mesmo sem a presença do antígeno, proporcionando uma 
resposta imediata, caso ele retorne. 
− Quando se diferencia em plasmablasto, a célula aumenta notavelmente e a relação citoplasma/núcleo também 
passa por tal aumento. 
 O retículo endoplasmático torna-se proeminente e a célula passa a ter pouca ou nenhuma semelhança com 
uma célula B. 
− A mudança na produção de Ig da forma de membrana para a forma secretada é resultado de mudanças no 
terminal carboxila da cadeia pesada de Ig. 
 Por exemplo, a forma de membrana de IgM contém após a cadeia pesada resíduos transmembrana 
hidrofóbicos e uma cauda citoplasmática, já a forma secretada contém uma peça da cauda contendo 
aminoácidos polares. 
 Essa transição é realizada pelo processamento do RNA mensageiro da cadeia pesada. 
 O transcrito primário do RNA em todas as células produtoras de IgM contém o bloco VDJ rearranjado, 
quatro éxons C e dois éxons que codificam os domínios transmembrana e citoplasmático; 
 O processamento alternativo desse transcrito é regulado pela clivagem do DNA e escolha dos sítios de 
poliadenilação, que determinam a inclusão ou não dos éxons transmembrana e citoplasmático no RNA 
maduro. 
–
 Caso estejam, a cadeia conterá os aminoácidos necessários para sua produção, de modo a determinar 
ancoragem na bicamada lipídica. 
 Caso o segmento transmembrana tenha sido excluído, a extremidade carboxi não possuirá aminoácidos 
hidrofóbicos nem uma cauda carregada positivamente, de modo que a proteína fique inicialmente no 
espaço luminal da via secretora, sendo então secretada. 
 A maior parte do RNAm da cadeia pesada em um plasmócito é clivada no local de poliadenilação 
posterior, de modo que a maior parte transcreva a forma secretora. 
 Todas as cadeias pesadas podem ser expressas na forma ligada ou secretada, contudo, a forma secretada 
de IgD raramente é sintetizada. 
 Geração de Células B de Memória e Respostas Imunes Humorais Secundárias: 
− São vistas nas respostas dependentes de células T, surgindo em paralelo com as células T auxiliares de memória. 
− Expressam altos níveis da proteína antiapoptótica Bcl-2, que contribui para sua longa vida útil. 
− É a elas atribuída a produção de grandes quantidades de anticorpos de alta afinidade com isótipos mudados após 
a segunda exposição ao antígeno. 
− Vacinas eficazes contra patógenos devem induzir a maturação de afinidade e a formação de células B de 
memória, capazes de ocorrer somente se houver ativação de células T auxiliares. 
 Esse é o caso de vacinas para infecções bacterianas em que o antígeno alvo é um polissacarídeo, incapaz de 
estimular células T; então, ele é ligado a uma proteína estranha (equivalente ao conjugado hapteno-
carreador), o que induz ativação de células T auxiliares. 
 Função dos Reguladores Transcricionais na Determinação do Destino de Células B Ativadas: 
− Sinais deflagrados por CD40 e pelo receptor para IL-21 induzem a expressão do repressor transcricional 
chamado Bcl-6, que antagoniza outro repressor, o Blimp-1,necessário para o desenvolvimento de plasmócitos. 
− Células extrafoliculares expressam baixos níveis de Bcl-6 e tornam-se facilmente plasmóticos de vida curta. 
− O Bcl-6, associado a outros reguladores, tornam as células B do centro germinativo sensíveis à apoptose, 
aumentando os níveis de fatores pró-apoptóticos. 
− Para que a célula se diferencie em plasmócito, é necessário a perda da expressão de Pax-5 (necessário para 
desenvolvimento e manutenção de uma célula B madura) e repressão de Bcl-6. 
− Durante a diferenciação dos plasmócitos, um ativador transcricional chamado IRF4 e um repressor chamado 
Blimp-1 são induzidos. 
 Juntos, induzem expressão e recombinação de XBP-1, um fator de transcrição que protege os plasmócitos 
em desenvolvimento das consequências prejudiciais das proteínas desnaturadas (efeito colateral do aumento 
maciço da síntese proteica), ou pode contribuir para a maturação dos plasmócitos e amplificar a síntese de 
Ig. 
− Como essa decisão é tomada para definir o destino da célula B do centro germinativo não é totalmente clara. 
 
Respostas de Anticorpos a Antígenos T Independentes 
 
 Natureza das Células B que Respondem a Antígenos Independentes de T: 
− Outros subtipos de células B, que não as foliculares, podem ser os respondedores primários a esses antígenos. 
− Células B da zona marginal respondem principalmente aos polissacarídeos e, após ativação, diferenciam-se em 
plasmócitos de vida curta que produzem principalmente IgM. 
− Células B-1 respondem a esses antígenos principalmente no peritônio e nas mucosas. 
− As respostas timo independentes podem ser iniciadas no baço, na medula óssea, na cavidade peritoneal e nos 
sítios mucosos. 
 
Propriedades dos Antígenos Timo-Dependentes e Timo-Independentes 
Características Antígenos Timo-Dependentes Antígenos Timo-Independentes 
Natureza Química Proteínas 
Antígenos poliméricos, em especial 
polissacarídeos; também 
glicopeptídeos, ácidos nucleicos 
Características da Resposta de Antígenos 
Troca de Isotipo Sim; IgG, IgE e IgA Níveis baixos de IgG e IgA 
Maturação de Afinidade Sim Não 
Resposta Secundária (células B de 
memória) 
Sim 
Menos; vista apenas com alguns 
polissacarídeos 
 
 Mecanismos de Respostas de Anticorpos Independentes de T: 
–
− Os antígenos timo independentes mais importantes são polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos nucleicos. 
− Como são, na maioria das vezes, multivalentes, podem induzir o máximo de ligações cruzadas do complexo 
BCR em células B específicas, levando à ativação sem necessidade de células T. 
− Alguns antígenos TI induzem isótipos de Ig além da IgM, como IgG. 
− Na ausência de células T, BAFF e APRIL produzido pelas células de origem mieloide, como células dendríticas 
e macrófagos, podem induzir a síntese de AID em células B ativadas por antígeno pelo receptor TACI. 
 Funções Mediadas pelos Anticorpos TI: 
− Muitos polissacarídeos da parede celular das bactérias pertencem à categoria dos antígenos TI e a imunidade 
humoral é o principal mecanismo de defesa contra eles. 
− Assim, indivíduos com deficiências congênitas ou adquiridas da imunidade humoral são especialmente 
suscetíveis a infecções potencialmente letais com bactérias encapsuladas, como pneumococos, meningococos e 
Haemophilus. 
− Os antígenos TI contribuem ainda para a geração de anticorpos naturais, produzidos sem exposição a patógenos; 
 Os anticorpos contra os glicolipídeos A e B, antígenos do grupo sanguíneo, são exemplos deles. 
 Postula-se que sejam produzidos por células B peritoneais do tipo B1, estimuladas por bactérias que 
colonizaram o TGI. 
− Respostas secundárias rápidas e amplas, mas sem mudança de isótipo ou maturação de afinidade, ocorrem na 
segunda exposição a esses antígenos. 
 
