Relação, Estrutura e Atividade dos Colinérgicos

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Relação, Estrutura e Atividade dos Colinérgicos.
 
Agente Colinérgicos
Fármacos que produzem direta ou indiretamente efeitos similares causados pela acetilcolina.
São obtidos pelos meios : 
Estímulos dos sítios receptores específicos
Inibição da acetilcolinesterase
Histórico 
Sementes maduras da fava de Calabar (Physostigma venenosum);
Isolaram um alcaloide, denominado fisostigmina;
Em 1925 houve a determinação da sua estrutura;
Houve em 1935 a obtenção da síntese total;
Pilocarpus jaborandi - suscitou interesse por esta planta;
Isolou-se destas folhas um alcaloide em 1875;
Ação fisiológico da acetilcolina, sintetizada pela primeira vez por Baeyer em 1867;
A modificação molecular baseada nos princípios do isosterismo e latenciação, resultaram na introdução de análogos da acetilcolina;
Os compostos organofosforados com atividade anticolinesterásica foram desenvolvidos durante a segunda guerra mundial;
Houve a introdução terapêutica dos reativadores da colinesterase; 
Subtipos de receptores N e M
Relação, Estrutura, e Atividade.
 
 Os colinérgicos resultam da substituição isostérica sistemática de certos átomos, ou porções da molécula deste transmissor químico. São todos simples sais de õnio de fórmulas geral Rn+(CGH3)3.
 
1)A atividade aumenta de forma regular com o aumento do número de átomos ligados a cabeça catiônica até que R se iguale a 5; Então começa a decrescer, também de forma regular; 
 
2) A cabeça catiônica é essencial para a atividade colinérgica, que decresce na sequência:
 
3) O aumento do tamanho do grupo acila resulta em aumento na atividade muscarínica e queda na atividade nicotínica. Assim, o composto
 é sete a dez vezes mais ativo que a 
 acetilcolina no sítio muscarínico e dez 
 vezes menos ativo no sítio nicotínico; 
 
4) introdução de um grupo metila na ponte de etileno na posição alfa leva a um produto de forte atividade nicotíonica e fraca ação muscarínica ; os isômeros (-) e (+) possuem a mesma intensidade de ação. A introdução de um grupo metila na posição Beta resulta em um composto de fraca atividade nicotínica e forte atividade muscarínica; o isômero L (+) (o qual não é hidrolisável pela acetilcolinesterase) é 300 vezes mais ativo do que o isômero D(-) ; 
 
5) O grupo éster aparentemente não é essencial para a atividade colinérgica. Pode ser substituído por grupo cetônico, éster, hidroxila ou outro, sem perda da atividade. Por exemplo, ésteres invertidos também são ativos e, geralmente, até mesmo mais ativos que os compostos matrizes : O beta- carbometoxietiltrimetilamonio, 
 é 15 vezes mais ativo do que a acetilcolina.
 Outros exemplos o 4-metilamiltrimetilamonio, 
 e o 4-hidroxiamiltrimetilamonio, 
 são , respectivamente 1.370 e 1.500 vezes mais
 ativos do que a acetilcolina.
Efeitos de Drogas – transmissão colinérgica
Ésteres da Colina
 REA - Carbacol
 REA - Metacolina
 REA - Betanecol
Alcalóides 
 REA - Alcalóides
Efeitos Farmacológicos
 REA - Pilocarpina
REA – Agonista Nicotínicos
 Efeitos Farmacológicos
 Ação Indireta 
 (Reversíveis e Irreversíveis) 
Colinomiméticos de ação indireta
Carbamatos – ação media
Organofosfato - Irreversível
Efeitos farmacológicos –uso clinícos
Reativadores de acetilcolinesterase
 Bloqueadores receptores
 Muscarínicos
Referências
(http://people.ufpr.br/~qmf/index_arquivos/relacaoestruturaatividade.pdf > acessado em junho de 2015)
Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Edited by H.Richard Adamds. 8th ed. (2000). Iowa State University Press/AMES.
Farmacologia moderna. Charles Craig, Robert E. Stitizel. 4th ed. Guanabara Koogan.
Korolkovas, A.; Burckhalter, J.H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara, 1988. Cap. 13, 14, 15 e 16 p.280-317