Autorregulação dos Anticorpos – Regulação das Repostas Humorais por Receptores Fc 
 
 Anticorpos IgG secretados freiam a ativação de células B ao formar complexos de antígenos anticorpos que 
simultaneamente se ligam a receptores de antígenos e receptores Fcγ (FcγRIIB ou CD32) inibidores em células B 
específicas. 
 Os receptores FcγRIIB contêm motivos de inibição com base no imunorreceptor contendo tirosina (ITIM). 
− Quando este receptor é ocupado, o ITIM é fosforilado, formando um sítio de ancoragem para uma enzima 
chamada inositol 5-fosfatase (SHIP – inositol fosfatase contendo domínio SH2). 
− O SHIP recrutado hidrolisa um fosfato do fosfatidilinositol trifosfato (PIP3), inativando essa molécula 
sinalizadora. 
− Assim, uma ocupação do FcγRIIB induz uma parada na resposta da célula B ao antígeno. 
 Os complexos antígeno anticorpo interagem simultaneamente com o receptor antigênico (antígeno) e o FcγRIIB 
(anticorpo), trazendo as fosfatases às proximidades dos receptores de antígeno, bloqueando a sinalização. 
 A autoinibição bloqueia a produção adicional de anticorpos. 
 Células B expressam outro receptor inibidor, denominado CD22, cuja ativação está ligada à ativação da tirosina 
fosfatase SHP-1, que remove fosfato dos resíduos de tirosina de várias enzimas e proteínas adaptadoras envolvidas 
na sinalização via BCR, anulando a ativação de células B. 
 
 
 
–
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL 
ABBAS – IMUNOLOGIA 
 
 Os anticorpos são o único mecanismo de imunidade adaptativa contra microrganismos extracelulares, mas eles não 
são capazes de atingir os microrganismos que vivem dentro das células. 
 
Propriedades de Anticorpos que determinam sus Funções Efetoras 
 
 Os anticorpos podem funcionar à distância de seus locais de produção. Os anticorpos são produzidos após a 
estimulação dos linfócitos B pelo antígeno nos órgãos linfoides periféricos. 
 Os anticorpos protetores são produzidos durante a primeira resposta (resposta primaria) a um microrganismo e em 
maiores quantidades durante respostas subsequentes (resposta secundaria). 
 Os anticorpos utilizam suas regiões de ligação de antígenos (Fab) para ligar-se e bloquear os efeitos nocivos dos 
microrganismos e toxinas, e usam suas regiões Fc para ativar diversos mecanismos efetores que eliminam estes 
microrganismos e toxinas. 
 
 As porções Fc das moléculas das Ig, formadas pelas regiões constantes das cadeias pesadas, contém os locais de 
ligação para os fagócitos e complemento. A ligação efetiva dos fagócitos e do complemento com os anticorpos só 
ocorre depois que diversas moléculas de Ig identificam e se ligam a um microrganismo ou antígeno microbiano. 
 A troca de classe de cadeia pesada (isotipo) e a maturação da afinidade aumentem as funções protetoras dos 
anticorpos. A troca de classe de cadeia pesada resulta na produção de anticorpos com regiões Fc distintas, capazes 
de funções efetoras diferentes. 
 O processo de maturação da afinidade é desencadeado por um estímulo antigênico prolongado ou repetido, e leva à 
produção de anticorpos com afinidades cada vez maiores por este antígeno. Esta mudança aumenta a capacidade de 
ligação dos anticorpos e de neutralizar ou eliminar microrganismos, especialmente se os microrganismos forem 
persistentes ou capazes de infecções recorrentes. 
 
Isotipo de Anticorpos Funções Efetoras Especificas do Isotipo 
IgG 
- Opsonização de antígenos para fagocitose por macrófagos e neutrófilos 
- Ativação da via clássica do complemento 
- Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos mediada por células natural 
killer 
- Imunidade Neonatal: transferência de anticorpos maternos através da placenta e do 
intestino 
- Inibição da ativação da célula B por retroalimentação 
IgM 
Imunidade de Mucosa: secreção de IgA para o lúmen dos tratos gastrintestinal e 
respiratório 
IgE Desgranulação de mastócitos (reações de hipersensibilidade imediata) 
IgD Receptor de antígeno de linfócitos B virgens 
 
–
Neutralização dos Microrganismos e Toxinas Microbianas 
 
 Os anticorpos são capazes de ligar, bloquear, ou neutralizar a infectividade dos microrganismos e as interações das 
toxinas microbianas com as célulashospedeiras. 
 As vacinas mais eficazes disponíveis, atualmente, funcionam estimulando a produção de anticorpos neutralizantes, 
o que impede uma infecção subsequente. Os anticorpos podem localizar os microrganismos durante sua passagem 
de células para célula, e desta maneira limitam a disseminação da infecção. 
 
Opsonificação e Fagocitose 
 
 Os anticorpos revestem microrganismos e promovem sua ingestão pelos fagócitos. 
 Quando diversas moléculas de anticorpos se ligam a um microrganismo, forma-se uma ordem de regiões Fc que se 
projeta além do microrganismo. 
 Se os anticorpos pertencem a certos isotipos (IgG1 e IgG3 nos seres humanos), suas regiões Fc se ligam a um 
receptor de alta afinidade para as regiões Fc das cadeias γ, chamadas de FcγR1 (CD64), que se expressam nos 
neutrófilos e macrófagos. 
 Como consequência, o fagócito estende a sua membrana plasmática em volta do microrganismo opsonizado e 
envolve o microrganismo numa vesícula chamada fagossoma, que se funde com os lisossomos. 
 Os neutrófilos ou os macrófagos ativados produzem grandes quantidades de intermediários de oxigênio reativo, 
óxido nítrico e enzimas proteolíticas em seus lisossomos, e todos se associam para destruir o microorganismo 
ingerido. 
 
 
Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos 
 
 As células NK e outros leucócitos podem se ligar às células revestidas por anticorpos e destruí-las. 
 Um tipo especial de ADCC (citoxicidade mediada por células dependente de anticorpos), mediada por eosinófilos, 
desempenha um papel na defesa contra infecções por helmintos. 
–
 A resposta imune humoral aos helmintos é dominada pelos anticorpos IgE. A IgE opsoniza os helmintos e os 
eosinófilos, que expressam um receptor Fc de alta afinidade específico para IgE, se ligando aos helmintos então 
opsonizados. 
Ativação do Sistema Complemento 
 
 O sistema complemento é um conjunto de proteínas circulantes e de membrana células que desempenham papeis 
importantes na defesa do hospedeiro contra microrganismos e na lesão tecidual mediada por anticorpos. 
 Vias de Ativação do Complemento: 
− Existem três vias principais de ativação do complemento, duas das quais são iniciadas pelos microrganismos 
na ausência do anticorpo, chamadas de via alternativa e via da lectina, e a terceira, que é iniciada por alguns 
tipos de isotipos de anticorpos ligados aos antígenos, chamada via clássica. 
− A proteína do complemento mais abundante no plasma, chamada de C3, desempenha um papel central em todas 
as três vias. A C3 é hidrolisada espontaneamente no plasma em baixo nível, mas os seus produtos são instáveis 
e rapidamente se fragmentem e se perdem. 
− A via clássica é desencadeada quando a IgM ou algumas subclasses de IgG se ligam aos antígenos. 
− A via da lectina é iniciada na ausência de anticorpo pela ligação da lectina ligante da manose plasmática aos 
microrganismos. 
 O resultado líquido dessas etapas iniciais da ativação do complemento é que os microrganismos adquirem 
um revestimento com ligação covalente a C3b. A via da lectina e a via alternativa são mecanismos efetores 
da imunidade inata e a via clássica é um mecanismo da imunidade humoral adaptativa. 
–
 
 Funções do Sistema Complemento: 
− O sistema complemento desempenha um papel importante na eliminação de microrganismos durante as 
respostas imunes inatas e adaptativas. 
− Os microrganismos revestidos por C3b são fagocitados porque C3b é reconhecido pelo receptor do 
complemento tipo 1 expressos pelos fagócitos. Assim, C3b funciona como uma opsonina. 
− Os pequenos fragmentos de peptídeos de C3, C4 e C5, que são produzidos por meio de proteólise, são 
quimiotáxicos para neutrófilos, estimulam a liberação de mediadores inflamatórios de diversos leucócitos e 
agem nas células endoteliais para aumentar o movimento dos leucócitos e das proteínas plasmáticas nos tecidos. 
− Além de suas funções efetoras antimicrobianas, o sistema do complemento fornece estímulos para o 
desenvolvimento de respostas imunes humorais. Quando C3 é ativado por um microrganismo, um de seus 
produtos de ruptura, o C3d, é identificado pelo receptor CR2 nos linfócitos B. Os sinais enviados por este 
receptor estimulam as respostas das células B contra os microrganismos. 
− As deficiências hereditárias das proteínas do complemento são causas de doenças em seres humanos. 
 Regulação do Sistema Complemento: 
− As células mamíferas expressam proteínas reguladoras que inibem a ativação do complemento, impedindo, 
assim, uma lesão das células do hospedeiro mediada pelo complemento. 
− O fator de aceleração do decaimento (DAF) é uma proteína da membrana que interrompe a ligação do fator 
B com C3b ou a ligação de C4b2a com C3b, terminando desta maneira a ativação do complemento tanto pela 
via alternativa como pela via clássica. 
 
 
 
 
 
–
 
Funções de Anticorpos em Locais Anatômicos Especiais 
 
 Imunidade Mucosa 
− O anticorpo IgA é produzido nos tecidos linfoides mucosos e é ativamente transportado através dos epitélios, 
ligando-se a e neutralizando os microrganismos que entram pelos órgãos mucosos. 
 Imunidade Neonatal 
− OS anticorpos maternos são ativamente transportados através da placenta para o feto e através do epitélio 
intestinal dos recém-nascidos, protegendo os bebês contra infecções. Durante a gestação, algumas classes de 
IgG materna se ligam ao receptor Fc neonatal expresso na placenta e a IgG é ativamente transportada para a 
circulação fetal. 
 Vacinação 
− A vacinação é o processo que estimula a respostas imunes adaptativas protetoras contra os microrganismos por 
meio da exposição a formas ou componentes não patogênicos de microrganismos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
–
Discutir sobre o mecanismo de ação dos antibióticos e suas classes, analisando a conduta 
do médico 
 
ANTIBIÓTICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
–
Descrever a morfofisiologia do Sistema Linfático 
 
MICROCIRCULAÇÃO E O SISTEMA LINFÁTICO: TROCAS CAPILARES, LÍQUIDO 
INTERSTICIAL E FLUXO DE LINFA 
TRATADO DE FISIOLOGIA MÉDICA – GUYTON 
 
 Na microcirculação há o transporte de nutrientes para os tecidos e remoção dos produtos da excreção. 
 As arteríolas controlam o fluxo sanguíneo para o tecido, e as condições do tecido controlam o diâmetro das arteríolas. 
 Cada tecido controla seu fluxo sanguíneo de acordo com suas necessidades. 
 
Estrutura da Microcirculação e do Sistema Capilar 
 
 A microcirculação de cada órgão está organizada de forma para atender às suas necessidades. 
 As arteríolas podem alterar seu diâmetro, são musculares. As metarteríolas (arteríolas terminais) não têm 
revestimento muscular contínuo, só em pontos intermitentes. 
 No capilar verdadeiro (originado da metarteríola) a fibra muscular que forma o esfíncter pré-capilar que abre e 
fecha a entrada do capilar. Estão em contato íntimo com os tecidos que irrigam. 
− Parede Capilar: composta por camada unicelular de células endoteliais, circundada por membrana basal no 
lado externo do capilar. O diâmetro interno do capilar tem a medida necessária para os eritrócitos e outras células 
sanguíneas passem por ele. 
− Poros na Membrana Capilar: a duas vias de passagem entre o interior e o exterior do capilar. Uma é a fenda 
intercelular que é um canal curvado entre as células endoteliais, a fenda é interrompida por proteínas que 
mantém o endotélio unido, mas o líquido se difunde livremente por essas cadeias. A velocidade da 
movimentação de água e solutos é tão rápida que essas substâncias se difundem facilmente pelas fendas. 
 A outra são as vesículas plasmalêmicas diminutas (cavéolas), formadas a partir de oligômeros de proteínas, as 
caveolinas que estão associadas ao colesterol e esfingolipídeos. As cavéolas tem papel na endocitose e transcitose. 
Captam porções de plasma ou líquido extracelular, com proteínas plasmáticas. Essas vesículas se movem pela célula 
endotelial,algumas coalescem e formam canais vesiculares. 
 Há tipos especiais de poros nos capilares de certos órgãos: 
− Cérebro: junções entre as células endoteliais capilares são junções oclusivas, permitem a passagem só de 
moléculas pequenas. 
− Fígado: as fendas entre as células endoteliais capilares são muito abertas, assim as substâncias do plasma passam 
do sangue para o tecido hepático. 
− Membranas Capilares Gastrintestinais: tamanhos intermediários entre os poros dos mm. e fígado. 
− Glomérulos Capilares Renais: fenestrações nas células endoteliais, substâncias iônicas e moleculares pequenas 
são filtradas pelos glomérulos sem passar pelas fendas entre as células endoteliais. 
 
Fluxo de Sangue nos Capilares – Vasomotilidade 
 
 O sangue não flui de modo contínuo pelos capilares, seu fluxo é intermitente. 
 Isso ocorre devido a vasomotilidade, que é a contração intermitente das metarteríolas e dos esfíncteres pré-capilares. 
 O oxigênio nos tecidos determina o grau de abertura e fechamento das metarteríolas e dos esfíncteres pré-capilares. 
Quando o consumo de oxigênio pelo tecido é muito grande e sua concentração cai abaixo do normal, os períodos 
intermitentes de fluxo ocorre com maior frequência e duração, permitindo o sangue do capilar transportar mais 
oxigênio para os tecidos. 
 Há tantos capilares que seu funcionamento é a média do funcionamento de todos os capilares, ou seja, há intensidade 
média de fluxo sanguíneo em cada leito capilar tecidual, pressão capilar média nos capilares e transferência média 
de substâncias entre o sangue dos capilares e o líquido intersticial que os circunda. 
 
Trocas de Água, Nutrientes e outras Substâncias entre o Sangue e o Líquido Intersticial 
 
 À medida que o sangue flui ao longo do lúmen capilar, água e partículas dissolvidas se difundem para dentro e fora, 
através da parede capilar, provocando mistura do líquido intersticial e do plasma. 
 Se a substância for lipossolúvel (oxigênio e dióxido de carbono) ela se difunde diretamente pela membrana celular 
do capilar, sem ter de atravessar os poros. 
− Assim, suas intensidades/velocidades de transporte pela membrana capilar são maiores do que a de substâncias 
lipoinsolúveis, como íons sódio e glicose, que só atravessam pelos poros. 
–
 Algumas substâncias (água, íons sódio, cloreto e glicose) são solúveis em água, mas não podem cruzar as 
membranas lipídicas das células endoteliais. A intensidade de difusão da água, pela membrana capilar é 80x maior 
que a do fluxo linear do próprio plasma ao longo do capilar. 
 A permeabilidade dos poros capilares para as diferentes substâncias varia de acordo com seus diâmetros moleculares. 
Os capilares, nos tecidos, apresentam diferenças de suas permeabilidades. Por exemplo, no fígado, a permeabilidade 
é necessária para transferir nutrientes entre o sangue e as cél.do parênquima hepático, já nos rins, para permitir a 
filtração de líquido para formação da urina. 
 A intensidade “efetiva” de difusão de uma subst. é proporcional à sua diferença de concentração entre os lados da 
membrana. Isto é, quanto maior for à diferença de concentração de uma subst. entre a membrana, maior será o 
movimento total da subst. em uma das direções. 
 Mesmo pequenas diferenças de concentrações de subst. nutricionalmente importante são suficientes para ocorrer o 
transporte entre o plasma e o líquido intersticial. 
 
Interstício e o Líquido Intersticial 
 
 1/6 do volume corporal total é espaço entre as células, que são referidas como interstício, e o líquido desse espaço é 
o líquido intersticial. 
 Esse espaço possui: feixes de fibras de colágeno e filamentos de proteoglicanos. Fornecem parte da força tensional 
dos tecidos. 
 Os filamentos de proteoglicanos são compostos de ácido hialurônico e proteínas; formam filamentos reticulares, 
descritos como “pila em arbusto”. 
 O líquido do interstício é derivado da filtração e da difusão dos capilares. Possui os mesmos componentes do plasma, 
mas com menor [ ] de proteínas, pois não passam com facilidade pelo poro. 
 Gel Tecidual: combinação de proteoglicanos e líquido retido. 
 O líquido tem dificuldade de fluir pelo gel, devido aos filamentos de proteoglicanos, então ele se difunde molécula 
a molécula pelo gel. 
 Entre os capilares e o tecido a difusão permite rápido transporte pelo interstício, de água e eletrólitos, produtos de 
excreção celular e outros. 
 A maioria do líquido no interstício nas condições normais está retido no gel tecidual, mas pode ocorrer correntes de 
líquido “livre” e vesículas de líquido livre, assim esse líquido não têm proteoglicanos e se move livremente. 
 Quando há edema essa corrente de líquido livre aumenta acentuadamente. 
 
A Filtração do Líquido pelos Capilares é determinada pelas Pressões Osmóticas Hidrostáticas e Coloidais e pelo 
Coeficiente de Filtração Capilar 
 
 A pressão hidrostática, nos capilares, força o líquido e as subst. dissolvidas pelos poros capilares para os espaços 
intersticiais. 
 A pressão osmótica (coloidosmótica), gerada por proteínas plasmáticas, faz o líquido se movimentar por osmose 
dos espaços intersticiais para o sangue. Assim, essa pressão impede a perda de líquido do sangue para os espaços 
intersticiais. 
 O sistema linfático traz de volta a circulação proteínas e líquido em excesso que extravasam do sangue para os 
espaços intersticiais. 
 
FORÇAS OSMÓTICAS HIDROSTÁTICAS E COLOIDAIS 
 
 Forças primárias que determinam se o líquido se moverá do sangue para o líquido intersticial ou no sentido inverso, 
são chamadas “forças de Starling”: 
− Pressão Capilar (Pc): força o líquido para fora pela membrana capilar. 
− Pressão do Líquido Intersticial (Pli): força o líquido para dentro pelo capilar quando a Pli for positiva, e para 
fora se a Pli for negativa. 
− Pressão Coloidosmótica Plasmática Capilar (IIp): provoca a osmose de líquido para dentro. 
− Pressão Coloidosmótica do Líquido Intersticial (IIli): provoca osmose de líquido para fora do capilar. 
 Se a soma dessas forças (pressão efetiva de filtração, PEF) for positiva, há filtração de líquido pelos capilares. Se a 
soma for negativa, há absorção de líquido. 
 
 
PEF = Pc – Pli – Iip + IIli 
–
 A PEF é ligeiramente positiva, resultando em filtração de líquido pelos capilares para o espaço intersticial. A 
intensidade da filtração é dada pelo número e tamanho dos poros do capilar e número de capilares. São expressos 
como coeficiente de filtração capilar (Kf), que é a medida da capacidade do capilar de filtrar água sob dado PEF. 
 Intensidade/Velocidade da Filtração de Líquido Capilar: Filtração = Kf x PEF 
 
PRESSÃO HIDROSTÁTICA CAPILAR 
 
 Há vários métodos para estimar a pressão hidrostática capilar: canulação direta por micropipeta dos capilares e 
medida funcional indireta da pressão capilar (isogravimétrico). 
 Para medir a pressão capilar por canulação, uma pipeta é inserida no capilar e a pressão é medida por 
micromanômetro. As pressões hidrostáticas dos capilares em diferentes tecidos são variáveis, dependendo do tecido 
e da condição fisiológica. 
 No método isogravimétrico a PA é reduzida, a diminuição resultante da pressão capilar permite que a pressão 
osmótica das proteínas do plasma provoque a absorção de líquido para fora da parede intestinal, reduzindo o peso 
do intestino. Causando movimentação da balança. Para impedir a diminuição de peso, a pressão venosa é aumentada 
para superar o efeito da diminuição na PA. A pressão capilar é mantida constante enquanto a PA é diminuída e a 
venosa é aumentada. 
 
PRESSÃO HIDROSTÁTICA DO LÍQUIDO INTERSTICIAL 
 
 Depende do método usado e do tecido onde a pressão é medida. 
 No tecido subcutâneo frouxo a pressão do líquido intersticial é alguns mmHg abaixo da pressão atmosférica, os 
valores são referidos como pressão negativa do líquido intersticial. Em tecidos cercados por cápsulas a pressão é 
positiva (> atmosférica). Os métodos mais usados são: canulação direta dos tecidos por micropipeta, medida da pressão por meio de cápsulas 
perfuradas implantadas e medida da pressão por pavios de algodão no tecido. 
 Em tecidos cercados por estruturas rígidas as pressões dos líquidos intersticiais são positivas. Essas pressões ainda 
são menores que as exercidas sobre o exterior dos tecidos pelas estruturas que os contêm. 
 Acredita-se que a pressão no tecido subcutâneo frouxo seja menos subatmosférica com valor médio de -3mmHg. 
 O sistema linfático (scavenger) remove o excesso de líquido, proteínas, detritos orgânicos e outros materiais dos 
espaços teciduais. Quando o líquido penetra nos capilares linfáticos terminais, as paredes dos vasos linfáticos se 
contraem e bombeiam o líquido para a circulação sanguínea. Assim cria ligeira pressão negativa, medida nos líquidos 
dos espaços intersticiais. 
 
PRESSÃO COLOIDOSMÓTICA DO PLASMA 
 
 Só moléculas ou íons que não são capazes de passar pelos poros da membrana exercem pressão osmótica. Essa 
pressão coloidosmótica ou oncótica é devido às proteínas, pois elas são os únicos constituintes do plasma que não 
atravessam facilmente os poros. 
 A pressão coloidosmótica do plasma humano é de 28mmHg; 19mm causados por efeitos das proteínas dissolvidas 
e 9mm pelo efeito Donnan (pressão osmótica adicional causada pelo sódio, potássio e outros cátions mantidos no 
plasma pelas proteínas). 
 
PRESSÃO COLOIDOSMÓTICA DO LÍQUIDO INTERSTICIAL 
 
 Poucas proteínas atravessam para o espaço intersticial pelos poros e por transcitose em vesículas. 
 Em quantidade há mais proteínas no líquido intersticial do que no plasma, porém como esse volume é 4x maior que 
o do plasma a concentração média de proteínas no líquido intersticial é menor, assim sua pressão é de 8mmHg. 
 
TROCA DE LÍQUIDO PELA MEMBRANA CAPILAR 
 
 A pressão média nas extremidades arteriais dos capilares é de 15 a 25 mmHg maior que nas extremidades venosas. 
Assim, o líquido é filtrado para fora dos capilares na extremidade arterial, mas na venosa o líquido é reabsorvido de 
volta. 
 Na extremidade arterial do capilar, há forças provocando o movimento de líquido pelo capilar, que são: forças que 
tendem a mover o líquido para fora – pressão capilar, pressão negativa do líquido livre intersticial, pressão 
coloidosmótica do líquido intersticial. 
 Forças que tendem a mover o líquido para dentro: pressão coloidosmótica do plasma. 
–
 Assim a soma das forças na extremidade arterial do capilar resulta em pressão efetiva de filtração, fazendo o plasma 
seja filtrado para fora dos capilares para os espaços intersticiais. 
 Por um cálculo semelhante tem-se a pressão efetiva de reabsorção nas extremidades venosas. A pressão de 
reabsorção é menor que a de filtração, pois os capilares venosos são mais numerosos e permeáveis que os arteriais, 
de modo que é preciso menor pressão de reabsorção para provocar o movimento de líquido para dentro do capilar. 
 A pressão de reabsorção faz com que 0,9 do líquido filtrado para fora nas extremidades arteriais sejam reabsorvidos 
nas extremidades venosas. O décimo restante flui para os vasos linfáticos, e daí retorna ao sangue. 
 
EQUILÍBRIO DE STARLING PARA A TROCA CAPILAR 
 
 Estado em que a quantidade de líquido filtrado para fora, nas extremidades arteriais dos capilares seja igual ao 
líquido reabsorvido. O desequilíbrio é responsável pelo líquido que retorna para a circulação pelos vasos linfáticos, 
esse excesso de filtração é chamado de filtração efetiva. 
 Se a pressão capilar média aumentar acima de 17mmHg, a força efetiva que produz a filtração de líquido para os 
espaços teciduais aumenta, e então pode exceder a capacidade do sistema linfático, desse modo o líquido se 
acumularia nos espaços intersticiais resultando em edema. 
 Porém, se a pressão capilar cair muito, a reabsorção efetiva de líquido pelos capilares em vez de filtração, e o volume 
sanguíneo aumentará à custa do volume de líquido intersticial. 
 
SISTEMA LINFÁTICO 
 
 Via pela qual o líquido flui dos espaços intersticiais para o sangue. Transportam proteínas e partículas que não são 
podem removidas por absorção direta dos capilares. 
 O décimo do líquido intersticial segue para os capilares linfáticos e retorna para o sangue. O volume de linfa é de 
cerca de 2 a 3 litros/dia. 
 As células endoteliais do capilar linfático são presas por filamentos de ancoragem ao tecido conjuntivo que o 
circunda. A borda de uma célula endotelial se sobrepõe à da célula seguinte, de modo que a borda sobreposta fica 
livre para dobrar para dentro, formando uma válvula que se abre para o interior do capilar linfático. O líquido 
intersticial pressiona e abre a válvula fluindo para o capilar linfático, mas qualquer refluxo fecha a válvula. Assim, 
os linfáticos têm válvulas nas extremidades dos capilares linfáticos terminais e ao longo de seus vasos mais grossos 
até o ponto de escoar para a circulação sanguínea. 
 
Formação da Linfa 
 
 A linfa é derivada do líquido intersticial, após entrar nos linfáticos terminais ela tem quase a mesma composição do 
líquido intersticial. 
 Cerca de 2/3 de toda a linfa é derivada do fígado e do intestino. A linfa do ducto torácico é a mistura da linfa de 
todas as partes do corpo. 
 O sistema linfático absorve nutrientes do trato gastrintestinal, especialmente absorção de todos os lipídios dos 
alimentos 
 Após refeição rica em gordura, a linfa chega a conter até 1% a 2% de lipídios. 
 Até mesmo bactérias passam pelas células endoteliais e entram nos capilares linfáticos e chegam à linfa. À medida 
que a linfa passa pelos linfonodos, essas partículas são removidas e destruídas. 
 
Intensidade do Fluxo Linfático 
 
 100 ml de linfa fluem por hora pelo ducto torácico do humano em repouso, e 20 ml fluem para a circulação a cada 
hora, assim o fluxo linfático é cerca de 120 ml/h, ou 2 a 3 litros/dia. 
 À medida que a pressão aumenta para 0 mmHg (pressão atmosférica), o fluxo aumenta 20x. Se aumentar a pressão 
do líquido intersticial também aumenta o fluxo linfático. 
 Fatores que aumentam a pressão do líquido intersticial: pressão hidrostática capilar elevada, pressão 
coloidosmótica diminuída do plasma, pressão coloidosmótica aumentada do líquido intersticial e permeabilidade 
aumentada dos capilares. 
 Esses fatores favorecem o movimento de líquido para o interstício aumentando o volume e a pressão do líquido 
intersticial e o fluxo linfático. 
 O aumento da pressão tecidual aumenta a entrada de líquido nos capilares linfáticos, mas também comprime as 
superfícies externas dos grandes linfáticos, impedindo o fluxo de linfa. Sob pressões maiores esses fatores se 
contrabalançam, atingindo a chamada “intensidade/velocidade máxima do fluxo linfático”. 
 
–
Bomba Linfática Aumenta o Fluxo de Linfa 
 
 Todos os canais linfáticos têm válvulas. Quando o linfático coletor ou vaso linfático maior é estirado pelo líquido, 
o músculo liso na parede desse vaso se contrai automaticamente. 
− Cada segmento do vaso linfático entre válvulas sucessivas funciona como bomba automática isolada, ou seja, o 
enchimento de um segmento provoca a sua contração, e o líquido é bombeado pela válvula para o seguimento 
linfático seguinte; assim ele também se contrai isso ocorre por todo o vaso linfático, até o líquido escoar na 
circulação sanguínea. 
 Além do bombeamento pela contração intermitente intrínseca das paredes dos vasos linfáticos, fatores externos que 
comprimam o vaso linfático podem provocar bombeamento. 
 Esses fatores são: contração dos mm. esqueléticos circundantes, movimento de partes do corpo, pulsações de aa. 
adjacentes aos linfáticos e compressão dos tecidos por objetos externos ao corpo. 
 O capilar linfático terminal e os vasos linfáticos maiores bombeiam a linfa. 
 Quando o líquido chega ao tecido faz ele inchar, assim os filamentos de ancoragem puxam a parede do capilar 
linfático eo líquido flui para o terminal linfático pelas junções entre as células endoteliais. Quando o tecido é 
comprimido, a pressão no interior do capilar aumenta e faz as bordas das células endoteliais se fecharem como 
válvulas. Assim a pressão empurra a linfa para frente em direção às junções celulares. 
 As células endoteliais do capilar linfático também contêm filamentos contráteis de actomiosina, contribuindo para 
o bombeamento do vaso linfático. 
 A intensidade do fluxo linfático é o produto da pressão do líquido intersticial pela atividade da bomba linfática. 
 
Papel do Sistema Linfático no Controle da [ ] de Proteína, Volume e Pressão do Líquido Intersticial 
 
 Esse sistema tem papel na: [ ] de proteínas, volume e pressão do líquido intersticial. 
 Parte das proteínas se acumula no líquido intersticial aumentando a pressão coloidosmótica dos líquidos intersticiais. 
O aumento dessa pressão favorece a filtração de líquido para o interstício. 
− Assim, há translocação osmótica de líquido causada pela proteína fora do capilar em direção ao interstício, 
aumentando o volume e a pressão do líquido intersticial. O que provoca aumento do fluxo linfático. 
 O retorno da proteína e do líquido pelo sistema linfático é suficientemente grande para contrabalancear a intensidade 
do extravasamento de proteína e de líquido para o interstício pelos capilares sanguíneos. Os valores de todos esses 
fatores atingem equilíbrio estável (steady state). 
 Os tecidos são mantidos unidos pelas fibras do tecido conjuntivo. No entanto, em alguns pontos os tecidos deslizam 
uns sobre os outros e então são mantidos unidos pela pressão negativa do líquido intersticial, que é um vácuo parcial. 
Quando os tecidos perdem a pressão negativa, há acúmulo de líquido nos espaços, resultando no edema. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
–
Compreender o mecanismo de ação dos glicocorticoides 
 
HIPÓFISE E CÓRTEX SUPRARRENAL 
FARMACOLOGIA – RANG & DALE 
 
CÓRTEX SUPRARRENAL 
 
A glândula suprarrenal é composta de duas partes: a medula interna, que secreta catecolaminas, e o córtex 
externo, que secreta os esteroides da suprarrenal. O córtex é composto por três zonas concêntricas: a zona glomerulosa 
(camada mais externa), que produz os mineralocorticoides; a zona fasciculada, que produz os glicocorticoides; e a zona 
reticular, a mais interna, que produz precursores de androgênios. Os principais esteroides da suprarrenal são aqueles 
com atividades de glicocorticoides e mineralocorticoides. 
Os mineralocorticoides regulam o balanço hídrico e eletrolítico, e o principal hormônio endógeno é a 
aldosterona. Os glicocorticoides têm ações difusas no metabolismo de carboidratos e de proteínas, além de possuírem 
potente efeito regulatório sobre os mecanismos de defesa do organismo. A suprarrenal secreta uma mistura de 
glicocorticoides. O principal hormônio nos seres humanos é a hidrocortisona (também chamada de cortisol, o que causa 
confusão). 
As ações dos mineralocorticoides e dos glicocorticoides não são completamente separadas nos esteroides de 
ocorrência natural, sendo que alguns glicocorticoides têm efeitos significativos no balanço hidreletrolítico. Na verdade, 
a hidrocortisona e a aldosterona têm ações iguais nos receptores de mineralocorticoides, mas, nos tecidos sensíveis a 
mineralocorticoides, como o rim, a ação da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 converte a hidrocortisona em 
um metabólito inativo, a cortisona,5 desse modo impedindo o tecido de responder à hidrocortisona. De modo 
interessante, existe evidência crescente de que alguma síntese glicocorticoide pode se dar em localizações 
extrassuprarrenais tais como o timo e a pele, proporcionando uma perspectiva recente no controle local de processos 
inflamatórios. 
Com exceção da terapia de reposição, os glicocorticoides são mais comumente usados graças às suas 
propriedades anti-inflamatórias e imunossupressoras. Nesse contexto terapêutico, suas ações metabólicas e de outros 
tipos são consideradas como efeitos adversos. Têm sido desenvolvidos esteroides sintéticos que exibem uma separação 
parcial das ações glicocorticoides dos mineralocorticoides, mas não foi ainda possível separar completamente as ações 
anti-inflamatórias de outras ações dos glicocorticoides. 
 
GLICOCORTICOIDES 
 
Síntese e Liberação 
 
Os glicocorticoides não são armazenados na suprarrenal, mas são sintetizados sob influência do ACTH 
circulante secretado na adeno-hipófise e liberados de maneira pulsátil para a corrente sanguínea. Embora eles sejam 
continuamente liberados, existe um ritmo circadiano bem definido em sua secreção nos humanos sadios, cuja 
concentração sanguínea é maior durante a manhã e sofre redução gradual ao longo do dia, alcançando o ponto mais 
baixo à noite. 
A secreção do próprio ACTH (também de natureza pulsátil) é regulada pelo CRF liberado pelo hipotálamo e 
pelo ADH liberado pela neuro-hipófise. A liberação tanto de ACTH quanto de CRF, por sua vez, é inibida reflexamente 
pelo consequente aumento nas concentrações sanguíneas de glicocorticoides. 
O precursor biossintético dos glicocorticoides é o colesterol. Regulada pelo ACTH, a conversão inicial de 
colesterol em pregnenolona é a etapa limitante da velocidade do processo. Algumas reações biossintéticas podem ser 
inibidas por fármacos, que têm utilidade no tratamento da doença de Cushing ou do carcinoma do córtex da suprarrenal. 
 
Mecanismo de Ação dos Glicocorticoides 
 
Efeitos relevantes dos glicocorticoides, iniciam-se pela interação dos fármacos com receptores intracelulares 
específicos de glicocorticoides pertencentes à superfamília dos receptores nucleares, embora possam existir outras 
proteínas ou pontos ligantes. Essa superfamília também inclui receptores de mineralocorticoides, de esteroides sexuais, 
de hormônios tireoidianos, de vitamina D3 e de ácido retinoico. O verdadeiro mecanismo de controle transcricional é 
complexo, com pelo menos quatro mecanismos operantes sobre o núcleo. 
Os glicocorticoides ligam receptores intracelulares que depois dimerizam, migram para o núcleo e interagem 
com DNA para modificar a transcrição do gene, induzindo a síntese de algumas proteínas e inibindo a síntese de outras. 
Muitas ações agudas dos glicocorticoides são mediadas por sistemas de sinalização desencadeados por um 
receptor ligante no citosol. Algumas são muito rápidas. 
–
Pode haver diferentes populações de receptores, incluindo receptores ligados à membrana, os quais podem 
também transduzir ações rápidas 
As variantes tissulares e de splice do receptor glicocorticoide encontram-se distribuídas de maneira específica 
dos tecidos. 
Biossíntese dos corticosteroides, mineralocorticoides e hormônios sexuais. Todos os hormônios sexuais são 
sintetizados a partir do colesterol. A via biossintética envolve os passos sucessivos de hidroxilação e desidrogenação, e 
estes são os alvos para os fármacos. Os intermediários são mostrados nas caixas verdes; as interconversões ocorrem 
entre as vias. As caixas azuis indicam os hormônios circulantes. Os fármacos são mostrados em caixas amarelas de 
bordas vermelhas junto a seus locais de ação. Os glicocorticoides são produzidos por células da zona fasciculada, e sua 
síntese é estimulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH); a aldosterona é produzida por células da zona 
glomerulosa, e sua síntese é estimulada pela angiotensina II (angio II). A metirapona inibe a síntese de glicocorticoides, 
a aminoglutetimida e o trilostano bloqueiam a síntese dos três tipos de esteroides da suprarrenal. A carbenoxolona inibe 
a interconversão da hidrocortisona em cortisona nos rins. Isso não ocorre no mitotano, que inibe a síntese de hormônios 
da suprarrenal por um mecanismo desconhecido. 
 
Efeitos Metabólicos e Sistêmicos Gerais 
 
Os principais efeitos metabólicos ocorrem no metabolismo de carboidratos e proteínas. Os glicocorticoides 
causam tanto redução da captura eutilização da glicose quanto aumento da gliconeogênese, resultando em tendência à 
hiperglicemia. Ocorre ainda aumento concomitante do armazenamento de glicogênio, que pode ser resultado da 
secreção de insulina em resposta ao aumento de açúcar no sangue. 
De modo geral, há síntese reduzida de proteínas e aumento da quebra delas, particularmente no músculo, o que 
pode levar à atrofia do tecido. As catecolaminas e alguns outros hormônios causam ativação de lipase por meio de uma 
quinase dependente de cAMP, cuja síntese requer a presença “permissiva” de glicocorticoides, sendo observados vários 
outros exemplos desse tipo de ação hormonal. 
A administração de grandes doses de glicocorticoides por longo período de tempo resulta na redistribuição da 
gordura corporal característica da síndrome de Cushing. 
Os glicocorticoides tendem a produzir balanço negativo de cálcio, por reduzirem a absorção de Ca2+ no trato 
GI e por aumentarem sua eliminação pelos rins. Juntamente com o aumento da quebra das proteínas da matriz óssea, 
esse processo pode causar osteoporose. Em concentrações não fisiológicas, os glicocorticoides exercem algumas ações 
de mineralocorticoides, levando à retenção de Na+ e à perda de K+, possivelmente por sobrecarga da 11β-
hidroxiesteroide desidrogenase e ação nos receptores de mineralocorticoides. 
 
 
 
–
Mecanismo molecular de ação dos glicocorticoides. O esquema mostra quatro vias possíveis pelas quais o receptor 
de glicocorticoide modificado pelo ligante pode controlar a expressão gênica após o deslocamento no núcleo. (A) 
Mecanismo básico de transativação. Nesse caso, presume-se que a maquinaria de transcrição (TM) esteja operando em 
nível baixo. O dímero do receptor de glicocorticoide (GR) modificado pelo ligante liga-se a um ou mais elementos de 
resposta a glicocorticoides “positivos” (GRE; do inglês, glucocorticoid response elements) dentro da sequência 
promotora (zona sombreada) e estimula a transcrição. (B) Mecanismo básico de transrepressão. A TM é 
constitutivamente controlada por fatores de transcrição (TF). Ao ligar-se ao GRE “negativo” (nGRE), o complexo do 
receptor desloca esses fatores e a expressão é reduzida. (C) Mecanismo Fos/Jun. A transcrição ocorre de forma acelerada 
com a ligação dos fatores de transcrição Fos/Jun ao seu ponto regulatório AP-1. Esse efeito é reduzido na presença do 
GR. (D) Mecanismo do NFκB. Os TF P65 e P50 ligam-se ao ponto NFκB, promovendo a expressão gênica. Isso é 
impedido pela presença do GR, que se liga aos TF, evitando sua ação (isso pode ocorrer também no citoplasma). 
 
Efeitos de Retroalimentação Negativa na Adeno-Hipófise e no Hipotálamo 
 
Os glicocorticoides endógenos e exógenos exercem efeito de retroalimentação negativa na secreção de CRF 
e ACTH, inibindo a secreção de glicocorticoides endógenos e, potencialmente, levando à atrofia do córtex da 
suprarrenal. Caso o tratamento seja prolongado, podem ser necessários muitos meses para o retorno à função normal 
após a suspensão dos fármacos. 
 
Efeitos Anti-Inflamatórios e Imunossupressores 
 
Os glicocorticoides endógenos mantêm um nível baixo de tônus anti-inflamatório e são segregados em 
quantidades crescentes em resposta a estímulos inflamatórios. Consequentemente, os animais adrenalectomizados e os 
humanos com insuficiência suprarrenal mostram uma resposta aumentada mesmo a lesões e danos leves. Nessa base, 
sugeriu-se que a falta de secreção apropriada de glicocorticoides, em resposta a ferimentos ou infecções, pode estar na 
base de certas patologias inflamatórias crônicas humanas. 
Os glicocorticoides exógenos são os fármacos anti-inflamatórios por excelência e, quando administrados 
terapeuticamente, suprimem as manifestações do sistema imune tanto inato como adaptativo. Revertem praticamente 
todos os tipos de reações inflamatórias causadas por patógenos invasores, por estímulos químicos ou físicos ou por 
respostas imunes desencadeadas inadequadamente, como ocorre na hipersensibilidade ou na doença autoimune. Quando 
usados profilaticamente para inibir a rejeição de enxertos, os glicocorticoides são mais eficazes ao inibir o início e a 
propagação da resposta imune do que ao inibir as manifestações de uma resposta já estabelecida, na qual a proliferação 
clonal já ocorreu. 
 
As ações sobre as células inflamatórias incluem: 
− Menor saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e redução da ativação de neutrófilos, macrófagos e mastócitos, 
seguida de redução da transcrição gênica de fatores de adesão celular e citocinas. 
− Redução geral da ativação de células T-helper (Th), redução da expansão clonal das células T, e “troca” da resposta 
imune do tipo Th1 para Th2. 
− Redução da função dos fibroblastos, menor produção de colágeno e glicosaminoglicanos e, em algumas 
circunstâncias, diminuição da cicatrização e reparo. 
–
As ações nos mediadores das respostas inflamatória e imune incluem: 
− Produção diminuída de prostanoides por meio da expressão reduzida de ciclo-oxigenase II e supressão da liberação 
de substrato de ácido araquidônico. 
− Produção reduzida de várias citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, fatores de adesão 
celular e GMCSF, em grande parte devido à inibição da transcrição gênica. 
− Redução da concentração de componentes do complemento no plasma. 
− Produção diminuída de óxido nítrico pela isoforma induzida da sintetase 2 do óxido nítrico (NOS2). 
− Redução da liberação de histamina e de outros mediadores pelos basófilos. 
− Redução da produção de imunoglobulina G (IgG). 
− Síntese aumentada de fatores anti-inflamatórios, como IL-10, receptor solúvel de IL-1 e anexina-1. 
 
Os glicocorticoides anti-inflamatórios endógenos circulam constantemente no sangue e estão aumentados 
durante os episódios inflamatórios, ou mesmo por antecipação a um evento estressante. 
 
Ações dos Glicocorticoides - Resumo 
 
Os fármacos mais comumente usados são hidrocortisona, prednisolona e dexametasona. 
 
Ações Metabólicas: 
− Carboidratos: redução da captação e utilização de glicose, e aumento da gliconeogênese, o que causa tendência à 
hiperglicemia. 
− Proteínas: aumento do catabolismo e redução do anabolismo. 
− Lipídios: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura, como se observa na síndrome 
de Cushing. 
 
Ações Reguladoras: 
− Hipotálamo e Adeno-Hipófise: efeito de retroalimentação (feedback) negativa, resultando em liberação reduzida de 
ACTH e, portanto, de glicocorticoides endógenos. 
− Sistema Cardiovascular: redução da vasodilatação, redução da exsudação de líquidos. 
− Musculoesqueléticas: redução da atividade osteoblástica e aumento da atividade osteoclástica. 
− Inflamação e Imunidade: 
▪ Na inflamação aguda: redução do recrutamento e da atividade dos leucócitos. 
▪ Na inflamação crônica: redução da atividade das células mononucleares, redução da angiogênese, fibrose 
diminuída. 
▪ Nos tecidos linfoides: redução da expansão clonal das células T e B e redução da ação das células T 
secretoras de citocinas. Troca da resposta Th1 para Th2. 
▪ Redução da produção e da ação de muitas citocinas pró-inflamatórias, inclusive interleucinas (IL), fator de 
necrose tumoral alfa (TNF-α) e do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos. 
▪ Produção reduzida de eicosanoides. 
▪ Produção reduzida de IgG. 
▪ Redução dos componentes do complemento no sangue. 
▪ Aumento da liberação de fatores anti-inflamatórios como interleucina IL-10, IL-1 e anexina-1. 
− Efeitos Gerais: redução da atividade da resposta imunológica inata e adquirida, mas também ocorre redução dos 
sinais protetores da resposta inflamatória e, às vezes, diminuição da cicatrização. 
 
Efeitos Adversos 
 
A terapia de reposição com glicocorticoides em doses baixas normalmente não traz problemas; porém, em doses 
elevadas ou administração prolongada, ocorrem efeitos adversos graves. Os principais são os seguintes: 
 
− Supressãoda Resposta a Infecções ou Lesões: infecções oportunistas podem tornar-se muito graves se não forem 
tratadas rapidamente com agentes antimicrobianos e com aumento na dose do esteroide. Candidíase, uma infecção 
fúngica; ocorre com frequência quando os glicocorticoides são administrados por inalação, em razão da supressão 
local dos mecanismos anti-inflamatórios. A cicatrização de lesões é prejudicada, e também pode ocorrer ulceração 
péptica. 
− Síndrome de Cushing. 
− Osteoporose, com consequente risco de fraturas, é uma das principais limitações ao tratamento a longo prazo com 
glicocorticoides. Esses fármacos influenciam a densidade óssea, tanto pela regulação do metabolismo de cálcio e 
–
fosfato quanto pelos efeitos na produção e degradação do colágeno. Eles reduzem a função dos osteoblastos (que 
depositam a matriz óssea) e aumentam a atividade dos osteoclastos (que digerem a matriz óssea). O efeito na 
irrigação dos ossos pode levar à necrose avascular da cabeça do fêmur. 
− Hiperglicemia produzida por glicocorticoides exógenos pode transformar-se em diabetes franco. 
− Desgaste Muscular e Fraqueza Muscular. 
− Em crianças, ocorre a inibição do crescimento, caso o tratamento seja continuado por mais de 6 meses. 
− Efeitos no SNC: euforia e psicose com administração a curto prazo, depressão com o tratamento crônico 
− Outros Eefeitos: glaucoma em pessoas com predisposição genética, aumento da pressão intracraniana e aumento 
da incidência de catarata. 
 
A retirada abrupta desses fármacos após terapia prolongada pode resultar em insuficiência aguda da suprarrenal, 
devido à supressão da capacidade do paciente para sintetizar corticosteroides. Devem-se seguir procedimentos 
cautelosos para a retirada em estágios. A recuperação da função total da suprarrenal demora aproximadamente 8 
semanas, embora possa levar até 18 meses ou mais após tratamento prolongado com doses elevadas. 
 
Aspectos Farmacocinéticos 
 
Existem muitos fármacos glicocorticoides em uso terapêutico. Embora o cortisol (hidrocortisona), um hormônio 
endógeno, seja comumente utilizado, seus derivados sintéticos são ainda mais usuais. Eles têm diferentes propriedades 
físico-químicas, bem como várias potências, e têm sido otimizados para administração por via oral, sistêmica ou intra-
articular, ou para aplicação tópica, tal como por aerossol diretamente no trato respiratório ou no nariz, ou como gotas 
oftálmicas. Podem ser formulados como cremes ou pomadas para aplicação na pele, ou como enema de espuma para o 
trato GI. A administração tópica reduz a possibilidade de efeitos tóxicos sistêmicos, a não ser que sejam empregadas 
quantidades muito grandes. Quando é necessário o prolongamento da terapia com glicocorticoides, a utilização em dias 
alternados pode reduzir a supressão do eixo HHSR ou outros efeitos adversos. 
Os glicocorticoides endógenos são transportados no plasma ligados à globulina de ligação de corticosteroides 
(CBG; do inglês, corticosteroidbinding globulin) e à albumina. Cerca de 77% da hidrocortisona plasmática estão ligados 
à CBG, mas muitos glicocorticoides sintéticos não estão ligados de todo. A albumina tem afinidade menor pela 
hidrocortisona, mas liga-se tanto aos esteroides naturais quanto aos sintéticos. Os esteroides ligados à CBG e à albumina 
são biologicamente inativos. A hidrocortisona tem meia-vida plasmática de 90 min, embora muitos de seus efeitos 
biológicos tenham uma latência de 2 a 8 h. 
Como pequenas moléculas lipofílicas, os glicocorticoides provavelmente entram nas suas células-alvo por 
simples difusão. A inativação biológica, que ocorre no fígado e em outros locais, é iniciada pela redução da ligação 
dupla de C4-C5. A cortisona e a prednisona são inativas até serem convertidas in vivo pela 11β-desidrogenase tipo 1 
em hidrocortisona e prednisolona, respectivamente. 
A dexametasona tem um uso especial: é usada para avaliar a função do eixo HHSR. No teste de supressão com 
dexametasona é administrada uma dose relativamente baixa, em geral à noite. Espera-se que isso suprima o hipotálamo 
e a hipófise, resultando em secreção reduzida de ACTH e produção diminuída de hidrocortisona no plasma cerca de 9 
h depois. A falta de supressão indica hipersecreção de ACTH ou de glicocorticoides (síndrome de Cushing). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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